專利名稱：一種s-(-)-那氟沙星手性中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物的合成，更具體地說，涉及一種s-(-)那氟沙星手性中間 體_5_(_)_5，6_二氟_2-甲基_1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法。
背景技術(shù)：
喹諾酮類藥物是一類全合成的抗菌藥物，自20世紀(jì)60年代美國發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾 酮類抗菌藥物萘啶酸以來，喹諾酮類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床。喹諾酮類抗菌藥具有抗菌譜 廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便、與常用抗菌藥物無交叉耐藥性、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)今世界上 競相開發(fā)生產(chǎn)和應(yīng)用的重點(diǎn)藥物。 那氟沙星(Nadifloxacin)，化學(xué)名為(±) _9_氟_6、7_ 二氫_8_ (4-羥基_1_哌啶 基)-5-甲基-1-氧代-IH， 5H-苯并喹嗪-2-甲酸，是日本大冢公司開發(fā)的第二代喹諾酮類 抗生素，于1993年在日本上市。那氟沙星有一個(gè)手性中心，目前臨床應(yīng)用的那氟沙星是消
旋體。研究發(fā)現(xiàn)，s-(-)-那氟沙星具有抗菌譜廣、生物利用度好、抗菌活性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，其抗
菌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)應(yīng)的R-那氟沙星，且毒性低。 那氟沙星的化學(xué)合成制備工藝一般是以3， 4- 二氟-6-溴乙酰苯胺為起始原料，經(jīng) Skraup(斯克勞普)喹啉合成、加氫而得混旋中間體5，6-二氟-2-甲基_1， 2， 3， 4-四氫喹 啉、再經(jīng)與乙氧甲叉成環(huán)、羧基保護(hù)、與4-羥基哌啶縮合、最后脫保護(hù)水解而得那氟沙星，
其反應(yīng)方程式如下
那氟沙星分子的手性碳，在中間體5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉中首先 引入。因此，對(duì)中間體5，6-二氟-2_甲基-l，2，3，4-四氫喹啉進(jìn)行手性構(gòu)型的分離是制備 具有旋光性那氟沙星的關(guān)鍵。 中間體5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉結(jié)構(gòu)中含有氨基，是具有堿性的對(duì) 映異構(gòu)體，可以和一些具有手性的酸性物質(zhì)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞x擇性成鹽而進(jìn)行拆分，但化 學(xué)拆分一般只能得到對(duì)映體中的一種，因此，化學(xué)拆分的理論收率最高只有50%，這就造成 化學(xué)拆分的成本較高，化合物的循環(huán)利用率較低，對(duì)環(huán)境的污染較大等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種S-(-)-那氟沙星的手性中間體S-(-)_5，6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉的制備方法，將拆分副產(chǎn)物1 -(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹 啉通過消旋化轉(zhuǎn)化為(±)_5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉，再經(jīng)過拆分而制備 S- (-) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉。該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，實(shí) 現(xiàn)了拆分副產(chǎn)物的循環(huán)利用，大大降低成本以及對(duì)環(huán)境的壓力。 本發(fā)明的目的是提供一種3-(-)-5，6-二氟-2_甲基-l，2，3，4-四氫喹啉的制備 方法。具體地說，本發(fā)明提供了一種S-(-)-那氟沙星的手性中間體S-(-)-5，6-二氟-2-甲 基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉消旋化，得到(±)_5，6_二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉； (2)拆分(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，從而得到S-(-)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。 中國專利申請(qǐng)CN 10129842A(申請(qǐng)人南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司，
公開日
