專利名稱：：取代酰肼類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及新的取代酰肼類化合物、其幾何異構(gòu)體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該衍生物用于制備治療和/或預(yù)防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的用途。癌癥是一種嚴Sl!^辦人類生命的疾病，據(jù)2008年WHO的統(tǒng)計，2007年癌癥死亡人,790萬，約占所有死亡人數(shù)的13%。近年來，隨著對腫瘤發(fā)生機制研究的不斷深入，有關(guān)癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機制不斷被揭示，抗腫瘤藥物己從最初的細胞毒性藥物發(fā)展到作用于腫瘤特有靶點藥物的研究。細胞死亡分為壞死和程序化死亡，程序化死亡的重要類型就是細胞凋亡。研究表明，癌癥的發(fā)生發(fā)展不僅是細胞增殖失控、分化異常的結(jié)果，而且與細胞凋亡失衡有關(guān)。細胞凋亡是由于內(nèi)外環(huán)境變化或死亡信號觸發(fā)，在相關(guān)基因調(diào)控下引起的細胞主動死亡過程，在生理狀態(tài)下能消除機體內(nèi)老化細胞及潛在性異常生長細胞，對于保持機體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。隨著對細胞凋亡機制的深入研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種蛋白參與細胞凋亡，包括IAP家族蛋白、Smac/DIABLO蛋白、Bcl-2家族蛋白、P53基因、Proteasome蛋白酶和Caspase家族蛋白等。伊利諾斯大學化學教授PaulJ.Hergenrother等通過篩選了20000多種不同結(jié)構(gòu)的化合物，得到了小分子化合物PAC-1，它可以直接激活Procaspase-3，誘導癌細胞凋亡。研究表明，化合物PAC-l在體外和體內(nèi)均對Procaspase-3具有明顯的激活作用，在細胞獲得PAC-1后的23小時內(nèi)，癌細胞就會凋亡。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明人在參考文獻的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了一系列取代酰肼類化合物，經(jīng)體外對多
背景技術(shù)：
：種腫瘤細胞株進行抗腫瘤活性篩選，結(jié)果表明具有更強的抗腫瘤活性和少的副作用。
發(fā)明內(nèi)容-本發(fā)明涉及通式I所示的取代酰肼類化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，O其中Ar為5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且Ar任選1-3個相同或不同的^取代；R為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，芳基，芳基CrC4垸基，芳基CrC4烷氧基，CrQ環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基CrC4垸基，5-10元雜芳基，5-10元雜芳基d-C4垸基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基d-C4垸基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有1-3個選自0、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，5-10元雜芳基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(CrC4)垸基，(d-C4)烯基，(CVC4》炔基，(d-C4)烷氧基，(d-C4)烷硫基，羥基(d-CO垸基，氨基(d-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)烷基酰氨基，(d-C4)垸基亞磺?；?，(CrCO烷基磺酰基，(d-C4)垸氧基甲基，(d-C4)垸基?；被柞；?，N-(C!-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C,-C4)烷基氨基甲?；?，氨基磺?；琋-(CrCO垸基氨基磺酰基，N,N-二(d-C4)垸基氨基磺?；?d-C3)亞烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(d-C4)烷基，(d-C4)烯基，(CrC4)炔基，(CrC4)烷氧基，芳基甲氧基，苯并[1,3〗-二氧戊環(huán)-5-基甲基;n為0-4之間的整數(shù)；限制條件為R!為氫，R為苯基時，R2不是2，4-二甲氧基或3，4-二!^為氫，R為呋喃-2-基時，R2不是硝基；Ri為氫，R為苯基時，R2不是氫。本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如下的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且Ar任選1-3個相同或不同的R,取代；R,為氫，芳基C,-C4烷氧基，5-10元雜芳基，5-10元雜芳基C,-C4垸基，所述雜芳基含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，5-10元雜芳基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C廣CO垸基，(C廣C4)烯基，(d-C4)炔基，(d-C4)烷氧基，(d-CO垸硫基，羥基(C廣C4)烷基，氨基(d-C4)垸基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(CVC4)烷基酰氨基，(d-C4)烷基亞磺?；?，(d-C4)垸基磺酰基，(d-C4)垸氧基甲基，(C,-C4)烷基?；?，氨基甲酰基，N-(C!-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(CrCO烷基氨基甲?；?，氨基磺?；?，N-(C,-C4)烷基氨基磺?；琋，N-二(d-C4)烷基氨基磺酰基，(CrC3)亞烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選l-3個R3取代；R3為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(d-C4)烷基，(C廣CO烯基，(Q-C4)炔基，(d-C4)垸氧基，芳基甲氧基，苯并[1,3]-二氧戊環(huán)-5-基甲基；n為0-4之間的整數(shù)。本發(fā)明進一步優(yōu)選涉及定義如下的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且Ar任選l-3個相同或不同的R取代；R,為氫，芳基d-CV烷氧基，5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，5-10元雜芳基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且R任選1-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C廣C4)烷基，(d-C4)烯基，(d-C4)炔基，(C'-C4)烷氧基，(d-C4)烷硫基，羥基(C,-C4)垸基，氨基(d-C4)垸基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)垸基酰氨基，(CrC4)烷基亞磺酰基，(CrC4)垸基磺?；?，(d-C4)烷氧基甲基，(C!-C4)烷基?；被柞；?，N-(d-C4)垸基氨基甲酰基，N,N-二(d-C4)垸基氨基甲酰基，氨基磺?；?，N-(d-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(d-C4)垸基氨基磺酰基，(d-C3)亞垸基二氧基，氯代乙?；?，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個113取代；R3為氫，羥基，囟素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(CrQ)烷基，(d-C4)烯基，(CVC4)炔基，(d-C4)垸氧基，芳基甲氧基，苯并[1,3]-二氧戊環(huán)-5-基甲基；n為0，1。本發(fā)明更優(yōu)選涉及定義如下的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，射，HN、HAr為^V^或W一，且Ar任選l-3個相同或不同的R,取代；Ri為氫，芳基C,-C4垸氧基，5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自O(shè)、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任選1-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C,-C4)垸基，(d-C4)烯基，(d-C4)炔基，(CrC4)烷氧基，(d-C4)垸硫基，羥基(CrQ)烷基，氨基(CrC4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C,-C4)烷基酰氨基，(d-CO垸基亞磺?