專利名稱：一類n-單取代的反式1,2-環(huán)己二胺衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生物及其制備方法。
二.
背景技術(shù)：
1，2-環(huán)己二胺是重要的化工中間體，大量應(yīng)用于石油、醫(yī)藥和精細(xì)化工產(chǎn)品領(lǐng)域。 其反式異構(gòu)體，特別是手性異構(gòu)體[1R，2R-㈠-1，2-環(huán)己二胺和lS，2S-(+)-l，2-環(huán)己二 胺]，有著廣泛的實際用途，如作為化學(xué)試劑應(yīng)用于手性化合物的拆分，作為配體或合成試 劑制備手性金屬配合物應(yīng)用于不對稱催化合成，作為醫(yī)藥中間體應(yīng)用于藥物尤其是鉬類抗 癌藥物的制備。因此，反式1，2-環(huán)己二胺的衍生物有著重要的應(yīng)用前景。反式1，2-環(huán)己 二胺的衍生物主要分為兩類，一是在環(huán)己烷碳原子上引入其它基團，二是在氨基氮原子上 引入其它基團。前者文獻(xiàn)報道的較少，這是因為在環(huán)己烷碳原子上直接進(jìn)行相關(guān)合成有相 當(dāng)?shù)碾y度，一般是從環(huán)己烯出發(fā)，經(jīng)環(huán)氧化、開環(huán)、酯化、親核取代、還原等步驟構(gòu)建1，2_環(huán) 己二胺的反應(yīng)過程中間接的引入，并且反式1，2_環(huán)己二胺自身已有兩個手性中心，再在環(huán) 中引入其它基團，相關(guān)化合物的幾何異構(gòu)體或手性異構(gòu)體會成倍增加，造成分離的困難。后 者由于氨基活潑的反應(yīng)性，容易在氮原子上導(dǎo)入其它基團得到反式1，2_環(huán)己二胺的衍生 物，但是由于兩個氨基反應(yīng)的等同性，一般文獻(xiàn)報道的都是N，N’ - 二取代產(chǎn)物或N，N, N’， N’ -四取代產(chǎn)物。本發(fā)明以反式1，2_環(huán)己二胺作為原料，首先對一個氨基進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋Ｗo，然后通 過有關(guān)的化學(xué)反應(yīng)在另一個氨基上引入單個基團如烷基或其它功能基團，然后在一定條件 下脫去保護基團，得到一類N-單取代的反式1，2_環(huán)己二胺衍生物。
三.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生物，其結(jié)構(gòu)可用式 (a)、式(b)或式(c)表示； 式(a)中，R可以是C2_8的的鏈狀烷基，也可以是C3_6的的環(huán)狀烷基，星號*代表手 性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或IS, 2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。式(b)中，Ar可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括苯基、吡啶基、呋喃基、噻 吩基等芳基，取代基包括烷基、烷氧基、鹵原子、羥基、羧基；當(dāng)Ar為取代的芳基時，取代基 可以在芳環(huán)的任意位置，為單個或多個取代基團；R’可以是氫原子，也可以是C"的鏈狀烷基；星號*代表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有 1R，R-構(gòu)型或1S，2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S_構(gòu)型的外消 旋體。式(c)中，n= 1 時，m = 1，ζ = 2 ;n = 2 時，m = 1 或 2，ζ = 1 ；星號 * 代表手性 碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或1S， 2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。本發(fā)明的另一個目的是提供式(a)、式(b)或式(C)所示化合物的制備方法，在這 些化合物的合成中，它們首先是以單Boc保護的反式1，2_環(huán)己二胺(D.W.Lee，H. -J. Ha, W. K. Lee, Synthetic Communications，2007，37，737-742)為起始物，由式(d)表示； 式(d)其中Boc代表叔丁氧羰基；星號*代表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或 S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或IS, 2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有 1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體；通過下述四種合成路線(如路線I、路線II、路線 III和路線IV分別所示)其中的一種，得到式(a)、式(b)或式(c)代表的化合物或其鹽。