2008年11月5日)公開了以3， 4- 二氟-6-溴乙酰苯胺為起始原料，經(jīng)Skraup喹啉合成、 加氫而得混旋中間體(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉、直接拆分出中間體 S- (-) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉(I)，和作為副產(chǎn)物的對(duì)映體R- (+) _5， 6- 二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(I')。
(I') 在本發(fā)明的制備方法中，優(yōu)選地，步驟(2)所述的拆分是使用具有手性酸性物質(zhì) 選擇性成鹽而進(jìn)行拆分的。在本發(fā)明的制備方法中，步驟(2)中使用的手性酸性物質(zhì)是本 領(lǐng)域熟知的手性有機(jī)酸，優(yōu)選地，所述的手性有機(jī)酸為L-酒石酸丄-酒石酸衍生物、3-扁桃 酸、S-扁桃酸衍生物、D-樟腦磺酸或D-樟腦磺酸衍生物。 在本發(fā)明的制備方法中，步驟(2)中手性酸性物質(zhì)與(±)-5，6-二氟-2-甲基-1， 2，3，4-四氫喹啉的摩爾比為0. 2 0. 8 : l，更優(yōu)選地，O. 4 0. 5 : 1。
在本發(fā)明的制備方法中，優(yōu)選地，步驟(2)為在溶劑體系中所選用的手性有機(jī)酸 與(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氫喹啉反應(yīng)生成鹽，經(jīng)固液分離；這里，液體中主 要為拆分副產(chǎn)物1 -(+)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I');而所得固體鹽再用 無機(jī)強(qiáng)堿的水溶液中和(如用NaOH調(diào)pH至9 10)，再用有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯、二氯 甲烷等)提取，經(jīng)濃縮即可以得到S-(-) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉(I)。其 中，所述的手性有機(jī)酸為L-酒石酸丄-酒石酸衍生物、3-扁桃酸.S-扁桃酸衍生物卬-樟腦
4磺酸或D-樟腦磺酸衍生物，并且所述手性有機(jī)酸與(±)_5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四 氫喹啉的摩爾比為O. 4 0. 5 : 1。 在本發(fā)明的制備方法中，優(yōu)選地，步驟(2)在溶劑體系中所選用的手性有機(jī)酸與 (±) -5， 6-二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉反應(yīng)生成鹽，經(jīng)固液分離，這里，液體中主要為 拆分產(chǎn)物S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I);而所得固體鹽用無機(jī)強(qiáng)堿的 水溶液中和(如用NaOH調(diào)pH至9 10)，用乙酸乙酯、或二氯甲烷等有機(jī)溶劑提取，經(jīng)濃 縮即可以得到拆分副產(chǎn)物R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I');其中所述 的手性有機(jī)酸為D-酒石酸J-酒石酸衍生物J-扁桃酸J-扁桃酸衍生物丄-樟腦磺酸或 L-樟腦磺酸衍生物，并且所述手性有機(jī)酸與(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉 的摩爾比為O. 4 0. 5 : 1。 在本發(fā)明的制備方法中，其中拆分過程優(yōu)選地在溶劑體系中進(jìn)行，所述的溶劑體 系選自低碳鏈的醇、低碳鏈的酮、低碳鏈的羧酸酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、或C4-C12的 烷烴中的一種或幾種中進(jìn)行，所述的溶劑體系優(yōu)選自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或石油醚中 的一種或幾種，特優(yōu)選乙酸乙酯或丙酮。 本發(fā)明中所指的"低碳鏈"無明確限定外一般指含1 4個(gè)碳原子數(shù)，即Cl-C4。 在本發(fā)明的制備方法中，步驟(1)為R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹
啉(I')，或者含有3-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(I)和R-(+)-5，6-二
氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I')混合物，在多元醇或酸性介質(zhì)中，而且在醛類催化劑
或氧化劑存在下進(jìn)行消旋化。
在本發(fā)明的制備方法中，其中，步驟(1)中所述多元醇選自C2-C6的脂肪族多元 醇，特選甘醇、1， 2-丙二醇、1， 3-丙二醇、和甘油中的一種或幾種；所述的酸性介質(zhì)為Cl-C6 的脂肪族羧酸，特選乙酸、丙酸、和丁酸中的一種或幾種。 在本發(fā)明的制備方法中，其中，步驟(1)中所述醛類催化劑是指C4-C10的醛類化 合物，包括含a-H的開鏈脂肪族醛類化合物以及不含a-H的芳香族和脂肪族醛類化合物； 優(yōu)選丁醛、巴豆醛、肉桂醛、苯甲醛、和糠醛中的一種或幾種。特選丁醛、苯甲醛、和糠醛中的 一種或幾種。 在本發(fā)明的制備方法中，其中，步驟(1)中所述氧化劑是指有機(jī)過氧化物、過氧化 氫、臭氧、高錳酸鹽、重鉻酸鹽、氧化鉻、或Dess-Martin氧化劑，優(yōu)選過氧化枯烯、間氯過氧 化苯甲酸、過氧化苯甲酸、過氧化苯甲酰、過氧化異丙苯、3，5-二異丙苯過氧化氫、和三氧化 鉻-吡啶中的一種或幾種，特選間氯過氧化苯甲酸、過氧化異丙苯、3，5-二異丙苯過氧化氫 中的一種或幾種。 