專利名稱：：以均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物及其制備方...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及以均三唑并[3,4-Z)][l，3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物及其制備方法和作為制備治療腫瘤及抗微生物感染疾病的藥物的應(yīng)用。技術(shù)背景氟喹諾酮(FQ)為上世紀(jì)80年代以氟哌酸(諾氟沙星)為代表發(fā)展而來的臨床抗菌藥，目前己有近30個品種廣泛應(yīng)用于臨床。氟喹諾酮的作用靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)與哺乳動物的TOPO具有同源序列相似性，而TOPO也是抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，據(jù)此把抗菌藥FQ轉(zhuǎn)化為抗腫瘤藥FQ是目前研究的一個新方向。目前已經(jīng)設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)包括二環(huán)喹諾酮、三環(huán)喹諾酮、四環(huán)喹諾酮、手性喹諾酮、類黃酮類等抗腫瘤FQ化合物，但候選化合物均存在毒性與活性相平行或體內(nèi)溶解度差而導(dǎo)致的生物利用度低或體內(nèi)易被代謝失活等亟待要解決的共性問題(王曉天等，中國藥學(xué)雜志，2004,39,890.)。目前已上市的抗菌FQ藥物均具有6-氟-7-氮雜環(huán)取代-4-酮喹啉或萘啶-3-羧基藥效團(tuán)骨架，且已發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮的C-3羧基對抗腫瘤活性并非必要，用苯并五元稠雜環(huán)取代的化合物(尤啟冬等，中國專利，CN1473827A)或其他(稠)雜環(huán)取代的化合物(胡國強(qiáng)等，化學(xué)學(xué)報,2008,66,2157.)具有潛在的抗腫瘤活性，這表明氟喹諾酮(FQ)骨架對抗腫瘤起關(guān)鍵作用。已有的FQ抗腫瘤化合物均含有一個FQ單元，而一個分子中含有兩個FQ結(jié)構(gòu)單元的化合物尚未見報道，另外，均三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑類化合物雖有大量的合成報道(張自義等,有機(jī)化學(xué)，2004,24,1348.)，但均三唑并[3,4-6][l，3,4]噻二唑稠雜環(huán)核3-位和6-位取代基同時為FQ骨架的研究尚未見報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一系列以均三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物；本發(fā)明的目的之二是提供一種上述衍生物的制備方法；本發(fā)明的目的之三是提供上述衍生物的應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種以均三唑并[3,4-6][l，3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下所示12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中和R/為任選被獨(dú)立地選自H、d-dc的垸基、C3-C1Q的環(huán)烷烴基、Q-do的鹵代垸基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；R2和R2'為任選被獨(dú)立地選自H、d-C7的垸基、CrC7的環(huán)烷烴基、取代的芳香烴基、取代的雜環(huán)芳香烴基、烴類?；蚧酋；?；R3和R3'為任選被獨(dú)立地選自H、d-C5的垸基、C3-C6的環(huán)烷烴基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；X和Y為任選被獨(dú)立地選自(a)CH;(b)N;或(c)與卣素、烴基、烴氧基、烴硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基相連的碳原子。R,和X、Rr和Y可同時或獨(dú)立地構(gòu)成五元、六元或七元的飽和或不飽和硫、氧、氮雜環(huán)。Rt和Rr獨(dú)立地優(yōu)選為乙基、環(huán)丙基、FCH2CH2-、單氟代苯基或二氟代苯基；R2和R2'獨(dú)立地優(yōu)選為H、甲基或乙基；R3和R3'獨(dú)立地優(yōu)選為H或甲基；X和Y獨(dú)立地優(yōu)選為CH、N、與氟相連的碳原子或與甲氧基相連的碳原子。優(yōu)選地，Ri和X、R,'和Y可同時或獨(dú)立地構(gòu)成六元飽和硫、氧、氮雜環(huán)。所述的以均三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物的制備方法，包括如下步驟(1)將通式(II)的化合物溶于過量的80%的水合肼，回流反應(yīng)12~24小時，得通式(III)的化合物；(2)通式(III)的化合物溶于乙醇，再加入氫氧化鉀水溶液，之后滴加二硫化碳，完畢后，回流反應(yīng)至無硫化氫氣體逸出，減壓蒸餾蒸除溶劑，向剩余物中加過量的80%的水合肼，回流反應(yīng)1224小時，得通式(IV)的化合物，其中通式(III)化合物、氫氧化鉀和二硫化碳的摩爾比為1:1.5:1.5;(3)通式(IV)的化合物再與通式(V)的化合物在三氯氧磷中回流反應(yīng)12~24小時，得目標(biāo)化合物(I)，其中通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物的摩爾比為1:1。其合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中&和Rr為任選被獨(dú)立地選自H、d-do的烷基、C3-C1()的環(huán)烷烴基、d-do的鹵代烷基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；R2和R2'為任選被獨(dú)立地選自H、d-C7的烷基、C3-C7的環(huán)垸烴基、取代的芳香烴基、取代的雜環(huán)芳香烴基、烴類酰基或磺?；籖3和R3'為任選被獨(dú)立地選自H、Q-Cs的垸基、C3-C6的環(huán)垸烴基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；X和Y為任選被獨(dú)立地選自(a)CH;(b)N;或(c)與卣素、烴基、烴氧基、烴硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基相連的碳原子。本發(fā)明的氟喹諾酮二聚體衍生物對實(shí)驗(yàn)白血病癌細(xì)胞株具有強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，其中環(huán)丙沙星系列和左氧氟沙星系列化合物的細(xì)胞毒活性與對照io-羥基喜樹堿的活性相當(dāng)，部分化合物的活性優(yōu)于對照。抗菌實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的氟喹諾酮二聚體衍生物對實(shí)驗(yàn)金黃色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25923、枯草芽孢桿菌(B.substilis)ATCC63501、大腸埃希氏菌(E.coli)ATCC25922和銅綠假單孢菌(P.aeruginosa)ATCC27853具有一定的生長抑制作用。雖然對陽性黃色葡萄球菌不及對照環(huán)丙沙星(CF)和左氧氟沙星(LOF)，但對革蘭陰性大腸埃希氏菌的抑制活性與對照藥物活性相當(dāng)，部分化合物的活性優(yōu)于對照藥物。本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗腫瘤活性和強(qiáng)的抗革蘭氏陰性菌活性，除直接使用外，也可通過與人體可接受的酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸及枸櫞酸、馬來酸、酒石酸、葡萄糖酸等有機(jī)酸成鹽，然后與藥用載體混合制備成固體劑型或水針劑型作為抗腫瘤藥物或抗微生物感染藥物。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不是對本發(fā)明的任何限制。所有實(shí)施例中化合物的熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測定，溫度計(jì)未校正；&NMR用BrukerAM400型核磁共振儀測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以S(卯m)表示；質(zhì)譜用MSHP1100型(EIS源)質(zhì)譜儀測定。實(shí)施例1制備l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l印-喹啉酮-3-甲酰肼(諾氟沙星酰肼ni-l)將諾氟沙星(50g，157mmo1)溶于100mL80%的水合肼，回流反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，減壓蒸餾直到蒸干，剩余物用300mL無水乙醇重結(jié)晶，得黃色固體m-l，收率70%。mp186~187°C;HNMR(DMSO-d6)&10.56(brs,1H,CONH),8.86(s，1H,2-H)，7.86(d,1H，5-H),7.24(d，1H,8-H)，4.53(brs,2H,NH2),4.62(q,2H，NCH2),3.32(t,4H,piperazine-H),2.67(t,4H，piperazine-H)，1.36(t，3H,CH3);MS附/z:356(M+Na),334(M+H)。實(shí)施例2制備1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-甲酰肼(培氟沙星酰肼m-2)以培氟沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物in-2，收率68%。mp192~194°C;!H麗R(DMSO-d6)&10.46(brs,1H,CONH),8.87(s,1H,2-H),7.82(d,1H,5陽H),7.32(d,1H,8-H),4.56(brs，2H,NH2),4.42(q,2H,NCH2),3.35(t，4H,piperazine-H),2.66(t,4H，piperazine-H),2.37(s，3H,N-CH3)，1.34(t，3H,CH3);MSw/z:348(M+H)。實(shí)施例3制備l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4-(l^)-喹啉酮-3-甲酰肼(環(huán)丙沙星酰肼m-3)以環(huán)丙沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物IH-3，收率70%。mp226~227°C;&NMR(DMSO-d6)S:1.20~1.35(m，4H，環(huán)丙-H)，3.09~3.12(m,4H,piperazine-H),3.25~3.27(m,4H,piperazine-H),3.45~3.51(m,1H,環(huán)丙-H),4.45(brs,2H,NH2),7.32(d,1H,8-H),8.01(d,1H,5-H),8.77(s,1H，2-H),10.83(s,1H,CONH);MSm/z:346(M+H)。15實(shí)施例4制備l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-(l印-喹啉酮-3-甲酰肼(N-甲基環(huán)丙沙星酰肼m-4)以N-甲基環(huán)丙沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物邁-4，收率74%。mp232~234。C;^固R(DMS0-4)&1.22-1.36(m，4H,環(huán)丙-H)，2.34(s,3H,N-CH3)，2.76~3.03(m,4H,piperazine-H),3.27~3.34(m,4H,piperazine-H),3.40~3.54(m,1H,環(huán)丙-H),4.46(brs,2H,NH2),7.30(d，1H,8-H),8.02(d,1H，5-H),8.86(s,1H,2-H),10.57(s,1H,CONH);MS附々360(M+H)。實(shí)施例5制備1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-甲酰肼(恩諾沙星酰肼m-5)以恩諾沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物m-5，收率74%。mp236~238。C;&NMR(DMSO-c4)&1.21~1.34(m,7H，CH3和環(huán)丙-H),2.27(q，2H,N-CH2),2.71~3.12(m,4H,piperazine-H)，3.53~3.47(m,5H,piperazine-H和環(huán)丙-H),4.46(brs,2H，NH2)，7.35(d,1H,8-H),8.04(d,1H,5-H)，8.79(s,1H，2-H)，10.85(s,1H，CONH);MS附/a374(M+H)。實(shí)施例6制備(±)-8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-甲酰肼(氧氟沙星酰肼ffl-6)以氧氟沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物ni-6，收率80%。mp201202°C;!HNMR(DMS0-4)&1.44(《3H，惡嗪環(huán)-013),2.25(s，3H,N-CH3),2.48(t,4H,piperazine-H),3.14~3.27(m,4H,piperazine-H),4.34~4.53(m，2H,惡嗪環(huán)-H)，4.58(d，2H,NH2),4.85(q,1H，惡嗪環(huán)-H),7.51(d，1H,5-H),8.77(s,1H，2陽H)，10.62(s,1H，CONH);MSw/z:376(M+H)。實(shí)施例7制備(S)-1,8-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-甲酰肼(左氧氟沙星酰肼m-7)以左氧氟沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物m-7，收率84%。mp207~208°C;'H國NMR(DMSO-c^)&1.46(d，3H，惡嗪環(huán)-013)，2.23(s,3H,N-CH3),2.54~3.32(m,8H,piperazine-H)，4.40~4.86(m，3H,惡嗪環(huán)-H),7.54(d,1H,5-H)，8.82(s,1H,2-H)，10.60(s，IH,CONH);MSm/z:376(M+H)。實(shí)施例8制備1,8-[1,2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-甲酰肼(蘆氟沙星酰肼m-8)以蘆氟沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物m-8，收率72%。mp236~238°C;'H-薩R(DMS00^2.44(s,3H，CH3),2.68~3.56(m,10H,噻嗪環(huán)-SCH2和哌嗪-H),4.53(brs,2H,NH2),4.70(t,2H,噻嗪環(huán)-NCH2),7.67(d,1H,5-H),8.86(s,1H,2-H),10.63(s，1H,CONH);MSm/z:378(M+H)。16實(shí)施例9制備1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1印-喹啉酮-3-甲酰肼(氟羅沙星酰肼m-9)以氟羅沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物m-9，收率80%。mp236~238°C;!H-NMR(DMSO-^)2.34(s,3H,CH3)，2.64(t,4H,哌嗪-H)，3.35(t,4H,哌嗪-H)，4.47(t，2H,NCH2),4.56(brs，2H,NH2),4.84(t,2H，F(xiàn)CH2)，7.82(d，1H,5鄰，8.89(s，1H,2-H)，10.57(s,1H，CONH);MS附/z:384(M+H)。實(shí)施例10制備l-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-l-基)-4-(l/f)-喹啉酮-3-甲酰肼(洛美沙星酰肼m-10)以洛美沙星為原料，按實(shí)施例1相同的制備方法可得化合物m-10，收率58%。mp212~214°C;!關(guān)MR(固SO-攀1,33(d,3H,CH3),1.42(t,3H,CH3),3.16~3.38(m,7H,piperazine陽H),4.47~4.58(m,4H，,2和NCH2)，7.84(d,1H,5陽H),9.02(s,1H,2-H),10.52(s,IH,CONH);MS附/z:366(M+H)。實(shí)施例11制備1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1//)-萘啶酮-3-甲酰肼(依諾沙星酰肼EI-ll)將依諾沙星(32g，100mmol)溶于60mL80%的水合肼，回流反應(yīng)24小時，冷卻至室溫，減壓蒸餾直到蒸干，剩余物用200mL質(zhì)量百分比濃度為50X的乙醇水溶液重結(jié)晶，得化合物m-ll，收率56%。