路線I如下所示 路線I中，所使用的脂肪醛是C3_8的鏈狀烷基酸，所使用的脂肪酮是C3_8的鏈狀烷 基酮或c3_6的環(huán)狀烷基酮；當(dāng)使用鏈狀烷基醛時，Rl為C2_7的烷基，R2為氫原子；當(dāng)使用鏈 狀烷基酮時，Rl和R2分別為CV6的鏈狀烷基，兩者的碳原子數(shù)之和應(yīng)小于7或等于7 ；當(dāng) 使用環(huán)狀烷基酮時，RU R2和亞胺碳原子相連構(gòu)成C3_6的環(huán)狀烷基；R為C3_8的鏈狀烷基或 C3_6的環(huán)狀烷基；星號*代表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合 物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或1S，2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S， 2S-構(gòu)型的外消旋體。路線II如下所示
6 路線II中，所使用的芳醛或芳酮中的芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar 包括苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等芳基，取代基包括烷基、烷氧基、鹵原子、羥基、羧基；當(dāng) Ar為取代的芳基時，取代基可以在芳環(huán)的任意位置，為單個或多個取代基團；R’可以是氫 原子，也可以是CV3的鏈狀烷基；χ = 2或3 ；星號*代表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R 構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或1S，2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以 是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。路線III如下所示
脂肪酰氯
或芳酰氯 路線III中，所使用的脂肪酰氯是C2_8的脂肪酰氯，R3是C"的鏈狀烷基，R是C2_8 的鏈狀烷基；所使用的芳酰氯中的芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括苯基、 吡啶基、呋喃基、噻吩基等芳香環(huán)，取代基包括烷基、烷氧基、鹵基、羥基、羧基；當(dāng)Ar為取代 的芳基時，取代基可以在芳環(huán)的任意位置，為單個或多個取代基團；χ = 2或3 ；星號*代表 手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或 1S，2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。
(路線IV) 路線IV中，X = Cl、Br或I ;R”是Ch的鏈狀烷基；當(dāng)η = 1時，m= 1，ζ = 2;當(dāng)n = 2時，m =或厶？ = i ；M為一價的堿金屬陽離子，如Na+、K+等；星號*代表手性碳原 子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或1S，2S-構(gòu) 型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。Boc保護的反式1，2-環(huán)己二胺與醛或酮反應(yīng)時，先脫水形成席夫堿，一般可經(jīng)分 離純化后，用于下一步反應(yīng)。但對于反應(yīng)物為低級的脂肪醛或脂肪酮時卻不適合，因為這些 反應(yīng)物的沸點較低，沒有合適的有機溶劑既能脫水，又不使醛或酮隨蒸汽蒸出；另外相應(yīng)的 席夫堿一般為液體，也不易純化。因此對于Boc保護的反式1，2-環(huán)己二胺與脂肪醛或脂肪 酮的反應(yīng)，路線I中第一步所得的席夫堿通?？梢圆挥梅蛛x，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。路線II中，反應(yīng)物為芳醛或芳酮化合物，所得席夫堿大多是固體，容易通過結(jié)晶 純化，一般可經(jīng)分離純化后，再進(jìn)行下一步反應(yīng)。路線III中第一步得到的酰胺還原成仲胺的方法適用于合成低級烷基單取代的 反式1，2-環(huán)己二胺，因為低級脂肪醛在室溫下為氣體，按照路線I的方法難以得到目標(biāo)產(chǎn) 物。路線IV中鹵代烴與胺的反應(yīng)通常有多烷基化副產(chǎn)物生成，產(chǎn)物需要柱層析純化， 非常麻煩。本發(fā)明中，該法主要用于制備N-烷基羧酸取代的反式1，2-環(huán)己二胺，因為含羧 酸的醛或酮的原料不易得到，并且價格昂貴。