專利名稱：一種6β，7β-亞甲基-甾體-3β，5β-二醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種613，713 體-3|3 ，5P-二醇的制備方法。
亞甲基-甾
背景技術(shù)：
6|3，7|3-亞甲基-甾體-3|3，5|3 - 二醇是合成一種新型甾體孕激素屈螺酮(曲 螺酮，Drospirenone)的關(guān)鍵中間體。6 P ， 7 P -亞甲基結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建經(jīng)典化學(xué)方法均是 采用共軛二烯化合物的Ae-烯位置與Corey亞甲基化試劑發(fā)生Micheal加成得到；或者使 用Zn-Cu/ 二鹵甲烷進(jìn)行Simmons-Smith加成反應(yīng)來實現(xiàn)。后來改進(jìn)為經(jīng)-羥基定位 導(dǎo)向的Simmons-Smith加成來實現(xiàn)，其立體選擇性和產(chǎn)率均大幅提高。但是引入5 P -羥 基-八6-烯結(jié)構(gòu)單元須經(jīng)基團(tuán)保護(hù)、烯丙位氧化、選擇性還原、5|3，6|3-環(huán)氧化、鹵代及消去 等反應(yīng)得到；或者用微生物發(fā)酵方法引入7-羥基后采用與上述化學(xué)方法類似的反應(yīng)制得。 無論純化學(xué)合成方法還是發(fā)酵路線，其反應(yīng)步驟冗長，試劑昂貴，總產(chǎn)率低，環(huán)境保護(hù)成本 高。CN101177446A報道了一種利用Winstein環(huán)丙烷化方法立體選擇性合成6P ，7P-亞甲 基結(jié)構(gòu)的新方法，但是該方法仍然需要7-位烯丙位氧化，并且反應(yīng)試劑昂貴、反應(yīng)步驟長、 總收率偏低等。 因此，開發(fā)一種簡便高效的613 ，7P-亞甲基結(jié)構(gòu)的構(gòu)建方法意義十分重大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種613， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇的制備方法，該方法原料廉價易得，中間體4 13 ， 5 13 -環(huán) 氧甾體_6-烯-3 13 -醇易于制備，構(gòu)建6 13 ， 7 13 -亞甲基結(jié)構(gòu)單元的立體選擇性高，反應(yīng)步 驟少，操作簡單和收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種613 ，7|3-亞甲基_甾 體-3 |3 ， 5 13 - 二醇的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 步驟一、以化合物2(甾體-4，6- 二烯-3-酮)為原料，經(jīng)還原反應(yīng)制備化合物
3(甾體-4，6-二烯-3|3-醇)；
2 3 步驟二、將步驟一中的化合物3(甾體-4，6-二烯-3P-醇)經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)制得化 合物4(4P ，5P-環(huán)氧甾體-6-烯-3!3-醇)；
4<formula>formula see original document page 5</formula>
步驟三、將步驟二中的化合物4(413 ，5P-環(huán)氧甾體-6-烯-3!3-醇)經(jīng)還原開 環(huán)反應(yīng)制得中間體5 (甾體-6-烯-3 |3 ， 5 |3 - 二醇)，中間體5 (甾體-6-烯-3 |3 ， 5 |3 - 二 醇)經(jīng)環(huán)丙烷化反應(yīng)制得目標(biāo)物1 (6 13 ， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇)，或者由化合 物4 (4 13 ， 5 13 -環(huán)氧甾體-6-烯-3 13 -醇)直接經(jīng)環(huán)丙烷化反應(yīng)制得目標(biāo)物1 (6 13 ， 7 13 -亞 甲基-甾體-3P ，5P-二醇)；
<formula>formula see original document page 5</formula>