；?，(d-C4)垸基磺?；?d-C4)烷氧基甲基，(C,-C4)烷基酰基，氨基甲?；琋-(C,-C4)垸基氨基甲?；?，N，N-二(d-C4)烷基氨基甲?；被酋；?，N-(CVC4)垸基氨基磺?；?，N,N-二(d-C4)垸基氨基磺?；?，(C,-C3)亞垸基二氧基，氯代乙?；?，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C廣C4)垸基，(d-C4)烯基，(d-Q)炔基，(CVC4)垸氧基，芳基甲氧基，苯并[1，3]-二氧戊環(huán)-5-基甲基；本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，R,為氫，芐氧基，吡啶-4-基；R為苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(d-CO烷基，(d-GO烯基，(C廣C4)烷氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C廣CO烷基酰基，(CVC3)亞垸基二氧基，氯代乙?；蓟籽趸?，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個R3取代；R3為氫，鹵素，苯并[1,3]-二氧戊環(huán)-5-基甲基；n為0，1。本發(fā)明最優(yōu)選涉及定義如下的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，n為0，1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>且Ar任選1-3個相同或不同的R取代;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R為苯基，且R任選1-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C廣C4)垸基，(d-C4)烯基，(C廣C4)烷氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)烷基?；?，(C,-C3)亞烷基二氧基，氯代乙?；蓟籽趸?，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個R3取代；R3為氫，鹵素；n為0。本發(fā)明最優(yōu)選具體化合物如下W'-[(2-羥基-3,5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼iV'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-lH-苯并問咪唑-6-甲酰肼iV'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-1界苯并[,米唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-1-萘基)亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼7V42-羥基-4-[2-(3,4-二氧亞甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亞甲基}-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼iV'-[(2-羥基-3,4,6-三甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼W'-[(2-羥基-5-甲基)苯基亞甲基]-m-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼iV'-[(2-羥基-3-甲基-6-異丙基)苯基亞甲基]-l/f-苯并M咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-5-氯乙?；?苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼7￥'-[(2-羥基-3，4，6-三甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼7V'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-l樂苯并[J]咪唑-2-乙酰肼W'-[(2-羥基-5-芐氧基)苯基亞甲基]-lH-苯并[力咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-3,5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼^'-{[2-羥基-4-(4-氯芐氧基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼({[2-羥基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[,米唑-6-甲酰肼,-[(2-羥基)苯基亞甲基]-m-苯并間咪唑-6-甲酰肼^'-{[2-羥基-5-(4-氯芐氧基)]苯基亞甲基}-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼W'-[(2-羥基-4-芐氧基)苯基亞甲基]-l界苯并問咪唑-6-甲酰肼7V'-[(6-羥基-3，4-二氧亞甲基苯基)亞甲基]-1//-苯并[<|咪唑-2-乙酰肼烯丙基-2，4,6-嘧啶三酮-5-基)亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼W'-[(2-羥基-4-氯)苯基亞甲基]-1//-苯并[,米唑-2-乙酰肼iV'-[(2-羥基-5-異丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼W'-[(2-羥基-5-氟)苯基亞甲基]-lH-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-5-甲氧基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼^'-{[6-羥基-5-丙烯基-(2,3-二氧亞甲基)苯萄亞甲基}-17/-苯并問咪唑-2-乙酰肼AT-[(2-羥基-5-叔丁基)苯基亞甲基]-l//-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并[，米唑-2-乙酰肼^'-[(1-羥基-2-萘基)亞甲基]-17/-苯并[《咪唑-2-乙酰肼iV'-U2-羥基-5-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)]苯基亞甲基卜lH-苯并問咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-3-烯丙基-5-叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯并[，米唑-2-乙酰肼^-[(1-羥基-2-萘基)亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼^'-{[2-羥基-5-(3-氯芐氧基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[,米唑-6-甲酰肼7V'-[(2-羥基-3-烯丙基-5-異丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并[閉咪唑-6-甲酰肼W'-[(2-羥基-5-三氟甲氧基)苯基亞甲基]-2-吡啶-4-基-1//-苯并W咪唑-6-甲酰肼7V'-[(2,3，4-三羥基)苯基亞甲基]-l/7-苯并問咪唑-2-乙酰肼W'-[(2-羥基-5-溴)苯基亞甲基]-1//-苯并[,米唑-2-乙酰肼W'-[(2-羥基-5-氯)苯基亞甲基]-1//-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-5-氟)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼W'-[(2-羥基-4-氟)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼iV'-[(2-羥基-5-乙?；?