專利名稱：小分子進(jìn)入抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為HIV等病毒進(jìn)入抑制劑的小分子、它們的制備方法以及包含它們的藥用組合物、它們作為藥物的用途和包含它們的診斷藥盒。本發(fā)明也涉及本發(fā)明進(jìn)入抑制劑與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的各種組合。本發(fā)明還涉及它們?cè)谠囼?yàn)中作為參比化合物或者作為試劑的用途。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療HIV感染以及用于治療AIDS。

背景技術(shù)：
截止到2001年12月，全球HIV/AIDS活著的感染者總?cè)藬?shù)約為4000萬(wàn)，其中成人感染者超過(guò)3700萬(wàn)，而15歲以下兒童感染者約為270萬(wàn)。僅在2001年，新增HIV感染者人數(shù)就達(dá)500萬(wàn)，而在2001年，就有300萬(wàn)AIDS患者死亡。對(duì)于這些HIV/AIDS感染者，當(dāng)前的化學(xué)療法是使用病毒逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑和蛋白酶抑制劑。由于目前各代RT抑制劑和蛋白酶抑制劑的HIV耐藥性株的出現(xiàn)，因此迫切需要開(kāi)發(fā)出具有新作用機(jī)制的新型抗病毒藥。
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥新領(lǐng)域之一是各種“進(jìn)入抑制劑”。這些藥物設(shè)計(jì)為通過(guò)干擾HIV和細(xì)胞間的吸附和融合的不同時(shí)期而阻斷HIV進(jìn)入人類細(xì)胞。所述進(jìn)入過(guò)程可分為三個(gè)連續(xù)不同的步驟(1)病毒包膜蛋白gp120與宿主細(xì)胞上CD4受體的結(jié)合，(2)病毒包膜蛋白gp120與宿主細(xì)胞上共同受體(CXCR4/CCR5)的結(jié)合，和(3)由病毒包膜蛋白gp41介導(dǎo)的病毒和宿主細(xì)胞膜的融合。
幾種(共同)受體抑制劑和兩種融合抑制劑T20和T1249(Trimeri，Durham，NC，USA)即基于gp41元件的肽目前正處于臨床開(kāi)發(fā)的最后階段。用T20進(jìn)行了成功的原理驗(yàn)證(proof-of-principle)所得出的結(jié)論是已確證HIV融合可作為臨床上的相關(guān)靶。
然而，當(dāng)將肽開(kāi)發(fā)作為藥學(xué)上可接受的藥物時(shí)，肽的應(yīng)用有許多缺點(diǎn)。因此，需要開(kāi)發(fā)出可以通過(guò)干擾HIV和細(xì)胞間的吸附和融合的不同時(shí)期而阻斷HIV進(jìn)入人類細(xì)胞的小分子藥物。
WO0004903涉及一種抑制HIV-1感染的方法，所述方法包括給予患者特殊的四唑衍生物，所述四唑衍生物的分子量介于200道爾頓和650道爾頓之間并且抑制gp120與CD4的結(jié)合。
專利FR1557887公開(kāi)了薄膜包衣和柔性包衣用聚合物二酰胺-二元酸和衍生物。Ponomarev等(1992)公開(kāi)了梯型聚喹唑啉酮的合成、結(jié)構(gòu)和性能。WO0164643涉及針對(duì)凝血性疾病的因子X(jué)A的苯甲酰胺及相關(guān)抑制劑。


發(fā)明內(nèi)容
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是HIV病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞過(guò)程的抑制劑。所述化合物具有式(I)，還包括其N-氧化物形式、立體化學(xué)異構(gòu)體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯和代謝物，
其中 A為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基； R1代表氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、烷基、烷氧基或式(II)基團(tuán)，
R2代表烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-、R8-C(＝O)-O-、R8-S-CH2-或R8-O-CH2-C(＝O)-； R3代表羥基、氨基、烷氧基、環(huán)烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環(huán)烷基； R4代表氫、烷基或環(huán)烷基； R6為氫、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、芳基-鏈烯二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環(huán)烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜環(huán)烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以選自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環(huán)烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-和雜環(huán)烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-； R7代表羥基、氨基、烷氧基、環(huán)烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環(huán)烷基； R8代表烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基； Y代表鏈烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-、-C(＝O)-NH-或-鏈烯二基-C(＝O)-； X為化學(xué)鍵、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或鏈烷二基； m和n各自獨(dú)立地為0、1或2； p為1-4的整數(shù)。
本發(fā)明的化合物還包括式(III)，并且包括其N-氧化物形式、立體化學(xué)異構(gòu)體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯和代謝物，
其中 R1代表氫、鹵素或式(II)基團(tuán)，