在本發(fā)明的制備方法中，其中，步驟(1)為，將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3， 4-四氫喹啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I)和R_(+)_5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I')混合物加入反應(yīng)瓶中，加入酸性介質(zhì)，再加入醛 類催化劑攪拌均勻，在室溫至體系回流溫度下反應(yīng)，然后減壓回收酸性介質(zhì)，殘留物中加入 水，用堿性物質(zhì)調(diào)pH至10-14，再用適當(dāng)溶劑提取，經(jīng)干燥、濃縮可得消旋化產(chǎn)物(±)-5， 6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。 上述消旋化方法中，所述酸性介質(zhì)的加入量為R-(+)-5，6-二氟-2-甲基_1，2，3， 4-四氫喹啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I)和R-(+)-5， 6-二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫喹啉(I')混合物重量的1-100倍量，優(yōu)選5-30倍量，特 選10-20倍量；所述醛類催化劑的加入量為R-(+)-5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫喹 啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(I)和R-(+)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(I')混合物摩爾量的O. 001-10. 000倍量，優(yōu)選O. 01-1倍 量，特選O. 15-0. 35倍量；所述反應(yīng)溫度選自室溫至體系回流溫度，特選在120-16(TC下反 應(yīng)所述反應(yīng)時(shí)間選自30分鐘至30小時(shí)，特選8-16小時(shí)；提取用溶劑選自苯、甲苯、乙酸乙 酯、氯仿、二氯甲烷、丁酮中的一種或幾種，特選甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或幾種。
在本發(fā)明的制備方法中，其中，步驟(1)為，將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3， 4-四氫喹啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I)和R_(+)_5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉(I')混合物加入反應(yīng)瓶中加入反應(yīng)瓶中，加入多元醇 作為介質(zhì)，再加入氧化劑攪拌均勻，在室溫至體系回流溫度下反應(yīng)，冷卻，反應(yīng)物中加入水， 用堿性物質(zhì)調(diào)pH至10-14，再用適當(dāng)溶劑提取，經(jīng)干燥、濃縮可得消旋化產(chǎn)物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。 上述消旋化方法中，多元醇體系的加入量為1 -(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3， 4-四氫喹啉(I')或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉(I)和R-(+)-5， 6-二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫喹啉(I')混合物重量的1-100倍量，優(yōu)選5-30倍量，特 選5-15倍量。所述氧化劑的加入量為R- (+) _5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氫喹啉(I') 或者含有3-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(I)和R-(+)_5，6-二氟-2-甲 基_1，2，3，4-四氫喹啉(I')混合物摩爾量的0. 001-10. 000倍量，優(yōu)選0. 01_1倍量，特選 0.05-0. IO倍量。反應(yīng)溫度選自室溫至體系回流溫度，特選100-15(TC下反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間選 自30min至30hr，特選10-20hr。提取用溶劑選自苯、甲苯、乙酸乙酉旨、氯仿、二氯甲烷、丁酮， 特選甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中一種或幾種。 本發(fā)明的有益技術(shù)效果為實(shí)現(xiàn)了 S- (_) -5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氫喹啉 拆分副產(chǎn)物_即R- (+) _5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氫喹啉的循環(huán)利用，大大降低成本 以及對(duì)環(huán)境的壓力。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)施例提供的具體實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)說 明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)例； 凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 (±)-5，6-二氟-2_甲基-1，2，3，4_四氫喹啉的制備