苯基亞甲基]-l樂苯并[rf]咪唑-2-乙酰肼[(2-羥基-4-氟-5-溴)苯基亞甲基]-l/f-苯并M咪哇-2-乙酰肼A^-[(2-羥基-5-氰基)苯基亞甲基]-l仏苯并問咪唑-2-乙酰肼以及以上化合物的幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥本發(fā)明最優(yōu)選個別化合物如下^'-[(2-羥基-3,5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯并[，米唑-6-甲酰肼iV'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并[,米唑-6-甲酰肼-1/Z-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-1-萘基)亞甲基]-1//-苯并苯基亞甲基HH-苯并W咪唑-6-甲酰肼W'-[(2-羥基-3,4,6-三甲基)苯基亞甲基]-l/f-苯并[《咪唑-2-乙酰肼W'-[(2-羥基-5-芐氧基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼W'-U2-羥基-4-(4-氯芐氧基)]苯基亞甲基}-17/-苯并問咪唑-6-甲酰肼A^[2-羥基-3-(l-甲基-2-烯丙基)]苯基亞甲基}-1//-苯并|>/]咪唑-6-甲酰肼以及以上化合物的幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥本發(fā)明所述的藥學上可接受的鹽，是本發(fā)明化合物與酸生成的藥學上可接受的鹽。酸包括無機酸或有機酸，與下列酸形成的鹽是特別優(yōu)選的鹽酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、灑石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸或?qū)妆交撬?。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。依據(jù)本發(fā)明，前藥是通式I的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。除非另外指出，本發(fā)明所用的術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘原子；"垸基"是指直鏈或支鏈的烷基；"亞垸基"是指直鏈或支鏈的亞垸基；"環(huán)垸基"是指取代或未取代的環(huán)垸基；雜芳基包括含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以是單環(huán)或多環(huán)的，環(huán)狀體系是芳香性的，能夠舉出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并咪唑基、批啶并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、吡啶并嘧啶基等。本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物含有通式I的取代酰肼類化合物、其幾何異構(gòu)體、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作為活性成分，必要時可以加入藥學上可接受的賦型劑。所述藥學上可接受的賦型劑是指任何可用于藥學領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發(fā)明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥學領(lǐng)域中常用的一些賦形劑；例如，口服制劑(如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液)；可注射的制劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學領(lǐng)域中可得到的常見類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等；局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物體外具有抑制增生的作用，包括抑制腫瘤細胞生長活性，因此，它可以用作制備治療和/或預(yù)防增生性疾病的藥物。尤其治療乳腺、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌的藥物。本發(fā)明化合物也被期望可以用于治療其他增生性疾病如牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化和再狹窄。另外預(yù)期本發(fā)明的取代酰肼類化合物將具有抗白血病、惡性淋巴瘤和固體腫瘤如在組織如肝、腎、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范圍的活性。本發(fā)明的化合物可作為活性成分用于制備治療和/或預(yù)防各種癌癥的藥物，本發(fā)明也提供治療或預(yù)防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的衍生物。通式I的取代酰肼類化合物用于患者的臨床劑量必需依賴被治療的主體、給藥的具體途徑、被治療疾病的嚴重性而變化，而最佳劑量由治療具體患者的醫(yī)生確定。本發(fā)明活性化合物可作為單一的抗癌藥物使用，也可以與一種或多種其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合治療通過將各個治療組分同時、順序或隔開給藥來實現(xiàn)。下文中提供的實施例和制備例進一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。應(yīng)當理解，下述實施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下面合成路線A描述了本發(fā)明的通式I化合物物的制備，所有的原料都是通過這些合成路線中描述的方法、通過有機化學領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部最終化合物都是通過這些合成路線中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機化學領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些合成路線中應(yīng)用的全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。按照本發(fā)明的通式I化合物，在路線A中，Ar、R和n如
發(fā)明內(nèi)容所定義。將化合物n與水合肼反應(yīng)，得到化合物in，再與連有不同取代基的醛IV縮合，得到通式為I所示的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>路線A通式I化合物的制備路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>當Ar為，n=o，R,為氫，或者R，為苯并咪唑環(huán)上2-位取代的5-10元雜芳基時，原料II根據(jù)路線n-l描述的方法制備以3，4-二氨基苯甲酸為原料，首先與乙醇進行酯化反應(yīng)，之后再與取代的甲酸進行縮合環(huán)化反應(yīng)，得到2-取代苯并[《咪唑-6-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>,^為氫或者為芳基CrC4烷氧基時，原料II根據(jù)路線II-2描述的方法制備以含R,取代基的鄰苯二胺為原料，與4-乙氧基-4-亞胺基丁酸乙酯進行縮合環(huán)化反應(yīng)，得到取代-l樂苯并[J]咪唑-2-乙酸乙酯(II-b)。原料VI所示化合物可以通過有機化學領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備或者可商購。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>具體實施例方式實施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明中所制備化合物的核磁共振氫譜用BrukerARX-300測定，質(zhì)譜用Agilent1100LC/MSD測定；所用試劑均為分析純或化學純。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例1:^'-[(2-羥基-3,5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；步驟A:3,4-二氨基苯甲酸乙酯的制備將3，4-二氨基苯甲酸76g(0.5mol)和300mL無水乙醇加入三頸瓶中，常溫攪拌下緩慢滴加濃硫酸6mL，回流3h。反應(yīng)完畢，減壓濃縮，殘余液倒入冰水中，飽和碳酸鈉水溶液調(diào)pH值7，抽濾，干燥，得固體81.5g，收率90.4%。MS:181(M+1)。步驟B:1H-苯并[《咪唑-6-甲酸乙酯的制備將3,4-二氨基苯甲酸乙酯40g(0.22mol)和200mL甲酸加入三頸瓶中，回流反應(yīng)7h。減壓濃縮，向殘余液中加入冰水，氫氧化鈉調(diào)pH值7，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉干燥，活性碳脫色，減壓濃縮，得白色固體29.6g，收率70.2%。MS:191(M+l)。步驟C:1/f-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼的制備將1//-苯并[《咪唑-6-甲酸乙酯30g(0.16mol)和150mL無水乙醇加入三頸瓶中，加入80%水合肼50mL，回流反應(yīng)4h。