專利名稱：：手性螺環(huán)胺基膦配體化合物與合成方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及手性膦化合物的合成，特別是一種新型結(jié)構(gòu)的手性螺環(huán)胺基膦配體化合物與合成方法及其應(yīng)用。該手性螺環(huán)胺基膦化合物可以作為手性配體應(yīng)用于有機不對稱反應(yīng)中，具體是將其應(yīng)用于羰基化合物的不對稱氫化反應(yīng)以制備光學(xué)活性化合物。
背景技術(shù)：
：手性胺基膦配體(Aminophosphine)是一類非常重要的手性配體之一。它們與過渡金屬配位形成的配合物可以用于催化很多不對稱催化反應(yīng)，并給出很好的反應(yīng)活性和對映選擇性(Amoroso，D.;Graham,T,W.;Guo,R.;Tsang,C.-W.;Abdur-Rashid,K.爿W"'cA.CTn'w/cfl.Ato.2008,仏15)。例如，加拿大多倫多大學(xué)的Morris等人報道了-一系列含NH2配位基團的胺基膦配體，并將這些手性配體的釕配合物RuCl2(Aminophosphine)2用于酮、亞胺等的不對稱催化氫化，獲得了好的氫化結(jié)果((a)Abdur-Rashid,K.;Guo，R.;Lough,A.J.;Morris,R.H.;Song,D.^"http://z.C"to/.2005,_547,571;(b)Guo,R.;Lough，A.J.;Morris,R.H.;Song,D.<9/-g(3"oweto//,'c^，2004,23,5524;(c)Guo,R.;Morris,R.H.;Song,D.J.爿m.CT^w.5bc.2005,727,516)。英國利物浦大學(xué)的Chen研究小組報道了具有二茂鐵骨架的手性胺基膦配體的釕配合物催化的芳基垸基酮的不對稱催化氫化，得到了中等程度的對映選擇性(<79%ee)(Chen,W.;Mbafor,W.;Roberts,S.M.;Whittall,丄r"ra/ze(i腦..勿wm勿，2006，/7,1161)。德國埃朗根-紐倫堡大學(xué)的Dahkriburg研究小組報道了由/^胺基醇衍生而來的手性胺基膦配體的銥、銠配合物催化的簡單酮的不對稱氫化，也獲得了中等程度的對映選擇性((a)Dahlenburg,L.;G6tz,R.五w:乂/朋rg.Cte附.2004,888;(b)Dahlenburg,L.;G5tz，R./"org.C7ze肌C麵畫w.2003,(5，443)。手性胺基膦配體在不對稱催化反應(yīng)中，特別是在不對稱催化氫化反應(yīng)中，已經(jīng)表現(xiàn)出誘人的催化活性和不對稱誘導(dǎo)效果，并且越來越引起人們的重視。最近幾年，手性胺基膦配體的設(shè)計合成已經(jīng)成為不對稱催化領(lǐng)域新的研究熱點。但是，目前發(fā)展的手性氨基膦配體的類型還非常有限，其配體骨架類型僅限于聯(lián)萘骨架、二茂鐵骨架和簡單胺基醇骨架等。它們與過渡金屬配位形成的手性催化劑，如與釕形成的配合物，在簡單酮等的不對稱催化氫化中所取得的結(jié)果仍不理想。因此，開發(fā)新型、高效的手性胺基膦配體對于發(fā)展高效手性催化劑和不對稱催化合成反應(yīng)具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的手性螺環(huán)胺基膦配體化合物與合成方法及其應(yīng)用，該手性螺環(huán)胺基膦化合物可作為手性配體用于銥催化的羰基化合物的不對稱催化氫化反應(yīng)中，即在銥(Ir)催化羰基化合物(如芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯)的不對稱催化氫化反應(yīng)中的應(yīng)用取得了很高的收率和對映選擇性(97%ee)。反應(yīng)的活性也很高，催化劑的用量可以降低到0.01%摩爾。本發(fā)明合成方法工藝步驟簡單，收率高。本發(fā)明提供的手性螺環(huán)胺基膦配體具有式I的化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其催化可接受的鹽其中，R'為dQ的烴基、苯基、取代苯基(苯基上的取代基為QQ的烴基、烷氧基，取代基數(shù)量為15)、l-萘基、2-萘基、雜芳基、芐基；R2、W為H、C廣Q垸基、苯基、取代苯基(苯基上的取代基為C,Q的烴基、烷氧基，取代基數(shù)量為1-5)、l-萘基、2-萘基、雜芳基、芐基，或者112和113并為C3C7的脂肪環(huán)；R2、W可以相同，也可以不同；R4、R5、R6、R7為H、CQ垸基、C,C8烷氧基；或R4115、R6R7并為脂環(huán)或芳環(huán)，R4、R5、R6、R"可以相同也可以不同；R8、R9為H、QC8烷基、dQ垸氧基、二-(C廣Q烷基)-胺基，n=0~3;或兩個相鄰的(當(dāng)n^2時)R8、W可為并脂環(huán)或芳環(huán)，R8、RS可以相同也可以不同。所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。