第一步8-溴-5， 6- 二氟-2-甲基喹啉的制備
<formula>formula see original document page 7</formula> 在裝有攪拌、冷凝管和滴液漏斗的三頸瓶中加入3，4-二氟-6-溴苯乙酰胺(160g， 0. 64mol)、間硝基苯磺酸鈉(144g，0. 64mol)、七水硫酸鐵(18g， 0. 03mol)、硼酸(174g， 2. 81mol)、水(560ml)和濃鹽酸(560ml)，在攪拌條件下加熱回流0. 5小時(shí)，在同一溫度下緩 緩滴加巴豆醛(79ml， 0. 97mol)，約1小時(shí)滴加完畢，再回流1小時(shí)，趁熱抽濾，濾液冷卻至室 溫，加甲醇(2300ml)，然后在冰水冷卻條件下用25%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10左右， 使完全析出晶體，抽濾，用50%的甲醇溶液洗滌兩次，得粗品133. 8g。將粗品用石油醚重結(jié) 晶得淡黃色針狀晶體107g，收率65X。 m.p. :100-103°C，M+1 :209. 0，元素分析，計(jì)算值C， 46. 54 ;H， 2. 34 ;N， 5. 43 ;實(shí)測值C， 46. 58 ;H， 2. 39 ;N， 5. 39.
第二步(±)-5，6-二氟-2_甲基-1，2，3，4_四氫喹啉的制備
將8-溴-5，6-二氟-2_甲基喹啉(106g，0. 41mol) 、5% Pd-C(2. 0g，50X水)、乙酸 鈉(33. 7g，0. 41mol)、90X的乙酸(600ml)加入到氫化釜中，在5atm、50。C條件下通入氫氣， 至不吸氫時(shí)停止通入氫氣，濾去鈀炭，將濾液再倒入反應(yīng)釜里，加5% Pd-C(6. 0g，50X水)， 再在5atm、5(TC條件下通入氫氣，至不吸氫時(shí)停止通入氫氣，濾去鈀炭，濾液減壓濃縮至干， 加二氯甲烷(500ml)，用5X氫氧化鈉溶液(200ml)洗滌，再用飽和的食鹽水洗滌兩次，無水 Na2S04干燥，減壓濃縮至干，得棕紅色油狀物69g，收率92X。 M+l :184. 1。元素分析，計(jì)算 值(％ ) :C， 65. 56 ;H， 6. 05 ;N， 7. 65。實(shí)測值C， 65. 78 ;H， 5. 98 ;N， 7. 73。
實(shí)施例2 : S-(-)_5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫喹啉的制備(拆分方法一 )
200mL乙酸乙酯中加入L-2，3-二苯甲酰酒石酸98g(0. 27mol)室溫?cái)嚢枞芙?，攪?下滴加(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉lOOg(O. 55mol)，滴畢，室溫?cái)嚢鑜hr， 過濾收集析出固體，乙酸乙酯洗滌，70%的乙醇重結(jié)晶，所得固體加入500mL水和500mL乙 酸乙酯的混合溶液中，攪拌下用20 %的NaOH溶液調(diào)pH = 9_10，分取有機(jī)層，飽和NaCl溶 液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色固體38g。收率38X，m.p.: 29-30°C， [a]D20 = -36. 4(C = 0. 5，甲醇)，M+1 :184. 09。元素分析，計(jì)算值(％ ) :C，65. 56 ; H， 6. 05 ;N， 7. 65。實(shí)測值C， 65. 67 ;H， 6. 08 ;N， 7. 63。
實(shí)施例3 : 1 -(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氫喹啉的制備(母液回收方法一 )
將實(shí)施例2中乙酸乙酯母液收集起來，分別用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物42g， [a]D2° = 35. 2(C = 0. 5，甲醇)。
實(shí)施例4 : R- (+) -5， 6- 二氟-2-甲基_1 ， 2， 3， 4_四氫喹啉的制備(拆分方法一 ) 方法同實(shí)施例2 :，將L_2，3- 二苯甲酰酒石酸換成D_2，3_ 二苯甲酰酒石酸，得類
白色固體35g， m. p. :28. 5-30°C， [a]D20 = 36. 0 (C = 0. 5，甲醇)，M+l :184. 09。 實(shí)施例5 : 3-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備(母液回收方法一 )
將實(shí)施例4中乙酸乙酯母液收集起來，分別用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物37g， [a]D2° = -35. O(C = 0. 5，
甲醇)。
實(shí)施例6 : S-(-)_5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫喹啉的制備(拆分方法二 )