減壓蒸干乙醇，向殘余液中加水，析出固體，抽濾，干燥，得固體24.9g，收率88%。MS:177(M+1)。步驟D:7V'-[(2-羥基-3,5-二叔丁基)苯基亞甲基]-lH-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽的制備將苯并[J]咪唑-6-甲酰肼0.5g(28mmo1)、2-羥基-3，5-二叔丁基苯甲醛0.66g(28mmo1)和20mL無水乙醇加入三頸瓶中，回流反應(yīng)6h，析出白色固體，冷卻至室溫，抽濾，乙醇洗濾餅，干燥得灰白色粉末。將上述固體加入20mL乙醇中，室溫攪拌下滴加鹽酸乙醇溶液，調(diào)pH值l-2，固體溶解，繼續(xù)攪拌0.5h，固體析出，抽濾，乙醇洗，干燥得實施例1化合物0.30g，收率25%。MS:393(M+1);'H-顧R(DMSO-^)3(ppm):1,30(s,9H),1.43(s，lH)，7.22(s,lH),7.31(s,lH),7.75(d,lH),7.86(d，lH),8.35(s,lH),8.40(s,lH),12.22(s，lH),12.38(s,lH)。按照實施例1的方法，選擇適合的原料和試劑，分別制得實施例2-21的化合物。當提到特定的反應(yīng)原料時，應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實施例的需要選擇出合適的原料和試劑。實施例2:W'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-l/f-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:295(M+1);!H-NMR(DMSO-^)S(ppm):2.29(s,3H),6.75(s,lH),6.77(s,lH),7,40(d,lH),7.71(d，lH)，7.83(d，lH)，8.26(s,lH)，8.40(s,lH)，8.61(s，lH)，11.43(s,lH),12.08(s,lH)。實施例3:7V'-[(2-羥基-l-萘基)亞甲基]-lH-苯并問咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:331(M+1)。'H-畫R(DMSO-A)5(ppm):2,08(s，2H),7.40(d,lH)，7.44(t,lH),7.63(t，lH)，7.77(d,lH),7.91(m,4H)，8.20(d,lH)，8.33(s，lH),8.47(s，lH),9.53(s，lH)，12.23(s,lH)。實施例4:iV'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并[,米唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；步驟E:烯丙氧基苯的制備將苯酚94g(lmoD、無水碳酸鉀155g(1.2mol)和300mL丙酮加入三頸瓶中，50°C攪拌10分鐘，滴加3-溴丙烯107g(0.9mol)，滴畢升溫至回流反應(yīng)2小時。減壓蒸干丙酮，向殘余液中加水，析出固體，抽濾得固體108g,收率90.1%。MS:135(M+1)。步驟F:2-烯丙基苯酚的制備將烯丙氧基苯27g(0.2mol)加入三頸瓶中，升溫至180。C，固體全部溶熔，反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，將反應(yīng)液加入4。/。NaOH水溶液150mL中，乙酸乙酯洗滌三次；水層于室溫滴加10。/。的鹽酸水溶液調(diào)pH4，析出固體，抽濾，水洗，干燥得灰白色固體17.8g，收率66%，MS:135(M+1)。步驟G:3-烯丙基-2-羥基苯甲醛的制備將2-烯丙基苯酚13.5g(O.lmol)和100mL乙腈加入三頸瓶中，室溫攪拌下依次加入多聚甲醛6.5g，無水氯化鎂22g(0.39mol)和三乙胺2g(0.02mol)'回流反應(yīng)4h。反應(yīng)液倒入冰水中，鹽酸水溶液調(diào)pH值5，乙酸乙酯萃取兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得固體llg，收率68%,MS:163(M+1)。按照實施例4中步驟E-F的方法，選擇合適的原料和試劑，可以制得本發(fā)明中實施例4、10、19、32、33、35、36、47、48、50、51、56、57、59和61制備中應(yīng)用的取代苯甲醛。當提到特定的反應(yīng)原料時，應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實施例的需要選擇出合適的原料和試劑。按照實施例1的方法制備得到實施例4化合物0.26g，收率29%，MS:321(M+1)。實施例5:iV'-(2-羥基-4-[2-(3,4-二氧亞甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亞甲基}-1樂苯并問咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；步驟H:2-(3,4-二氧亞甲基苯甲基)乙硫代酰胺的制備將胡椒乙腈80g(0.5mol)溶于400mlDMF溶劑中，常溫下依次加入無水氯化鎂48g(0.5mol)和硫氫化鈉56g(lmol)，室溫反應(yīng)lh，靜置，抽濾，水洗，干燥，得黃色固體87.7g。收率89.9%，MS:196(M+1)。步驟I:2-[(3,4-二氧亞甲基苯甲基)甲基]-4-(氯甲基)噻唑的制備將2-(3,4-二氧亞甲基苯甲基)乙硫代酰胺19.5g(O.lmol)溶于lOOmL的DMF中，室溫下加入1,3-二氯丙酮12.6g(O.lmol)，升溫至60'C反應(yīng)3小時，之后將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，抽濾，干燥，得灰色固體20.8g，收率78%，MS:268(M+1)。步驟J:2-羥基-4-{[2-(3,4-二氧亞甲基苯甲基)甲萄噻唑-4-基甲氧基}苯甲醛的制備將2，4-二羥基苯甲醛7.6g(0.055mol)加入100mL的DMF中，再加入無水碳酸鉀7.6g(0.055mol)，回流30分鐘，然后加入2-[(3,4-二氧亞甲基苯甲基)甲基]-4-(氯甲基)噻哇13.5g(0.05mol)，繼續(xù)回流4小時，反應(yīng)液倒入冰水中，有固體析出，抽濾，干燥，得黃色固體16.6g，收率％%，MS:370(M+1)。按照實施例1的方法制備得到實施例5化合物0.55g，收率37%,MS:528(M+1)。實施例6:^'-[(2-羥基-3，4,6-三甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:323(M+1)。實施例7:7V'-[(2-羥基-5-甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:295(M+1)。實施例8:A^'-[(2-羥基-3-甲基-6-異丙基)苯基亞甲基]-l/^苯并[《咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:337(M+1);'H-顧R(DMSO-A)S(ppm):1,25(d,6H),2.17(s,3H),3.27(m,lH),6.76(d，lH),7.16(d,lH),7,73(d，lH),7.86(dd,lH)，8.29(s,lH),8.46(s,lH)，9.08(s,lH),12.14(s,lH),12.76(s，lH)。實施例9:W'-U2-羥基-4-(4-氯芐氧基)]苯基亞甲基卜m-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；步驟K:2-羥基-4-(4-氯節(jié)氧基)苯甲醛的制備將2,4-二甲氧基苯甲醛13.8g(O.lmol)、丙酮100mL、無水碳酸鉀20.7g(0.15mol)和4-氯氯芐19g(0.12mol)依次加入三頸瓶中，回流反應(yīng)6h。將反應(yīng)液倒入冰水中，有固體析出，抽濾，水洗，少量乙醇洗，干燥，得灰白色固體16.1g，收率61%，MS:263(M+l)。按照實施例9中步驟K的方法，選擇合適的原料和試劑，可以制得本發(fā)明中實施例9、12、13、18、25、43、44、52、58、62和63制備中應(yīng)用的取代苯甲醛。當提到特定的反應(yīng)原料時，應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實施例的需要選擇出合適的原料和試劑。按照實施例1的方法制備得到實施例9化合物0.58g。MS:421(M+1);'H-NMR(DMSO-A)5(ppm):5.15(2H,s),6.60(2H,d),7.48(5H,m),7.70(1H,d),7.83(lH,d),8.26(lH,s),8.42(lH,s)，8.57(lH，s),11.79(lH,s)，12.04(1H，s)。實施例10:^'-{[2-羥基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[,米唑-6-甲酰肼鹽酸±卜.加.,MS:435(M+1);'H-NMR(DMSO-A)S(ppm):1.70(3H,s)，3.36(2H,s)，4.66(1H,s)，4.77(lH,s),6.92(lH,t),7.19(1H,d)，7.33(1H，d)，8.00(lH,d)，8.17(lH，d),8.50(lH，s)，8.74(lH,s),9.61(lH,s),12.04(lH,s)，12.73(lH,s)。