本發(fā)明提供的手性螺環(huán)胺基膦配體的典型化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其催化可接受的鹽本發(fā)明提供的手性螺環(huán)胺基膦配體化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其催化可接受的鹽的合成方法是以具有手性螺二氫茚骨架的式II所示的光學(xué)活性的化合物7-二芳/烷基膦基-7'-羧基-l,l'-螺二氫茚為起始原料經(jīng)過的下述反應(yīng)式制備其中，RLW與n的取值如上述定義其中，具有結(jié)構(gòu)式為II的光學(xué)活性7-二芳/烷基膦基-7'-羧基-l,l'-螺二氫茚是按文獻方法合成得到(Zhu，S,F.;Xie，J,B.;Zhang,Y,Z.;Li,S.;Zhou,Q,L.J.Jw.C/zew.Soc.2006，12886;周其林，朱守非,王立新，ZL200610014746.3(CN1884290A))。la-7lc-1la-58合成手性螺環(huán)胺基膦配體I的具體方法描述如下合成方法一在有機溶劑和濃硫酸存在的條件下，光學(xué)活性的7-二芳/垸基膦基-7'-羧基-l，l'-螺二氫茚II與疊氮化鈉在反應(yīng)器中加熱反應(yīng)2~48小時，經(jīng)Curtius重排反應(yīng)即可獲得氮原子上含有兩個氫原子的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia;所述的手性7-二芳/烷基膦基-7'-羧基-U'-螺二氫茚II、疊氮化鈉和濃硫酸的摩爾比為1:1.2~5:3~10;反應(yīng)溫度為30~100。c。合成方法二在有機溶劑中和室溫反應(yīng)的條件下，氮原子上含有兩個氫原子的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia和?；镌趬A存在的條件下反應(yīng)先生成相應(yīng)的酰胺化合物，所述的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia、?；?、堿的摩爾比為l:1.2~5:3~10。然后，所得酰胺化合物再經(jīng)還原試劑還原便可得到氮原子上含有一個取代基的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ib，所述的酰胺化合物和還原試劑的摩爾比為1:0.3~5,反應(yīng)溫度為50-120°C;或在有機溶劑中和20~100°C的反應(yīng)條件下，手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia和醛在還原試劑存在下或在鈀碳催化氫化下一鍋反應(yīng)直接得到氮原子上含有一個取代基的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ib，所述手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia、醛和還原試劑的摩爾比為1:1.2-3:0.4-3;若用鈀碳氫化還原，鈀的用量為1~10%，氫氣壓力為150atm。在合成方法二中，所述的?；餅榉肿邮綖镽1QCOX的酰鹵化合物或分子式為XCOR11的鹵代酸酯，所述的R1R"為C廣C8的垸基，苯基，取代苯基(苯基上的取代基為C廣Q的烴基、烷氧基，取代基數(shù)量為15)、1-萘基、2-萘基、雜芳基、芐基；所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的X為溴或氯；所述的還原試劑為四氫鋰鋁(LiAlH4)、硼氫化鈉(NaBH4)、三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)或氰基硼氫化鈉(NaBH3CN);所述的醛為分子式為R12CHO的脂肪醛或芳香醛，所述的1112為C,Q的垸基，苯基，取代苯基(苯基上的取代基為dCs的烴基、烷氧基，取代基數(shù)量為1~5)、l-萘基、2-萘基、雜芳基、芐基；所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的堿包括有機堿和無機堿，其中有機堿為吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N,N-二乙基異丙基胺；無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀；合成方法三在有機溶劑中和室溫反應(yīng)的條件下，手性螺環(huán)胺基膦化合物Ib和?；镌趬A存在的條件下反應(yīng)先生成相應(yīng)的酰胺化合物，所述的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ib、酰化物、堿的摩爾比為l:1.2~5:310。然后，所得酰胺化合物再經(jīng)還原試劑還原即可得到氮原子上含有兩個取代基的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ic，所述的酰胺化合物和還原試劑的摩爾比為l:0.3~5,反應(yīng)溫度為50~120°C。