步驟一中所述還原反應(yīng)中采用的還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼 氫化鋰、硼氫化鋅、三_甲氧基硼氫化鈉、三_乙基硼氫化鋰、三_仲丁基硼氫化鋰、三_仲 丁基硼氫化鉀、三_異丙氧基硼氫化鉀、鋁鋰氫、三_叔丁基鋁鋰氫、二 _異丁基氫化鋁、乙 硼烷、硼烷的四氫呋喃溶液、硼烷的二甲硫醚溶液、鋁烷、蘭尼鎳、二碘化釤、三乙基硅氫或 鋅粉。 所述還原反應(yīng)中采用的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、l，4-二氧六 環(huán)、乙酸乙酉旨、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氫呋喃、二氯甲烷、DMF或匿SO ;還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫 度為(TC 70。C，優(yōu)選(TC 35°C。 所述還原劑用量為化合物2(甾體-4，6-二烯-3-酮)的1 IO倍摩爾當(dāng)量，優(yōu) 選l 3倍摩爾當(dāng)量。 上述步驟二中所述環(huán)氧化反應(yīng)中采用的環(huán)氧化試劑為間氯過氧苯甲酸、過氧乙 酸、叔丁基過氧化氫/V0(acac)2體系、高錳酸鉀/硝酸鹽體系、三氟丙酮/Oxone體系或雙 環(huán)氧乙烷，優(yōu)選間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸或叔丁基過氧化氫。 所述環(huán)氧化反應(yīng)中采用的反應(yīng)溶劑為甲苯、苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或匿SO，優(yōu)選甲苯或二氯甲烷；所述環(huán)氧化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為0°C 7(TC，優(yōu)選0°C 35°C。 所述環(huán)氧化試劑用量為化合物3 (甾體-4， 6- 二烯-3 13 -醇)的1 10倍摩爾當(dāng)
量，優(yōu)選1 3倍摩爾當(dāng)量。 上述步驟三中所述還原開環(huán)反應(yīng)中采用的還原開環(huán)試劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化 鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、三_甲氧基硼氫化鈉、三_乙基硼氫化鋰、三_仲丁基硼 氫化鋰、三-仲丁基硼氫化鉀、三-異丙氧基硼氫化鉀、氫化鋁鋰、三-叔丁基鋁鋰氫、二-異 丁基氫化鋁、乙硼烷、硼烷的四氫呋喃溶液、硼烷的二甲硫醚溶液、鋁烷、蘭尼鎳、二碘化釤、 三乙基硅氫、乙基鋅或鋅粉；優(yōu)選氫化鋁鋰、鋅粉或硼氫化鈉。 所述還原開環(huán)反應(yīng)中采用的還原開環(huán)反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、 1， 4- 二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氫呋喃、二氯甲烷、THF、DMF或匿S0 ;優(yōu)選 甲苯、二氯甲烷或THF。所述還原開環(huán)反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為-10°C 9(TC，優(yōu)選0°C 35°C。 所述還原開環(huán)試劑用量為化合物4 (4 13 ， 5 13 -環(huán)氧甾體-6-烯-3 13 -醇)的1
IO倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1 3倍摩爾當(dāng)量。 上述步驟三中所述環(huán)丙烷化反應(yīng)采用的環(huán)丙烷化試劑為二碘甲烷、二溴甲烷或硫 葉立德，所使用的引發(fā)劑為單質(zhì)碘，所使用的催化劑為Zn-Cu粉或二乙基鋅，優(yōu)選Zn-Cu粉； 所使用的反應(yīng)溶劑為乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚、l，4-二氧六環(huán)、匿SO或THF，優(yōu)選乙二 醇二甲醚或匿S0 ;反應(yīng)溫度為0°C 9(TC，優(yōu)選10°C 80°C ;所述環(huán)丙烷化試劑用量為化 合物4的1 10倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1 3倍摩爾當(dāng)量。 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點本發(fā)明的優(yōu)勢在于原料廉價易得，化合物
4 13 ， 5 13 -環(huán)氧甾體-6-烯-3 13 -醇易于制備，構(gòu)建6 13 ， 7 13 -亞甲基結(jié)構(gòu)單元的立體選擇性
高，反應(yīng)步驟少，操作簡單和收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 下面通過實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