R2代表烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-或R8-C(＝O)-O-； R3代表羥基、氨基、烷氧基、環(huán)烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環(huán)烷基； R4代表氫、烷基或環(huán)烷基； R6為氫、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環(huán)烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜環(huán)烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以選自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環(huán)烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-和雜環(huán)烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-； R7代表羥基、氨基、烷氧基、環(huán)烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環(huán)烷基； R8代表烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基； Y代表鏈烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-； X為化學(xué)鍵、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或鏈烷二基； m和n各自獨(dú)立地為0、1或2； p為1-4的整數(shù)。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物中氮原子的季銨化。堿性氮可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何試劑季銨化，所述試劑包括例如低級(jí)烷基鹵、硫酸二烷基酯、長(zhǎng)鏈鹵化物和芳烷基鹵化物。
本文所用的作為基團(tuán)或基團(tuán)組成部分的術(shù)語(yǔ)“鹵代基”或“鹵素”一般是指氟、氯、溴或碘。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1-10個(gè)碳原子、優(yōu)選1-8個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基。所述烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、異戊基、己基、3-甲基戊基、辛基等。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“鏈烷二基”是指含有1-10個(gè)碳原子、優(yōu)選1-8個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、2-甲基丁-1，4-二基、3-甲基戊-1，5-二基等。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯二基”是指含有2-10個(gè)碳原子、優(yōu)選2-8個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選2-4個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)雙鍵的二價(jià)直鏈和支鏈烴基，例如乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、丁烯-1，4-二基、戊烯-1，5-二基、己烯-1，6-二基、2-甲基丁烯-1，4-二基、3-甲基戊烯-1，5-二基等。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指含有2-18個(gè)碳原子、優(yōu)選2-8個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選2-4個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”是指含有2-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選2-4個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基。鏈炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)烷基，其中每個(gè)環(huán)部分含有約3個(gè)至約8個(gè)碳原子、更優(yōu)選約3個(gè)至約7個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選約5個(gè)至約7個(gè)碳原子。單環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。多環(huán)烷基的實(shí)例包括十氫萘基、雙環(huán)[5.4.0]十一烷基、金剛烷基等。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“芳基”意指包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳族碳環(huán)，例如苯基、萘基，所述碳環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、R9-O-、R9-S-、R9-S(＝O)2-、R9C(＝O)-、R9-C(＝S)-、R9-C(＝NH)-、R9-C(＝NCN)-、R9-NH-、(R9)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R9-NR4-C(＝O)-、R9-NR4-S(＝O)2-、R9-O-C(＝O)-、R9-C(＝O)-NR4-、R9-S(＝O)2-NR4-、R9-C(＝O)-O-和任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、羥基、任選一取代或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、任選一取代或二取代的氨基羰基、烷硫基和烷基磺?；?；其中任何氨基官能上的任選取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-鏈烷二基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基-鏈烷二基、苯基、苯氧基、苯氧基-鏈烷二基、苯基-鏈烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-鏈烷二基，其中每個(gè)末尾的氨基可以任選被烷基一取代或者可行的話任選被烷基二取代。
芳基的實(shí)例包括苯基、對(duì)甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羥基苯基、3-甲基-4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基等。