在合成方法三中，所述的?；餅榉肿邮綖镽。COX的酰鹵化合物或分子式為XCOR14的鹵代酸酯，所述的R13，R"為C廣Q的烷基，苯基，取代苯基(苯基上的取代基為C廣Q的烴基、垸氧基，取代基數(shù)量為1~5)、l-萘基、2-萘基、雜芳基、芐基；所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的X為溴或氯；所述的還原試劑為四氫鋰鋁(LiAlHU)、硼氫化鈉(NaBH4)、三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)或氰基硼氫化鈉(NaBH3CN);所述的堿包括有機堿和無機堿，其中有機堿為吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N，N-二乙基異丙基胺；無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀；合成方法中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑。本發(fā)明的手性螺環(huán)胺基膦配體可以應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng)中，尤其是在銥(Ir)催化的羰基化合物的不對稱催化氫化反應(yīng)中，能夠以幾乎定量的收率、優(yōu)秀的反應(yīng)活性和對映選擇性得到在藥物合成以及有機化合物合成中有著重要用途的手性醇類化合物。具體反應(yīng)情況如下在有機溶劑中和25120OC的反應(yīng)條件下，手性螺環(huán)胺基膦配體首先與銥催化劑前體絡(luò)合反應(yīng)0.54小時，然后再在0.110MPa壓力的氫氣氛圍中攪拌反應(yīng)0.13小時便可得到氫化所需的手性催化劑；或在有機溶劑中，手性螺環(huán)胺基膦配體與銥催化劑前體絡(luò)合反應(yīng)0.54小時，脫除溶劑后得到相應(yīng)的配合物，配合物再在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中，在氫氣氣氛下攪拌反應(yīng)0.1~3小時得到所需的手性催化劑；所述的銥催化劑前體與手性螺環(huán)胺基膦配體的摩爾比為1:1~5(Ir/L);所述的銥催化劑前體為[Ir(cod)C1]2(cod=環(huán)辛二烯)、[Ir(cod)2]BF4、[Ir(cod)2]PF6、[Ir(cod)2]SbF6或[Ir(cod)2]OTf;所述氫氣的壓力為0.1~10MPa-，在有機溶劑中，由上述所得的反應(yīng)溶液為催化劑，加入羰基化合物、堿，并在一定壓力的氫氣氛圍中攪拌反應(yīng)0.124小時便可得到手性醇類化合物；所述的催化劑用量為0.01~5mol%;底物濃度為0.001~10M;堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、三乙胺、三丁胺或W-甲基嗎啉；堿濃度為0.003M1M;反應(yīng)溫度為080。C;氫氣壓力為0.110MPa。上述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑。本發(fā)明提供了一種新的手性螺環(huán)胺基膦配體化合物與合成方法及其應(yīng)用，該手性螺環(huán)胺基膦化合物可作為手性配體用于銥催化的羰基化合物的不對稱催化氫化反應(yīng)中，即在銥(Ir)催化羰基化合物(如芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯)的不對稱催化氫化反應(yīng)中的應(yīng)用取得了很高的收率和對映選擇性(97%ee)。反應(yīng)的活性也很高，催化劑的用量可以降低到0.01%摩爾。本發(fā)明合成方法工藝步驟簡單，收率高。具體實施例方式以下實例將有助于理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1:(A)-7-二苯基膦基-7'-氨基-l，r-螺二氫茚(Ia-1)的合成IMla-1在氮氣保護下，往裝有0.50g(i)-II-l的100mL兩口瓶里加入48mL無水氯仿，攪拌均勻后一次性加入1.6mL濃硫酸。油浴加熱到4045。C后，分批加入0.33g疊氮化鈉。加完疊氮化鈉后，油浴回流攪拌反應(yīng)四小時；撤去油浴，冰水冷卻到0°C，加入100mL水稀釋反應(yīng)，并用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值略為堿性；氯仿萃取，無水硫酸鎂干燥；過濾除去硫酸鎂干燥后，脫溶、硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10)得0.46g白色固體，收率98%。