具體實施方式

實施例1 于室溫下，向溶有A4'6-雄二烯-3，17-二酮(1.0g，3.5mmo1)的無水乙醇(100mL) 溶液中加入硼氫化鈉(537mg，14.2mmol)，保溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢后真空抽提脫除溶劑得 白色固體。將此白色固體置于水中，攪拌30min。然后用二氯甲烷萃取(3X100mL)。有機(jī) 層依次用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯/正己烷(1 : 2) 重結(jié)晶，真空干燥后得到A 4'6-雄二烯_3 13 ， 17 13 - 二醇，白色結(jié)晶，630mg(63% ， 2. 2,1); mp :155 158 。C ;IR(cm-l) :3400， 2960， 1670， 1460 ,H-NMRS :3.62 3.66(1H， m， H-3)， 5. 60 (1H， d， J = 9. 8Hz， H-6) ， 5. 96 (1H， dd， J = 2. 4Hz， 10. 0Hz， H-7)。
實施例2 于室溫下，將間氯過氧苯甲酸(m-CPBA，600mg，3. 5mmo1)加入厶4'6-雄二烯-3 0 ， 17|3-二醇(500mg， 1. 7mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液中，保溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢后加水 (50mL)，攪拌30min。分出水層，然后用二氯甲烷萃取(3X50mL)水層。合并有機(jī)層，依次 用亞硫酸鈉水溶液(10% )、碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮， 柱分離或用乙酸乙酯/正己烷(1 : 2)重結(jié)晶，真空干燥后得到4|3，5|3-環(huán)氧-厶6-雄烯-3P ， 17P - 二醇，白色結(jié)晶，332mg(65X， 1. 1,1) ;mp :146 148°C ;IR(cm—0 :3405， 2933， 1455 ,H-NMR S :3.57 3. 80 (2H， m， H_3， H—17) ， 4. 17 (1H， d， J = 3.2Hz，H-4)， 5. 32(1H， dd， J = 2. 2Hz，6. 4Hz， H-7) ， 5. 64(1H， d， J = 2. 2Hz， H-6)。
實施例3 將4P ，5P-環(huán)氧-A6-雄烯-3P ，17P-二醇(10. 5g， 34. 5mmo1)加入無水四氫 呋喃(300mL)/LiAlH4(5. 7g，150mmo1)的懸浮液中。室溫攪拌反應(yīng)直到反應(yīng)完畢(TLC跟蹤 反應(yīng)，約需40min)。將反應(yīng)料液置于冰水浴上，繼續(xù)攪拌，逐滴滴加甲醇直到無氣體放出，然 后再攪拌加入10%鹽酸水溶液(1000mL)。用異丙醚(3X100mL)萃取，醚層依次用水洗滌、 無水硫酸鎂干燥后，真空抽提除去溶劑，乙醚重結(jié)晶，過濾，真空干燥，得到A6-雄烯-3 13 ，
， 17P -三醇，白色結(jié)晶粉末，9. 8g(93%，32. lmmol) ;mp :110 113°C。
實施例4 將A6-雄烯-3P ，5P ，17P-三醇(26g，84. 8mmo1)溶解于乙二醇二甲醚(520mL) 中，攪拌，加入Zn-Cu制劑(78g)，二碘甲烷(69mL)。升溫至75t: 8(rC，保溫反應(yīng)4h。反應(yīng) 完畢后，降溫至室溫，加入二氯甲烷(500mL)稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液、水洗滌，無水 硫酸鎂干燥，真空抽提除去溶劑，重結(jié)晶，真空干燥，得到目標(biāo)化合物6 13 ， 7 13 -亞甲基-雄 甾-3P ，5P ， 17P -三醇，白色固體，16. 3g(63%，50. 9mmo1) ;mp :205 207°C。
實施例5 于室溫下，向溶有3-氧代-17a-孕甾-4，6-二烯-21，17_羧內(nèi)酯(lg，2.9mmo1) 的無水乙醇(lOOmL)溶液中加入硼氫化鈉(133mg，3. 5mmo1)，保溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢后真 空抽提脫除溶劑得白色固體。將此白色固體置于水中，攪拌30min。然后用二氯甲烷萃取 (3X100mL)。有機(jī)層依次用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，乙酸乙 酯/正己烷(1 : 2)重結(jié)晶，真空干燥后得到17a-孕甾-4，6-二烯-3!3-醇-21，17-羧 內(nèi)酉旨，白色結(jié)晶730mg(2. 1,1,73% )。