mp225~227°C;!H-NMR(DMSO-^)<5:1.38(t,3H,CH3),2.87-3.35(m,8H，piperazine隱H),4.47~4.64(m,4H,順2和NCH2),7.86(d,1H,5陽H),9.17(s,1H,2-H),10.64(s，1H,C0NH);MSw/z:335(M+H)。實(shí)施例12制備l-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-l-基)-4-(l印-喹啉酮-3-甲酰肼(加替沙星酰肼邁-12)以加替沙星為原料，按實(shí)施例ll相同的制備方法可得化合物m-12，收率65%。mp187~189°C;iH-NMR(DMSO-^)&1.26~1.35(m,7H,環(huán)丙-H禾BCH3),2.67~3.32(m,7H，piperazine-H),3.51~3.62(m，1H,環(huán)丙-H),3.87(s,3H,OCH3),4.45(brs，2H，NH2)，7.78(d,1H,5-H)，9.04(s,1H，2-H),10.66(s,1H,CONH);MSw/z:3卯(M+H)。實(shí)施例13制備l-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-(l^)-喹啉酮-3-甲酰肼(二氟沙星酰肼m-13)以二氟沙星為原料，按實(shí)施例11相同的制備方法可得化合物m-13，收率72%。mp254~256°C;'H-NMR(DMS0陽4)J:2.26(s,3H,CH3),3.03~3.38(m，8H,哌嗪-H),4.52(brs,2H,NH2),7.64~7.86(m,6H,5-H,8-HandPh-H),9.14(s,1H，2-H),10.62(s,1H,CONH);MSm/z:414(M+H)。實(shí)施例14制備l-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-l-基)-4-(l印-喹啉酮-3-甲酰肼(替馬沙星酰肼m-i4)以替馬沙星為原料，按實(shí)施例11相同的制備方法可得化合物m-14，收率76%。mp258~260°C;!H-NMR(DMSO-c4)&1.34(d,3H,CH3),2.64~3.35(m，7H,piperazine-H),4.56(brs,2H,NH2),7.72~7.85(m,5H，5-H,8-HandPh陽H),9.16(s,1H,2-H),10.65(s,1H,CONH);MSm/z:432(M+H)。實(shí)施例15制備1-氨基-5-巰基-2-(1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基)-1//-1,3,4-三唑(IV-1)諾氟沙星酰肼m-l(20g,60.0mmo1)溶于300mL無水乙醇，再加入80%的氫氧化鉀(6.3g,90.0mmol)，滴加二硫化碳(6.8g,90.0mmol),回流至無硫化氫氣體逸出，減壓蒸除溶劑，向剩余物中加80。/o的水合肼(20g,320.0mmol)，回流反應(yīng)18小時，冷卻，力B100mL水，減壓蒸干，再加300mL水溶解，加活性炭回流脫色1~2小時，過濾，用濃氨水調(diào)中性，收集產(chǎn)生的固體，水洗，干燥得粗品，用二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶，得黃色固體IV-1，收率46%。mp268~270。C;!HNMR(DMSO-^)<5,13.57(s,2H,SH),8.87(s,1H，2-H),7.68(d,1H,5-H),7.32(d，1H,8-H),5.78(s,2H，NH2)，4.64(q,2H,NCH2),3.17~2.64(m,8H,piperazine-H)，1.37(t，3H,CH3);MSm/z:390(M+H)。實(shí)施例16制備1-氨基-5-巰基-2-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-17/-1，3，4-三唑(IV-2)以培氟沙星酰肼m-2(20.8g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-2，收率52%。mp264~265°C;&NMR(DMSO-t4)&13.67(s,2H,SH)，8.84(s,1H,2-H),7.66(d，1H，5國H),7.35(d,1H,8-H),5.84(s,2H,NH2),4.63(q,2H,NCH2),3.07~2.68(m,8H,piperazine-H),2.26(s,3H，N-CH3),1.40(t,3H,CH3);MSm/z:404(M+H)。實(shí)施例17制備l-氨基-5-巰基-2-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l^-喹啉酮-3-基]-l/M,3,4-三唑(IV-3)以環(huán)丙沙星酰肼m-3(20.7g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-3，收率42%。mp289~290°C;&NMR(DMSO陽c4)&13.68(s,2H,SH),8.78(s,1H,2-H),7.62(d,1H,5-H)，7.54(d,1H，8-H),5.86(s，2H,NH2)，3.68(m,1H,環(huán)丙-H)，3.373.05(m,8H，piperazine-H),1.37~1.20(m,4H,環(huán)丙-H);MS附/z:402(M+H)。實(shí)施例18制備1-氨基-5-巰基-2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-l/M,3,4-三唑(IV-4)以N-甲基環(huán)丙沙星酰肼DI-4(21.5g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-4，收率46%。mp283~285°C;&NMR(DMSO-d6)&13.64(s,2H,SH),8.77(s,1H,2-H),7.57(d,1H，5-H),7.50(d，1H,8-H),5.88(s,2H,NH2),3.67(m,1H,環(huán)丙-H),3.26~2.68(m,8H,piperazine-H),2.28(s,3H,N-CH3)，1.35~1.22(m,4H,環(huán)丙-H);MS附/z:416(M+H)。實(shí)施例19制備1-氨基-5-巰基-2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-l/Z-l，3,4-三唑(IV陽5)以恩諾沙星酰肼m-5(22.4g，60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-5，收率50%。mp287~289°C;NMR(DMSO陽^)&13.67(s,2H,SH),8.86(s，1H，2-H),7.88(d，1H,5-H),7.53(d,1H,8-H)，5.92(s,2H，NH2)，3.74(m，1H，環(huán)丙隱H),3.262.78(m，8H，piperazine-H),2.24(q，3H，N-CH3),1.46~1.23(m,7H，環(huán)丙-H禾口CH3);MS附/z:430(M+H)。實(shí)施例20制備(±)-1-氨基-5-巰基-2-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基卜l/f-l,3,4-三唑(IV陽6)以氧氟沙星酰肼m-6(22.5g，60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-6，收率36%。mp257~258°C;'HNMR(畫SO-^)&13.57(s,2H,SH),8.82(s,1H,2-H),7.86(d，1H,5-H)，5.88(s,2H，NH2),4.83~4.42(m,3H，OCH2CHN),3.36~3.07(m，8H,piperazine-H)，2.36(s,3H，N-CH3)，1.48(d，3H,惡嗪環(huán)-CH3);MS附/z:432(M+H)。實(shí)施例21制備(S)-1-氨基-5-巰基-2-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1界1,3,4-三唑(1￥-7)以左氧氟沙星酰肼DI-7(22.5g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-7，收率28%。mp245247。C;NMR(DMSO陽c4)&13.68(s,2H,SH),8.83(s,1H,2-H),7.85(d,1H,5-H),5.87(s,2H，NH2),4.83~4.42(m，3H，OCH2CHN)，3.28~3.05(m，8H，piperazine-H),2.34(s，3H,N-CH3)，1.47(d，3H,惡嗪環(huán)-CH3);MS附/z:432(M+H)。實(shí)施例22制備1-氨基-5-巰基-2-{1,8-[1,2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基卜l/Z-l,3,4-三唑(IV-8)以蘆氟沙星酰肼m-8(22.6g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-8，收率54%。mp>280°C;!HNMR(DMSO陽^)&13.78(s,2H,SH)，8.84(s，1H，2-H),7.76(d，1H,5-H)，5.68(s，2H，NH2),4.74(t,2H，噻嗪環(huán)-NCH2)，3.53-2.77(m,10H，SCH2andpiperazine-H),2.32(s，3H，N-CH3);MS附/z:434(M+H)。實(shí)施例23制備l-氨基-5-巰基-2-[l-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-(l//)-喹啉酮-3-基]-lJf/-l,3,4-三唑(IV-9)以氟羅沙星酰肼m-9(23.0g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-9，收率52%。mp>280。C;'HNMR(DMSO-^)&13.86(s，2H,SH)，9.02(s,1H,2-H):7.85(d,1H,5-H),5.97(s，2H，NH2)，4.86(t，2H，F(xiàn)CH2),4.46(t，2H，NCH2),3.37~2.68(m,4H,SCH2andpiperazine-H),2.36(s,3H，N-CH3);MS附/z:440(M+H)。19實(shí)施例24制備1-氨基-5-巰基-2-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-l/Z-l,3,4-三唑(IV-10)以洛美沙星酰肼m-10(21.9g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-IO，收率37%。mp252-254。C;H畫R(DMSO墨^)^13.54(s，2H，SH)，8.82(s,1H,2-H),7.82(d，1H，5-H),5.82(s,2H，NH2),4.66(q,2H,NCH2),3.37~3.15(m,7H,piperazine-H),1.45(t,3H，CH3),1.36(d,3H，CH3);MSm々422(M+H)。實(shí)施例25制備1-氨基-5-巰基-2-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1^)-萘啶酮-3-基]-1//-1,3，4-三唑(IV11)以依諾沙星酰肼m-ll(20.0g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-ll，收率42%。mp253~254。C;^NMR(畫SO-^)A13.67(s,2H，SH),9.15(s，1H,2隱H),7.86(d,1H，5-H),6.12(s,2H,NH2)，4.78(q,2H,NCH2)，3.35~2.88(m，7H,piperazine-H),1.47(t，3H,CH3);MSm/z:391(M+H)。實(shí)施例26制備1-氨基-5-巰基-2-[1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-l/f-l,3,4-三唑(IV-12)以加替沙星酰肼IH-12(23.3g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-12，收率35%。mp256258。C;躍R(DMSO-^)&13.56(s,2H，SH)，9.04(s,1H,2-H),7.80(d,1H，5-H),6.07(s，2H,NH2)，3.89(s,3H,OCH3),3.62~3.54(m,1H,環(huán)丙-H),3.36~2.72(m,7H，piperazine-H),1.37~1.20(m，7H,環(huán)丙-HandCH3);MS/n/z:446(M+H)。實(shí)施例27制備1-氨基-5-巰基-2-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-l/f-l,3，4-三唑(IV-13)以二氟沙星酰肼ni-13(24.8g，60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-13，收率62%。mp〉280。C;&NMR(DMSO-^)<5:13.72(s，2H，SH),9.15(s,1H，2-H)，7.84~7.52(m,6H，5-H,8-HandPh-H)，3.36~3.02(m，8H,piperazine-H)，2.32(s,3H,CH3);MSm/2:470(M+H)。實(shí)施例28制備1-氨基-5-巰基-2-[1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(17/)-喹啉酮-3-基]-l/f-l,3,4-三唑(IV-14)以替馬沙星酰肼m-14(26.0g,60.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物IV-14，收率54%。mp〉280。C;NMR(DMSO-^)13.82(s,2H,SH)，9.13(s,1H,2-H),7.887.55(m，5H,5-H,8-HandPh-H),3.28~2.76(m，7H,piperazine-H),1.37(d,3H，CH3);MS附/z:487(M+H)。實(shí)施例29制備3,6-雙[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻20二唑(l)中間體IV-1(2.0g,5.0mmol)與諾氟沙星(1.6g，5.0mmol)在30mL三氯氧磷中回流16小時，至無氯化氫氣體逸出，減壓蒸餾溶劑至干，剩余物用100mL冰水溶解，濾除不溶物，濾液用30。/。的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10.5，收集產(chǎn)生的固體，水洗至中性，干燥得化合物l的粗品。粗品懸浮于25mL85。/。乙醇中，用濃鹽酸調(diào)pH值為4.0，然后加熱溶解，靜置析出結(jié)晶，得1的鹽酸鹽，將產(chǎn)生的鹽溶于水中，用濃氨水堿化至pH值為9.5，收集產(chǎn)生的固體，水洗至中性，干燥得黃色分析純的化合物l，收率24%。mp238240°C;MS附/z:673(M+H);NMR(DMSO隱^)J:8.84(brs,2H,2x2-H)，7.66(brs，2H,2x5-H)，7.42(brs，2H,2x8-H),4.65~4.57(brs,4H,2xNCH2),3.07-2.62(m,16H,piperazine-H)，1.35~1.41(m，6H，2xCH3)。實(shí)施例30制備3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪)-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(2)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與諾氟沙星(1.7g，5.Ommo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物2，收率27%。mp232~234°C;MStm/z:687(M+H);&NMR(DMSO-A)<'8.86(brs,2H，2x2-H),7.75(brs，2H，2x5-H)，7.46(brs，2H,2x8國H),4.64-4.60(brs,4H,2xNCH力，3.15~2.66(m,16H,piperazine-H),2.28(s,3H，N-CH3),1.361.44(m,6H,2xCH3)。實(shí)施例31制備3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(3)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物3，收率32%。mp236~238°C;MSm/z:685(M+H);iHNMR(DMSO陽c4)&8.82~8.62(brs,2H,2x2國H),7.88~7.80(brs,2H,2x5-H),7.52~7.46(brs,2H,2x8-H),4.65(q，2H，NCH2)，3.76(m,1H,環(huán)丙-H)，3.18~2.64(m，16H,piperazine-H),1.42(t,3H,CH3),1.18~1.33(m,4H，環(huán)丙-H)。