實施例11:7^-[(2-羥基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:281(M+1);'H墨麗R(DMSO-A)S(ppm):9.17(s,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),8.05(d，/=8.4Hz,1H),7.89((!，>/=8,4Hz,1H)，7.57(d,/=7.2Hz,1H),7.34(t,/=14.4Hz，1H),1.32(t,/=16,2Hz，2H)。實施例12:,{[2-羥基-5-(4-氯芐氧基)]苯基亞甲基}-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:421(M+l);'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9,54(s,1H),8.71(s,1H),8.44(s,1H),8.14(d,/=8.7Hz,1H),7,97(d,/=8,4Hz,1H),7.51(m,/=21.6Hz，4H)，7.24(d，■/=2.7Hz,1H),7.03(m，/=11.7Hz，1H),6.909Hz，1H),5.08(s,1H)。實施例13:W'-[(2-羥基-4-節(jié)氧基)苯基亞甲基]-l//-苯并|>/]咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:387(M+l)。實施例14:7V'-[(l-烯丙基-2,4,6-嘧啶三酮-5-基)亞甲基]-lF-苯并問咪唑-6-甲酰肼；MS:355(M+1)。步驟L:1-烯丙基嘧啶-2，4，6(1^3//，5//)-三酮的制備向300mL無水乙醇中，室溫攪拌下加入鈉絲9.2g(0.4mol)，待鈉反應(yīng)完畢后，加入丙二酸二乙酯30mL(0.2mol)和烯丙基脲20g(0.2mol)，回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢。趁熱抽濾，將濾餅溶于150mL無水乙醇中，用鹽酸調(diào)pH值2-3，抽濾。濾液靜置析晶，抽濾，無水乙醇洗滌，干燥，得到白色固體19.5g，收率58%，MS:169(M+1)。步驟M:1-烯丙基-5-[(二甲氨基)亞甲基]-嘧啶-2,4,6(1^3//,5//)-三酮的制備將l-烯丙基嘧啶-2,4,6(1//,3H,5用-三酮2g(0.012mol)和16ml(0.12mol)DMF-DMA加入茄形瓶中，室溫反應(yīng)5分鐘，反應(yīng)完畢。減壓蒸出DMF-DMA，得黃色固體，干燥，稱重2.2g，收率83%，MS:224(M+1)。按照實施例1的方法制備得到實施例14化合物，稱重0.46g，收率47%，MS:355(M+l)。實施例15:7V'-[(2-羥基-5-氟)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:299(M+1)。實施例16:7V'-[(2-羥基-5-叔丁基)苯基亞甲基]-m-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:337(M+1)。實施例17:W'-[(l-羥基-2-萘基)亞甲基]-lH-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:331(M+1)。實施例18:^'-{[2-羥基-5-(3-氯芐氧基)彈基亞甲基}-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:421(M+1)。實施例19:7V'-[(2-羥基-3-烯丙基-5-異丙基)苯基亞甲基]-l界苯并[J]咪唑-6-甲酰肼鹽酸.鹽；MS:363(M+1)。實施例20:^'-[(2-羥基-5-氯)苯基亞甲基]-1//-苯并[，米唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:315(M+1)。實施例21:^'-[(2-羥基-5-三氟甲氧基)苯基亞甲基]-2-吡啶-4-基-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼鹽酸鹽；MS:442(M+1);)H-NMR(DMSO-A)S(ppm):8.53(d,12.9Hz，3H),8.41(d,■/=14.4Hz，3H),7.96(d，6.9Hz，1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.29(d，/=7.8Hz，1H),7.12(d,/=9Hz,IH)。實施例22:A"-[(2-羥基-5-氯乙?；?苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；步驟N:3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯的制備將2-氰基乙酸乙酯113g(lmol)和lOOOmL無水乙醇加入三頸瓶中，在(TC攪拌下通入氯化氫氣體，4小時后有大量的白色固體析出，停止反應(yīng)。抽濾，干燥，得白色固體60.0g，收率91.6%，MS:160(M+1)。步驟O:1//-苯并[c/]咪唑-2-乙酸乙酯的制備將鄰苯二胺54g(0.5mol)、冰醋酸300mL和3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯98g(0.5mol)，升溫至回流反應(yīng)2小時，減壓濃縮，殘余液倒入大量冰水中，有固體析出，抽濾，水洗，少量乙醇洗滌，干燥，得灰白色固體83g，收率82%,MS:205(M+1)。步驟P:li7-苯并[J]咪唑-2-乙酰肼的制備將1//-苯并[《咪唑-2-乙酸乙酯15g(0.074mo1)、100mL無水乙醇和8(T/o水合肼37mL加入三頸瓶中，回流反應(yīng)4小時，有白色固體析出。抽濾，乙醇洗滌濾餅，干燥，得白色固體10.7g，收率76%，MS:191(M+1)。步驟Q:5-(2-氯乙?；?-2-羥基苯甲醛的制備將水楊醛12.2g(O.lmol)和200mL干燥二氯甲垸加入三頸瓶中，在O'C分批加入無水三氯化鋁133gUmol),再緩慢滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液55.5g(0.5mol)，回流反應(yīng)48h。將反應(yīng)液倒入冰水中，飽和碳酸鈉水溶液調(diào)溶液pH值6-7，分出二氯甲烷層，分別用水、飽和氯化銨溶液各洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得灰白色固體llg，收率56%，MS:199(M+1)。按照實施例1的方法制備得到實施例22化合物0.26g,收率31,1%,MS:371(M+l)。JH-畫R(DMSO-A)S(ppm):8.59(d，聲49.8，1H)，8.36(d，17.4Hz,1H),7.96(t，J=15.9Hz,1H),7.85(m,■/=9,3Hz,2H),7.57(t,J=9Hz，2H)，7.09(d,/=8.7Hz，1H),5.13(s,2H),4.78(s,1H),4.38(s,1H)。按照實施例22的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得實施例23-42的化合物。當提到特定的反應(yīng)原料時，應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實施例的需要選擇出合適的原料和試劑。實施例23:^'-[(2-羥基-3,4,6-三甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并[,米唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:337(M+l);'H陽羅R(DMSO-^)3(ppm):2.06(3H,s),2.20(3H,s)，2.33(3H,s),2.06(2H，s),6.60(m,s)，7.55(2H，d),7,83(2H，d)，8.77(1H，s),12.12(lH,s),12.75(lH,s)。實施例24:^'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:308(M+l);實施例25:iV'-[(2-羥基-5-芐氧基)苯基亞甲基]-1//-苯并[，米唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:401(M+1);'H-NMR(DMSO-A)S(ppm):8.94(d,聲132.9Hz1H),8.36(m，=163.8Hz,2H)，7.81(m，J=84.3Hz，2H),7.47(m，7H)，7.02(m,J=34.2Hz,1H)，6.87(d，■/=8.7Hz，1H)，5.07(s,2H),3.82(s,2H),4.73(s,2H)。實施例26:^'-[(2-羥基-3，5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:307(M+1);^-NMR(DMSOO3(ppm):1.28(s,9H)，1.38(s,9H),4.40(d,2H),7.29(s,lH),7.31(s,lH)，7.54(m,2H)，7.81(m，2H),8.30(S,1H),8.46(S,1H),10.52(s,lH),12.00(s,lH)。