按照路線I、路線II或路線III方法制備的N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生 物主要以其鹽酸鹽的形式獲得，將鹽酸鹽與定量的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀在水中作用， 即可得到相應(yīng)的N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生物。按照路線IV方法制備的N-單取代的反式1，2_環(huán)己二胺衍生物主要以其堿金屬 鹽如鈉鹽或鉀鹽的形式獲得，將堿金屬鹽與定量的無機酸如稀鹽酸或稀硝酸在水中作用， 即可得到相應(yīng)的N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生物。按本發(fā)明方法制備的化合物已經(jīng)紅外光譜、核磁氫譜和質(zhì)譜確定了化合物的分子 結(jié)構(gòu)。
四.具體實施例本發(fā)明由下述實施例得到進(jìn)一步的說明，但這些說明并不是限制本發(fā)明。實施例1.單Boc保護的反式1，2-環(huán)己二胺的制備 量取500mL甲醇，放入2L燒瓶中，加入500mmol 1R，2R-環(huán)己二胺或1S，2S-環(huán) 己二胺，室溫攪拌溶解，攪拌下緩慢滴加2. 5mol/L氯化氫/甲醇溶液200mL，控制溫度 不超過5°C。加畢后恢復(fù)至室溫，加入200mL水，室溫下攪拌30min。用250mL甲醇溶解 550mmol (Boc)2O,室溫下滴加至上述溶液，約30min加完，再室溫攪拌lh。停止反應(yīng)，減壓除 去250mL甲醇，加入300mL水，用乙醚萃取3次(250mL/次)。水相用5M氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)PH值10左右，用二氯甲烷萃取4次(250mL/次)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌2 次(IOOmL/次)，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾。濾液減壓濃縮至約200mL左右，加入
N-Boc (SM-S)400mL石油醚(60-90°C)重結(jié)晶，得白色針狀固體83. Og(77. 0% )。IR(KBr) :3350，3291，3183 (br)，2978，2931，2857，1695，1592，1554，1445，1183， 1041,849,761 ；1H-NMR(500MHz, CDC13/TMS) δ 1. 45(S,9H, C(CH3)3), δ 2· 01—1. 02 (m，8H， CH2 of DACH)，δ 3. 14-2. 28 (m, 2H, NH2CH)，δ 4. 49 (br, 1H, C0NH) ； ESI-MS m/z [M+H]+ = 215(100% )。注DACH代表反式1，2-環(huán)己二胺中的環(huán)己基，下同。實施例2.化合物1-R. 2HC1的合成(路線I方法) 稱取SM-R 17. 12g(80mmol)，置入500mL三口燒瓶中，用350mL甲醇溶解，加入 17. 28g(240mmol)正丁醛，室溫下攪拌約20min，分批加入硼氫化鈉9g (240mmol)后，再攪拌 3h。減壓除去溶劑，加入300mL乙酸乙酯溶解殘留物，有機相用150mL飽和食鹽水洗滌兩次， 150mL水洗滌一次。用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，減壓除去溶劑。用200mL無水乙醚溶 解，加入150mL 4M氯化氫/乙酸乙酯，攪拌約IOmin后，有氣體冒出，逐漸有白色固體析出， 室溫攪拌約6h。過濾，濾餅用無水乙醚洗滌3次，真空干燥，得白色固體15. 6g(80. 1% )0IR(KBr) :3416 (br)，2942，2870，1607，1458，1027 ；1H-NMR(500MHz, D20/TMS) δ 0. 94 (t, 3H, CH2CH3)，δ 1. 41-1. 39 (m, 4H, CH3CH2CH2)，δ 2. 32-1. 52 (m, 8H, CH2 of DACH)， δ 3. 26-3. 04 (m, 2H, NHCH2)，δ 3. 50-3. 40 (m, 2H, NHCH) ；ESI-MS m/z [M-2HC1+H] + = 171. 3(100% )。實施例3.化合物2-R. 2HC1的合成(路線I方法) 以SM-R為起始物，異丁醛為反應(yīng)物，按實施例2方法得白色固體15. Og (77. 0%)oIR(KBr) :3430 (br)，2945，2871，1027，1001 ；1H_WR(500MHz，D20/TMS) δ 1. 02 (d, 6H, CH3CHCH3)，δ 2. 34-1. 38 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 2. 09 (m, 1H, CH (CH3) 2)，δ 3. 11-2. 94 (d, 2H, NHCH2)，δ 3. 52-3. 41 (m, 2H, CHNH) ； ESI-MS m/z [M-2HC1+H]+ = 171. 3(100% )。實施例4.化合物3-R. 2HC1的合成(路線I方法) 以SM-R為起始物，丁酮為反應(yīng)物，按實施例2方法得白色固體14. 5g(74. 5% )0IR(KBr) 3428 (br)，2942，2986，1096，1024 ；1H-NMR (500MHz , D20/TMS)