實(shí)施例32制備3-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l^)-喹啉酮-3-基]-6-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪小基)-4(l/f)-喹啉酮-3-基]-l，2，4-三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑(4)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與N-甲基環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物4，收率27%。mp232234。C;MSm/z:699(M+H);'HNMR(DMSO-^)8.848.68(brs,2H,2x2-H),7.867.75(brs,2H,2x5-H)，7.56~7.44(brs,2H,2x8陽H),4.67(q,2H,NCH2),3.68(m,1H,環(huán)丙-H),3.15~2.54(m,16H，piperazine隱H),2.35(s，3H，N-CH3),1.44(t,3H,CH3),1.22~1.36(m，4H,環(huán)丙-H)。實(shí)施例33制備3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(5).8g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物5，收率32%。mp244~245°C;MS附/z:713(M+H);NMR(DMSO-^)&8.68~8.53(brs,2H,2x2-H),7.64~7.53(brs，2H,2x5-H),7.47~7.45(brs，2H,2x8-H),4.64(q，2H,NCH2),3.66(m,1H,環(huán)丙國H),3.32~3.15(m,16H,piperazine-H),2.26(q,3H，N-CH3)，1.44~1.47(m，6H,2xCH3)，1.20~1.33(m，4H，環(huán)丙-H)。實(shí)施例34制備(±)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-{8,1-[l，2-(氧丙基)-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(6)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與氧氟沙星(1.8g,5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物6，收率17%。mp236~238°C;MS附/z:715(M+H);&NMR(DMSO-A)&8.78，8.65(s,2H，2x2國H)，7.56,7.53(s，2H，2x5-H),7.46(d,H，8-H)，4.84~4.45(m，5H,NCH2andOCH2CHN)，3.37~3.05(m，16H，piperazine-H),2.32(s,3H,N-CH3),1.38~1.45(m,6H，2xCH3)。實(shí)施例35制備(8)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1印-喹啉酮-3-基]-6-{8,1-[1，2-(氧丙基)-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1印-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(7)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與左氧氟沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物7，收率15%。mp22823(TC;MSw/z:715(M+H);^畫R(DMSO-^)&8.74，8.62(s,2H，2x2-H),7.53(brs,2H,2x5-H),7.43(d,H，8-H),4.78~4.45(m,5H,NCH2andOCH2CHN),3.35~2.72(m,16H,piperazine-H)，2.34(s,3H，N-CH3)，1.36~1.43(m,6H,2xCH3)。實(shí)施例36制備3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[8,1-(硫乙基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪_1-基)_4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(8)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與戸氟沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物8，收率30%。mp267~268°C;MSm/z:717(M+H);NMR(DMSO-A)&8.84,8.57(s,2H,2x2-H)，7.55(brs，2H,2x5-H),7.42(d,H，8-H)，4.744.82(m,4H,2xNCH力，3.68~3.13(m,18H,2xpiperazine-HandSCH2)，2.26(s,3H，N-CH3),1.35(t,3H，CH3)。實(shí)施例37制備3-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l印-喹啉酮-3-基]-6-[l-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(9)以中間體IV-1(2.0g，5.0腿o1)與羅氟沙星(1.9g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物9，收率25%。mp247~248°C;MSm/二723(M+H);]HNMR(DMSO-c4)<5:9.04,8.56(s，2H,2x2-H),7.82,7.56(s,2H，2x5陽H)，7.44(d，H,8-H),4.86(s，2H，F(xiàn)CH2),4.63~4.52(brs，4H,2xNCH2),3.443.17(m,18H,2xpip匿ine-H),2.28(s,3H，N-CH3):1.36(t,3H,CH3)。實(shí)施例38制備3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(10)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與洛美沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物10，收率17%。mp225~227°C;MS附/z:705(M+H);NMR(DMS0-4)&9.02,8.53(s,2H,2x2-H),7.84，7.57(s,2H,2x5-H),7.46(d，H,8-H),4.66~4.58(brs，4H,2xNCH2),3.25~2.74(m,15H,2xpiperazine-H),1.44~1.32(m,6H,2xCH3)。實(shí)施例39制備3-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l/f)-喹啉酮-3-基]-6-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(1印-萘啶酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(11)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與依諾沙星(1.6g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物11，收率22%。mp238~240°C;MS附/z:674(M+H);'HNMR(DMSO-c4)9.16，8.57(s,2H，2x2-H),7.86,7.53(s，2H,2x5-H),7.44(d,H，8-H),4.84~4.62(m，4H,2xNCH2),3.22~2.55(m，16H,2xpiperazine-H),1.47~1.38(m,6H,2xCH3)。實(shí)施例40制備3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1/0-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(12)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與加替沙星(1.9g,5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物12，收率12%。mp216~218'C;MSw/z:729(M+H);^NMR(DMSOO<5:8.86,8.55(s，2H,2x2-H),8.24,7.57(s,2H,2x5-H),7.46(d,H,8-H),4.66(q,2H,NCH2)，3.86(s，3H,OCH3),3.56(m,1H,環(huán)丙隱H),3.18~2.56(m,15H,2xpiperazine-H),1.46~1.21(m,10H,2xCH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例41制備3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪_1_基)_4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(13)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與二氟沙星(2.0g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物13，收率26%。mp>280°C;MSm/z:753(M+H);!HNMR(DMSO陽A)<5,9.12，8.57(s,2H,2x2-H),8.10~7.46(m,8H，2x8-H,2x5-HandPh-H)，4.64(q,2H,NCH2),3.38~2.58(m，16H,2xpiperazine-H),2.27(s,3H，N-CH3)，1.38(t,3H,CH3)。實(shí)施例42制備3-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l^)-喹啉酮-3-基]-6-[l-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(14)以中間體IV-1(2.0g，5.0mmo1)與替馬沙星(2.1g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物14，收率31%。mp>280°C;MSw/z:771(M+H);力NMR(DMSO-c4)&9.05，8.57(s，2H，2x2鄰，7.847.45(m，7H，2x8-H,2x5-HandPh-H)，4.66(q,2H,NCH2),3.27~2.68(m,15H,2xpiperazine-H),1.44-1.36(m,6H,2xCH3)。實(shí)施例4323制備3,6-雙[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(15)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmo1)與環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmoD為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物15，收率24%。mp235~237°C;MSw/z:697(M+H);}HNMR(DMSO-4)&8.83~8.76(brs，2H,2x2-H)，7.76~7.72(brs,2H，2x5國H),7.42~7.38(brs，2H,2x8-H),3.57~3.55(brs,2H,2x環(huán)丙-H),3.20~2.68(m,16H,2xpiperazine-H),1.32~1.20(m，8H,2x環(huán)丙-H)。實(shí)施例44制備3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪小基-4-(li/)-喹啉酮-3-基]-6-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪小基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(16)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmoD與N-甲基環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物16，收率27%。mp242~244°C;MSw/z:711(M+H);'HNMR(DMSO-A)<5:8.84~8.75(brs,2H,2x2-H),7.73(brs，2H,2x5-H)，7.44(brs,2H,2x8-H),3.42~3.35(m,2H,2x環(huán)丙-H),3.182.70(m,16H,2xpiperazine-H),2.26(s,3H,N-CH2)，1.33~1.20(m,8H,2x環(huán)丙-H)。實(shí)施例45制備2-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4-(l印-喹啉酮-3-基]-5-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(1印-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(17)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmo1)與諾氟沙星(1.6g,5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物17，收率24%。mp230~231°C;MSw/z:685(M+H);&NMR(DMS0-c4)&8.86,8.53(s,2H,2x2鄰，7.75,7.64(d,2H,2x5-H),7.467.36(m，2H，2x8-H),4.65(q,2H，NCH2),3.52(m,1H,環(huán)丙-H),3.17~2.68(m,16H,2xpiperazine國H),1.35~1.21(m:7H,環(huán)丙-HandCH3)。實(shí)施例46制備(±)-3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-呢嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-{8，卜[1,2-(氧丙基)〗-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基}-1,2，4-三唑并[3,4-&][1，3,4]噻二唑(18)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmo1)與氧氟沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物18，收率26%。mp232~234°C;MSw々727(M+H);&NMR(DMSO-4)<5,9.02，8.86(s,2H,2x2-H),7.77,7.62(d，2H,2x5-H),7.42(d,1H,8隱H),4.76~4.46(m,3H，OCH2CHN)，3.46(m，1H,環(huán)丙-H),3.15~2.82(m,16H，2xpiperazine-H)，2.32(s,3H,N-CH3),1.361.21(m，7H,環(huán)丙-HandCH3)。實(shí)施例47制備(S)-3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟陽7_(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1，2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(19)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmol)與左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例15相同的制備方法可得化合物19,收率12%。mp216~218°C;MSw/z:727(M+H);&菌R(DMSO-t/6)&8.92,8.85(s,2H,2x2-H)，7.74,7.62(d,2H，2x5-H),7.45(d,1H,8-H),4.82~4.46(m,3H,OCH2CHN),3.35(m,1H，環(huán)丙-H),3.17~2.66(m,16H,2xpiperazine-H),2.28(s，3H,N-CH3)，1.38-1.20(m,7H,環(huán)丙隱HandCH3)。實(shí)施例48制備2-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l/^-喹啉酮-3-基]-5-[8，l-(硫乙基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1，3，4]噻二唑(20)以中間體IV-3(2.0g,5.0mmo1)與聲氟沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物20，收率28%。