專利名稱：一種萘哌地爾的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種萘哌地爾的制備方法。
背景技術(shù)：
萘哌地爾化學(xué)名稱(±) -1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3- (1-萘氧基)-2-丙醇。分子式C24H28N203 ,分子量392.50。為白色或 類白色結(jié)晶性粉末。
萘哌地爾可降低麻醉開(kāi)胸犬總外周阻力，擴(kuò)張外周血管，對(duì) 心輸出量無(wú)明顯影響。其還能夠緩解分布于前列腺及尿道中的交 感神經(jīng)的緊張程度，降低尿道內(nèi)壓，改善前列腺肥大癥引起的排 尿困難。高血壓，尤其適用于高血壓伴高脂血癥、糖尿病、前列 腺增生的患者。
根據(jù)美國(guó)專利US3997666公開(kāi)的l-〔3-( 1-萘氧基)-2-羥基丙基〕 -哌嗪化合物和治療成分，其可由中間體l、 2合成萘哌地爾
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，化合物1可以根據(jù)文獻(xiàn)獲得，化合物2的氫溴酸鹽為巿 售有機(jī)化學(xué)中間體。
參考文獻(xiàn)方法，以化合物l、 2直接反應(yīng)，結(jié)果反應(yīng)產(chǎn)物較復(fù)雜， 雖然從TLC檢查可看到有產(chǎn)物生成，反應(yīng)產(chǎn)物為一油狀物，不易得到 固體產(chǎn)物。經(jīng)不斷摸索，以DMF為溶劑，在無(wú)水碳酸鉀存在下，直接 用化合物2的氫溴酸鹽與化合物1反應(yīng)，成功地得到了目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥用要求。此方法收率較低，只有55-65°/。，且因DMF沸點(diǎn) 較高，能耗較大。在精制過(guò)程中根據(jù)資料以異丙醇為溶劑，所得產(chǎn)品 通常為微紅色，色澤較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種萘哌地爾的制備方法，以解決原工藝中 的收率較低，色澤較差能耗大的問(wèn)題。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種萘哌地爾的制備方法，其在 反應(yīng)溶劑存在下，以3- (l-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷與鄰甲氧苯基哌嗪 氫溴酸鹽進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)精制處理，其中，反應(yīng)溶劑為三氯 甲烷或二氯甲烷，堿性物質(zhì)為碳酸鉀水溶液。
其中，回流反應(yīng)時(shí)間為6-8小時(shí)。
所述精制過(guò)程中，所用溶劑為丙酮或丙酮與異丙醇(或其他有機(jī)
溶劑)混合物；同時(shí)精制前先用無(wú)水乙醇熱熔結(jié)晶一次。
具體地說(shuō)，本發(fā)明萘哌地爾的制備方法，其包括如下步驟
1) 萘哌地爾制備
將3- (l-萘氧基)-1， 2-環(huán)氧丙烷、鄰甲氧苯基哌嗪氫溴酸鹽、 碳酸鉀水溶液與三氯甲烷，在攪拌下回流反應(yīng)6-8小時(shí)；冷至室溫， 過(guò)濾，濾渣用三氯甲烷洗滌；濾液經(jīng)純化水洗滌，分出有機(jī)層，減壓 濃縮至干，得黑色油狀物；然后加入無(wú)水乙醇，加熱溶解后，繼續(xù)加 熱回流10-20分鐘，趁熱抽濾，攪拌下冷卻至室溫后，于冰水洛冷卻 3-5小時(shí)，抽濾，干燥得微黃色固體，即萘哌地爾粗品；
2) 萘哌地爾的精制
取萘哌地爾粗品，加入無(wú)水乙醇，加熱溶解后回流10-30分鐘， 趁熱抽濾，攪拌下冷卻至室溫后，于冰水洛中冷卻3-5小時(shí)，抽濾， 得二次粗品；將二次粗品加入丙酮，加熱溶解后，稍冷卻，加熱回流 10-20分鐘，趁熱過(guò)濾，攪拌下冷卻結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得 成品。所述3_ (l-萘氧基)-1,2-環(huán)氧丙烷與鄰甲氧苯基哌嗪氫溴酸鹽的
摩爾比為1:1-1.2。
所述反應(yīng)溶劑的用量為3- (l-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙垸摩爾量的 10-12倍。
所述堿性物質(zhì)的用量為3- (l-萘氧基)-1,2-環(huán)氧丙烷摩爾量的1-2倍。
所述精制過(guò)程中，萘哌地爾粗品與丙酮的重量體積比(g/ml)為 1:2.0-2.5。
本發(fā)明將反應(yīng)中溶劑由DMF改為三氯甲烷或二氯甲烷，將無(wú)水碳 酸鉀改為碳酸鉀水溶液；調(diào)整了反應(yīng)溫度，并將精制工藝做了優(yōu)化， 因此，通過(guò)本發(fā)明的方法，提高了收率，將反應(yīng)的收率由原來(lái)的55-65%