除非另有說(shuō)明，否則凡是所用之處，可變基團(tuán)R9代表烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、羥基、任選一取代或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、任選一取代或二取代的氨基羰基、烷硫基和烷基磺?；?；其中任何氨基官能上的任選取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-鏈烷二基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基-鏈烷二基、苯基、苯氧基、苯氧基-鏈烷二基、苯基-鏈烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-鏈烷二基，其中每個(gè)末尾的氨基可以任選被烷基一取代或者可行的話任選被烷基二取代。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指具有其含義如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素取代，優(yōu)選被氯原子或氟原子取代，更優(yōu)選被氟原子取代。所述鹵代烷基的實(shí)例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5-14個(gè)環(huán)成員、優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員、更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員并且含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子環(huán)成員的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基-鏈烷二基、任選一取代或二取代的氨基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、任選一取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、雜環(huán)烷基；以及具有5-12個(gè)環(huán)成員的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；其中任何氨基官能上的任選取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-鏈烷二基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基-鏈烷二基、芳基、芳氧基、芳氧基鏈烷二基、芳基鏈烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基鏈烷二基；其中每個(gè)末尾的氨基可以任選被烷基一取代或者可行的話任選被烷基二取代。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指具有3-14個(gè)環(huán)成員、優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員、更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員并且含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子環(huán)成員的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被以下基團(tuán)取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氧代、任選一取代或二取代的氨基、任選一取代或二取代的氨基-鏈烷二基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、任選一取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺?；?、芳基；以及具有3-14個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；其中任何氨基官能上的任選取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、雜芳基、雜芳基-鏈烷二基、雜芳氧基、雜芳氧基-鏈烷二基、芳基、芳氧基、芳氧基-鏈烷二基、芳基-鏈烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-鏈烷二基；其中每個(gè)末尾的氨基可以任選被烷基一取代或者可行的話任選被烷基二取代。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”被定義為與氧原子連接的烷基，其中所述烷基是具有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基等。
單獨(dú)使用或者聯(lián)用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”被定義為與氧原子連接的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)烷基，其中每個(gè)環(huán)部分含有約3個(gè)至約8個(gè)碳原子、更優(yōu)選約3個(gè)至約7個(gè)碳原子。單環(huán)環(huán)烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)C(＝O)是指羰基部分，術(shù)語(yǔ)C(＝S)是指硫代羰基部分，術(shù)語(yǔ)S(＝O)是指亞磺?；糠?，術(shù)語(yǔ)S(＝O)2是指磺?；糠?，術(shù)語(yǔ)C(＝NH)是指亞氨基部分，術(shù)語(yǔ)C(＝NCN)是指氰基亞氨基部分。
本文所用的術(shù)語(yǔ)羥基是指-OH，術(shù)語(yǔ)硝基是指-NO2，術(shù)語(yǔ)氰基是指-CN，術(shù)語(yǔ)硫代是指-S，術(shù)語(yǔ)氧代是指＝O。
無(wú)論是術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)取代基”還是術(shù)語(yǔ)“取代的”都是用來(lái)限定式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物，意指在表達(dá)方式中利用“一個(gè)或多個(gè)取代基”或“取代的”是指原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被所選指定基團(tuán)取代，條件是不超過(guò)指定原子的正常價(jià)，并且所述取代導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物即有足夠強(qiáng)度以便能從反應(yīng)混合物中分離出有效純度的化合物并配制成治療藥物的化合物。
當(dāng)任何可變基團(tuán)(例如鹵素或C1-6烷基)在任何組分中不止出現(xiàn)一次時(shí)，每次定義都是獨(dú)立的。
