專利名稱：：一種頭孢噻肟的制備方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，尤其涉及一種抗菌藥物頭孢噻肟的制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢噻肟的化學名為(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，本品為第三代頭孢菌素，適用于敏感細菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關(guān)節(jié)感染等。目前常用的制備頭孢噻肟的工藝有兩種一是向縮合罐中加入四氫呋喃450kg溶液，常溫下投入7—ACA120kg、AE-活性酯163kg，攪拌加入三乙胺82.3kg,控制溫度在20。C35。C攪拌反應40分鐘，反應完畢后滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)加鹽酸調(diào)pH至2.03.0，養(yǎng)晶60分鐘，放料離心，用丙酮600L洗滌濕品，甩干，將濕品取出，再將濕品投入雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機內(nèi)進行干燥，水分《1.0%后出粉，稱重，包裝，取樣，貼簽，入庫存放。二是向縮合罐中加入二氯甲烷IOOOL，常溫下投入7—ACA120Kg，AE-活性酯160kg,攪拌加入三乙胺82.5kg，控制溫度在20。C35。C攪拌反應40分鐘，反應完畢后用1000L水提取縮合液，向水提液中加入四氫呋喃450kg，然后滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)加鹽酸調(diào)pH至2.03.0之間，養(yǎng)晶60分鐘，放料離心，用藥用乙醇600L洗滌濕品，甩干，將濕品取出，再將濕品投入真空干燥箱內(nèi)進行干燥,水分《1.0%后出粉，包裝，稱重，取樣后，貼簽，冷儲存放。平均重量收率158%，含量90%，(比較例)。第一個工藝中存在大量四氫呋喃溶媒殘留的問題，而采用的鹽酸等強酸對設備有腐蝕性且加入過程中局部不易操控，易產(chǎn)生局部過濃而造成析晶過程不理想。第二個工藝中改進的工藝流程改用二氯甲垸1000L為溶劑，反應完畢后采用1000L水提取縮合液，向水提液中加入四氫呋喃450kg，再滴加鹽酸析出晶體。這樣的改進雖然避免了大量四氫呋喃溶媒殘留問題，但是仍有部分殘留，并且制得的頭孢噻肟質(zhì)量水平仍不高，色級平均為3.5#，濁度《3#，含量89%-91%之間，為此下工序生產(chǎn)控制難度較大，且出口產(chǎn)品又有外商要求不準有四氫呋喃溶媒殘留，生產(chǎn)工藝過程控制比較難，偶有產(chǎn)品效期內(nèi)超標問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，提供一種頭孢噻肟的制備方法，通過降低中間體頭孢噻肟色級，提高其含量，解決其濁度問題，以保證最終無菌頭孢噻肟鈉產(chǎn)品質(zhì)量；同時解決較高毒性溶媒四氫呋喃水溶液難回收的環(huán)保問題，使生產(chǎn)過程易于控制，產(chǎn)品效期內(nèi)質(zhì)量得到保證。為此，本發(fā)明提供一種頭孢噻肟的制備方法，所述方法包括以下步驟7-ACA和AE-活性酯進行縮合反應、縮合后的反應液用水提取、水提液調(diào)節(jié)酸堿度后，用氧化鋁吸附脫色、然后進行結(jié)晶、離心、干燥。本發(fā)明的方法優(yōu)選包括以下步驟取7-ACA和AE-活性酯，溶于二氯甲烷，攪拌下加入三乙胺，控制反應溫度2(TC35'C，反應時間30-50分鐘；反應完畢后用水提取縮合后的反應液，水提取液用弱酸調(diào)pH至5.0-7.0，過濾，過濾后的水提液用氧化鋁進行吸附脫色；脫色處理后，向水提液中加入結(jié)晶分散劑乙醇，滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶后離心，用乙醇洗滌、干燥即得。其中7-ACA化學名稱為3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸，是頭孢菌素中最常用的母核，7-ACA有兩個活性基團，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在這兩個活性基團上連接不同的側(cè)鏈，就構(gòu)成不同性質(zhì)的頭孢類抗生素，如頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢三嗪(ceftriaxone)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢哌酮(cefoperzone)等。AE-活性酯化學名稱為2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯,AE-活性酯是生產(chǎn)頭孢三嗪，頭孢噻肟鈉等藥品的主要原料其中，所述弱酸為常用的有機或無機弱酸，優(yōu)選有機弱酸，更優(yōu)選乙酸。其中，用弱酸調(diào)節(jié)pH優(yōu)選5.5-6.5，更優(yōu)選pH為6.0。其中，采用氧化鋁層析柱脫色處理的條件為吸附氧化鋁型號為XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化鋁脫色前要先經(jīng)2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩沖液處理至0±0.5備用。優(yōu)選的，氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的堿液洗滌，洗滌后用純化水沖洗，后用20%的鹽酸溶液洗滌，最后用純化水沖洗至中性即可。