專利名稱：一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨氯地平鹽的制備方法，具體說是一種制備光學(xué)活性的氨氯 地平對甲苯磺酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
氨氯地平是大家所熟知的長效鈣離子通道抑制劑，可以有效用于治療心血管 病，如心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、冠心病等。氨氯地平的結(jié)構(gòu)式為
氨氯地平具有一個手性中心，消旋氨氯地平是由等量的R-(+)-氨氯地平，S-(-)-氨氯地平混合組成；其藥理學(xué)活性與其立體構(gòu)象和鹽的種類而有所不同；相對于 外消旋的氨氯地平，S-(-)-氨氯地平具有更有效的藥理活性；R-(+)-氨氯地平還 顯示出可以預(yù)防和治療動脈粥樣硬化，是平滑肌移行的有效抑制劑；由此需要一 種將外消旋體拆分為純的對映體的方法。
對于拆分氨氯地平的方法，報道了(a)分離非對映體氮化物酯的方法J. E. Arrowsimth等人，/. 67 e瓜(1986) 29, 1696; (b)分離中間體的一種方法，
使用辛克寧丁羧酸酯[EP 0,331， 315] ;(c)分離非對映體酰胺酯的一種方法，利 用色譜[S. Goldman等人，ifed C/ e瓜(1992) 35， 3341];然而這些方法 都被認(rèn)為不適合工業(yè)應(yīng)用。這三種方法所得的氨氯地平的結(jié)構(gòu)式為
在(a)方法中R = CH2CH(0CH3)Ph, X = N3; 在(b)方法中R = H， X = N3;
在(c)方法中R = CH線，X = (1S)-莰基(camphanoyl)胺。
而后陸續(xù)報道了一些工業(yè)應(yīng)用性的改進(jìn)技術(shù)1994年，輝瑞研究發(fā)展公司發(fā)明了用酒石酸進(jìn)行拆分左旋氨氯地平的方法(W095/25722),產(chǎn)品的光學(xué)純度 達(dá)到99%、收率也很高，但是該方法的局限是利用二甲亞砜作為溶劑，且只能得 到左旋的氨氯地平，并且二甲亞砜的沸點(diǎn)和熔點(diǎn)都比較高，低于18。C就會凝固， 從而給生產(chǎn)上帶來很大不便。2003年，張喜田發(fā)明了利用酒石酸作為拆分試劑， 氖代的二甲亞砜做為溶劑的拆分方法(CN1100038C)，可以同時得到氨氯地平的 兩個異構(gòu)體，但該方法中的氘代二甲亞砜價格非常昂貴，且氘代試劑具有很大的 毒性，在制藥工業(yè)上禁止使用，因此不具有工業(yè)應(yīng)用前景。S印racor公司的專 利(W0 03/035623)描述了一種以D或L-酒石酸為拆分劑，以N，N-二甲基乙酰胺 為溶劑拆分氨氯地平的方法，但是N， N-二甲基乙酰胺(DMAC)的沸點(diǎn)164-166 °C， 沸點(diǎn)高不易回收，且DMAC為二類溶劑，毒性大，生產(chǎn)過程中易造成嚴(yán)重的污染。 2003年，石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司發(fā)明的以酒石酸為拆分試劑，2-丁 酮為溶劑，但是2-丁酮對眼、鼻、喉、粘膜具有刺激性。2005年，揚(yáng)子江藥業(yè) 集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司發(fā)明的專利(CN 1915674A)利用N-甲基吡咯烷酮作 為溶劑拆分，得到R、 S-氨氯地平，但是N-甲基吡咯垸酮對皮膚有刺激作用，而 且其慢性作用可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙，引起呼吸器官、腎臟、血管系統(tǒng)的病變。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備光學(xué)活 性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，該方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)方案為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯 地平對甲苯磺酸鹽的方法，該方法具體步驟如下
1) 將(R，S)-氨氯地平和拆分劑O，O， -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸在異丙醇
溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)晶、過濾得到光學(xué)活性的s-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯
甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物；
2) 然后通過堿處理步驟l)所得到的光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對 甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物；
3) 將堿處理后的光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石
酸鹽或其溶劑化物與對甲苯磺酸反應(yīng)得到光學(xué)活性的s-(-)-氨氯地平對甲苯磺
酸鹽；