200mL 95%乙醇中加入L_酒石酸40. 5g(0. 27mol)室溫?cái)嚢柘碌渭?±)-5，6-二 氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉100g (0. 55mol)，滴畢，室溫?cái)嚢鑜hr，過濾收集析出固體， 無水乙醇洗滌，70%的乙醇重結(jié)晶，所得固體加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液 中，攪拌下用20 %的NaOH溶液調(diào)pH = 9-10，分取有機(jī)層，飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉 干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，得黃色固體化合物31g。收率31X，m.p. :28.0-29.5°C， [a]D20 = -36. 3 (C = 0. 5，甲醇)，M+l :184. 10。元素分析，計(jì)算值(% ) :C，65. 56 ;H，6. 05 ; N，7. 65。實(shí)測值C，65. 58 ;H，6. 11 ;N，7. 66
實(shí)施例7 : R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氫喹啉的制備(母液回收方法二 )
將實(shí)施例6中乙醇母液收集起來，減壓濃縮至干，殘留物中加入300mL乙酸乙酯， 分別用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡 黃色油狀物34g， [a]D2° = 36. 0 (C = 0. 5，甲醇)。
實(shí)施例8 :R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備(拆分方法二 ) 方法同實(shí)施例6，將L-酒石酸換成D-酒石酸，得類白色固體35g， m. p.:
28. 5-30°C， [a]D20 = 36. 0 (C = 0. 5，甲醇)，M+l :184. 09。 實(shí)施例9: 3-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備(母液回收方法二 )
將實(shí)施例8中乙醇母液收集起來，減壓濃縮至干，殘留物中加入300mL乙酸乙酯， 分別用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡 黃色油狀物39g， [a]D2° = -35. 3 (C = 0. 5，甲醇)。
實(shí)施例9 : S-(-)_5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫喹啉的制備(拆分方法三)
200mL95%乙醇中加入D-樟腦磺酸62. 7g(0. 27mol)室溫?cái)嚢柘碌渭?±)_5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氫喹啉100g (0. 55mol)，滴畢，室溫?cái)嚢鑜hr，過濾收集析出固 體，無水乙醇洗滌，70%的乙醇重結(jié)晶，所得固體加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶 液中，攪拌下用20%的NaOH溶液調(diào)pH = 9-10，分取有機(jī)層，飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸 鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物33. 5g。收率33.5%， m.p. :29-30°C， [a]D20 = -36. l(C = 0. 5，甲醇)，M+l :184. 09。元素分析，計(jì)算值(% ) :C，65. 56 ;H，6. 05 ; N， 7. 65。實(shí)測值C， 65. 37 ;H， 6. 05 ;N， 7. 59
實(shí)施例10 : R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氫喹啉的制備(母液回收方法三)
將實(shí)施例9中乙醇母液收集起來，減壓濃縮至干，殘留物中加入300mL乙酸乙酯， 分別用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡 黃色油狀物31g， [a]D2° = 35. 8 (C = 0. 5，甲醇)。
實(shí)施例11 : S- (_) -5， 6- 二氟-2-甲基-1 ， 2， 3， 4-四氫喹啉的制備(拆分方法四)
200mL乙醇丙酮=1 : 1的混合溶劑中加入L_2， 3_ 二苯甲酰酒石酸 98g(0. 27mol)室溫?cái)嚢枞芙猓瑪嚢柘碌渭?±)-5， 6-二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉 lOOg(O. 55mol)，滴畢，室溫?cái)嚢鑜hr，過濾收集析出固體，乙酸乙酯洗滌，70 %的乙醇重結(jié) 晶，所得固體加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，攪拌下用20%的NaOH溶液調(diào) pH = 9-10，分取有機(jī)層，飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，得 淡黃色油狀物36. 3g。收率36. 3%，m.p. :28-30°C， [a]D2° = -36. 5 (C = 0. 5，甲醇)，M+1 : 184. 10 ;EA :計(jì)算值(% ) :C， 65. 56 ;H， 6. 05 ;N， 7. 65。實(shí)測值C， 65. 62 ;H， 6. 10 ;N， 7. 60
實(shí)施例12 : (±) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉的制備(消旋方法一 )