實施例6 于室溫下，將間氯過氧苯甲酸(m-CPBA，600mg，3. 5mmo1)加入17a -孕甾_4，6_二 烯-3P-醇-21，17-羧內(nèi)酯(500mg， 1. 5mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液中，保溫攪拌過夜。 反應(yīng)完畢后加水(50mL)，攪拌30min。分出水層，然后用二氯甲烷萃取(3X50mL)水層。合 并有機(jī)層，依次用亞硫酸鈉水溶液(10% )、碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，無水硫酸鎂干 燥，過濾，濃縮，柱分離或用乙酸乙酯/正己烷(1 : 2)重結(jié)晶，真空干燥后得到4|3，5|3-環(huán) 氧-17 a -孕甾-6-烯-3 P -醇-21， 17-羧內(nèi)酉旨，類白色結(jié)晶，360mg(l. 0mmol，67% )。
實施例7 將4P ，5P-環(huán)氧-17a-孕甾_6_烯_3 P -醇-21 ， 17-羧內(nèi)酯(1. lg，3. lmmol) 加入無水四氫呋喃(150mL)/LiAlH4(570mg，15. Ommol)的懸浮液中。室溫攪拌反應(yīng)直到反 應(yīng)完畢(TLC跟蹤反應(yīng)，約需40min)。將反應(yīng)料液置于冰水浴上，繼續(xù)攪拌，逐滴滴加甲醇直 到無氣體放出，然后再攪拌加入10%鹽酸水溶液(200mL)。用異丙醚(3X50mL)萃取，醚層 依次用水洗滌、無水硫酸鎂干燥后，真空抽提除去溶劑，乙醚重結(jié)晶，過濾，真空干燥，得到 化合物17a-孕甾_6-烯-3|3 ，513-二醇-21,17-羧內(nèi)酉旨，白色結(jié)晶粉末，1. Og(2. 8mmo1， 90% )。 實施例8
將化合物17a-孕甾-6-烯-3P ，5P-二醇-21，17-羧內(nèi)酯(2. 0g， 5. 6mmo1)溶解 于乙二醇二甲醚(520mL)中，攪拌，加入Zn-Cu制劑(7. 5g)，二碘甲烷(6mL)。升溫至75°C 8(TC，保溫反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，降溫至室溫，加入二氯甲烷(500mL)稀釋，依次用飽和氯化 銨水溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空抽提除去溶劑，重結(jié)晶，真空干燥，得到目標(biāo)化合 物6P ，7P-亞甲基-17a-孕甾-3P ，5P-二醇-21，17-羧內(nèi)酉旨，白色固體，1.4g(3. 7,1， 66% )。 實施例9 將4P ，5P-環(huán)氧-A6-雄烯-3P ，17P-二醇(2. 0g，6. 6mmo1)加入乙二醇二甲醚 (50mL)中，攪拌，加入Zn-Cu制劑(13g)，二碘甲烷(6mL)。升溫至70°C 80°C ，保溫反應(yīng) 4h。反應(yīng)完畢后，降溫至室溫，加入二氯甲烷(50mL)稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液、水洗 滌，無水硫酸鎂干燥，真空抽提除去溶劑，重結(jié)晶，真空干燥，得到目標(biāo)化合物6 13 ， 7 13 -亞 甲基-雄甾-3P ，5P ， 17P -三醇，白色固體，1. 2g(60%，3. 9mmo1) ;mp :206 208°C。
實施例10 于室溫下，向溶有A4'6-雄二烯-3，17-二酮(1.0g，3.5mmo1)的無水THF溶液 (lOOmL)中加入硼氫化鈉(332mg，8. 2mmo1)，保溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢后真空抽提脫除溶劑 得白色固體。將此白色固體置于水中，攪拌30min。然后用二氯甲烷萃取(3X100mL)。有機(jī) 層依次用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯/正己烷(1 : 2) 重結(jié)晶，真空干燥后得到A 4'6-雄二烯_3 13 ， 17 13 - 二醇，白色結(jié)晶，663mg(66% ， 2. 3,1); mp :154 157°C。 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明作任何限制，凡是根據(jù)本發(fā)明 技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、變更以及等效結(jié)構(gòu)變化，均仍屬于本發(fā)明技 術(shù)方案的保護(hù)范圍內(nèi)。