δ 1. 01-0. 95 (m, 3H, CH3CH2)，δ 2. 32-1. 37 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 1. 37-1. 30 (m, 3Η, CHCH3)， δ 1. 38-1. 30 (m, 2Η, CH3CH2)，δ 3. 39-3. 38 (m, 1Η, NHCHCH3)，δ 3. 48-3. 40 (m, 2Η, CHNH) ESI-MS m/z :[M-2HC1+H]+ = 171. 3(100% ) 以SM-R為起始物，丙酮為反應(yīng)物，按實施例2方法得白色固體13. Og(70. 9% )。IR(KBr) 3431 (br)，2975，2946，1098，1032 ； 1H-NMR (500MHz，D20/TMS) δ 1. 38-1. 25 (m，6H，CH(CH3)2)，δ 2. 26-1. 38 (m，8H，CH2 of DACH)，δ 3. 67-3. 58 (m, 1Η, NHCHCH3)，δ 3. 41-3. 35 (m, 2Η, NHCH) ；ESI-MS m/z [M_2HC1+H]+ = 157. 3 (100% )。
實施例6.化合物5-R. 2HC1的合成(路線I方法) 以SM-R為起始物，環(huán)己酮為反應(yīng)物，按實施例2方法得白色固體18. Og(84. 0% )。IR(KBr) :3429 (br)，2939，2860，1030 ；1H_WR(500MHz，D20/TMS) δ 2. 27-1. 13 (m, 18H, CH2 of DACH and CHX)，δ 3. 45-3. 32 (m，3H，NHCH) ；ESI-MS m/z [M-2HC1+H] + = 197. 3(100% )。
注CHX代表環(huán)己基；。
實施例7.化合物6-R. 2HC1的合成(路線I方法)
NH2 2Ηα(6-R.2HCI)以SM-R為起始物，環(huán)戊酮為反應(yīng)物，按實施例2方法得白色固體16. Ig (79. 1%).IR(KBr) 3430 (br)，2940，2869，2814，1030 ；1H-NMR (500MHz , D20/TMS) δ 2. 36-1. 37 (m, 16H, CH2 of DACH and CPX)，δ 3. 47-3. 40 (m，3H，NHCH) ；ESI-MS m/z [M-2HC1+H]+ = 183. 3(100% )。注CPX代表環(huán)戊基；。實施例8.化合物7-R. 2HC1的合成(路線II方法)(7-R.2HCI)室溫下在裝有160mL甲苯的500mL圓底燒瓶中，加入10. 7g (50mmol) SM-R，攪拌溶 解，加入6. 36 (60mmol)苯甲酸，加熱回流分水約5h，減壓除溶劑，殘余物用二氯甲烷和石油 醚(60°C -90°C )在4°C重結(jié)晶，析出白色針狀席夫堿，過濾，石油醚洗滌固體，干燥。在裝有250mL甲醇500mL圓底燒瓶中加入上述席夫堿，緩慢分批加入 4. 75g(125mmol)硼氫化鈉，控制溫度不超過25°C。加畢后，室溫攪拌約4h，蒸干溶劑，加入 150mL水和150mL乙酸乙酯，分出有機相。水相用乙酸乙酯萃取兩次(IOOmL/次)，合并有 機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物用約IOOmL乙醚溶解，加入4M的氯化 氫/乙酸乙酯溶液150mL，室溫攪拌6h，逐漸有白色沉淀。過濾，用無水乙醚洗滌3次，真空 干燥得白色固體7. 8g(56.2% )0 實施例9.化合物8-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，水楊醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體7. 9g(54. 3% )0IR(KBr) :3415 (br)，3287 (br)，2941 (br)，1609，1598，1521，1462，1065,767 ； 1H-NMR (500MHz, D20/TMS) δ 2. 36-1. 25 (m,8H, CH2 of DACH)，δ 3. 55-3. 28 (m, 2Η, NHCH2) , δ 4. 45-4. 15(m,2H, NHCH), δ 7. 34-6. 91 (m,4H, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 221. 1(100% )。實施例10.化合物9-R. 3HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，2-吡啶甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 6. 6g(42. )。IR(KBr) 3481(br),2942(br)，1616，1542，1508，1469，1027，783 ；1H-匪R(500MHz，