在本發(fā)明正文中所用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指藥學(xué)上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，使得結(jié)果是，所述衍生物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是本發(fā)明化合物中定義的活性藥物。Goodman和Gilman的參考文獻(xiàn)(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，＂Biotransformation of Drugs＂，第13-15頁(yè))全面介紹了前體藥物，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。通過(guò)修飾本發(fā)明化合物中存在的官能團(tuán)可以制備本發(fā)明化合物的前體藥物，其修飾方式使得所述修飾或者在常規(guī)操作中或者在體內(nèi)可被切割而形成母體化合物。前體藥物包括其中羥基或氨基與任何基團(tuán)鍵合的本發(fā)明化合物，因此，當(dāng)將所述前體藥物給予患者后，被切割而分別形成游離羥基或游離氨基。
前體藥物的特征為具有良好的水溶性、增加的生物利用度以及容易在體內(nèi)代謝成活性抑制劑。
對(duì)于治療用途，本發(fā)明化合物的鹽是其中相反離子是藥學(xué)上或生理上可接受的那些鹽。然而，含有藥學(xué)上不可接受的相反離子的鹽也可以用于例如制備或純化藥學(xué)上可接受的本發(fā)明化合物。無(wú)論是藥學(xué)上可接受還是藥學(xué)上不可接受的所有鹽都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以形成的藥學(xué)上可接受或生理上可耐受的加成鹽形式可以采用合適的酸方便地制備，所述酸例如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，所述無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸等。
反過(guò)來(lái)說(shuō)，所述酸加成鹽形式可以通過(guò)用合適的堿進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物通過(guò)用合適的有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿進(jìn)行處理，也可以轉(zhuǎn)化成它們的無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、季銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等，與有機(jī)堿所生成的鹽(例如苯乍生、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽等)以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等所生成的鹽。
反過(guò)來(lái)說(shuō)，所述堿加成鹽形式可以通過(guò)用合適的酸進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。
術(shù)語(yǔ)“鹽”也包括本發(fā)明化合物可以形成的水合物和溶劑加成形式。所述形式的實(shí)例是例如水合物、醇化物等。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的化合物。
本發(fā)明化合物也可以以其互變異構(gòu)體形式存在。這種形式雖然在上式中沒(méi)有明確指出，但是也計(jì)劃包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)本發(fā)明化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式在本文中使用時(shí)，定義為通過(guò)相同順序的鍵連接相同原子但是有無(wú)法互變的不同三維空間結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物可形成的所有可能的化合物。除非另外提到或指出，否則化合物的化學(xué)名稱包括所述化合物可能具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物可以含所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的所有的非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，不論是純的形式或彼此的混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文提到的化合物和中間體的純的立體異構(gòu)體形式定義為其中實(shí)質(zhì)上不含所述化合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其它對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式的異構(gòu)體。尤其是，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體純的”是指具有立體異構(gòu)過(guò)量至少80％(也就是最少80％的一種異構(gòu)體及最多20％的其它可能的異構(gòu)體)至高達(dá)立體異構(gòu)過(guò)量100％(也就是100％的一種異構(gòu)體而沒(méi)有其它異構(gòu)體)的化合物或中間體，更尤其是指具有立體異構(gòu)過(guò)量90％至高達(dá)100％，甚至更尤其是指具有立體異構(gòu)過(guò)量94％至高達(dá)100％，最尤其是指具有立體異構(gòu)過(guò)量97％至高達(dá)100％的化合物或中間體。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體純的”和“非對(duì)映異構(gòu)體純的”應(yīng)該在相同方式下理解，但是兩者分別為所指的混合物的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量及非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。
本發(fā)明化合物和中間體的純的立體異構(gòu)體形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域中已知的方法獲得。例如，對(duì)映異構(gòu)體可用旋光酸將其非對(duì)映異構(gòu)體鹽通過(guò)選擇性結(jié)晶法而使其彼此分離?；蛘呤?，通過(guò)使用手性固定相的色譜技術(shù)而分離出對(duì)映異構(gòu)體，所述純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可衍生自適當(dāng)?shù)脑系膶?duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，條件是反應(yīng)是在立體有擇下進(jìn)行。優(yōu)選如果需要特異性立體異構(gòu)體時(shí)，所述化合物將會(huì)是通過(guò)立體有擇制備方法合成的。這些方法將適宜使用對(duì)映異構(gòu)體純的原料。