4) 將步驟l)過濾后得到的母液濃縮至干后與對甲苯磺酸反應(yīng)得到R-(+)_ 氨氯地平對甲苯磺酸鹽；也可以將母液濃干后再經(jīng)過堿處理，然后再與對甲苯磺 酸反應(yīng)得到R-(+)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明中使用O，O' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸作為拆分劑，異丙醇為溶劑進(jìn)行拆分從而得到高光學(xué)活性的(R， S)-氨氯地平，即通過使(R,S)-氨氯地平 與O，O' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸在異丙醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)來制備S-(-)-氨 氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物，然后經(jīng)過過濾，得到 S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物沉淀，然后將二 氯甲烷加入到此沉淀中，用氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解，分離，將分離后的二氯甲烷 層水洗，再分離，將分離后的二氯甲垸層用適量的無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸出二
氯甲烷得到s-(-)-氨氯地平。
本發(fā)明中，通過用堿處理光學(xué)活性的氨氯地平鹽或其溶劑化物，可以獲得光 學(xué)純度的氨氯地平異構(gòu)體，但是在用堿處理之前，氨氯地平的鹽或其溶劑化物可 以進(jìn)行重結(jié)晶以提高光學(xué)純度。具體操作為將步驟l)所得的S-(-)-氨氯地平 -半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物在異丙醇溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，然 后再進(jìn)行堿處理。
異丙醇溶劑可以是異丙醇本身，或是異丙醇與共溶劑的混合物；重結(jié)晶的溶 劑可以使用反應(yīng)溶劑，即單獨(dú)的異丙醇或異丙醇與共溶劑的混合物。水、醇、醚、 烴、氯代烴、腈、酮、酰胺、酯和二甲亞砜可以用作共溶劑。酮優(yōu)選丙酮或甲基 乙基酮；醇優(yōu)選d-C7飽和醇，該d-C7飽和醇可以為甲醇、乙醇、叔丁醇；醚優(yōu) 選乙醚和四氫呋喃；酰胺優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N，N-二 甲基亞丙基脲；酯優(yōu)選乙酸乙酯；烴類優(yōu)選Cs-d。烴，該Cs-d。烴可以為己垸和 甲苯；卣代烴優(yōu)選氯仿、二氯甲垸或1,2-二氯乙垸；腈優(yōu)選C2-C7腈，該C2-C7
腈可以為乙腈和丙腈。
在本發(fā)明中分離沉淀物的方法除了采用過濾分離法外，還可以采用離心和傾 泌分離法，優(yōu)選使用過濾或離心分離，更優(yōu)選使用過濾分離。
在步驟3)和步驟4)中，與對甲苯磺酸的反應(yīng)要在水溶液中并在N2保護(hù)下 進(jìn)行。
堿處理中所用的堿可以為堿金屬或者堿土金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、 碳酸氫鹽，優(yōu)選堿土金屬的氫氧化物或氧化物，最優(yōu)選氫氧化鈉。
有益效果與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是能適合工業(yè)化生產(chǎn)，所采用的
溶劑毒性小，生產(chǎn)過程中不易造成環(huán)境污染，而且與N-甲基吡咯烷酮相比對皮
膚的刺激性小，不會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙，不會引起呼吸器官、腎臟、血
管系統(tǒng)的病變；能降低生產(chǎn)成本。


附圖為本發(fā)明中S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽的^ NMR圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，應(yīng)理解這些實(shí)施例僅 用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)例1:由(R,S)-氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒
石酸鹽
0.13 g O，O' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸(0.25摩爾當(dāng)量)和0.50 g氨氯 地平分別溶解在10 mL的異丙醇中；氨氯地平的異丙醇溶液在55""C下攪拌10 15分鐘，在攪拌條件下向上述溶液中加入0, 0' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸的異 丙醇溶液，繼續(xù)攪拌10分鐘，停止加熱，繼續(xù)攪拌2個小時，無白色沉淀生成， 溶液澄清透明，加入0.02 g 0,0' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸氨氯地平鹽作為 晶種，迅速有白色沉淀產(chǎn)生；繼續(xù)攪拌3個小時，過濾，干燥，稱重0.37 g， 真空干燥3個小時稱量得毛重0. 36 g (實(shí)際重量為0. 34 g，即毛重減去0. 02 g 晶種的質(zhì)量)產(chǎn)率85% (理論產(chǎn)量0.4 g)。 m.p. : 123 127°C。 實(shí)測值C: 59.81%, H: 5.86%, N: 4.61%， C2。H25N205C1 0. 5 [C2。H2。08]; 計(jì)算值C: 59.75%， H: 5.81%， N:4. 65%;手性HPLC: 99.8% d. e.。 如附圖所示力NMR (DMSO-oQ: 7.96 (d， 2H， /=7.2Hz), 7.57 (t， IH)， 7,44 (t， 2H, /=7.2Hz), 7.01 7. 39 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.91 (m， 2H)， 3.94 (m， 2H)， 3.76 (m, IH)， 2.91 (s， IH)， 2,24 (s, 3H), 2.05 (s， IH)， 1. 10 (m， 6H)。