(8-R.2HCI)
(9-R.3HCI)D20/TMS) δ 2. 62-1. 15 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 21-2. 91 (m, 2H, NHCH2)，δ 4. 52-4. 20 (m, 2H, NHCH)，δ 8. 57-7. 69 (m, 4H, ArH) ； ESI-MS m/z [M+H] + = 206. 3(100% ) 實施例11.化合物10-R. 3HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，3-吡啶甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 6. 3g(40. 0% )。IR(KBr) 3415 (br)，2941 (br)，2865，1638，1593，1544，1504，1479，1033，1007， 855，816，800 jH-WRGOOMHz，D20/TMS) δ 2. 43-1. 18(m，8H，CH2 of DACH)，δ 3. 56 (m, 2Η, NHCH2)，δ 4. 88-4. 53 (m, 2Η, NHCH)，δ 8. 56-8. 18 (m, 4Η, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 206. 2(100% )。實施例12.化合物11-R. 3HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，4-吡啶甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 6. 2g(39. 6% )。IR(KBr) :3415 (br)，2941，2865，1638，1593，1544，1504，1479，1033，1007,855, 816,800 /H-NMR(500MHz, D20/TMS) δ 2. 46-1. 37 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 51 (m,2H, NHCH2)，δ 4. 76-4. 44 (m, 2Η, NHCH)，δ 8. 99-8. 14 (m, 4Η, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H] + = 206. 1(100% )。實施例13.化合物12-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，2-氯苯甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 6. 9g(44. )。IR(KBr) :3370(br)，2943(br)，1605，1564，1534，1454，1072，772 ；1H-匪R(500MHz， D20/TMS) δ 2. 50-1. 44 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 62-3. 59 (m, 2H, NHCH2)，δ 4. 77-4. 42 (m,
(10-R.3HCI)
(11-R.3HCI)2H, NHCH)，δ 7. 63-7. 42(m，4H，ArH) ； ESI-MS m/z :[M+H]+ = 239. 2(100% )。實施例14.化合物13-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，3-氯苯甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 7. 2g(46. 3% )。IR(KBr) :3411 (br)，2946 (br)，1600，1577，1520，1452，1101，1025，788，701 ； 1H-NMR (500MHz, D20/TMS) 5 2.49-1. 16(m,8H, CH2 of DACH)，δ 3. 59-3. 58 (m, 2Η, NHCH2) , δ 4. 80-4. 23 (m, 2Η, NHCH), δ 7. 54-7. 47(m,4H, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 239. 2(100% )。實施例15.化合物14-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，2-氟苯甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 8. lg(55. 2% )。IR(KBr) 3427 (br) , 2944 (br)，1618，1557，1494，1459，1105，1034,784,763 ； 1H-NMR (500MHz, D20/TMS) δ 2. 34-1. 24(m,8H, CH2 of DACH)，δ 3. 39-3. 38 (m, 2Η, NHCH2) , δ 4. 44-4. 17(m,2H, NHCH), δ 7. 40-7. 09(m,4H, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 223. 3(100% )。實施例16.化合物14-S. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-S為起始物，2-氟苯甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 8. 2g(55. 9% )。實施例17.化合物15-R. 2HC1的合成(路線II方法)