8
權(quán)利要求
一種6β，7β-亞甲基-甾體-3β，5β-二醇的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟步驟一、以化合物2為原料，經(jīng)還原反應(yīng)制備化合物3；步驟二、將步驟一中的化合物3經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)制得化合物4；步驟三、將步驟二中的化合物4經(jīng)還原開環(huán)反應(yīng)制得中間體5，中間體5經(jīng)環(huán)丙烷化反應(yīng)制得目標(biāo)物1，或者由化合物4直接經(jīng)環(huán)丙烷化反應(yīng)制得目標(biāo)物1；式中是或或是或或或F2009102195408C00011.tif,F2009102195408C00012.tif,F2009102195408C00013.tif,F2009102195408C00014.tif,F2009102195408C00015.tif,F2009102195408C00016.tif,F2009102195408C00017.tif,F2009102195408C00018.tif,F2009102195408C00019.tif,F2009102195408C000110.tif,F2009102195408C000111.tif,F2009102195408C000112.tif
2.按照權(quán)利要求1所述的一種6 13 ， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇的制備方法，其 特征在于步驟一中所述還原反應(yīng)中采用的還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀、 硼氫化鋰、硼氫化鋅、三-甲氧基硼氫化鈉、三-乙基硼氫化鋰、三-仲丁基硼氫化鋰、三-仲 丁基硼氫化鉀、三_異丙氧基硼氫化鉀、鋁鋰氫、三_叔丁基鋁鋰氫、二 _異丁基氫化鋁、乙 硼烷、硼烷的四氫呋喃溶液、硼烷的二甲硫醚溶液、鋁烷、蘭尼鎳、二碘化釤、三乙基硅氫或 鋅粉；所述還原反應(yīng)中采用的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、l，4-二氧六環(huán)、乙 酸乙酉旨、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氫呋喃、二氯甲烷、DMF或匿S0 ;還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為 0°C 70°C ;所述還原劑用量為化合物2的1 10倍摩爾當(dāng)量。
3. 按照權(quán)利要求2所述的一種6 13 ， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇的制備方法，其 特征在于所述反應(yīng)溫度為0°C 35°C ;所述還原劑用量為化合物2的1 3倍摩爾當(dāng)量。
4. 按照權(quán)利要求1所述的一種6 13 ， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇的制備方法，其 特征在于步驟二中所述環(huán)氧化反應(yīng)中采用的環(huán)氧化試劑為間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、叔 丁基過氧化氫/V0(acac)2體系、高錳酸鉀/硝酸鹽體系、三氟丙酮/0xone體系或雙環(huán)氧乙 烷；所述環(huán)氧化反應(yīng)中采用的反應(yīng)溶劑為甲苯、苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或匿S0 ;所述環(huán)氧化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為0°C 70°C ;所述環(huán)氧化試劑用量為化合物3的1 10倍摩爾當(dāng)量。
5. 按照權(quán)利要求4所述的一種6 13 ， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇的制備方法，其 特征在于所述環(huán)氧化試劑為間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸或叔丁基過氧化氫；所述反應(yīng)溶 劑為甲苯或二氯甲烷；所述反應(yīng)溫度為0°C 35t:;所述環(huán)氧化試劑用量為化合物3的1 3倍摩爾當(dāng)量。