M.p.116-118°C;[a]2D0+212(c0.39，CH2C12);NMR(300MHz,CDC13)52.12-2.17(m，1H，CH2),2.27-2.38(m,3H，CH2)，2.74(s,2H,NH2),2.95-3.03(m,4H,CH2),6.01(d,1H,Ar-H),6.69-7.28(m,15H,Ar-H);31PNMR(121MHz,CDC13)5—21.92(s);13CNMR(75MHz,CDC13)530.9，31.2,36.3,39.4,39.5,61.5,61.6,114.2,115.1,126.0,127.5,127.8,128.0,128.1,128.1,128.5，133.1,133.3,134.0,134.3,134.4,136.7,136.9,139.1,139.3，142.5,144.4,144.5，144.8，144.8，153.1,153.4;HRMS(ESI)calcdfor[C29H26NP+H]+:420.1876;Found420.1883。實施例2:(i)-7-二(對甲基苯基)膦基-7'-氨基-l,l'-螺二氫茚(Ia-2)的合成11"-2la-2具體操作參見實例l，白色固體，收率80%。M.p.108-110。C;[a]2D°+184(c0.52，CH2C12);'H雨R(300MHz，CDC13)52.11-2.36(m，4H，CH2),2.27(d,6H,CH3),2.77(s,2H,NH2),2.93-3.02(m,4H,CH2),6.06(d,1H,Ar-H)，6.68(d,1H,Ar-H)，6.87-7.23(ra,12H，Ar-H);31PNMR(121MHz,CDC13)S-23.80(s);13CNMR(75MHz,CDC13)S21.2,21.3，30.9,31.2,36.3,39.3,39.3,61.5，61.5，114.2,115.0，125.8，127.4，128.1，128.7,128.9，128.9,133.1，133.3，134.0,134.2,134.2，134.3，137.6，138.3,142.5,142.6,144.3,144.4,144.7，144.7,152.8,153.1,162.3;HRMS(ESI)calcdfor[C31H30NP+H]+:448.2鵬Found448.2195。實施例3:(A)-7—二(對甲氧基苯基)膦基-7'-氨基-l,l'-螺二氫茚(Ia-3)的合成OMeOMe具體操作參見實例l，白色固體，收率80%。M.p.142-144。C;[a〗2D。+178(c0.40，CH2C12);'HNMR(300MHz,CDC13)S2.11-2.16(m,1H，CH2),2.21-2.36(m,3H，CH2),2.77(s,2H，NH2),2.93-3.02(m,4H，CH2),3.76(d，6H，OCH3),6.07(d,1H,Ar-H)，6.69-7.24(m，12H，Ar-H);3IPNMR(121MHz，CDC13)5—25.09(s);UCNMR(75MHz,CDC13)S30.9,31.2,36.3,39.0，39.1,55.1,55.2,61.5，61.5,113.3,113.7，113.8,113.9,114.1,115.0，125.7，127.4,28.0,130.0,130.1，133.8,134.5，134.8,135.3,135.6,142.6,144.3,144.4，144.7,144.7,152.5,152.8,159.6，160.1;HRMS(ESI)calcdfor[C3iH3()N02P+H]+:480.2087;Found480.2095。實施例4:(及)-7-二G,5-二甲基苯基)膦基-7'-氨基-l,l'-螺二氫茚(Ia-4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>具體操作參見實例l，白色固體，收率87%。M.p.76-78。C;[a〗:'+197(c0.45,CH2C12);NMR(300MHz,CDC13)S2.08-2.47(m,4H,CH2)，2.17(d,12H,CH3),2.63(s,2H，NH2),2.96-3.01(m，4H,CH2)，5.98(d,1H,Ar-H),6.61-7.24(m,11H,Ar-H);31PNMR(121MHz,CDC13)S-21.82(s);13CNMR(75MHz,CDC13)S21.3,30.9,31.2，36.4,39.3,39.3，61.5,61.6,114.3，115.1，125.7,127.4，127.8,129.5,130.3,130.8，131.0,132.1,132.4,134,3，134.3,137.0,137.1，137.3,137.3,142.7，144.2，144.3，144.8,144.8,152.9,153.2,162.3;HRMS(ESI)calcdfor[C33H34NP+H]+:476.2502;Found476.2498。實施例5:(7)-7-二G，5-二甲基對甲氧基苯基)膦基-7'-氨基-l，l'-螺二氫茚(Ia-5)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>具體操作參見實例l，白色固體，收率70%。M.p.78-800C;[a]2D°-148(c0.13,CH2C12);'HNMR(300MHz，CDC13)S2.15(d,12H,CH3),2.23-2.46(m,4H,CH2),2.64(s，2H，NH2),2.95-3.03(m,4H，CH2),3.68(d,6H，。