其中，所述結(jié)晶分散劑優(yōu)選采用95%的藥用乙醇。本發(fā)明的工藝條件是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下不同pH條件下收率比較-因提取液中溶解的少量縮合副產(chǎn)物巰基苯并噻唑結(jié)構(gòu)具有顯酸性巰基基團，在不同pH條件下試驗對比結(jié)果見表l:每組數(shù)據(jù)做6批試驗，取平均值表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>通過試驗數(shù)據(jù)綜合分析指標情況，確定選擇pH條件為5.0-7.0，更優(yōu)的為5.5-6.5，最優(yōu)為6.0;同時考慮到鹽酸等強酸對設備腐蝕性及加入過程局部不易操控性，易產(chǎn)生局部過濃而造成析晶，而選擇的乙酸為工業(yè)生產(chǎn)常見弱酸，可以有效達到調(diào)節(jié)pH目的，另一方面就生產(chǎn)過程又不會引入新的外源離子性物質(zhì)。采用本發(fā)明方法制備的頭孢噻肟，與巳有技術(shù)制備的產(chǎn)品的質(zhì)量指標情況對比見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表2的效果可見，本發(fā)明的制備方法即解決了溶媒回收的環(huán)境保護問題，又減少了產(chǎn)品中殘留溶媒的種類，產(chǎn)品質(zhì)量大大提高，滿足產(chǎn)品出口要求；同時由于本發(fā)明的工藝比例適當分散效果提高，使頭孢噻肟結(jié)晶收率也有較大提高本發(fā)明通過對偏堿性縮合提取液用弱酸，尤其是乙酸調(diào)pH至6.0，可析出提取液中溶解的少量縮合副產(chǎn)物巰基苯并噻唑，并利于通過過濾加以去除，以減少雜質(zhì)提高含量；提取液通過采用氧化鋁柱進行層析吸附，由于改變了氧化鋁柱層析前料液pH條件，大大降低了料液中雜質(zhì)含量，保證提高了氧化鋁脫色效果，同時也大大延長了其使用壽命，產(chǎn)品色級項指標降低明顯，同時中間產(chǎn)品濁度問題得到徹底解決；另外，用通常作為消毒和中間產(chǎn)品洗滌的低毒環(huán)保易回收的藥用乙醇，替代了毒性較大且不易回收的四氫呋喃做結(jié)晶分散劑，即解決了溶媒回收的環(huán)境保護問題，又減少了產(chǎn)品中殘留溶媒的種類，進一步保證了產(chǎn)品質(zhì)量，滿足產(chǎn)品出口要求；同時由于其工藝比例適當分散效果提高，使頭孢噻肟結(jié)晶收率也有較大提高。本發(fā)明的制備方法得到的頭孢噻肟產(chǎn)品質(zhì)量提高明顯，最終產(chǎn)品質(zhì)量可靠，效期內(nèi)穩(wěn)定達標。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，應該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的保護范圍。實施例1在縮合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室溫的條件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，攪拌下加入三乙胺82.5kg，控制反應溫度2(TC35。C，反應時間為40分鐘，反應完畢后用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸調(diào)pH至6.0，過濾水提液，然后用氧化鋁(型號為XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化鋁脫色前要先經(jīng)2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩沖液處理至PH6.0土0.5備用)進行吸附脫色處理。處理后，向水提液中加入500kg的藥用乙醇后，滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)加鹽酸調(diào)pH至2.03.0之間，養(yǎng)晶60分鐘，放料離心，用藥用乙醇600L洗滌濕品，甩干，將濕品取出，再將濕品投入真空干燥箱內(nèi)進行干燥，水分《1.0%后出粉，包裝，稱重，取樣后，貼簽，冷儲存放。平均重量收率162.3%，含量92.3%。并且，氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的堿液洗滌，洗滌后用純化水沖洗，后用20%的鹽酸溶液洗滌，最后用純化水沖洗至中性即可。實施例2在縮合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室溫的條件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，攪拌下加入三乙胺82.5kg，控制反應溫度20。C35t:，反應6時間為40分鐘，反應完畢后用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸調(diào)pH至5.0，過濾水提液，然后用氧化鋁(型號為XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化鋁脫色前要先經(jīng)2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩沖液處理至PH6.0土0.5備用)進行吸附脫色處理。處理后，向水提液中加入400kg的藥用乙醇后，滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)加鹽酸調(diào)pH至2.03.0之間，養(yǎng)晶60分鐘，放料離心，用藥用乙醇600L洗滌濕品，甩干，將濕品取出，再將濕品投入真空干燥箱內(nèi)進行干燥，水分《1.0%后出粉，包裝，稱重，取樣后，貼簽，冷儲存放。