mp262-264°C;MSw/z:729(M+H);&NMR(DMS0-4)&9.12,8.84(s,2H，2x2陽H)，7.80,7.57(d,2H,2x5-H)，7.50(d,1H,8-H),4.56(t,2H，SCH2),4.43(t,2H,NCH2),3.42(m,1H,環(huán)丙-H)，3.26~2.64(m,16H,2xpip匿ine-H),2.26(s,3H,N隱C恥1.32~1,18(m,4H，環(huán)丙-H)。實(shí)施例49制備2-[卜環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1,3，4]噻二唑(21)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmo1)與氟羅沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物21，收率32%。mp>280°C;MSm/z:735(M+H);^NMR(DMSO-A)9.15，8.86(s,2H，2x2陽H),7.74，7.55(d，2H，2x5-H)，7.47(d,1H,8-H),4.80(t，2H，F(xiàn)CH2)，4.48(t，2H,NCH2),3.46(m，1H,環(huán)丙陽H),3.35~2.66(m，16H,2xpiperazine-H),2.26(s,3H,N-CH3),1.33~1.20(m,4H,環(huán)丙陽H)。實(shí)施例50制備2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(22)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmoD與洛美沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物22，收率16%。mp225~227°C;MSm/z:717(M+H);^NMR(DMSOO&8.86~8.84(brs,2H,2x2鄰，7.82,7.53(d,2H，2x5-H),7.45(d,1H,8-H),4.64(t,2H,NCH2),3.44(m,IH,環(huán)丙-H),3.26~2.60(m，15H，2xpiperazine-H)，1.43~1,20(m,IOH，2xCH3和環(huán)丙-H)。實(shí)施例51制備2-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(lH)-喹啉酮-3-基]-5-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(1//)-萘啶酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(23)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmo1)與依諾沙星(1.6g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物23,收率20%。mp238~240°C;MS附/z:686(M+H);NMR(DMSO-^)&9.15,8.85(s，2H，2x2-H)，7.83，7.55(d，2H,2x5-H)，7.45(d,1H，8-H)，4.82(t,2H,NCH2),3.46(m，1H,環(huán)丙-H),3.17~2.44(m,16H,2xpiperazine-H)，1.55~1.22(m,7H,CH3和環(huán)丙-H)。實(shí)施例52制備2-[卜環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(lH)-喹啉酮-3-基]-5-[l-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1/7)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(24)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmo1)與加替沙星(1.9g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物24，收率12%。mp225~227°C;MSm/z:741(M+H);NMR(DMS0-4)8.86(brs,2H,2x2-H)，7.56(brs,2H,2x5-H),7.43(d，1H，8-H)，3.84(s,3H，OCH3),3.45(brs，2H,2x環(huán)丙-H)，3.27~2.62(m,15H,2xpiperazine-H),1.50~1.21(m，11H,CH3and2x環(huán)丙-H)。實(shí)施例53制備2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-6][1,3，4]噻二唑(25)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmo1)與二氟沙星(2.0g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物25，收率32%。mp>280°C;MS附々765(M+H);!HNMR(DMSO陽A)(5,8.84(brs,2H,2x2-H)，7.78~7.45(m,8H，2x8-H,2x5-HandPh隱H)，3.57(m,1H,環(huán)丙-H),3.25~2.60(m,16H,2xpiperazine-H),2.28(s，3H，NCH3)，1.30-1.20(m,4H,環(huán)丙-H)。實(shí)施例54制備2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1/0-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(26)以中間體IV-3(2.0g，5.0mmo1)與替馬沙星(2.1g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物26，收率25%。mp>28(TC;MSw/z:783(M+H);'HNMR(DMSO-c4)&8.85(brs，2H，2x2-H),7.82~7.43(m,7H,2x8-H,2x5-HandPh-H)，3.52(m，1H，環(huán)丙-H),3.35~2.74(m，15H,2xpiperazine-H),1.46~1.20(m,7H,CH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例55制備3,6-雙[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(27)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與N-甲環(huán)丙沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物27，收率24%。mp218~220°C;MSm/z:725(M+H);!HNMR(DMSO隱^)J:8.87~8.84(brs，2H,2x2隱H),7.75(brs,2H，2x5-H),7.43(brs，2H,2x8-H),3.55~3.50(m,2H,2x環(huán)丙-H),3.27~2.62(m,16H,2xpiperazine隱H),2.28~2.24(brs，6H，2xN-CH3),1.351.23(m,8H，2x環(huán)丙-H)。實(shí)施例56制備3-(1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基)-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(28)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與恩諾沙星(1.9g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物28，收率26%。mp224~226°C;MSw/z:739(M+H);&NMR(DMSO-^)&8.85(brs，2H,2x2墨H)，7.76(brs，2H,2x5-H)，7.38(brs,2H,2x8-H),3.62~3.57(m,2H，2x環(huán)丙-H)，3.17~2.60(m,16H,2xpiperazine-H)，2.30~2.25(m,5H，N-CH3andCH2),1.42-1.21(m,11H,2x環(huán)丙-HandCH3)。實(shí)施例5726制備(±)-3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[8,1-[1,2-(氧丙基)〗-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1印-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(29)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與氧氟沙星(1.9g，5.0mmoD為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物29，收率17%。mp217~219°C;MSw/z:741(M+H);"HNMR(DMSO隱^)&9.12，8.86(s,2H,2x2墨H),7.74~7.68(brs,2H，2x5-H),7.40(d,1H，8鄰,4.84~4.62(m,3H,OCH2CHN),3.57~3.53(m,1H,環(huán)丙-H)，3.32~2.63(m，16H，2xpiperazine-H),2.36~2.28(m,6H,2xN-CH3)，1.45~1.20(m，7H，環(huán)丙-HandCH3)。實(shí)施例58制備(S)-3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l印-喹啉酮-3-基]-6-[8,l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(30)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmol)與左氧氟沙星(1.9g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例29相同的制備方法可得化合物30，收率15%。mp208~210°C;MSw/z:741(M+H);&畫R(DMSO-c4)&9.04，8.84(s,2H，2x2-H),7.75~7.66(brs,2H，2x5-H),7.45(d,1H，8-H),4.804.65(m，3H,OCH2CHN),3.73~3.64(m，1H,環(huán)丙-H)，3.35~2.82(m,16H,2xpiperazine-H),2.32~2.26(m,6H,2xN-CH3)，1.47~1.18(m,7H,環(huán)丙-HandCH3)。實(shí)施例59制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1，8-(乙硫基)-6-氟_7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(31)中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與戸氟沙星(1.9g，5.0mmo1)在30mL三氯氧磷中回流12小時，后處理方法同實(shí)施例29，得化合物31，收率26%。mp246-248°C;MSw/z:743(M+H);雨R(DMSO-^)<5,9.02,8.85(s,2H,2x2-H)，7.74~7.68(brs,2H,2x5鄰，7.44(d,1H，8-H),4.68(t,2H,NCH2),3.72~3.66(m,3H,SCH2and環(huán)丙-H),3.272.74(m，16H,2xpiperazine-H)，2.30，2.27(s,6H,2xN-CH3),1.33~1.20(m,4H,環(huán)丙陽H)。實(shí)施例60制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟_7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(32)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與氟羅沙星(1.9g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物32，收率22%。mp232~234°C;MSw/z:749(M+H);NMR(DMSO-^)&9.06，8.88(s，2H，2x2-H)，7.82~7.65(brs，2H，2x5-H),7.42(d，1H，8-H),4.85(t,2H，F(xiàn)CH2)，4.76(t,2H,NCH2)，3.74(m,1H，環(huán)丙-H)，3.31~2.72(m,16H,2xpiperazine-H),2.32,2.26(s，6H，2xN-CH3),1.35~1.20(m,4H,環(huán)丙隱H)。實(shí)施例61制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1均-喹啉酮-3-基]-l,2,4-三唑并[3,4-&][1,3,4]噻二唑(33)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與洛美沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物33,收率14%。mp215~217°C;MSw/z:731(M+H);'HNMR(DMSO-A)&8.92，8.82(s,2H,2x2鄰，7.84~7.65(brs，2H,2x5-H),7.40(d，1H,8-H),4.66(t，272H,NCH2),3.73(m，1H,環(huán)丙-H),3.26~2.58(m,15H,2xpiperazine鄰,2.30(s,3H,N-CH3),1.44~1.20(m,7H,CH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例62制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1^)-萘啶酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(34)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與依諾沙星(1.7g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物34，收率18%。mp224~226°C;MSm/z:700(M+H);^NMR(DMSO隱t4)9.12,8.84(s,2H,2x2-H)，7.75~7.64(brs,2H,2x5-H),7.38(d,1H，8-H),4.68(t,2H，NCH2),3.73(m,1H，環(huán)丙-H),3.20~2.66(m，16H,2xpiperazine-H)，2.27(s,3H,N-CH3)，1.57~1.23(m,7H，CH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例63制備3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l/i)-喹啉酮-3-基]-6-[l-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗉-1-基)-4-(1印-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1,3，4]噻二唑(35)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmoD與加替沙星(2.0g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物35，收率12%。mp215~217°C;MSw/z:755(M+H);iHNMR(DMSO陽A)&8.90,8.85(s，2H，2x2-H),7.82~7.70(brs,2H,2x5-H),7.35(d,1H，8鄰，3.89(s,3H,OCH3),3.84~3.72(m,2H,2x環(huán)丙-H)，3.35~2.82(m，15H,2xpiperazine-H),2.26(s,3H，N-CH3)，1.42~1.21(m,8H，2x環(huán)丙陽H)。實(shí)施例64制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(36)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與二氟沙星(2.1g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物36，收率26%。mp256~258。C;MS/n/二766(M+H);NMR(DMSO-c/6)5:9.03,8.85(s,2H,2x2-H),7.86~7.42(m,8H，2x5-H，2x8-HandPh-H)，3.72(m，1H,環(huán)丙-H),3.27~2.66(m,15H，2xpiperazine-H)，2.32,2.26(s,6H,2xN-CH3),1.35~1.20(m,4H,環(huán)丙-H)。實(shí)施例65制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1^)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(37)以中間體IV-4(2.1g，5.0mmo1)與替馬沙星(2.2g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物37，收率31%。