實(shí)例2:由S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽制備S-(-)-氨 氯地平對甲苯磺酸鹽
將實(shí)例1中制備的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽0. 34 g 固體置于100 mL的錐形瓶中，加入10 mL 二氯甲烷和10 mL的氫氧化鈉溶液(2 mol/L)。室溫下攪拌1.5小時。將混合液體轉(zhuǎn)移之分液漏斗中，靜置，分液，水 層用二氯甲烷洗滌兩次，每次10mL，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗滌兩次，每次 10 mL，然后再用10 mL飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)層變的澄清透明，分液至干 燥的錐形瓶中；加入無水硫酸鈉干燥30分鐘；過濾，無水硫酸鈉用二氯甲垸洗 滌；旋干二氯甲垸得到黃色粘稠狀物，然后再加入0.2 g對甲苯磺酸和20 mL 水， 一分鐘后會有白色固體析出，N2保護(hù)下加熱至固體全溶，然后室溫下冷卻3 個小時，有白色固體析出，過濾，干燥，稱重0.28g產(chǎn)率93.3W (理論產(chǎn)量0.30 g)。手性HPLC: 99.4% d. e.。
實(shí)例3: R-(+)-氨氯地平對甲基苯磺酸鹽的制備
將實(shí)例1中的母液旋干，加入10 mL 二氯甲垸和10 mL的氫氧化鈉溶液(2mol/L);室溫下攪拌1.5小時；將混合液體轉(zhuǎn)移之分液漏斗中，靜置，分液，水 層用二氯甲烷洗滌兩次，每次10mL，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗漆兩次，每次 10 mL,然后再用10 mL飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)層變的澄清透明，分液至干 燥的錐形瓶中；加入無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，無水硫酸鈉用二氯甲垸洗 滌；旋干二氯甲垸得到黃色粘稠狀物；加入0.2g對甲苯磺酸和20mL水， 一分 鐘后會有白色固體析出，N2保護(hù)下加熱至固體全溶，然后室溫下冷卻3個小時， 有白色固體析出。過濾，干燥，稱重0.24 g，產(chǎn)率80%。(理論產(chǎn)量0.3g)。手 性HPLC: 99.7% d. e.。
實(shí)例4:由(R， S)-氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒 石酸鹽
0. 10 g 0， 0' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸(0. 2摩爾當(dāng)量)和0. 50 g氨氯地 平分別溶解在10 mL的異丙醇中。氨氯地平的異丙醇溶液在55t)下攪拌10 15 分鐘。攪拌下向上述溶液中加入O，O' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸的異丙醇溶 液，繼續(xù)攪拌10分鐘，停止加熱，繼續(xù)攪拌2個小時，無白色沉淀生成，溶液 澄清透明，加入0.02g0,0， -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸氨氯地平鹽作為晶種， 迅速有白色沉淀產(chǎn)生；繼續(xù)攪拌3個小時，過濾，干燥，稱重0.28 g，真空干 燥3個小時稱重得毛重0.28 g。(實(shí)際重量0.26 g，即毛重減去0.02 g晶種的 質(zhì)量)產(chǎn)率65% (理論產(chǎn)量0.4 g)。 m.p. : 123 126'C;手性HPLC (高效液相 色譜法):99.4% d.e.。
實(shí)例5:由S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽制備S-(-)-氨 氯地平對甲苯磺酸鹽
將實(shí)例4中制備的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽0. 26 g 固體置于100 mL的錐形瓶中。加入10 mL 二氯甲垸和10 mL的氫氧化鈉溶液(2 mol/L)。室溫下攪拌1.5小時。將混合液體轉(zhuǎn)移之分液漏斗中，靜置，分液，水 層用二氯甲烷洗滌兩次，每次10mL，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗滌兩次，每次 10 mL。然后再用10 mL飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)層變的澄清透明，分液至干 燥的錐形瓶中；加入無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，無水硫酸鈉用二氯甲垸洗 滌，旋干二氯甲烷得到黃色粘稠狀物；加入0. 2 g對甲苯磺酸和20mL水中進(jìn)行 反應(yīng)， 一分鐘后會有白色固體析出，N2保護(hù)下加熱至固體全溶，然后室溫下冷卻 3個小時，有白色固體析出。過濾，干燥，稱重0. 21g產(chǎn)率91. 3% (理論產(chǎn)量0. 23g)。 手性HPLC: 99.4% d. e.。
實(shí)例6: R-(+)-氨氯地平對甲基苯磺酸鹽的制備
將實(shí)例4中的母液旋干，加入10 mL 二氯甲垸和10 mL的氫氧化鈉溶液(2mol/L);室溫下攪拌1.5小時；將混合液體轉(zhuǎn)移之分液漏斗中，靜置，分液，水
