專利名稱：一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法。
背景技術(shù)：
1,2,3,4-四氫喹啉及其衍生物不僅是一類重要的有機(jī)合成中間體和具有生理活 性的化合物，而且是眾多喹啉類生物堿的結(jié)構(gòu)單元，因此引起人們廣泛的關(guān)注。例如化合物 6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉是抗菌劑Flumequine的重要中間體，(S)-構(gòu)型的活性 高于(R)-構(gòu)型，目前只有通過拆分的方法來獲取單一的對映異構(gòu)體。 近年來，在南美洲的一種植物中人們提取出幾十種四氫喹啉類生物堿(

圖1)。通 過實(shí)驗(yàn)，人們發(fā)現(xiàn)這一類化合物具有治療消化不良、痢疾以及慢性腹瀉等疾病的功效，而且 也逐步確定了這一類化合物的結(jié)構(gòu)。然而目前為止，獲得這一類化合物的方法主要是從植 物體內(nèi)用分離的方法得到單一對映體外，分離復(fù)雜，分離的量很少且成本很高。而通過對映 選擇性合成1，2，3，4_四氫喹啉衍生物的文獻(xiàn)很少。 天然存在的四氫喹啉類生物堿獲得手性化合物的方法很多，主要有(1)由天然產(chǎn)物分離和衍生，(2)手性酶拆 分和生物合成；(3)催化不對稱合成等。其中催化不對稱合成技術(shù)是通過一個手性催化劑 分子誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的手性產(chǎn)物分子，實(shí)現(xiàn)手性增值，而且還可以通過改變配體的構(gòu)型而獲 得不同構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物，因此受到人們廣泛關(guān)注，已成為獲得手性化合物最重要的方法之 一，也是目前最具吸引和挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。在所有催化的不對稱合成反應(yīng)中，不對稱催化具有許多優(yōu)點(diǎn)，通過不對稱氫化喹 啉衍生物可以獲得上述1，2，3，4_四氫喹啉衍生物。在這一領(lǐng)域主要是由我們小組發(fā)展的 通過不對稱氫化喹啉衍生物得到這一類化合物。然而，由于使用氫氣等危險品而且使用氫氣的壓力過大在工業(yè)上應(yīng)用受到了一定的限制，因此，對于該技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和完善就 顯得非常迫切。因此，我們通過嘗試其他的改進(jìn)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)不對稱硅氫化可以很好地實(shí)現(xiàn)這 一目的。安全可靠并且避免了使用高壓力的氫氣，而且催化劑的活性非常高、產(chǎn)物的分離方 便、副反應(yīng)少等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法，本 發(fā)明操作簡便實(shí)用、原料易得、對映選擇性高、產(chǎn)率好，而且可以避免使用氫氣等危險品，安 全可靠且反應(yīng)對環(huán)境友好。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法，反應(yīng)式和條件如下， 式中取代基R為C1-5烷基，羥基取代的C1-5烷基，苯基，芐基，甲氧基或亞甲基 取代的苯乙基中的一種或多種；R’為H，甲基，甲氧基和氟取代基。1)催化體系為原位生成的銥的手性雙磷配體配合物，具體應(yīng)用時把氯化環(huán)辛二 烯銥和手性雙磷配體加入溶劑四氫呋喃中，室溫?cái)嚢?-30分鐘，然后加入單質(zhì)碘攪拌5-30 分鐘，形成配合物；氯化環(huán)辛二烯銥、手性雙磷配體與碘的摩爾比為，1 2-2.4 5-10。2)向上述溶劑體系中加入底物喹啉衍生物、水和三乙基硅氫，喹啉衍生物、水和三 乙基硅氫的摩爾比為，1 2 6 ；室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24-72小時；溶劑中喹啉衍生物的起始濃度為0. 1-0. 2M;底物與催化體系的摩爾比例是 100 0.5-2。所述取代基R為C1-5烷基，羥基取代的C1-5烷基，苯基，芐基，甲氧基或亞甲基取 代的苯乙基中的一種或多種；R’為H，甲基，甲氧基和氟取代基。所述雙磷配體為 SynPhos、SegPhos、Me-DuPhos 或 MeO-BiPh印。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1.反應(yīng)活性和對映選擇性高，反應(yīng)完全，生成產(chǎn)物專一，使得能分離方便，能獲得 高的對映體過量純品，可以避免使用氫氣等危險品，安全可靠且反應(yīng)對環(huán)境友好。2.能得到各種類型的四氫喹啉衍生物，例如芳基、烷基和6位含有甲基、甲氧基以 及含吸電子基團(tuán)等取代基團(tuán)的。3.催化劑制備方便，反應(yīng)操作簡便實(shí)用。4.反應(yīng)條件溫和，室溫就能反應(yīng)。