mp254-256°C;MSw/z:797(M+H);&NMR(DMS0-4)&9.10,8.86(s,2H,2x2-H),7.84~7.44(m，7H,2x5-H,2x8-HandPh-H),3.66(m,1H，環(huán)丙-H)，3.30~2.58(s,15H,2xpiperazine-H),2.26(s,3H,N-CH3),1.45~1.20(m，7H，CH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例66制備3,6-雙[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1均-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(38)以中間體IV-5(2.2g，5.0mmol)與恩諾沙星(1.9g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物38，收率22%。mp231232°C;MSw/:753(M+H);lHNMR(DMS0-c4)&8.848.82(brs,2H,2x2-H)，7.85(brs,2H,2x5隱H),7.45，7.42(d,2H，2x8隱H)，3.67~2.62(m,18H，18H，2x環(huán)丙-Hand2xpiperazine-H),2.30~2.27(m,4H，2xN-CH2>,1.42~1.17(m,14H，2xCH3and2x環(huán)丙-H)。實(shí)施例67制備(±)-3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1/^)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(39)以中間體IV-5(2.2g，5.0mmol)與氧氟沙星(1.9g，5.0mmoD為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物39，收率16%。mp225~227°C;MSw/z:755(M+H);NMR(DMSOO<5:9.03，8.83(s,2H,2x2-H)，8.12~7.85(brs,2H，2x5-H),7.44(d,1H,8-H),4.82~4.53(m,3H,OCH2NCH),3.57(m,1H，環(huán)丙隱H),3.282.47(m,16H，2xpiperazine-H),2.34~2.24(m,5H,N-CH3andN-CH2),1.45~1.18(m,10H,2xCH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例68制備(S)-3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-l-基)-4(lZ/)-喹啉酮-3-基]-6-《8,l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3,44][1，3，4]噻二唑(40)以中間體IV-5(2.2g，5.0mmol)與左氧氟沙星(1.9g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物40，收率16%。mp214216。C;MSm々755(M+H);^NMR(DMSO-^)5,9.02,8.85(s，2H,2x2-H),8.04~7.78(brs,2H,2x5-H),7.43(d，1H,8陽H)，4.84~4.57(m，3H,OCH2NCH),3.57(m,1H,環(huán)丙-H)，3.26~2.57(m,16H，2xpiperazine-H)，2.28~2.24(m,5H，N-CH3andN-CH2),1.47~1.18(m,10H,2xCH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例69制備3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-l-基)-4(lif)-喹啉酮-3-基]-6-[l,8-(乙硫基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1^-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(41)以中間體IV-5(2.2g，5.0mmo1)與戶氟沙星(1.8g，5.0mmoD為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物41,收率35%。mp256~258°C;MSw/二757(M+H);'HNMR(DMSO隱A)&8.94~8.88(brs,2H，2x2-H)，7.83,7.75(s,2H，2x5-H),7.45(d，1H，8-H),4.80(t，2H,NCH2)，3.56~3.52(m,3H,SCH2and環(huán)丙-H),3.55~2.72(m，16H，2xpiperazine-H),2.35~2.27(m,5H,N-CH3andN-CH2),1.45~U8(m，7H，CH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例70制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1^-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(42)以中間體IV-5(2.2g，5.0imno1)與氟羅沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物42，收率22%。mp246~248°C;MS/n/z:763(M+H);'HNMR(DMS0-4)&9.14,8.85(s,2H,2x2-H),7.87,7.73(s，2H，2x5-H),7.46(d,1H,8-H),4.86(t,2H,FCH2)，4.56(t,2H,NCH2),3.57(m,1H,環(huán)丙-H),3.36~2.78(m，16H，2xpiperazine-H)，2.322.24(m，5H，N-CH3andN-CH2)，1.45~1.20(m,7H，CH3and環(huán)丙墨H)。29實(shí)施例71制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(17/)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(43)以中間體IV-5(2.2g，5.0mmo1)與洛美沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物43，收率14%。mp224~226°C;MS附/z:745(M+H);NMR(DMSO-c4)8.92~8.85(brs，2H，2x2-H),7.87,7.68(s,2H,2x5-H),7.42(d，1H,8-H),4.52(t,2H,NCH2),3.55(m,1H,環(huán)丙-H),3.36~2.57(m,15H,2xpiperazine-H),2.26(q,2H,N-CH2),1.45~1.20(m,10H,2xCH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例72制備3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-l-基)-4(li^)-喹啉酮-3-基]-6-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪小基_4-(1//)-萘啶酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(44)以中間體IV-5(2.2g，5.0mmo1)與依諾沙星(1.6g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物44，收率16%。mp242~244°C;MSm/z:714(M+H);&NMR(DMSOO(5:9.15,8.87(s,2H,2x2陽H),7.86,7.72(s，2H,2x5-H),7.45(d，1H,8陽H),4.56(t,2H,NCH2),3.55(m,1H,環(huán)丙-H)，3.37~2.62(m,16H，2xpiperazine-H)，2.26(q，2H，N-CH2)，1.47~1.20(m,10H,2xCH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例73制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基_7_(3_甲基_哌嗪_1_基)_4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(45)以中間體IV-5(2.2g，5.0mmol)與加替沙星(1.9g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物45，收率12%。mp218220°C;MSm/z:769(M+H);NMR(DMSO-A)(5,8.92,8.86(s,2H，2x2-H)，7.76~7.68(brs,2H,2x5-H),7.43(d,1H,8-H),3.86(s,3H,OCH3),3.53(m,2H,2x環(huán)丙-H),3.34~2.66(m,15H,2xpiperazine-H),2.25(q,2H,N-CH2),1.45~1.20(m,14H,2xCH3and2x環(huán)丙-H)。實(shí)施例74制備3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1印-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2,4-二氟苯基)-6-氟_7_(3_甲基哌嗪_1_基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(46)以中間體IV-5(2.2g，5.0mmol)與替馬沙星(2.1g，5.0mmoD為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物46，收率21%。mp248~250°C;MSw/z:811(M+H);^NMR(DMSO-c/6)&9.12，8.87(s,2H,2x2-H)，7.847.42(m,7H,2x5-H，2x8-HandPh陽H)，3.54(m，1H,環(huán)丙-H),3.36~2.72(m,16H,2xpiperazine-H)，2.27(q,2H，N-CH2),1.47~1.20(m,10H,2xCH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例75制備(±)-3,6-雙{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3，4-W[l,3,4]噻二唑(47)以中間體IV-6(2.2g，5.0mmol)與氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物47，收率17%。mp227229。C;MS附/z:757(M+H);)HNMR(DMS0-c4)&8.96~8.86(brs,2H,2x2-H),7.76~7.73(brs,2H，2x5-H),4.76~4.48(m，6H，2xOCH2NCH)，3.52~3.18(m，16H,2xpiperazine-H),2.27~2.24(brs，6H,2xN-CH3)，1.47~1.45(brs，6H，2xCH3)。實(shí)施例76制備(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1^-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(48)以中間體IV-6(2.2g，5.0mmo1)與諾氟沙星(1.6g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物48，收率21%。mp225~227°C;MSm/z:715(M+H);'HNMR(DMSO-c4)&9.03,8.68(s，2H,2x2-H),7.72,7.54(s,2H,2x5-H),7.45(d，H,8-H),4.86~4.47(m，5H，NCH2andOCH2GHN)，3.343.15(m,16H,piperazine-H)，2.27(s，3H,N-GH3),1.42~1.46(m，6H，2xCH3)。實(shí)施例77制備(±)-3-{8,1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[1-環(huán)丙基_6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3,4-列[1，3,4]噻二唑(49)以中間體IV-6(2.2g,5.0mmo1)與環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物49，收率15%。mp234~236°C;MSw/z:727(M+H);&NMR(DMSOO&9.07，8.86(s,2H，2x2-H)，7.78~7.57(brs,2H,2x5-H),7.43(d，1H,8-H),4.86~4.65(m,3H,OCH2CHN)，3.54~3.50(m,1H，環(huán)丙-H),3.332.72(m,16H,2xpiperazine-H),2.32(s,3H,N-CH3),1.45~1.18(m,7H,環(huán)丙-HandCH3)。實(shí)施例78制備(3)-3，6-雙{8,1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][l，3，4]噻二唑(50)以中間體IV-6(2.2g，5.0mmo1)與左氧氟沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例59相同的制備方法可得化合物50，收率18%。mp212214'C;MSw/z:757(M+H);巾畫R(DMSO-c4)A9.11~8.84(brs,2H，2x2-H),7.84，7.78(d,2H,2x5-H)，4.82~4,52(m,6H,2xOCH2NCH)，3.383.04(m，16H，2xpiperazine-H),2.32,2,27(s，6H,2xN-CH3)，1.381.45(m，6H,2xCH3)。實(shí)施例79制備(±)-3-{8,1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7陽(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-{1，8-[l，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//>喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(51)中間體IV-6(2.2g，5.0mmo1)與戸氟沙星(1.8g，5.0mmo1)在30mL三氯氧磷中回流24小時，后處理方法同實(shí)施例29，得化合物51，收率25%。mp242244'C;MSw/z:759(M+H);HNMR(DMS(W6)<5,9.11,8.97(s，2H,2x2-H)，7.86,7.74(s,2H,2x5鄰,4.884.45(m，5H,NCH2andOCH2CHN),3.52~3.17(m,18H,SCH2andpiperazine-H),2.33,2.28(s,6H,2xN-CH3),1.45(d，3H,CH3)。實(shí)施例80制備(±)-3-{8,卜[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[2-(氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(52)以中間體IV-6(2.2g，5.0mmo1)與氟羅沙星(1.9g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物52，收率22%。mp238~240°C;MSw/z:765(M+H);'HNMR(DMSO-4)&9.14，9.03(s,2H,2x2-H)，7.88~7.86(brs,2H,2x5-H)，4.874.45(m，7H,FCH2NCH2andOCH2CHN),3.36~2.67(m,16H,2xpiperazine-H),2.35~2.32(brs,6H,2xN-CH3),1.43(d,3H,CH3)。實(shí)施例81制備(±)-3-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(53)以中間體IV-6(2.2g，5.0mmoD與洛美沙星(1.8g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物53，收率16%。mp214~215°C;MSm/z:747(M+H);'HNMR(DMSOO5:9.13，8.86(s,2H,2x2-H)，7.86~7.80(brs，2H,2x5-H)，4.84~4.47(m,5H，NCH2andOCH2CHN)，3.36~3.12(m,15H，2xpiperazine陽H)，2.33(s,3H，N-CH3)，1.47~1.44(m,6H，2xCH3)。實(shí)施例82制備(±)-3-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基卜6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-萘啶酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(54)以中間體IV-6(2.2g，5.0mmol)與依諾沙星(1.6g，5.0mmoD為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物54，收率21%。