(14-R2HCI)
(14-S.2HCI)
(1S-R.2HCI)以SM-R為起始物，4-氟苯甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 8. 6g(58. )。IR(KBr) 3437 (br) , 2944 (br)，1604，1513，1451，1231，1162，1024,827,776 ； 1H-NMR (500MHz, D20/TMS) δ 2. 32-1. 25 (m,8H, CH2 of DACH)，δ 3. 36-3. 34(m,2H, NHCH2) , δ 4. 36-3. 97 (m, 2Η, NHCH), δ 7. 40-7. 04(m,4H, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 223. 3(100% )。實施例18.化合物15-S. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-S為起始物，4-氟苯甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 8. 3g(56. 1% ) ο實施例19.化合物16-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，呋喃甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體5. 3g (40. 0%)oIR(KBr) 3481(br),2942 (br),1616,1542,1508,1469,783 ；1H-NMR(500MHz, D2O/ TMS) δ 2. 24-1. 23 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 34-3. 24 (m, 2H, NHCH2)，δ 4. 38-4. 19 (m, 2H, NHCH)，δ 7. 46-6. 37 (m, 3H, ArH) ； ESI-MS m/z [M+H]+ = 195. 1 (100% )。實施例20.化合物16-S. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-S為起始物，呋喃甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體5. 6g (42. 3%).
(15-S.2HCI)
以SM-R為起始物，2-羥基-4-叔丁基苯甲醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固 體 8. 6g(45. 3% )。 實施例22.化合物18-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，2，3，4_三甲氧基苯醛為反應(yīng)物，按實施例8方法得白色固體 11. Og (60. 1% )。IR(KBr) 3417 (br), 2940 (br)，1604，1498，1472，1421，1100，804 ；1H_WR(500MHz， D20/TMS) δ 2. 38-1. 14 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 67-2. 93 (m, 2H, NHCH2)，δ 4. 70-4. 21 (m, 2H, NHCH) , δ 4. 01 (s,9H, OCH3) , δ 7. 18-6. 83 (m, 2Η, ArH) ；ESI-MS m/z [Μ+Η]+ = 295. 2(100% )。實施例23.化合物19-R. 2HC1的合成(路線III方法) 在500mL圓底燒瓶中，加入SM-R 17. 12g(80mmol)，量取200mL 二氯甲烷，室溫攪拌 溶解，加入9. 7g(96mmol)的三乙胺，滴加6. 9g (88mmol)乙酰氯，加畢后加熱回流6h。冷卻 依次用IM的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌三次。有機相用無水硫酸鈉 干燥，過濾，濾液除去溶劑得中間體N-乙?；?N’ -Boc-lR，2R-環(huán)己二胺。上述中間體用IOOmL無水乙醚溶解，加入4M的氯化氫/乙酸乙酯溶液，室溫攪拌 8h。逐漸有白色固體析出，過濾，用無水乙醚洗滌三次，真空干燥，得N-乙?；?1R，2R-環(huán) 己二胺鹽酸鹽中間體。
(19-R.2HCI)