將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氫喹啉30g， 丁酸300mL加入反應(yīng)瓶 中，攪拌下加入丁醛0. 5g攪拌均勻，緩慢升溫至回流，保持回流反應(yīng)12hr，旋光跟蹤反應(yīng)， 當(dāng)[3]。2° = 0° -3.0°時(shí)停止反應(yīng)，減壓回收丁酸，殘留物中加入300mL的水，用5X氫氧化 鈉溶液調(diào)pH至10-11，再用300mL乙酸乙酯提取，有機(jī)層分別用飽和亞硫酸氫鈉洗滌，飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮至干，得黃色油狀消旋化產(chǎn)物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉22g， [a]D2° = 0. 3 (C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
實(shí)施例13 : (±) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉的制備(消旋方法二 )
將R- (+) -5， 6- 二氟-2-甲基_1， 2， 3， 4_四氫喹啉30g， 丁酸300mL加入反應(yīng)瓶中， 攪拌下加入苯甲醛O. 5g攪拌均勻，緩慢升溫至回流，保持回流反應(yīng)12hr，旋光跟蹤反應(yīng)，當(dāng) [a]D2° = -2.0° -0°時(shí)停止反應(yīng)，減壓回收丁酸，殘留物中加入300mL的水，用5%氫氧化 鈉溶液調(diào)pH至10-11 ，再用300mL乙酸乙酯提取，有機(jī)層分別用飽和亞硫酸氫鈉洗滌，飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮至干，得黃色油狀消旋化產(chǎn)物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉19g， [a]D2° = -0. l(C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
實(shí)施例14 : (±) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉的制備(消旋方法三)
將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉30g， 丁酸300mL加入反應(yīng)瓶 中，攪拌下加入糠醛0. 9g攪拌均勻，緩慢升溫至回流，保持回流反應(yīng)12hr，旋光跟蹤反應(yīng)， 當(dāng)[3]。2° = 0° -3.0°時(shí)停止反應(yīng)，減壓回收丁酸，殘留物中加入300mL的水，用5X氫氧化 鈉溶液調(diào)pH至10-11，再用300mL乙酸乙酯提取，有機(jī)層分別用飽和亞硫酸氫鈉洗滌，飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮至干，得黃色油狀消旋化產(chǎn)物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉22g， [a]D2° = 0. l(C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
實(shí)施例15 : (±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備(消旋方法四)
將R-(+)-5，6- 二氟-2-甲基-1，2，3，4_四氫喹啉30g，甘醇240mL加入反應(yīng)瓶 中，攪拌下加入3，5-二異丙苯過氧化氫1. 3g攪拌均勻，緩慢升溫至15(TC，保持145-155°C 反應(yīng)18hr，旋光跟蹤反應(yīng)，當(dāng)[a]D2° = 0° -3. 0°時(shí)停止反應(yīng)，冷卻，混合液中加入300mL 的水，用300mL乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮 至干，得黃色油狀消旋化產(chǎn)物(士)-5，6-二氟-2-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉26g， [a]D2° = 0. 4(C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
實(shí)施例16 : (±) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉的制備(消旋方法五)
將R- (+) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4_四氫喹啉30g， 丁酸300mL加入反應(yīng)瓶中， 攪拌下加入過氧化異丙苯1.9g攪拌均勻，緩慢升溫至回流，保持回流反應(yīng)20hr，旋光跟蹤 反應(yīng)，當(dāng)[a]D2° = 0° -3.0°時(shí)停止反應(yīng)，減壓濃縮至干，殘留物中加入300mL的水，用5% 氫氧化鈉溶液調(diào)pH至10-11，用300mL乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮至干，得黃色油狀消旋化產(chǎn)物(±)_5，6-二氟-2-甲基-1，2，3， 4_四氫喹啉26g， [a]D20 = 0. 15 (C = 1，甲醇)，M+l :184. 10。
權(quán)利要求