6. 按照權(quán)利要求1所述的一種6 13 ， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇的制備方法，其 特征在于步驟三中所述還原開環(huán)反應(yīng)中采用的還原開環(huán)試劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、 硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、三_甲氧基硼氫化鈉、三_乙基硼氫化鋰、三_仲丁基硼氫 化鋰、三_仲丁基硼氫化鉀、三_異丙氧基硼氫化鉀、氫化鋁鋰、三_叔丁基鋁鋰氫、二 _異 丁基氫化鋁、乙硼烷、硼烷的四氫呋喃溶液、硼烷的二甲硫醚溶液、鋁烷、蘭尼鎳、二碘化釤、 三乙基硅氫、乙基鋅或鋅粉；所述還原開環(huán)反應(yīng)中采用的還原開環(huán)反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、1， 4- 二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、苯、妣啶、四氫呋喃、二氯甲烷、THF、 DMF或DMS0 ; 所述還原開環(huán)反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為_10°C 90°C ; 所述還原開環(huán)試劑用量為化合物4的1 10倍摩爾當(dāng)量。
7. 按照權(quán)利要求6所述的一種6|3，7|3-亞甲基-甾體-3|3，5|3 - 二醇的制備方法， 其特征在于所述還原開環(huán)試劑為氫化鋁鋰、鋅粉或硼氫化鈉；所述還原開環(huán)反應(yīng)溶劑為 甲苯、二氯甲烷或THF ;所述反應(yīng)溫度為0°C 35°C ;所述還原開環(huán)試劑用量為化合物4的 1 3倍摩爾當(dāng)量。
8. 按照權(quán)利要求1所述的一種6 13 ， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇的制備方法，其 特征在于步驟三中所述環(huán)丙烷化反應(yīng)采用的環(huán)丙烷化試劑為二碘甲烷、二溴甲烷或硫葉 立德，所使用的引發(fā)劑為單質(zhì)碘，所使用的催化劑為Zn-Cu粉或二乙基鋅，所使用的反應(yīng)溶 劑為乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚、1，4- 二氧六環(huán)、DMS0或THF，反應(yīng)溫度為0°C 90°C ;所 述環(huán)丙烷化試劑用量為化合物4的1 10倍摩爾當(dāng)量。
9. 按照權(quán)利要求8所述的一種6 13 ， 7 13 -亞甲基-甾體-3 13 ， 5 13 - 二醇的制備方法，其 特征在于所述催化劑為Zn-Cu粉，所述反應(yīng)溶劑為乙二醇二甲醚或匿S0，所述反應(yīng)溫度為 10°C 8(TC，所述環(huán)丙烷化試劑用量為化合物4的1 3倍摩爾當(dāng)量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6β，7β-亞甲基-甾體-3β，5β-二醇的制備方法，包括以下步驟以甾體-4，6-二烯-3-酮為原料，經(jīng)還原反應(yīng)制備甾體-4，6-二烯-3β-醇；將甾體-4，6-二烯-3β-醇經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)制得4β，5β-環(huán)氧甾體-6-烯-3β-醇；將4β，5β-環(huán)氧甾體-6-烯-3β-醇經(jīng)還原開環(huán)反應(yīng)制得中間體甾體-6-烯-3β，5β-二醇，中間體經(jīng)環(huán)丙烷化反應(yīng)加成制得目標(biāo)物6β，7β-亞甲基-甾體-3β，5β-二醇，或者由4β，5β-環(huán)氧甾體-6-烯-3β-醇直接經(jīng)環(huán)丙烷化反應(yīng)制得目標(biāo)物6β，7β-亞甲基-甾體-3β，5β-二醇。本發(fā)明的優(yōu)勢在于原料廉價易得，化合物4β，5β-環(huán)氧甾體-6-烯-3β-醇易于制備，構(gòu)建6β，7β-亞甲基結(jié)構(gòu)單元的立體選擇性高，反應(yīng)步驟少，操作簡單和收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J53/00GK101735300SQ200910219540
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者賀詩華 申請人:西安科技大學(xué)