實施例27:7V'-[(6-羥基-3,4-二氧亞甲基苯基)亞甲基]-l界苯并[J]咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:339(M+1)。實施例28:^'-[(2-羥基-4-氯)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:329(M+1);'H-畫R(DMSOOS(ppm):4.34(s，lH),4.71(s，lH),6.99(m，2H),7.54(m,2H),7.73(d,lH),7.82(m,2H)，8.34(s,lH)，8,49(s,lH),10.70(s,lH),11.96(s,lH)。實施例29:7V'-[(2-羥基-5-異丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并[，米唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:337(M+1)。實施例30:7V'-[(2-羥基-5-甲氧基)苯基亞甲基]-lH-苯并問咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:325(M+1)。實施例31:^'-[(2-羥基-4-氟)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:313(M+1)。實施例32:AT-U6-羥基-5-丙烯基-(2，3-二氧亞甲基)苯基]亞甲基卜l樂苯并[J]咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:379(M+l);'H-顧R(300MHz,DMSO)S:8.44(s，1H),7.89(d,■/=7.8Hz，2H)，7.55(d,/=12Hz，1H),7.44(t,/=17.7Hz,2H)，6.78(d，J=3.9Hz,1H)，6.02(s,1H),5.95(m，■/=27Hz，2H),3.82(d,2H),2.36(d,3H)。實施例33:^'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:325(M+1)。實施例34:7V'-[(l-羥基-2-萘基)亞甲基]-l/f-苯并問咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:345(M+1)。實施例35:7^{[2-羥基-5-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:393(M+1)。實施例36:7V'-[(2-羥基-3-烯丙基-5-叔丁基)苯基亞甲基]-lH-苯并KI咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:391(M+1);'H-NMR(DMSO陽A)S(ppm):1.27(s,9H),3.37(d,2H)，4.43(d,2H),4,7(s,lH)，5.05(t，lH),7.24(s,lH),7.32(s,lH),7.53(dd,2H),7.84(d,2H),8.36(s，lH),8.49(s，lH),10.84(s,lH)。實施例37:^'-[(2，3,4-三羥基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:327(M+1)。實施例38:7V'-[(2-羥基-5-溴)苯基亞甲基]-l界苯并[J]咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:373(M+1)。實施例39:^'-[(2-羥基-5-氟)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:313(M+1)。實施例40:AT'-[(2-羥基-5-乙?；?苯基亞甲基]-m-苯并[J]咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:337(M+l);'H-麗R(300MHz,薩SO)S:8.58(d，《/=45.9,1H),8.33(d,1.8Hz,1H)，7.92(t，/-6.3Hz,1H),7.85(m,13,2Hz,2H),7,56(m,J-9.3Hz,2H),7.05(d，8.7Hz,1H)，4.760,2H),2.53(s,3H)。實施例41:^'-[(2-羥基-4-氟-5-溴)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:391(M+1)。實施例42:W'-[(2-羥基-5-氰基傳基亞甲基]-l樂苯并問咪唑-2-乙酰肼鹽酸鹽；MS:320(M+1)。'實施例43:本發(fā)明產(chǎn)物的藥理研究對按照本發(fā)明的上式I的取代酰肼類化合物物進行了體外抗腫瘤活性篩選。體外抗腫瘤活性測試(1)將SK-N-SH(神經(jīng)母細胞瘤)、NCI-H226(人肺癌細胞)、Bel7402(肝癌細胞)、A549(非小細胞肺癌細胞)、MCF7(乳腺癌細胞)五種細胞株分別復(fù)蘇并傳代2-3次穩(wěn)定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其從培養(yǎng)瓶底部消化下來。將細胞消化液倒入離心管中而后加入培養(yǎng)液以終止消化。將離心管在1300r/min下離心3min，輕輕棄去上清液后加入5mL培養(yǎng)液，吹打混勻細胞，吸取10nL細胞混懸液加入細胞計數(shù)板中計數(shù)，調(diào)整細胞濃度為104個/孔。96孔板中除A1孔為空白孔不加細胞外，其余皆加入100uL細胞混懸液。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。(2)用50/xL二甲基亞砜溶解受試樣品，然后加入適量培養(yǎng)液，使樣品溶解成2mg/mL藥液。然后在24孔板中將樣品稀釋為100，20，4，0.8,0.16pg/mL。每個濃度加入3孔，其中周圍兩行兩列細胞長勢受環(huán)境影響較大，只作為空白細胞孔使用。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72//。(3)將96孔板中帶藥培養(yǎng)液棄去，用磷酸緩沖溶液(PBS)將細胞沖洗兩遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0,5mg/mL)100pL放入培養(yǎng)箱中4h后，棄去MTT溶液，加入二甲基亞砜100^L。在磁力振蕩器上振蕩使存活細胞與MTT反應(yīng)產(chǎn)物甲臜充分溶解，放入酶標儀中測定結(jié)果，通過Bliss法可求出藥物IC5o值。對照品JV'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-2-(4-芐基哌嗪-l-基)乙酰肼(PAC-1)按照專利W02008/134474A2所述方法制備得到?；衔锏捏w外抗腫瘤細胞活性結(jié)果見表1。表l實施例化合物體外抗腫瘤活性<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>從上述試驗結(jié)果可以清楚地看出，本發(fā)明所要保護的通式I的化合物，具有良好的體外抗腫瘤活性，并且優(yōu)于抗腫瘤藥物PAC-1。本發(fā)明中通式I的化合物可單獨施用，但通常是和藥用載體混合物給予，所述藥用載體的選擇要根據(jù)所需用藥途徑和標準藥物實踐，下面分別用該類化合物的各種藥物劑型，例如片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑和軟膏劑的制備方法，說明其在制藥領(lǐng)域中的新應(yīng)用。實施例44:片劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實施例l化合物為例)10g，按照藥劑學一般壓片法加輔料20g混勻后，壓制成100片，每片重300mg。實施例45:膠囊劑用含有權(quán)利要求l中化合物的化合物(以實施例l化合物為例)10g，按照藥劑學膠囊劑的要求將輔料20g混勻后，裝入空心膠囊，每個膠囊重300mg。實施例46:注射劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實施例l化合物為例)10g，按照藥劑學常規(guī)方法，進行活性炭吸附，經(jīng)0.65;um微孔濾膜過濾后，填入氮氣罐制成水針制劑，每只裝2mL，共灌裝100瓶。實施例47:氣霧劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實施例l化合物為例)10g，用適量丙二醇溶解后，加入蒸餾水及其他輻料后，制成500mL的澄清溶液即得。實施例48:栓劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實施例l化合物為例)10g，將之研細加入甘油適量，研勻后加入已熔化的甘油明膠，研磨均勻，傾入已涂潤滑劑的模型中，制得栓劑50顆實施例49:膜劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實施例1化合物為例)10g，將聚乙烯醇、藥用甘油、水等攪拌膨脹后加熱溶解，80目篩網(wǎng)過濾，再將實施例18化合物加入到濾液中攪拌溶解，涂膜機制膜100片。