層用二氯甲烷洗滌兩次，每次10 mL。合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗滌兩次，每次 10 mL，然后再用10 mL飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)層變的澄清透明，分液至干 燥的錐形瓶中；加入無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，無水硫酸鈉用二氯甲烷洗 滌；旋干二氯甲烷得到黃色粘稠狀物；加入0.2 g對甲苯磺酸和20mL水中進(jìn)行 反應(yīng)， 一分鐘后會有白色固體析出，N2保護(hù)下加熱至固體全溶，然后室溫下冷卻 3個小時，有白色固體析出；過濾，干燥，稱重得0.28 g R-(+)-氨氯地平對甲 基苯磺酸鹽，產(chǎn)率93. 3%(理論產(chǎn)量0. 30 g)。手性HPLC: 87. 8% d. e.。
實(shí)例7:由(R， S)-氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒 石酸鹽
0.26 g O，O' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸(0.5摩爾當(dāng)量)和0.5 g氨氯地 平分別溶解在10 mL的異丙醇與共溶劑的混合溶液中，氨氯地平的異丙醇溶液在 55X:下攪拌10 15分鐘，在攪拌條件下向上述溶液中加入O，O' -二對甲基苯甲 酰-D-酒石酸的異丙醇溶液，繼續(xù)攪拌20分鐘，停止加熱，繼續(xù)攪拌2. 5個小時， 無白色沉淀生成，溶液澄清透明，加入0.02g0，0， -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸 氨氯地平鹽作為晶種，迅速有白色沉淀產(chǎn)生；繼續(xù)攪拌3個小時，過濾，干燥， 稱重得0. 4 g，真空干燥3個小時后稱重得毛重0. 39 g;將所得0. 39g S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽加入到異丙醇與共溶劑的混合溶液中 重結(jié)晶，過濾，干燥，稱重得0.36 g (實(shí)際重量0.34 g，即毛重減去0.02 g 晶種的質(zhì)量)產(chǎn)率90呢(理論產(chǎn)量0.4g)。m. p.為123 128°C; HPLC: 85. 6% d. e.。 在本實(shí)例中共溶劑可以為丙酮、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、四氫呋喃、乙酸乙 酯中的一種。
實(shí)例8:由S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽制備S-(-)-氨 氯地平對甲苯磺酸鹽
將實(shí)例7中制備的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽0. 36 g 固體置于100 mL的錐形瓶中，加入15 mL 二氯甲烷和15mL的氫氧化鈉溶液(2 mol/L)，室溫下攪拌2小時，將混合液體轉(zhuǎn)移之分液漏斗中，靜置、分液，然后 水層用二氯甲烷洗滌兩次，每次15mL，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗滌兩次，每 次15mL;然后再用10 mL飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)層變的澄清透明，分液至 干燥的錐形瓶中；加入無水硫酸鈉干燥30分鐘；過濾，無水硫酸鈉用二氯甲垸 洗滌；旋干二氯甲烷得到黃色粘稠狀物，加入0. 26g對甲苯磺酸和20ml水進(jìn)行 反應(yīng)， 一分鐘后會有白色固體析出，N2保護(hù)下加熱至固體全溶，然后室溫下冷卻 4個小時，有白色固體析出，過濾，干燥，稱重得0.29gS-(-)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽，產(chǎn)率90.6% (理論產(chǎn)量O. 32 g)。手性HPLC: 90.3% d. e.。 實(shí)例9: R-(+)-氨氯地平對甲基苯磺酸鹽的制備
將實(shí)例7中的母液旋干，加入15 mL 二氯甲烷和15 mL的氫氧化鈉溶液(2 mol/L);室溫下攪拌l小時；將混合液體轉(zhuǎn)移之分液漏斗中，靜置，分液，水層 用二氯甲烷洗滌兩次，每次10mL，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗滌兩次，每次IO mL，然后再用lOmL飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)層變的澄清透明，分液至干燥的 錐形瓶中；加入無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，無水硫酸鈉用二氯甲垸洗滌； 旋干二氯甲烷得到黃色粘稠狀物；加入0.3g對甲苯磺酸和20mL水， 一分鐘后 會有白色固體析出，N2保護(hù)下加熱至固體全溶，然后室溫下冷卻4個小時，有白 色固體析出；過濾，干燥，稱重得0.26g R-(+)-氨氯地平對甲基苯磺酸鹽，產(chǎn) 率86.7%(理論產(chǎn)量0.30 g)。手性HPLC: 99.6% d. e.。
實(shí)例10:由(R，S)-氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽
本實(shí)例的制備過程與實(shí)例7相同，所不同的是氨氯地平與O，O' -二對甲基 苯甲酰-D-酒石酸的摩爾比為1: 0.2，所用的異丙醇溶劑為異丙醇與共溶劑的混 合溶液，其中共溶劑為水、丙腈、二甲亞砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、己烷、 甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇中的一種。