CH3),5.96(d,1H，Ar-H)，6.63-7.25(m,9H,Ar-H);31PNMR(121MHz,CDC13)5-22.70(s);13CNMR(75MHz,CDC13)S16.1，30.9，31.2,36.4,39.0，39.1,59.6,59.7,61.4，61.5，114.1，115.0,125.7,127.4,130.0，130.1,130.4，130.5，130.6,130.8,133.6，133.9，134.9,135.2,142.7,144.2,144.3,144.8，144.9，152.5,152.9,156.9,157.7;HRMS(ESI)calcdfor[C35H38N02P+H]+:536.2713;Found536.2707。實施例6:(i)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦基-7'-氨基-l,l'-螺二氫茚(Ia-6)的合成11-6la-6具體操作參見實例l，白色固體，收率91%。M.p.167-169°C;[a]2D0+145(c0.28,CH2C12);NMR(300MHz,CDC13)S1.14(d，36H，C(CH3)3),2.12-2.49(m,4H,CH2),2.69(s,2H,NH2),2.97-3.04(m，4H，CH2),5.96(d,1H,Ar-H),6.70-7.31(m,11H,Ar-H);31PNMR(121MHz,CDC13)5—18,53(s);'3CNMR(75MHz,CDC13)S31.2,31.5,31.7,31.8,35.0,35.1,36.5,39.5,39.5,61.8,114.6,115.4，121.6,122.4,126.1,127.4,127.7,127.9,128.3,128.4,128.6,134.5,134.6,134.8,136.1,136.2,138.5,138.7,142.8,144.4,144.5,145.0,150.1,153.1，153.4;HRMS(ESI)calcdfor[C45H58NP+H]+:644.4380;Found644.4390。實施例7:(i)-7-二(3,5-二叔丁基對甲氧基苯基)膦基-7'-氨基-l，l'-螺二氫茚(la-7)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>具體操作參見實例l，白色固體，收率卯％。M.p.152-154°C;[a]2D0+119(c0.52,CH2C12);'HNMR(300MHz,CDC13)51.24(d,36H,C(CH3)3),2.15-2.51(m，4H,CH2),2.64(s，2H,NH2),2.99-3.05(m，4H,CH2)，3.61(d,6H,OCH3)，5.97(d,lH,Ar-H)，6.69-7.29(m，9H，Ar-H);31PNMR(121MHz,CDC13)5-20.78(s);13CNMR(75MHz,CDC13)S30.9，31.2，32.0，32.1,35.7，35.8,36.3,39.0,39.1，61.5,61.5，64.1,64.4,114.1，115.1,125.7，127.1,128.1,130.2，130.3,131.6,131.8，132.1,132.4,134.1，142.4,142.5,142.7,142.8,142.9,144.1，144.2，144.8，144.8,152.6,152.9,159.3,159.9;H腹S(ESI)cakdfor[C47H62N02P+H]+:704.4591;Found704.4599。實施例8:(7)-W-甲基-7-二G,5-二叔丁基苯基)膦基-7'-氨基-l,l'-螺二氫茚(Ib-1)的合成la-6lb-'在氮氣保護下，將300mg(i)-Ia-6加入到盛有2mL甲苯和120吡啶的10mLSchlenk管中。冰浴冷卻下，小心滴入稍過量的氯甲酸乙酯。滴加完畢，撤去冰浴，升至室溫并攪拌過夜。用20mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，然后分別依次用20mL稀鹽酸，水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，脫除溶劑后，真空干燥得到淺黃色固體。將此固體溶于3mL無水四氫呋喃并置于一干燥Schlenk管中。然后，在冰浴下，小心滴加入64mgLiAlH4懸浮于的1mL無水四氫呋喃的懸濁液。滴加完畢后，油浴加熱至回流反應(yīng)18小時。冰水浴冷卻反應(yīng)液至0。C后，小心加入少量水淬滅。用20mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，并依次用稀NaOH溶液、水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾、脫溶后，硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚/三乙胺=1/20/0.2)得到油狀產(chǎn)物270mg，室溫放置固化，收率87%。