mp223~225°C;MS附/z:716(M+H);&NMR(DMSO隱A)&9.15(brs，2H,2x2-H),7.87(brs,2H,2x5-H)，4.84~4.45(m,5H,NCH2andOCH2CHN),3.35~2.58(m,16H,2xpiperazine-H),2.32(s,3H,N-CH3),1.47~1.44(m,6H，2xCH3)。實(shí)施例83制備(±)-3-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-I-基)-4(l印-喹啉酮-3-基]-l,2,4-三唑并[3，4-6][l,3，4]噻二唑(55)以中間體IV-6(2.2g，5.0mmoD與加替沙星(1.9g，5.0腿ol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物55，收率15%。mp226~228°C;MSw/z:771(M+H);'HNMR(DMSO-4)&9.15~9.07(brs，2H,2x2-H),7.85~7.83(brs,2H，2x5-H),4.84~4.46(m,3H，OCH2CHN),3.88(s，3H,OCH3),3.65~3.55(m,1H,環(huán)丙陽H)，3.32~2.67(m,15H，2xpiperazine-H),2.28(s,3H，N-CH3)，1.46~1.20(m,10H,環(huán)丙-Hand2xCH3)。實(shí)施例84制備(S,S)-3,6-雙{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(56)以中間體IV-7(2.2g，5.0mmol)與左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物56，收率13%。mp202204°C;MSw/z:757(M+H);'HNMR(DMSO-A)&9.13—9.10(brs，2H,2x2-H),7.88~8.80(d,2H,2x5-H),4.84~4.53(m,6H,2xOCH2NCH)，3.36-3.12(m,16H,2xpiperazine-H),2.33~2.30(brs,6H,2xN-CH3)，1.42(m，6H,2xCH3)。實(shí)施例85制備(S)-3-{8,l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][1，3，4]噻二唑(57)以中間體IV-7(2.2g，5.0mmoD與戸氟沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物57，收率20%。mp218~220°C;MSw々759(M+H);&NMR(DMSO陽c4)J:9.13，8.94(s,2H,2x2-H)，7.88,7.76(s，2H,2x5-H)，4.86~4.45(m，5H,NCH2andOCH2CHN),3.56~3.13(m,I8H,SCH2andpiperazine-H),2.32,2.26(s,6H，2xN-CH3)，1.44(d,3H,CH3)。實(shí)施例86制備(S)-3-(8,l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l^)-喹啉酮-3-基卜6-[2-(氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l/^)-喹啉酮-3-基]-l,2,4-三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑(58)以中間體IV-7(2.2g，5.0mmol)與氟羅沙星(1.9g，5.0rrnno1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物58，收率26%。mp215~217°C;MSw々765(M+H);'HNMR(DMSO-c/6)9.14，9.05(s,2H,2x2隱H)，7.87(brs,2H,2x5-H),4.87~4.46(m,7H,FCH2NCH2andOCH2CHN),3.34~2.75(m，16H,2xpiperazine-H),232(brs,6H，2xN-CH3),1.45(d，3H，CH3)。實(shí)施例87制備(S)-3-(8,l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪小基)-4(l/7)-喹啉酮-3-基卜6-[l-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-卜基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(59)以中間體IV-7(2.2g，5.0mmol)與洛美沙星(1.8g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物59，收率14%。mp210~212°C;MSm/:747(M+H);NMR(DMSOO&9.13，8.84(s，2H,2x2鄰，7.82(brs,2H,2x5-H),4.82~4.46(m,5H,NCH2andOCH2CHN),3.36-3.07(m,15H，2xpiperazine-H)，2.30(s，3H,N-CH3),1.45~1.42(m,6H,2xCH3)。實(shí)施例88制備(S)-3-(8,l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l印-喹啉酮-3-基卜6-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-萘啶酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1,3，4]噻二唑(60)以中間體IV-7(2.2g，5.0mmol)與依諾沙星(1.6g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物60，收率18%。mp215~217°C;MSw々716(M+H);&NMR(DMSO-A)9.17，9.12(s，2H,2x2-H),7.84(brs，2H，2x5陽H),4.85~4.47(m,5H,NCH2andOCH2CHN),3.35~2.68(m，16H,2xpiperazine-H),2.34(s,3H,N-CH3),1.4".42(m,6H,2xCH3)。實(shí)施例8933制備(8)-3-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1/^-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(61)以中間體IV-7(2.2g，5.Ommo1)與加替沙星(1.9g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物61，收率12%。mp212~2I4°C;MSw/z:771(M+H);iflNMR(DMSO-^)9.13~9.06(brs,2H,2x2-H),7.857.82(brs,2H,2x5-H)，4.85~4.46(m,3H,OCH2CHN),3.88(s,3H,OCH3)，3.65~3.52(m,1H,環(huán)丙-H),3.32~2.66(m，15H,2xpiperazine-H),2.27(s，3H,N-CH3)，1.46~1.22(m，10H,環(huán)丙-Hand2xCH3)。實(shí)施例90制備(S)-3-(8，l-[l，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l印-喹啉酮-3-基)-6-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(17^-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(62)以中間體IV-7(2.2g，5.0mmo1)與諾氟沙星(1.6g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物62，收率16%。mp218~220°C;MS附/z:715(M+H);^NMR(DMSO-^)9.07,8.76(s,2H,2x2-H),7.78,7.60(s,2H，2x5誦H)，7.48(d,H,8-H),4.86~4.45(m，5H,NCH2andOCH2CHN)，3.34~3.12(m，16H，piperazine-H),2.28(s,3H,N-CH3)，1.44~1.47(m，6H，2xCH3)。實(shí)施例91制備(S)-3-(8,l-[l，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l/Z)-喹啉酮-3-基)-6-[l-環(huán)丙基_6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1，3,4]噻二唑(63)以中間體IV-7(2.2g，5.0mmo1)與環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物63，收率17°/。。mp222224°C;MS/w/二727(M+H);&NMR(DMSO-A)&9.07,8.84(s，2H，2x2-H)，7.80~7.68(brs，2H,2x5-H),7.53(d,1H,8-H),4.86~4.57(m,3H，OCH2CHN),3.54-3.43(m，1H，環(huán)丙-H),3.32~2.75(m,16H,2xpiperazine-H),2.27(s,3H,N-CH3),1.45~1.17(m，7H,環(huán)丙-HandCH3)。實(shí)施例92制備3,6-雙{1,8-[1,2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑(64)以中間體IV-8(2.2g，5.0mmo1)與戸氟沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物64,收率30%。mp248250°C;MSm/z:761(M+H);^NMR(DMSO-^)8.86(brs，1H,2x2-H)，7.78(brs,2H,2x5-H),4.76(brs,4H，2x噻嗪環(huán)隱NCH2),3.56~2.72(m，20H，2xSCH2and2xpiperazine-H),2.30(brs，6H，2xN-CH3)。實(shí)施例93制備3-{1,8-[1,2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1，3,4]噻二唑(65)以中間體IV-8(2.2g，5.0mmo1)與環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物65，收率22%。mp231~232°C;MSm/z:729(M+H);'HNMR(DMSO-A)8.87(brs，1H，2x2鄰，7.78~7.72(brs,2H,2x5-H)，7.52(d，1H,8-H)，4.77(t,2H,噻嗪環(huán)-NCH2),3.563.42(m,3H,SCH2and環(huán)丙-H),3.26~2.74(m,16H,2xpiperazine-H)，2.32(s，3H,N-CH3),1.46~1.20(m,7H,CH3and環(huán)丙-H)。實(shí)施例94制備(S)-3-化8-[l,2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l/0-喹啉酮-3-基卜6-(8,l-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2，4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(66)以中間體IV-8(2.2g,5.0mmo1)與左氧氟沙星(1.8g，5.Ommo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物66，收率15%。mp216~218°C;MSw/z:759(M+H);&NMR(DMS0-c4)&9.12,9.04(s,2H,2x2-H),7.84，7.78(s，2H,2x5-H),4.86~4.47(m，5H,NCH2andOCH2CHN)，3.56~3.13(m,18H,SCH2andpiperazine-H),2.32,2.30(s,6H,2xN-CH3),1.46(d,3H，CH3)。實(shí)施例95制備3,6-雙[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1^)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-b][l，3,4]噻二唑(67)以中間體IV-9(2.2g，5.0mmol)與氟羅沙星(1.8g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物67，收率28%。mp242-244°C;MSw々773(M+H);巾NMR(DMSO-^4)&9.13(brs,2H,2x2-H),7.86(brs,2H，2x5-H),4.87(m,4H，2xFCH2)，4.45(m，4H,2xNCH2),3.33~3.12(m,16H，2xpiperazine-H),2.34,2.32(s，6H，2xN-CH3)。實(shí)施例96制備3-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1，3，4]噻二唑(68)以中間體IV-9(2.2g，5.0mmol)與環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物68，收率24%。mp247~249°C;MSw/z:735(M+H);&NMR(DMSO-A)(5:9.12,8.84(s，2H,2x2-H)，7.86~7.73(brs,2H，2x5-H)，7.48(d,1H,8-H),4.86(t,2H,FCH2),4.46(t，2H，NCH2),3.56~3.14(m,17H,環(huán)丙-Hand2xpiperazine-H),2.35(s,3H,N-CH3)，1.36~1.22(m,4H,環(huán)丙-H)。實(shí)施例97制備(S)-3-[l-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-6-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(69)以中間體IV-9(2.2g，5.0mmol)與左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物69，收率14%。mp217~219°C;MSm/z:765(M+H);^NMR(DMSO隱A)9.17，9.12(s,2H,2x2-H)，7.88-7.82(brs,2H,2x5-H),4.88(t,2H,FCH2),4.684.54(m,5H,NCH2andOCH2CHN),3.54~3.07(m,16H,2xpiperazine-H),2.34,2.30(s,6H,2xN-CH3),1.37(d,1H，CH3)。實(shí)施例98制備3，6-雙[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪小基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并35[3,4-b][l,3，4〗噻二唑(70)以中間體IV-IO(2.2g，5.0mmol)與洛美沙星(1.8g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物70,收率28%。mp215217°C;MSw/z:737(M+H);'HNMR(DMS0-c4)8.87(brs,2H,2x2-H)，7.83(brs,2H,2x5-H),4.65(m,4H,2xNCH2),3.34~2.66(m,14H，2xpiperazine-H),1.46~1.37(m，12H,4xCH3)。實(shí)施例99制備3-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(71)以中間體IV-IO(2.2g，5.0mmo1)與環(huán)丙沙星(1.7g，5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物71，收率24%。mp225227°C;MSw/z:717(M+H);HNMR(DMS0-4)<5,8.86~8.82(brs,2H,2x2-H)，7.82~7.76(brs，2H,2x5-H)，7.52(d，1H,8陽H),4.68(q，2H,NCH2),3.57~3.07(m,16H，環(huán)丙-Hand2xpiperazine隱H),1.381.20(m,10H,環(huán)丙-Hand2xCH3)。實(shí)施例100制備(S)-3-[l-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-l-基)-4(lA0-喹啉酮-3-基]-6-(8,l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-6][1，3，4]噻二唑(72)以中間體IV-IO(2.2g，5.0mmo1)與左氧氟沙星(1.8g,5.0mmo1)為原料，按實(shí)施例79相同的制備方法可得化合物72，收率12%。