實(shí)例11:由S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽制備S-(-)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽
本實(shí)例的制備過程與實(shí)例8相同，所不同的是堿處理中所用的堿為堿金屬、 或?yàn)閴A土金屬的氫氧化物、或?yàn)閴A土金屬的氧化物、或?yàn)閴A土金屬的碳酸鹽、或 為堿土金屬的碳酸氫鹽。
實(shí)例12: R-(+)-氨氯地平對甲基苯磺酸鹽的制備
將實(shí)例10中的母液旋干，然后加入0. 15 g對甲苯磺酸和20 mL水， 一分鐘 后會有白色固體析出，N2保護(hù)下加熱至固體全溶，然后室溫下冷卻4個小時，有 白色固體析出；過濾，干燥，稱重得0.21g R-(+)-氨氯地平對甲基苯磺酸鹽， 產(chǎn)率87.5%(理論產(chǎn)量0.24 g)。手性HPLC: 99.6% d. e.。
權(quán)利要求
1、一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于該方法具體步驟如下1)將(R，S)-氨氯地平和拆分劑O，O’-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸在異丙醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)晶、過濾得到光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物，并收集母液；2)然后通過堿處理步驟1)所得到的光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物；3)將堿處理后的光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物與對甲苯磺酸反應(yīng)得到光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽；4)將步驟1)過濾后得到的母液濃縮至干與對甲苯磺酸反應(yīng)得到R-(+)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于步驟l)中，所述(R,S)-氨氯地平與O，O' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸的摩爾比是1: 0. 2 0. 5。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于所述(R，S)-氨氯地平與O，O' -二對甲基苯甲酰-D-酒石酸的摩爾比是l: 0.25。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于將步驟l)所得的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物進(jìn)行重結(jié)晶，然后再進(jìn)行堿處理。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于所述的重結(jié)晶是在異丙醇溶劑中進(jìn)行的。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于所述的異丙醇溶劑為異丙醇或異丙醇與共溶劑的混合物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于所述的共溶劑包括水、醇、醚、烴、氯代烴、腈、酮、酰胺、酯、二甲亞砜中的一種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于在步驟3)和步驟4)中，與對甲苯磺酸的反應(yīng)要在水溶液中并在N2保護(hù)下進(jìn)行。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，其特征在于在步驟4)中，母液濃干后再經(jīng)堿處理，然后再與對甲苯磺酸反應(yīng)。
10、根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽 的方法，其特征在于:所述堿處理中所用的堿為堿金屬或者堿土金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，該方法為將(R，S)-氨氯地平和拆分劑0，0’-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸在異丙醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)晶、過濾得到光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物并收集母液；然后通過堿處理所得到的光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物；將堿處理后的鹽或其溶劑化物與對甲苯磺酸反應(yīng)得到光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽；最后將過濾后得到的母液濃縮至干與對甲苯磺酸反應(yīng)得到R-(+)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽。本發(fā)明能適合工業(yè)化生產(chǎn)、對環(huán)境污染小，能降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D211/90GK101648903SQ20091018331
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者婧 張, 杰 王, 紀(jì)憲勇 申請人:南京大學(xué)