[a]2D0+142(c0.16,CH2C12);'HNMR(400MHz,CDC13)S1.20(d,36H，C(CH3)3),2.07(s,3H，NCH3),2.10-2.39(m，5H,CH2，NH)，2.92-3.10(m，4H，CH2),6.19(d,1H，Ar-H)，6.69-7.32(m,11H,Ar-H);3'PNMR(166MHz,CDC13)5—20.03(s);13CNMR(100MHz,CDC13)529.0，29.7,30.1,30.3,30.4,33.6，33.8,34.3,37.9，38.0,60.5,60.6,106.8，112.6,120.1,121.2,124.8,125,9，126.4,126.6,127.0,127.2,131.4，133.1,133.1,133.5,133.7,134.6，134.8,137.5，137,6,142.9，143.0,144.3，144.3,148.7,148.8,148.9,149.0，151.6，151.9;HRMS(ESI)calcdfor[C46H60NP+H]+:658.4536;Found658.4544。實施例9:(i)-iV,M二甲基-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦基-7'-氨基-l，l'-螺二氫茚(Ic-1)的合成lb-1lc-1具體操作參見實例8，油狀物，室溫放置固化，收率86%。+:672.4693;Found672.4695。實施例10:手性螺環(huán)胺基膦配體(iO-Ia-6在羰基化合物的不對稱催化氫化反應(yīng)中的應(yīng)用^[lr(COD)CI]2/la-69HKRPrOH,KOBuf,rtKK在氮氣保護下，往氫化反應(yīng)管中稱取入0.5mg(0.74nmol)[Ir(COD)Cl]2、1.2mg(1.8pmol)(W)-Ia-6，再加入lmL無水正丙醇，在室溫下攪拌0.53小時。隨后，將此反應(yīng)管裝入氫化反應(yīng)釜中。經(jīng)氫氣置換后，并使其在0.10MPa的氫氣壓力下攪拌反應(yīng)0.52小時。打開反應(yīng)釜，加入反應(yīng)底物(1.5mmol)的無水正丙醇溶液2mL以及叔丁醇鉀(0.01mmol)的正丙醇溶液0.5mL。密封反應(yīng)釜，充入氫氣至6atm，并在該氫氣壓力下室溫攪拌反應(yīng)10分鐘至24小時不等。氫化反應(yīng)完畢，反應(yīng)液經(jīng)短硅膠柱快速過濾除去催化劑，用氣相色譜或者核磁共振分析反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率，用氣相色譜或者高效液相色譜分析產(chǎn)物的光16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2610010h1008227010010h3954280010002h95a89290o1004h1005630《滿4h100553101001.5h100232100030min998533100030min99893410001h999235100030min9992360100030min989737o100030min98%3810001h6692390N10004h4083402003h979219<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>產(chǎn)物經(jīng)由三氟乙酸催化成環(huán)得5-Phenyl-dihydrofuran-2(3H)-one，收率95%，89%ee。權(quán)利要求1、一種手性螺環(huán)胺基膦配體，其特征是具有式I的化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其催化可接受的鹽其中，R1為C1～C8的烴基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、雜芳基或芐基，所述的取代苯基上的取代基為C1～C8的烴基、烷氧基，取代基數(shù)量為1～5；R2、R3為H、C1～C8烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、雜芳基或芐基，所述的取代苯基上的取代基為C1～C8的烴基、烷氧基，取代基數(shù)量為1～5；或者R2和R3并為C3～C7的脂肪環(huán)；R2、R3可以相同，也可以不同；R4、R5、R6、R7為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；或R4～R5、R6～R7并為脂環(huán)或芳環(huán)，R4、R5、R6、R7可以相同也可以不同；R8、R9為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、二-(C1～C8烷基)-胺基，n＝0～3；或當(dāng)n≥2時，兩個相鄰的R8、R9可為并脂環(huán)或芳環(huán)，R8、R9可以相同也可以不同；所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。