在裝有200mL無水四氫呋喃的500mL圓底燒瓶中，加入上述鹽酸鹽中間體，攪拌溶 解，加入7.6g(200mmol)氫化鋁鋰。加熱回流過夜，冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液除去 未反應(yīng)的氫化鋁鋰，過濾，減壓除去有機溶劑。殘留物用氯仿萃取三次(150mL/次)，合并有 機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑，用乙醚溶解，加入4M的氯化氫/乙酸乙酯溶液，攪 拌，過濾，得白色固體3. 4g(20.0% )0IR(KBr) 3435 (br)，2974，2945，1099，1035 ； 1H-NMR (500MHz，D20/TMS) δ 2. 17-1. 18 (m, 13H, CH2CH3 and CH2 of DACH)，3. 23-2. 46 (m, 2H, NHCH2)，3. 35-3. 25 (m, 2H, NHCH) ；ESI-MS m/z :[M_2HC1+H]+ = 143. 2(100% )。實施例24.化合物20-R鈉鹽的合成(路線IV方法)
「(COONa)2 在500mL的單口燒瓶中，稱取10. 7g (50mmol) SM-R，用200mL乙腈溶解，加入 11. 04g(SOmmol)的無水碳酸鉀，稱取溴代丙二酸二乙酯12. 43g(52mmol)，加熱回流過夜， TLC跟蹤反應(yīng)完畢。過濾，濾液濃縮后柱層析(淋洗劑乙酸乙酯石油醚=1 4)。得無 色粘稠液體。將其用IOOmL無水乙醚溶解，加入4M的氯化氫/乙酸乙酯溶液，室溫攪拌8h。 逐漸有白色固體析出，過濾，用無水乙醚洗滌三次，真空干燥，得白色固體。將上述白色固體用150mL無水乙醇溶解，加入6倍量的10% NaOH水溶液，回流過 夜。加入50mL乙醇和50mL乙醚，有大量白色固體析出，過濾，固體用無水乙醇和乙醚各洗 滌兩次，干燥，得白色固體6. 5g(50.0% )0IR(KBr) 3321 (br)，2923，2855，16 15，1463，1321，1288，932，852，742 ； 1H-WR(SOi)MHz, D20/TMS) δ 1. 26-1. 03(m，4H，CH2 of DACH)，δ 1. 69-2. 18(m，4H，CH2 of DACH, δ 2. 45-2. 15(m,2H, NHCH), δ 2. 87 (s, 1H, CH(CO2Na)2) ；ESI-MS m/z : [M-NaT = 237. 4(30% )。實施例25.鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生物的方法取實施例2-實施例23中所得的任一鹽酸鹽IOOmmol，將其溶于IOOmL水中，加入 與鹽酸等摩爾量的IM氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌lOmin。用氯仿萃取2_3次(50mL/次)， 合并有機相，用無水硫酸鈉干燥2h，過濾。除去濾液中的溶劑，即得對應(yīng)的N-單取代的反式 1，2-環(huán)己二胺衍生物。實施例26.羧酸鈉鹽轉(zhuǎn)化為N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生物的方法取實施例24中所得的羧酸二鈉鹽lOOmmol，將其溶于IOOmL水中，加入二倍摩爾量 的IM鹽酸水溶液，室溫攪拌lOmin。用氯仿萃取2_3次(50mL/次)，合并有機相，用無水硫 酸鈉干燥2h，過濾。除去濾液中的溶劑，即得對應(yīng)的N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生 物。
1權(quán)利要求
一類N 單取代的反式1，2 環(huán)己二胺衍生物，其特征是反式1，2 環(huán)己二胺的一個氨基氮原子上連有一個取代基，其結(jié)構(gòu)可用式(a)、式(b)或式(c)表示；式(a)式(b)式(c)式(a)中，R可以是C2 8的的鏈狀烷基，也可以是C3 6的的環(huán)狀烷基；式(b)中，Ar可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等芳基，取代基包括烷基、烷氧基、鹵原子、羥基、羧基；當(dāng)Ar為取代的芳基時，取代基可以在芳環(huán)的任意位置，為單個或多個取代基團；R’可以是氫原子，也可以是C1 3的鏈狀烷基；式(c)中，n＝1時，m＝1，z＝2；n＝2時，m＝1或2，z＝1；式(a)、式(b)和式(c)中的星號*代表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R 構(gòu)型或1S，2S 構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R 構(gòu)型和1S，2S 構(gòu)型的外消旋體。