平均重量收率160.5%，含量92.P/0。并且，氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的堿液洗滌，洗滌后用純化水沖洗，后用20%的鹽酸溶液洗滌，最后用純化水沖洗至中性即可。實施例3在縮合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室溫的條件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，攪拌下加入三乙胺82.5kg，控制反應溫度20。C35。C，反應時間為40分鐘，反應完畢后用IOOOL水提取縮合液，水提取液再用乙酸調(diào)pH至7.0，過濾水提液，然后用氧化鋁(型號為XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化鋁脫色前要先經(jīng)2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩沖液處理至P服.0土0.5備用)進行吸附脫色處理。處理后，向水提液中加入600kg的藥用乙醇后，滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)加鹽酸調(diào)pH至2.03.0之間，養(yǎng)晶60分鐘，放料離心，用藥用乙醇600L洗滌濕品，甩干，將濕品取出，再將濕品投入真空干燥箱內(nèi)進行干燥，水分《1.0%后出粉，包裝，稱重，取樣后，貼簽，冷儲存放。平均重量收率162%，含量91.%。并且，氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的堿液洗滌，洗滌后用純化水沖洗，后用20%的鹽酸溶液洗滌，最后用純化水沖洗至中性即可。權(quán)利要求1、一種頭孢噻肟的制備方法，其特征在于，包括以下步驟取7-ACA和AE-活性酯，溶于二氯甲烷，攪拌下加入三乙胺，控制反應溫度20℃～35℃，反應時間30-50分鐘；反應完畢后用水提取縮合后的反應液，水提取液用弱酸調(diào)pH至5.0-7.0，過濾，過濾后的水提液用氧化鋁吸附脫色；脫色后，向水提液中加入乙醇，滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶后離心，用乙醇洗滌、干燥即得。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述弱酸為常用的有機或無機弱酸。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述弱酸為有機弱酸。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述弱酸為乙酸。5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述用弱酸調(diào)節(jié)pH為5.5-6.5。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述用弱酸調(diào)節(jié)pH為6.0。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于采用氧化鋁層析柱脫色處理的條件為吸附氧化鋁型號為XFA-75150,粒度150目》90%,氧化鋁脫色前要先經(jīng)2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩沖液處理至PH6.0±0.5。8、根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的堿液洗滌，洗滌后用純化水沖洗，后用20%的鹽酸溶液洗滌，最后用純化水沖洗至中性即可。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于結(jié)晶分散劑采用95%的藥用乙醇。10、根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法為在室溫的條件下，向IOOOL的二氯甲烷中，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg,攪拌下加入三乙胺82.5kg，控制反應溫度20'C35'C，反應時間為40分鐘，反應完畢后用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸調(diào)PH至6.0,過濾水提液，然后用氧化鋁進行吸附脫色處理，處理后，向水提液中加入500kg的藥用乙醇后，滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶30分鐘，繼續(xù)加鹽酸調(diào)pH至2.03.0之間，養(yǎng)晶60分鐘，放料離心，用95M的藥用乙醇600L洗滌濕品，甩干，將濕品取出，再將濕品投入真空干燥箱內(nèi)進行干燥，水分《1.0%后出粉。全文摘要本發(fā)明涉及一種頭孢噻肟的制備方法，所述方法步驟如下取7-ACA和AE-活性酯，溶于二氯甲烷，攪拌下加入三乙胺，控制反應溫度20℃～35℃，反應時間30-50分鐘；反應完畢后用水提取縮合后的反應液，水提取液用弱酸調(diào)pH至5.0-7.0，過濾，過濾后的水提液用氧化鋁進行吸附脫色；脫色處理后，向水提液中加入結(jié)晶分散劑乙醇，滴加鹽酸析出晶體，養(yǎng)晶后離心，用乙醇洗滌、干燥即得。文檔編號C07D501/00GK101613360SQ20091016287公開日2009年12月30日申請日期2009年8月7日優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日發(fā)明者單力勇,嶸崔,徐淑明,謝英新,陳玉山申請人:哈藥集團制藥總廠