5、比較傳統(tǒng)合成方法，此方法能用少量的手性催化劑得到大量手性四氫喹啉衍生 物，實(shí)現(xiàn)手性增值，而且還可以通過改變配體的構(gòu)型而獲得不同構(gòu)型的手性四氫喹啉衍生 物。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1 條件的優(yōu)化在反應(yīng)瓶中加入銥前體(1.7mg，0. 0025mmol)和手性配體(0. 0055mmol)，氮?dú)庵?換后加入1毫升四氫呋喃，室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入單質(zhì)碘(6. 4mg，0. 025mmol)，室溫?cái)?拌10分鐘。之后，加入底物la(37mg，0. 25mmol)，水(9mg，0. 5mmol)和三乙基硅氫(174mg， 1. 50mmol)，最后再加入2毫升四氫呋喃，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時。產(chǎn)物的對映體過量用手性 液相色譜測定，見表1。反應(yīng)式和配體結(jié)構(gòu)如下 表1.銥催化的2-甲基喹啉Ia的不對稱硅氫化條件優(yōu)化 實(shí)施例2 銥催化的不對稱硅氫化合成四氫喹啉衍生物2在反應(yīng)瓶中加入銥金屬前體(1. 7mg, 0. 0025mmol)和手性配體(3. 4mg， 0. 0055mmol)，氮?dú)庵脫Q后加入1毫升四氫呋喃，室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入單質(zhì)碘(6. 4mg, 0. 025mmol)，再室溫?cái)嚢?0分鐘。之后，加入底物1 (0. 25mmol)，水(9mg，0. 5mmol)和三乙 基硅氫(174mg，1. 50mmol)，最后再加入2毫升四氫呋喃，室溫?cái)嚢鑄LC檢測反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié) 束時停止攪拌。反應(yīng)時間為24-72小時，產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表2，反
應(yīng)式如下 表2.銥催化的不對稱硅氫化合成各種手性四氫喹啉衍生物2 本發(fā)明對喹啉衍生物的不對稱硅氫化反應(yīng)能得到相應(yīng)的手性四氫喹啉衍生物，其 對映體過量可達(dá)到93%。本發(fā)明操作簡便實(shí)用，原料易得，對映選擇性高，產(chǎn)率好，而且可以 避免使用氫氣等危險品，安全可靠且反應(yīng)對環(huán)境友好。
權(quán)利要求
一種銥催化不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法，其特征在于反應(yīng)式和條件如下，式中取代基R為C1-5烷基，羥基取代的C1-5烷基，苯基，芐基，甲氧基或亞甲基取代的苯乙基中的一種；R’為H，甲基，甲氧基或氟取代基；1)催化體系為原位生成的銥的手性雙磷配體配合物，具體應(yīng)用時把氯化環(huán)辛二烯銥和手性雙磷配體加入溶劑四氫呋喃中，室溫?cái)嚢?-30分鐘，然后加入單質(zhì)碘攪拌5-30分鐘，形成配合物；氯化環(huán)辛二烯銥、手性雙磷配體與碘的摩爾比為，1∶2-2.4∶5-10；2)向上述溶劑體系中加入底物喹啉衍生物、水和三乙基硅氫，喹啉衍生物、水和三乙基硅氫的摩爾比為，1∶2∶6；室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24-72小時；溶劑中喹啉衍生物的起始濃度為0.1-0.2M；底物與催化體系的摩爾比例是100∶0.5-2。F2009100108636C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于取代基R為C1-5烷基，羥基取代的C1-5烷 基，苯基，芐基，甲氧基或亞甲基取代的苯乙基中的一種；R’為H，甲基，甲氧基或氟取代基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述雙磷配體為SynPhos、SegPhos, Me-DuPhos 或 MeO-BiPh印。
全文摘要
一種銥催化的不對稱硅氫化合成手性四氫喹啉衍生物的方法，采用催化體系是原味生成的銥的手性雙磷配合物。反應(yīng)能在下列條件內(nèi)進(jìn)行，溫度室溫；溶劑四氫呋喃；金屬前體氯化環(huán)辛二烯銥；手性配體手性雙磷配體；催化劑的制備方法為把銥的金屬前體和手性雙磷配體在四氫呋喃中室溫?cái)嚢?，然后加入單質(zhì)碘攪拌，最后加入喹啉底物、三乙基硅氫和水。對喹啉硅氫化能得到相應(yīng)的手性四氫喹啉衍生物，其對映體過量可達(dá)到93％。本發(fā)明操作簡便實(shí)用，原料易得，對映選擇性高，產(chǎn)率好，而且可以避免使用氫氣等危險品，安全可靠且反應(yīng)對環(huán)境友好。
文檔編號C07D405/06GK101845016SQ20091001086
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月25日
發(fā)明者周永貴, 王大偉, 王躲生 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所