提高到80%左右，精制產(chǎn)品為白色至類白色結(jié)晶，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥用 要求。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例l
1)萘哌地爾制備
于5000ml三口瓶中，安裝溫度計(jì)、冷凝管、機(jī)械攪拌。加入3-(l-萘氧基)-1, 2-環(huán)氧丙烷326.3g (含量約為77%， L26mo1)、鄰 甲氧苯基哌嗪氫溴酸鹽366g(1.26mo1)、碳酸鉀95.7g(0.69mol)溶于 100g純化水中、三氯甲烷600ml，攪拌下回流反應(yīng)8小時(shí)。冷至室溫， 過(guò)濾，濾渣用三氯甲烷300ml洗。濾液經(jīng)純化水洗滌兩遍，分出有 機(jī)層，減壓濃縮至干，得黑色油狀物551g。加入無(wú)水乙醇700ml,加 熱溶解后加入活性炭15g,繼續(xù)加熱回流IO分鐘，趁熱抽濾，攪拌 下冷卻至室溫后，于冰水浴冷卻3小時(shí)，析出大量結(jié)晶，抽濾，千燥 得微黃色固體509g，收率79.4%。 mp: 125-127°C， HPLC測(cè)定含量 大于98%。
62)萘哌地爾的精制
取上述萘哌地爾粗品490g,加入無(wú)水乙醇4500ml，加熱溶解后回 流10分鐘，趁熱抽濾，攪拌下冷卻至室溫后，于冰水洛中冷卻3小時(shí)， 抽濾，得二次粗品450g。將二次粗品450g加入丙酮1100ml，加熱溶解 后，稍冷卻加入活性炭15g，加熱回流15分鐘趁熱過(guò)濾，攪拌下冷卻 結(jié)晶，抽濾，50。C真空干燥，得成品400g。重結(jié)晶收率81.6%。 HPLC 測(cè)定含量大于99.5% (歸一化法)。mp: 126-127。C(文獻(xiàn)值mp: 125-126°C)。 實(shí)施例2
于5000ml三口瓶中，安裝溫度計(jì)、冷凝管、機(jī)械攪拌。加入3-(l-萘氧基)-l， 2-環(huán)氧丙烷300g (含量約為77%, L15mo1)、鄰甲 氧苯基哌嗪氫溴酸鹽350g(l,20mo1)、碳酸鉀90g(0.65mol)溶于100g 純化水中、三氯甲烷600ml,撹拌下回流反應(yīng)7小時(shí)。冷至室溫，過(guò) 濾，濾渣用三氯甲烷300ml洗。濾液經(jīng)純化水洗滌兩遍，分出有機(jī) 層，減壓濃縮至干，得黑色油狀物540g。加入無(wú)水乙醇700ml,加熱 溶解后加入活性炭15g，繼續(xù)加熱回流20分鐘，趁熱抽濾，攪拌下 冷卻至室溫后，于冰水洛冷卻3小時(shí)，析出大量結(jié)晶，抽濾，干燥得 微黃色固體492g，收率83.6%。 mp: 125-127°C, HPLC測(cè)定含量大 于98%。
2)萘哌地爾的精制
取上述萘哌地爾粗品470g，加入無(wú)水乙醇4500ml，加熱溶解后回 流20分鐘，趁熱抽濾，攪拌下冷卻至室溫后，于冰水洛中冷卻3小時(shí)， 抽濾，得二次粗品435g。將二次粗品435g加入丙酮1100ml，加熱溶解 后，稍冷卻加入活性炭15g,加熱回流20分鐘趁熱過(guò)濾，攪拌下冷卻 結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得成品385g。重結(jié)晶收率81.9%。 HPLC 測(cè)定含量大于99.5% (歸一化法)。mp: 126-127°。(文獻(xiàn)值mp: 125-126。C)。實(shí)施例3
于5000ml三口瓶中，安裝溫度計(jì)、冷凝管、機(jī)械攪拌。加入3-d—萘氧基)-l， 2-環(huán)氧丙烷245g (含量約為77%， 0.94mol)、鄰甲 氧苯基哌嗪氫溴酸鹽276g(0.95mo1)、碳酸鉀76g(0.55mol)溶于80g純 化水中、二氯甲烷480ml，攪拌下回流反應(yīng)6.0小時(shí)。冷至室溫，過(guò) 濾，濾渣用二氯甲烷250ml洗。濾液經(jīng)純化水洗滌兩遍，分出有機(jī) 層，減壓濃縮至干，得黑色油狀物450g。加入無(wú)水乙醇600ml,加熱 溶解后加入活性炭15g，繼續(xù)加熱回流IO分鐘，趁熱抽濾，攪拌下 冷卻至室溫后，于冰水洛冷卻5小時(shí)，析出大量結(jié)晶，抽濾，干燥得 微黃色固體402g，收率83.7°/。。 mp: 125-127°C， HPLC測(cè)定含量大 于98%。
2)萘哌地爾的精制
取上述萘哌地爾粗品370g，加入無(wú)水乙醇3500ml，加熱溶解后回 流30分鐘，趁熱抽濾，攪拌下冷卻至室溫后，于冰水洛中冷卻3小時(shí)， 抽濾，得二次粗品340g。將二次粗品340g加入丙酮850ml，加熱溶解 后，稍冷卻加入活性炭15g,加熱回流15分鐘趁熱過(guò)濾，攪拌下冷卻 結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得成品305g。重結(jié)晶收率82.4%。 HPLC 測(cè)定含量大于99.5% (歸一化法)。mp: 126-127。C(文獻(xiàn)值mp: 125-126。C)。
雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳 盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本 領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ) 上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
1.一種萘哌地爾的制備方法，其特征在于，其在反應(yīng)溶劑存在下，以3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷與鄰甲氧苯基哌嗪氫溴酸鹽進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)精制處理，其中，反應(yīng)溶劑為三氯甲烷或二氯甲烷，堿性物質(zhì)為碳酸鉀水溶液。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，回流反應(yīng)時(shí)間為6-8 小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述精制過(guò)程 中，所用溶劑為丙酮或丙酮與異丙醇混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述精 制前先用無(wú)水乙醇熱熔結(jié)晶一次。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，其包括如下步驟1) 萘哌地爾制備將3- (l-萘氧基)-1, 2-環(huán)氧丙烷、鄰甲氧苯基哌嗪氫溴酸鹽、 碳酸鉀水溶液與三氯甲烷，在攪拌下回流反應(yīng)6-8小時(shí)；冷至室溫， 過(guò)濾，濾渣用三氯甲烷洗滌；濾液經(jīng)純化水洗滌，分出有機(jī)層，減壓 濃縮至干，得黑色油狀物；然后加入無(wú)水乙醇，加熱溶解后，繼續(xù)加 熱回流10-20分鐘，趁熱抽濾，攪拌下冷卻至室溫后，于冰水浴冷卻 3-5小時(shí)，抽濾，干燥得萘哌地爾粗品；2) 萘哌地爾的精制取萘哌地爾粗品，加入無(wú)水乙醇，加熱溶解后回流10-30分鐘， 趁熱抽濾，攪拌下冷卻至室溫后，于冰水浴中冷卻3-5小時(shí)，抽濾， 得二次粗品；將二次粗品加入丙酮，加熱溶解后，稍冷卻，加熱回流 10-20分鐘，趁熱過(guò)濾，攪拌下冷卻結(jié)晶，抽濾，5(TC真空干燥，得 成品。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述3-(1-萘氧基)-1,2-環(huán)氧丙烷與鄰甲氧苯基哌嗪氫溴酸鹽的摩爾比為1:1-1.2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述反 應(yīng)溶劑的用量為3- (l-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷摩爾量的10-12倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述堿 性物質(zhì)的用量為3- (l-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷摩爾量的1-2倍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述精 制過(guò)程中，萘哌地爾粗品與丙酮的重量體積比為1: 2.0-2.5 。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種萘哌地爾的制備方法，其在反應(yīng)溶劑存在下，以3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷與鄰甲氧苯基哌嗪氫溴酸鹽進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)精制處理，其中，反應(yīng)溶劑為三氯甲烷或二氯甲烷，堿性物質(zhì)為碳酸鉀水溶液。通過(guò)本發(fā)明的方法，提高了收率，將反應(yīng)收率由原來(lái)的55-65％提高到80％左右，精制產(chǎn)品為白色至類白色結(jié)晶，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥用要求。
文檔編號(hào)C07D295/096GK101671317SQ20091017813
公開(kāi)日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2009年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月9日
發(fā)明者吳立軍, 張祖揚(yáng), 汪洪湖, 王勁松 申請(qǐng)人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司