一種S-(-)-那氟沙星的手性中間體S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉消旋化，得到(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉；(2)拆分(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，從而得到S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中，步驟(2)中手性酸性物質(zhì)與(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的摩爾比為0. 4 0. 5 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中，步驟(2)所述手性酸性物質(zhì)為手性有機(jī)酸， 該手性有機(jī)酸為L-酒石酸丄-酒石酸衍生物J-扁桃酸.S-扁桃酸衍生物J-樟腦磺酸或 D-樟腦磺酸衍生物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中，步驟(2)拆分過程在溶劑體系中進(jìn)行，所述 的溶劑體系選自低碳鏈的醇、低碳鏈的酮、低碳鏈的羧酸酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、或 C4-C12的烷烴中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述的溶劑體系選自乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙 酮、丁酮、二氯甲烷和石油醚中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中，步驟(1)為R-(+)-5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉，或者含有S- (-) -5， 6- 二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫 喹啉和R-(+)-5，6- 二氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫喹啉混合物，在多元醇或酸性介質(zhì)中，而 且在醛類催化劑或氧化劑存在下進(jìn)行消旋化。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所述的多元醇為C2-C6的脂肪族多元醇，特 選甘醇、l，2-丙二醇、l，3-丙二醇、甘油中的一種或幾種；所述的酸性介質(zhì)為Cl-C6的脂肪 族羧酸，特選乙酸、丙酸、丁酸中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述的醛類催化劑是指C4-C10的醛類化合 物，特選丁醛、苯甲醛、糠醛中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述的氧化劑是指有機(jī)過氧化物、過氧化 氫、臭氧、高錳酸鹽、重鉻酸鹽、氧化鉻，特選間氯過氧化苯甲酸、過氧化異丙苯、3，5-二異丙 苯過氧化氫中的一種或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，步驟(1)為將R-(+)-5，6-二氟-2-甲 基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉或者含有S- (-) -5， 6-二氟-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉和R- (+) _5， 6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉混合物加入反應(yīng)瓶中，加入酸性介質(zhì)，再加入醛類催 化劑攪拌均勻，在室溫至體系回流溫度下反應(yīng)，然后減壓回收酸性介質(zhì)，殘留物中加入水， 用堿性物質(zhì)調(diào)pH至10-14，再用適當(dāng)溶劑提取，經(jīng)干燥、濃縮得到消旋化產(chǎn)物(±)-5，6-二 氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種S-(-)-那氟沙星的手性中間體S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法將拆分副產(chǎn)物R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉通過消旋化轉(zhuǎn)化為(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，再經(jīng)過拆分而制備S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。本方法實(shí)現(xiàn)了拆分副產(chǎn)物的循環(huán)利用，大大降低成本以及對(duì)環(huán)境的壓力。
文檔編號(hào)C07D215/18GK101704782SQ20091017835
公開日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2009年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月11日
發(fā)明者周斌, 孫田江, 尹必喜, 張正艮, 張玉斌, 徐峰, 游明霞, 金霞, 陸宏國, 顧孝紅 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司