mp208~210°C;MSm/:747(M+H);麗R(薩SO-c4)A9.15,8.87(s,2H，2x2-H)，8.14，7.84(d，2H,2x5-H),4.73~4.56(m，5H，NCH2andOCH2CHN)，3.42~3.15(m,15H，2xpiperazine-H)，2.32(s，3H,N-CH3),1.44~1.36(m，9H,3xCH3)。通過下面的生物學(xué)試驗(yàn)說明本發(fā)明化合物的活性。生物學(xué)試驗(yàn)1、實(shí)施例中制得的化合物的細(xì)胞毒活性測定以實(shí)施例29到實(shí)施例100中合成的72個新化合物及經(jīng)典抗腫瘤TOPO抑制劑10-羥基喜樹堿(Hydroxycamptothecine，HPT)為供試樣品，用二甲基亞砜(DMSO)配成l.Oxl(T2pmol七"濃度的儲備液，用10%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液按10倍稀釋法稀釋到所需的5個濃度梯度，取對數(shù)生長期的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞以每孔5000個細(xì)胞接種于96孔板，培養(yǎng)隔夜后，加入不同濃度的上述供試樣品，48小時后棄去培養(yǎng)基，每孔加入lg-L一1的溴化四氮唑藍(lán)(MTT)溶液100pL，繼續(xù)培養(yǎng)4小時后棄去上清液，每孔加入150UL的DMSO，輕輕振蕩30分鐘，用酶標(biāo)儀在570nm波長處測其吸光度(OD)值；再取對數(shù)生長期的人白血病細(xì)胞(HL60)和鼠白血病細(xì)胞(L1210)，以每孔7000個細(xì)胞接種于96孔板，隨后加入不同濃度的上述供試樣品，48小時后每孔加入5g丄—1的MTT溶液10uL,繼續(xù)培養(yǎng)4小時后加入10%SDS(十二烷基硫酸鈉)溶液100培養(yǎng)過夜，用酶標(biāo)儀在570nm波長處測其吸光度(OD)值。按下列公式計(jì)算出各濃度對癌細(xì)胞的抑制率，然后以各藥物濃度對數(shù)值對各濃度下的細(xì)胞抑制率作線性回歸，從所得劑量一效應(yīng)方程計(jì)算出各供試化合物對實(shí)驗(yàn)癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度^C5C)，測定數(shù)據(jù)見表l。細(xì)胞抑制率=(1_實(shí)驗(yàn)組吸光度值/對照組吸光度值>100%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>注試劑來源MTT為Sigma公司產(chǎn)品，RPM1-1640培養(yǎng)液為G]BCO公司產(chǎn)品，其他為國產(chǎn)分析純試劑；癌細(xì)胞株CHO、HL60及L1210均購買自中國科學(xué)院上海細(xì)胞庫。表中每個數(shù)據(jù)平行測定三次，取其平均值。以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的氟喹諾酮二聚體衍生物對實(shí)驗(yàn)白血病癌細(xì)胞株具有強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。其中環(huán)丙系列和左氧氟系列化合物的細(xì)胞毒活性與對照10-羥基喜樹堿的活性相當(dāng)，部分化合物的活性優(yōu)于對照。按照藥物開發(fā)的一般途徑是先進(jìn)行常規(guī)的抗腫瘤體外篩選，然后進(jìn)行針對性的研究，所以本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗腫瘤活性，可通過與人體可接受的酸成鹽或與藥用載體混合制備抗腫瘤藥物。2、實(shí)施例中制得的環(huán)丙系列和左氧氟系列化合物的抗菌活性測定供試化合物及對照藥環(huán)丙沙星(CF)和左氧氟沙星(LOF)預(yù)配成128嗎'ml/1的DMSO溶液作為供試樣品，采用標(biāo)準(zhǔn)平皿二倍稀釋法(王秀云等，藥學(xué)學(xué)報，2008,"，819.)測定其對金黃色葡萄球菌(S.awre貼)ATCC25923、枯草芽孢桿菌(及sw&勸/的ATCC63501、大腸埃希氏菌(五.ATCC25922和銅綠假單孢菌(尸.aerMgfKwa)ATCC27853的體外最低抑制菌濃度(MICs)，結(jié)果見表2。表2氟喹諾酮二聚體衍生物的抗菌活性測定數(shù)據(jù)(MIC4ig血L")<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>注樣品編號同表1;試劑來源培養(yǎng)基為杭州天和微生物試劑生產(chǎn)的水解酪蛋白瓊脂(MH瓊脂),其他為國產(chǎn)分析純試劑；標(biāo)準(zhǔn)菌株均購買自中國科學(xué)院微生物研究所；表中每個數(shù)據(jù)平行測定三次，取其平均值。以上抗菌實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的氟喹諾酮二聚體衍生物對實(shí)驗(yàn)金黃色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25923、枯草芽孢桿菌(B.substilis)ATCC63501、大腸埃希氏菌(E.coli)ATCC25922和銅綠假單孢菌(P.aeruginosa)ATCC27853具有一定的生長抑制作用。雖然對金黃色葡萄球菌的活性不及對照環(huán)丙沙星(CF)和左氧氟沙星(LOF)，但對革蘭陰性大腸埃希氏菌的抑制活性與對照的活性相當(dāng)，部分化合物的活性優(yōu)于對照。按照藥物開發(fā)的一般途徑是先進(jìn)行常規(guī)的體外篩選，然后進(jìn)行針對性的研究，所以本發(fā)明的化合物具有潛在的抗菌活性，可直接或通過與人體可接受的酸成鹽或與藥用載體混合制備抗感染藥物。權(quán)利要求1、一種以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其特征在于，所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)其中R1和R1′為任選被獨(dú)立地選自H、C1-C10的烷基、C3-C10的環(huán)烷烴基、C1-C10的鹵代烷基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；R2和R2′為任選被獨(dú)立地選自H、C1-C7的烷基、C3-C7的環(huán)烷烴基、取代的芳香烴基、取代的雜環(huán)芳香烴基、烴類?；蚧酋；?；R3和R3′為任選被獨(dú)立地選自H、C1-C5的烷基、C3-C6的環(huán)烷烴基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；X和Y為任選被獨(dú)立地選自(a)CH；(b)N；或(c)與鹵素、烴基、烴氧基、烴硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基相連的碳原子。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以均三唑并[3，4-6][l,3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其特征在于，Ri禾BX、Ri'和Y可同時或獨(dú)立地構(gòu)成五元、六元或七元的飽和或不飽和硫、氧、氮雜環(huán)。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以均三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其特征在于，R!和R/獨(dú)立地優(yōu)選為乙基、環(huán)丙基、FCH2CH2-、單氟代苯基或二氟代苯基。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以均三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其特征在于，R2和R2'獨(dú)立地優(yōu)選為H、甲基或乙基。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以均三唑并[3,4-Z)][l,3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其特征在于，R3和R3'獨(dú)立地優(yōu)選為H或甲基。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以均三唑并[3,44][1，3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其特征在于，X和Y獨(dú)立地優(yōu)選為CH、N、與氟相連的碳原子或與甲氧基相連的碳原子。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以均三唑并[3，4-6][l，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其特征在于，所述的以均三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物為3,6-雙[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-l,2,4-三唑并[3，4-6][1，3,4]噻二唑(代號為1);*3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪)-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(代號為2);*3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(代號為3);3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(m)-喹啉酮-3-基]-l，2,4-三唑并[3,4-6][l，3，4]噻二唑(代號為4);3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-l-基)-4(l^)-喹啉酮-3-基]-l,2,4-三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑(代號為5);(±)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-{8,1-[1，2-(氧丙基)_6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為6);(S)-3-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l均-喹啉酮-3-基]-6-(8，l-[l,2-(氧丙基)一6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-6][1，3,4]噻二唑(代號為7);3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1/7)-喹啉酮-3-基]-6-[8,l-(硫乙基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1均-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(代號為8》*3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟_7一(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為9);*3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-l-基)-4(m)-喹啉酮-3-基]-l,2,4-三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑(代號為10);*3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基_4(1//)-萘啶酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1，3,4]噻二唑(代號為11);*3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-l-基)-4(lH)-喹啉酮-3-基]-l,2,4-三唑并[3，4-W[l,3，4]噻二唑(代號為12);3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(4-氟苯基)-6-氟_7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(代號為13);3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7_(3_甲基哌嗪_1_基)_4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為14);3,6-雙[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為15);3國[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7_(4_甲基哌嗪_1_基)_4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為16);2-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4-(lH)-喹啉酮-3-基]-5-[l-乙基-6-氟-7-哌嗪小基_4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-Z)][l,3,4]噻二唑(代號為17);(土)-3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(lii)-喹啉酮-3-基]-6-(8，l-[l，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(177)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(代號為18);(8)-3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-{8,1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為19);2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[8,1-(硫乙基)-6-氟_7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為20);2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟_7_(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為21);2-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(177)-喹啉酮-3-基]-5-[l-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1，3，4]噻二唑(代號為22);*2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-萘啶酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為23);2-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l/f)-喹啉酮-3-基]-5-[l-環(huán)丙基-6-氟-8國甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為24);2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(4-氟苯基)-6-氟_7_(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(代號為25);-2-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(2，4-二氟苯基)-6誦氟-7_(3_甲基哌嗪_1_基)_4(177)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為26);3,6-雙[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1均-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑(代號為27);3-(1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基)-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1/^-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(代號為28);(±)-3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[8,1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑(代號為29);(S)-3