F2009100272378C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所定義化合物的制備方法，其特征在于以單Boc保護的反式1，2-環(huán) 己二胺為起始物，由式(d)表示； 式(d)中，Boc代表叔丁氧羰基，星號*代表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或 S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或1S，2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有 1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體；起始物可通過四種路線方法(路線I、路線II、路 線III和路線IV)其中的一種，得到式(a)、式(b)或式(c)代表的化合物或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所定義的化合物和權(quán)利要求2所定義的起始物，路線I如下所示； 其中，反應(yīng)所使用的脂肪醛是c3_8的鏈狀烷基醛，所使用的脂肪酮是c3_8的鏈狀烷基酮 或c3_6的環(huán)狀烷基酮；當(dāng)使用鏈狀烷基醛時，Rl為C2_7的烷基，R2為氫原子；當(dāng)使用鏈狀烷 基酮時，Rl和R2分別為的鏈狀烷基，兩者的碳原子數(shù)之和應(yīng)小于7或等于7 ；當(dāng)使用環(huán) 狀烷基酮時，Rl、R2和亞胺碳原子相連構(gòu)成C3_6的環(huán)狀烷基；R為C3_8的鏈狀烷基或C3_6的環(huán) 狀烷基；反應(yīng)式中星號*代表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合 物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或1S，2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所定義的化合物和權(quán)利要求2所定義的起始物，路線II如下所示； (路線II)其中，反應(yīng)所使用的芳醛或芳酮中的芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括 苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等芳基，取代基包括烷基、烷氧基、鹵原子、羥基、羧基；當(dāng)Ar 為取代的芳基時，取代基可以在芳環(huán)的任意位置，為單個或多個取代基團；R’可以是氫原 子，也可以是C"的鏈狀烷基；χ = 2或3 ；反應(yīng)式中星號*代表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可 以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或IS, 2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體， 也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所定義的化合物和權(quán)利要求2所定義的起始物，路線III如下所示； N-R (或 Ar) .xHCI(路線III)其中，反應(yīng)所使用的脂肪酰氯是c2_8的脂肪酰氯，R3是Ci_7的鏈狀烷基，R是C2_8的鏈狀 烷基；所使用的芳酰氯中的芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括苯基、吡啶基、 呋喃基、噻吩基等芳香環(huán)，取代基包括烷基、烷氧基、鹵基、羥基、羧基；當(dāng)Ar為取代的芳基 時，取代基可以在芳環(huán)的任意位置，為單個或多個取代基團；χ = 2或3 ；反應(yīng)式中星號*代 表手性碳原子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型 或1S，2S-構(gòu)型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所定義的化合物和權(quán)利要求2所定義的起始物，路線IV如下所示； (路線IV)其中，父二以^！“或！識”是^勺鏈狀烷基；當(dāng)!！= 1時，111=1，2 = 2;當(dāng)11 = 2時，m = 1或2，ζ = 1 ;M為一價的堿金屬陽離子，如Na+、K+等；反應(yīng)式中星號*代表手性碳原 子，其絕對構(gòu)型可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型，對應(yīng)的化合物可以是具有1R，2R-構(gòu)型或1S，2S-構(gòu) 型的手性異構(gòu)體，也可以是具有1R，2R-構(gòu)型和1S，2S-構(gòu)型的外消旋體。
全文摘要
本發(fā)明披露了一類N-單取代的反式1，2-環(huán)己二胺衍生物及其制備方法。
文檔編號C07C211/36GK101898970SQ20091002723
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者佟太鋒, 茍少華 申請人:東南大學(xué)