2、如權(quán)利要求1所述的一種手性螺環(huán)胺基膦配體，其特征是下述的化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其催化可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3、如權(quán)利要求1或2所述的手性螺環(huán)胺基膦配體的合成方法，其特征是以具有手性螺二氫茚骨架的式II所示的光學(xué)活性的化合物7-二芳/烷基膦基-7'-羧基-l,l'-螺二氫茚為起始原料經(jīng)過的下述反應(yīng)式制備其中，RLW與n的取值如權(quán)利要求1所定義。4、如權(quán)利要求1或2所述的手性螺環(huán)胺基膦配體的合成方法，其特征是包括的歩驟在有機溶劑和濃硫酸存在的條件下，具有結(jié)構(gòu)式為II的光學(xué)活性7-二芳/烷基膦基-7'-羧基-l，l'-螺二氫茚與疊氮化鈉在反應(yīng)器中加熱反應(yīng)2~24小時，經(jīng)Curtius重排反應(yīng)獲得相應(yīng)的氮原子上含有兩個氫原子的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia;所述的手性7-二芳/烷基膦基-7'-羧基-U'-螺二氫茚H、疊氮化鈉和濃硫酸的摩爾比為1:1.2~5:3~10;反應(yīng)溫度為30-100。C;其中，RRS為H,R、R、RS與n的取值如權(quán)利要求l所定義，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑。5、如權(quán)利要求1或2所述的手性螺環(huán)胺基膦配體的合成方法，其特征是包括的歩驟在有機溶劑中和室溫反應(yīng)的條件下，氮原子上含有兩個氫原子的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia和?；镌趬A存在下反應(yīng)先生成相應(yīng)的酰胺化合物，所述的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia、?；?、有機堿的摩爾比為l:1.2-5:3~10;然后，所得酰胺化合物再經(jīng)還原試劑還原得到氮原子上含有一個取代基的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ib，所述的酰胺化合物和還原試劑的摩爾比為l:0.3~5，反應(yīng)溫度為50~120°C;其中，！^為H,R、RS-I^與n的取值如權(quán)利要求1所定義，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑；或在有機溶劑中和20~100°C的反應(yīng)條件下，手性螺環(huán)胺基膦化合物Ia和醛在還原試劑存在下或在鈀碳催化氫化下一鍋反應(yīng)直接得到氮原子上含有一個取代基的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ib，所述手性螺環(huán)胺基瞵化合物Ia、醒和還原試劑的摩爾比為1:1.2~3:0.4~3;若用鈀碳氫化還原，鈀的用量為1~10%，氫氣壓力為1~50atm，其中，R2為H,R1,R3-R9與n的取值如權(quán)利要求l所定義，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑。上述合成方法中，所述的?；餅榉肿邮綖镽1QCOX的酰鹵化合物或分子式為XCOR11的鹵代酸酯，所述的R1R"為C廣C8的烷基，苯基，取代苯基、l-萘基、2-萘基、雜芳基、芐基，所述的取代苯基上的取代基為dCs的烴基、烷氧基，取代基數(shù)量為1~5;所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的X為溴或氯；所述的還原試劑為四氫鋰鋁(LiAlH4)、硼氫化鈉(NaBH4)、三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)或氰基硼氫化鈉(NaBH3CN);所述的醛為分子式為R12CHO的脂肪醛或芳香醛，所述的R12為QQ的烷基，苯基，取代苯基、1-萘基、2-萘基、雜芳基、芐基，所述的取代苯基上的取代基為dC8的烴基、垸氧基，取代基數(shù)量為15;所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的堿包括有機堿和無機堿，其中有機堿為吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N,N-二乙基異丙基胺；無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。6、如權(quán)利要求1或2所述的手性螺環(huán)胺基膦配體的合成方法，其特征是包括的歩驟在有機溶劑中和室溫反應(yīng)的條件下，手性螺環(huán)胺基膦化合物Ib和酰化物在堿吡存在的條件下反應(yīng)先生成相應(yīng)的酰胺化合物，所述的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ib、?