實施例50:滴丸劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實施例l化合物為例)10g，與明膠等基質(zhì)50g加熱熔化混勻后，滴入低溫液體石蠟中，共制得滴丸1000丸。實施例51:外用搽劑用含有權(quán)利要求l中化合物的化合物(以實施例l化合物為例)10g，按照常規(guī)藥劑學方法與乳化劑等輔料2.5g混合研磨，再加蒸餾水至200mL制得。實施例52:軟膏劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實施例l化合物為例)10g，研細后與凡士林等油性基質(zhì)500g研勻制得。.盡管已經(jīng)通過特定實施方案描述了本發(fā)明，但修改和等價變化對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而'言是顯見的，且它們都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1、一種通式I的取代酰肼類化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中Ar為5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar任選1-3個相同或不同的R1取代；R1為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，芳基，芳基C1-C4烷基，芳基C1-C4烷氧基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基C1-C4烷基，5-10元雜芳基，5-10元雜芳基C1-C4烷基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基C1-C4烷基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，5-10元雜芳基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且R任選1-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羥基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基?；?，氨基甲?；?，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；琋，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺?；?，N-(C1-C4)烷基氨基磺?；琋，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亞烷基二氧基，氯代乙?；蓟籽趸?，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，3，4-二氧亞甲基苯甲基；n為0-4之間的整數(shù)；限制條件為當Ar為id="icf0002"file="A2009101630030003C1.tif"wi="24"he="14"top="44"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>n＝1，R1為氫，R為苯基時，R2不是2，4-二甲氧基或3，4-二甲氧基；當Ar為id="icf0003"file="A2009101630030003C2.tif"wi="24"he="14"top="69"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>n＝1，R1為氫，R為呋喃-2-基時，R2不是硝基；當Ar為id="icf0004"file="A2009101630030003C3.tif"wi="24"he="14"top="86"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>n＝1，R1為氫，R為苯基時，R2不是氫。2.權(quán)利要求1的化合物、物或其前藥，其中，Ar為5-10元雜芳基，Ar任選1-3個相同或不同的Ri取代；Ri為氫，芳基C,-C4烷氧基，5-10元雜芳基，述雜芳基含有1-3個選自0、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，5-10元雜芳基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(d-C4)烷基，(d-C4)烯基，(CrCO炔基，(Q-C4)烷氧基，(CrC4)烷硫基，羥基(d-C4)垸基，氨基(C,-C4)垸基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)垸基酰氨基，(d-C4)垸基亞磺?；?d-C4)烷基磺?；?CVC4)烷氧基甲基，(d-Q)烷基?；?，氨基甲?；?，N-(C廣C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(CrC4)烷基氨基甲?；?，氨基磺?；琋-(d-C4)烷基氨基磺?；?，N，N-二(C廣C4)垸基氨基磺酰基，(C廣C3)亞烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C,-C4)烷基，(CrC4)烯基，(C廣CO炔基，(CrCO垸氧基，芳基甲氧基，3,4—二氧亞甲基苯甲基；n為0-4之間的整數(shù)。3、權(quán)利要求2的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar任選1-3個相同或不同的R！取代；Ri為氫，芳基d-C4烷氧基，5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，5-10元雜芳基，5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(CrC4)烷基，(d-C4)烯基，(CrCO炔基，(d-CO垸氧基，(d-C4)烷硫基，羥基(d-C4)烷基，氨基(CrQO烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)烷基酰氨基，(CrQ)烷基亞磺?；?，(d-C4)烷基磺酰基，(C,-C4)烷氧基甲基，(C,-Q)垸基?；?，氨基甲酰基，N-(CrC4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C,-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(d-C4)垸基氨基磺?；琋，N-二(d-C4)烷基氨基磺酰基，(d-C3)亞烷基二氧基，氯代乙?；?，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C、-C4)烷基，(d-C4)烯基，(d-C4)炔基，(d-C4)烷氧基，芳基甲氧基，3,4—二氧亞甲基苯甲基；n為0，1。4、權(quán)利要求3的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為U或N^^，且Ar任選l—3個相同或不同的R!取代；Ri為氫，芳基d-C4烷氧基，5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任選1-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C廣C4)烷基，(d-C4)烯基，(d-C0炔基，(d-C4)垸氧基，(C廣C4)垸硫基，羥基(Q-C4)烷基，氨基(d-CO烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C,-C4)垸基酰氨基，(d-C4)烷基亞磺?；?，(CVC4)烷基磺?；?，(d-GO烷氧基甲基，(d-C4)垸基?；被柞；琋-(d-C0烷基氨基甲?；?，N,N-二(d-C4)烷基氨基甲?；被酋；琋-(CrC4)垸基氨基磺?；琋,N-二(d-C4)垸基氨基磺?；?，(CrC3)亞垸基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(d-C4)垸基，(d-C4)烯基，(d-C4)炔基，(C廣C4)烷氧基，芳基甲氧基，3,4—二氧亞甲基苯甲基；n為0，1。5、權(quán)利要求4的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為或N^\^，且Ar任選l-3個相同或不同的R!取代；Ri為氫，芐氧基，吡啶-4-基；R為苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C廣C4)垸基，(d-C4)烯基，(d-C4)垸氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)垸基?；?，(C-C3)亞垸基二氧基，氯代乙?；?，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個R3取代；R3為氫，鹵素，3,4—二氧亞甲基苯甲基；n為0，1。