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1/^-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][l，3,4]噻二唑(代號為30);3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1,8-(乙硫基)_6_氟一7_(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為31);3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(lii)-喹啉酮-3-基H,2，4-三唑并[3,4-Z)][1,3,4]噻二唑(代號為32);.3畫[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(代號為33);3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1//)-萘啶酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(代號為34);3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基_6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為35);3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(li7)-喹啉酮-3-基]-6-[l-(4-氟苯基)—6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(l/f)-喹啉酮-3-基]-l，2,4-三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑(代號為36);*3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1均-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為37);3，6-雙[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-l-基)-4(l/f)-喹啉酮-3-基]-l,2，4國三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑(代號為38);(±)-3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][l，3，4]噻二唑(代號為39);(S)-3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1用-喹啉酮-3-基}-1,2，4-三唑并[3，4-6][l,3，4]噻二唑(代號為40);3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基]-6-[1,8-(乙硫基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1,3，4]噻二唑(代號為41);3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-l-基)-4(l印-喹啉酮-3-基]-6-[l-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，"][1,3，4]噻二唑(代號為42);*3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-l-基)-4-(l/i)-喹啉酮-3-基]-l,2，4-三唑并[3,4-Z)][l，3,4]噻二唑(代號為43);3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟_7-哌嗪小基_4-(1//)-萘啶酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3，4-6][1，3,4]噻二唑(代號為44);3-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-l-基)-4(li/)-喹啉酮-3-基]-6-[l-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1印-喹啉酮-3-基]-l,2,4-三唑并[3,4-6][l，3,4]噻二唑(代號為45);*3-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗉-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-6][1，3,4]噻二唑(代號為46);(±)-3,6-雙{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1均-喹啉酮-3-基卜l，2,4-三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑(代號為47);(±)-3-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^-喹啉酮畫3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為48);(±)-3-{8，l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1用-喹啉酮-3-基}-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1坊-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(代號為49);(8)-3,6-雙{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮畫3-基}-1,2，4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(代號為50);(±)-3-{8,1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-{1,8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1用-喹啉酮-3-基}-1,2，4-三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑(代號為51);(±)-3-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1均-喹啉酮-3-基}-6-[2-(氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][l,3,4]噻二唑(代號為52);(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(代號為53);(±)-3-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-萘啶酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為54);(±)-3-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1用-喹啉酮-3-基]-l，2，4-三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑(代號為55);(S,S)-3,6-雙(8，l-[l，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-4(17/)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][1,3，4]噻二唑(代號為56);(8)-3-{8,1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-{1,8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1/0-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑(代號為57);(8)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[2-(氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][l,3，4]噻二唑(代號為58);(8)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮隱3畫基}-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為59);(8)-3-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1/^)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1//)-萘啶酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(代號為60);(S)-3-{8，l-[l,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基)-6-["環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-l，2,4-三唑并[3，4-6][l，3,4]噻二唑(代號為61);(8)-3-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-6][1,3,4]噻二唑(代號為62);(8)-3-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1，2,4-三唑并[3，4-6][1，3,4]噻二唑(代號為63);3，6-雙{1,8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2，4-三唑并[3,4-6][1，3,4]噻二唑(代號為64);'3-{1，8-[1,2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(li7)-喹啉酮-3-基}-6-[l-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-l-基)-4(l//)-喹啉酮-3-基H,2，4-三唑并[3，4-6][l,3,4]噻二唑(代號為65);(8)-3-{1,8-[1,2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1/^)-喹啉酮-3-基}-6-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2，4-三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑(代號為66);3,6-雙[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1用-喹啉酮-3-基]-l,2，4-三唑并[3,4-b][l，3,4]噻二唑(代號為67);*3-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1//)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為68);(8)-3-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1均-喹啉酮曙3-基]-6-{8,1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1均-喹啉酮-3-基}-1,2,4國三唑并[3,4-6][l，3,4]噻二唑(代號為69);3，6-雙[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1均-喹啉酮-3-基]-1,2,4-三唑并[3，4-b][l,3，4]噻二唑(代號為70);*3-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基]-6-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1^)-喹啉酮-3-基]-1,2，4-三唑并[3,4-6][1,3,4]噻二唑(代號為71);(S)-3畫[l誦乙基-6,8-二氟-7-(3國甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1,2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1//)-喹啉酮-3-基}-1,2,4-三唑并[3，4-6][l，3,4]噻二唑(代號為72)。8、一種如權(quán)利要求1所述的以均三唑并[3,4-6][l,3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟:(1)將通式(II)的化合物溶于過量的80%的水合肼，回流反應(yīng)1224小時，得通式(ni)的化合物；(2)通式(III)的化合物溶于乙醇，再加入氫氧化鉀，之后滴加二硫化碳，完畢后，回流反應(yīng)至無硫化氫氣體逸出，減壓蒸餾蒸除溶劑，向剩余物中加過量的80%的水合肼，回流反應(yīng)1224小時，得通式(IV)的化合物，其中通式(III)化合物、氫氧化鉀和二硫化碳的摩爾比為1:1.5:1.5;(3)通式(IV)的化合物再與通式(V)的化合物在三氯氧磷中回流反應(yīng)1224小時，得目標(biāo)化合物(I)，其中通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物的摩爾比為1:1;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(n)(m)N2H4.H20Rj和R「為任選被獨(dú)立地選自H、C廣do的烷基、C3-C1()的環(huán)垸烴基、C廣do的卣代烷基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；R2和R2'為任選被獨(dú)立地選自H、CrC7的烷基、C3-C7的環(huán)垸烴基、取代的芳香烴基、取代的雜環(huán)芳香烴基、烴類?；蚧酋；?；R3和R3'為任選被獨(dú)立地選自H、d-C5的垸基、C3-C6的環(huán)垸烴基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；X和Y為任選被獨(dú)立地選自(a)CH;(b)N;或(c)與鹵素、烴基、烴氧基、烴硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基相連的碳原子。9、一種如權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的以均三唑并[3,4-6][l,3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物或其藥用鹽在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。10、一種如權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的以均三唑并[3,4-6][l，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物或其藥用鹽在制備抗微生物感染藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物及其制備方法和應(yīng)用，以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物為具有如上結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物，式(I)中，R₁和R₁′為任選獨(dú)立地選自H、C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的環(huán)烷烴基、C₁-C₁₀的鹵代烷基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；R₂和R₂′為任選獨(dú)立地選自H、C₁-C₇的烷基、C₃-C₇的環(huán)烷烴基、取代的芳香烴基、取代的雜環(huán)芳香烴基、烴類酰基或磺?；?；R₃和R₃′為任選獨(dú)立地選自H、C₁-C₅的烷基、C₃-C₆的環(huán)烷烴基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；X和Y為任選獨(dú)立地選自CH、N或與鹵素、烴基、烴氧基、烴硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基相連的碳原子。本發(fā)明以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物可用于制備治療腫瘤及抗微生物感染疾病的藥物。文檔編號C07D513/04GK101648962SQ20091006599公開日2010年2月17日申請日期2009年8月28日優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日發(fā)明者磊伊,侯莉莉,孫茂峰,張俊珂,勇楊,胡國強(qiáng),謝松強(qiáng)申請人:河南大學(xué)