；?、有機堿的摩爾比為l:1.2~5:3~10;然后，所得酰胺化合物再經(jīng)還原試劑還原得到氮原子上含有兩個取代基的手性螺環(huán)胺基膦化合物Ic，所述的酰胺化合物和還原試劑的摩爾比為h0.3~5，反應(yīng)溫度為50120。C，其中，R^I^與n的取值如權(quán)利要求l所定義，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑；在合成方法中，所述的酰化物為分子式為R13COX的酰鹵化合物或分子式為XCOR14的鹵代酸酯，所述的R13，R"為C廣Q的垸基，苯基，取代苯基、l-萘基、2-萘基、雜芳基、芐基，所述的取代苯基為苯基上的取代基為dCs的烴基、烷氧基，取代基數(shù)量為1~5;所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的X為溴或氯；所述的還原試劑為四氫鋰鋁(LiAlH4)、硼氫化鈉(NaBH4)、三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)或氰基硼氫化鈉(NaBH3CN);所述的堿包括有機堿和無機堿，其中有機堿為吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、N,N-二乙基異丙基胺；無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。7、如權(quán)利要求1或2中所述的手性螺環(huán)胺基膦配體的用途，其特征是用于不對稱反應(yīng)中的手性配體。8、如權(quán)利要求7中所述的手性螺環(huán)胺基膦配體的用途，其特征是它與銠、釕、銥、鈀、銅、鐵、鎳過渡金屬的金屬前體形成相應(yīng)的過渡金屬配合物，并用于不對稱反應(yīng)中作手性催化劑。9、如權(quán)利要求1或2所述的手性螺環(huán)胺基膦配體的用途，其特征是可用于銥催化的羰基化合物包括芳基烷基酮、烯酮或酮酸酯的不對稱催化氫化反應(yīng)中.10、如權(quán)利要求8或9中所述手性螺環(huán)胺基膦配體在不對稱催化反應(yīng)中的用途，其特征是包括的具體描述1)在有機溶劑和2512(TC的反應(yīng)條件下，手性螺環(huán)胺基膦配體首先與銥催化劑前體絡(luò)合反應(yīng)0.54小時，然后再在0.110MPa壓力的氫氣氛圍中攪拌反應(yīng)0.13小時得到氫化的手性催化劑；或在有機溶劑中，手性螺環(huán)胺基膦配體與銥催化劑前體絡(luò)合反應(yīng)0.54小時，脫除溶劑后得到相應(yīng)的配合物，配合物再在所述的有機溶劑中，在0.110MPa氫氣氣氛下攪拌反應(yīng)0.13小時得到氫化的手性催化劑；所述的銥催化劑前體與手性螺環(huán)胺基膦配體的摩爾比為1:1~5(Ir/L);所述的銥催化劑前體為[Ir(cod)C1]2(cod=環(huán)辛二烯)、[Ir(cod)2]BF4、[Ir(cod)2]PF6、[Ir(cod)2]SbF6或[Ir(cod)2]OTf;2)在有機溶劑中，由上述所得的反應(yīng)溶液為催化劑，加入羰基化合物、堿，并在O."IOMPa壓力的氫氣氛圍中攪拌反應(yīng)0.1~24小時反應(yīng)得到手性醇類化合物；催化劑用量為0.015mol%，底物濃度為0.00110.0M，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、三乙胺、三丁胺或從甲基嗎啉，堿濃度為0.005M~1.0M，反應(yīng)溫度為080°C;步驟1)和2)所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種手性螺環(huán)胺基膦配體化合物與合成方法及其應(yīng)用。該手性螺環(huán)胺基膦化合物具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其催化可接受的鹽，主要結(jié)構(gòu)特征是具有手性螺二氫茚骨架。該手性螺環(huán)胺基膦化合物可以由具有螺環(huán)骨架的光學(xué)活性的7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氫茚或取代的7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氫茚為手性起始原料合成。該手性螺環(huán)胺基膦化合物可作為手性配體用于銥催化的羰基化合物的不對稱催化氫化反應(yīng)中，取得了很高的收率和對映選擇性(97％ee)。反應(yīng)的活性也很高，催化劑的用量可以降低到0.01％摩爾。文檔編號C07F9/00GK101671365SQ20091007048公開日2010年3月17日申請日期2009年9月18日優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日發(fā)明者周其林,王立新,謝劍波,謝建華申請人:南開大學(xué)