6、權(quán)利要求5的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為;R為苯基，且R任選1-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(d-CO垸基，(d-Q)烯基，(d-C4)垸氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)烷基?；?d-C3)亞烷基二氧基，氯代乙?；?，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選l-3個R3取代；R3為氫，鹵素；n為0。7、權(quán)利要求1的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中所述化合物選自以下化合物^'-[(2-羥基-3,5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯并[司咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼W'-[(2-羥基-l-萘基)亞甲基]-1//-苯并[J]咪唑-6-甲酰胼A^2-羥基-4-[2-(3，4-二氧亞甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亞甲基}-l//-苯并M咪唑-6-甲酰肼iV'-[(2-羥基-3,4,6-三甲基)苯基亞甲基]-liZ-苯并[rf]咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-5-甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-3-甲基-6-異丙基)苯基亞甲基]-li7-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-5-氯乙?；?苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼iV'-[(2-羥基-3，4，6-三甲基)苯基亞甲基]-l/f-苯并問咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-5-芐氧基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼iV'-[(2-羥基-3，5-二叔丁基)苯基亞甲基〗-l/f-苯并^]咪挫-2-乙酰肼iV'-([2-羥基-4-(4-氯芐氧基)]苯基亞甲基卜lH-苯并[《咪唑-6-甲酰肼/^-{[2-羥基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亞甲基}-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼^'-{[2-羥基-5-(4-氯芐氧基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[<]咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-4-芐氧基)苯基亞甲基]-17/-苯并[《咪唑-6-甲酰肼W-[(6-羥基-3，4-二氧亞甲基苯基)亞甲基H界苯并問咪唑-2-乙酰肼W'-[(l-烯丙基-2,4,6-嘧啶三酮-5-基)亞甲基]-l/f-苯并問咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-4-氯)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼7V'-[(2-羥基-5-異丙基)苯基亞甲基]-l/f-苯并問咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-5-氟)苯基亞甲基]-17/-苯并[《咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-5-甲氧基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼^'-{[6-羥基-5-丙烯基-(2,3-二氧亞甲基)苯基]亞甲基}-17/-苯并[《咪唑-2-乙酰肼AT-[(2-羥基-5-叔丁基)苯基亞甲基]-lH-苯并[《咪唑-6-甲酰肼iV'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-l^-苯并[《咪唑-2-乙酰肼^'-[(1-羥基-2-萘基)亞甲基]-1//-苯并[《咪唑_2-乙酰肼7^-{[2-羥基-5-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[，米唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-3-烯丙基-5-叔丁基)苯基亞甲基]-17/-苯并[《咪唑-2-乙酰肼^'-[(1-羥基-2-萘基)亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼^'-{[2-羥基-5-(3-氯芐氧基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-3-烯丙基-5-異丙基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼,[(2-羥基-5-三氟甲氧基)苯基亞甲基]-2-吡啶-4-基-1//-苯并[，米唑-6-甲酰肼W'-[(2,3,4-三羥基)苯基亞甲基]-lH-苯并[J]咪唑-2-乙酰肼iV'-[(2-羥基-5-溴)苯基亞甲基]-l界苯并[《咪唑-2-乙酰肼iV'-[(2-羥基-5-氯)苯基亞甲基]-m-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼W'-[(2-羥基-5-氟)苯基亞甲基]-lH-苯并[rf]咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-4-氟)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-5-乙酰基)苯基亞甲基]-1/^-苯并|//]咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-4-氟-5-溴)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼^'-[(2-羥基-5-氰基)苯基亞甲基]-1//-苯并[《咪唑-2-乙酰肼8、權(quán)利要求1的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中所述化合物選自以下化合物W-[(2-羥基-3，5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯并問咪唑-6-甲酰肼,[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-l/f-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼^'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-liZ-苯并[力咪唑-6-甲酰肼iV'-[(2-羥基-l-萘基)亞甲基]-lF-苯并[J]咪唑-6-甲酰肼^'-{2-羥基-4-[2-(3,4-二氧亞甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亞甲基}-1//-苯并[rf]咪唑-6-甲酰肼.^'-[(2-羥基-3,4,6-三甲基)苯基亞甲基]-1^苯并[《咪唑-2-乙酰肼,[(2-羥基-5-芐氧基)苯基亞甲基]-1//-苯并間咪唑-2-乙酰肼^'-{[2-羥基-4-(4-氯芐氧基)]苯基亞甲基}-17/-苯并[《咪唑-6-甲酰肼,{[2-羥基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亞甲基}-1//-苯并[《咪唑-6-甲酰肼9、一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥。10、權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物、其幾何異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在制備治療和/或預(yù)防增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式I所示的取代酰肼類化合物及其應(yīng)用，其中所述取代酰肼類化合物包括其幾何異構(gòu)體，其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑化物或前藥，其中取代基Ar、R具有在說明書中給出的含義，本發(fā)明還涉及通式I的化合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的用途。文檔編號C07D235/06GK101624376SQ20091016300公開日2010年1月13日申請日期2009年8月19日優(yōu)先權(quán)日2009年8月19日發(fā)明者史秀蘭申請人:沈陽億利奧醫(yī)藥科技有限公司