本發(fā)明化合物的非對(duì)映外消旋體可以通過(guò)常規(guī)方法分別獲得?？梢员憷厥褂玫暮线m物理分離方法是例如選擇性結(jié)晶法和色譜法例如柱色譜法。
所述化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因而可以作為不同立體異構(gòu)體形式存在。在化合物中可能存在的每個(gè)不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型可以用立體化學(xué)描述符號(hào)R和S表示，該R和S符號(hào)對(duì)應(yīng)于PureAppl.Chem.1976，45，11-30中說(shuō)明的規(guī)則。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物中存在的各原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般實(shí)例但并不限于此，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
一組化合物是其中受到下列一個(gè)或多個(gè)限制的那些化合物 ●Y為-C(＝O)-或-S(＝O)2-； ●R1為式(II)， ●R2為鹵素、溴、氯、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯基或鏈炔基，其中所述R2基團(tuán)在式(III)化合物中分別在部分Y的間位、對(duì)位、以及間位和對(duì)位。
●n為1； ●X為-CH2-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-； ●R6為R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、或R8-C(＝O)-NH-，其中所述R6基團(tuán)在式(II)化合物中彼此相鄰，即分別在部分X的間位和對(duì)位、或者在鄰位和間位； ●m為2； ●R7為羥基或烷氧基； ●R8為被以下基團(tuán)取代的芳基鹵素、溴、氯、烷基、烷氧基鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基，其中芳基上的所述取代基分別在所述芳基的連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ弧?br> 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是例如但不限于以下的單體
或者是例如但不限于以下的二聚體
制備本發(fā)明化合物的具體反應(yīng)流程示于以下流程1-4并在實(shí)施例(流程5和流程6)中有描述。在所有下述制備方法中，都可以從介質(zhì)中分離出反應(yīng)產(chǎn)物，必要時(shí)，按照本領(lǐng)域公知的方法例如萃取法、結(jié)晶法、研磨法和色譜法等，可以對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步純化。
流程1 將1-A型化合物例如鄰氨基苯甲酸與THF等溶劑和溶解于水中的K2CO3或Na2CO3等堿混合，然后向上述混合物中加入化合物1-B。在室溫下攪拌數(shù)小時(shí)后，形成化合物1-C。為了從溶液中得到純的化合物1-C，將所得混合物酸化并用乙酸乙酯等溶劑萃取。然后使化合物1-C在乙醇或甲醇等溶劑中被例如Pd/C和氫氣還原。然后在室溫下進(jìn)行混合并在過(guò)濾后除去溶劑，因此得到化合物1-D。例如在第一步中，加入化合物1-E并使用THF、K2CO3或Na2CO3和水，我們最終獲得了化合物1-F。

下面的流程2和流程3按照與流程1中同樣的實(shí)施策略進(jìn)行。
流程2
流程3
流程4
將4-A型化合物例如鄰氨基苯甲酸與THF等溶劑和溶解于水中的K2CO3或Na2CO3等堿混合，然后向上述混合物中加入化合物4-B。在室溫下攪拌數(shù)小時(shí)后，形成化合物4-C。為了從溶液中得到純的化合物4-C，將所得混合物酸化并用乙酸乙酯等溶劑萃取。然后使化合物4-C在亞硫酰氯中回流數(shù)小時(shí)。在除去過(guò)量的亞硫酰氯后，加入水，化合物4-D用二氯甲烷萃取。然后除去溶劑，將化合物4-D與化合物4-E在溶劑例如THF、堿(例如K2CO3或Na2CO3)和水中混合，從而最終獲得了化合物4-F。
也可以按照本領(lǐng)域使三價(jià)氮轉(zhuǎn)變成其N-氧化物形式的已知方法，將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的N-氧化物形式。一般而言，通過(guò)使原料化合物與合適的有機(jī)過(guò)氧化物或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)，可以進(jìn)行所述N-氧化反應(yīng)。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物例如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；合適的有機(jī)過(guò)氧化物可以包括過(guò)氧酸例如過(guò)氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵取代的過(guò)氧苯甲酸例如3-氯-過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧鏈烷酸例如過(guò)氧乙酸、過(guò)氧化氫烷基例如過(guò)氧化氫叔丁基。合適的溶劑是例如水、低級(jí)鏈烷醇例如乙醇等、烴例如甲苯、酮例如2-丁酮、鹵代烴例如二氯甲烷和所述溶劑的混合物。
在以下表1中，列出了一系列本發(fā)明化合物。在左邊一欄中，是指本發(fā)明中描述的合成流程，所述流程使得可以進(jìn)行本發(fā)明化合物的制備。不用說(shuō)本發(fā)明并不限于所提出的制備模型。此外，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，測(cè)量本發(fā)明化合物對(duì)模擬感染細(xì)胞的毒性。所獲得的CC50值大于25μM。然后根據(jù)這些化合物在細(xì)胞測(cè)定中所獲得的毒性值(CC50值)和EC50值(病毒群體的50％被抑制時(shí)的有效藥物濃度)的比值，計(jì)算出選擇性指數(shù)。
表1

























因此，本發(fā)明化合物可以以其本身作為藥物或者作為與其它藥物的混合物或者以藥用制劑形式用于動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、特別是人。
此外，本發(fā)明涉及含有有效劑量的至少一種作為活性成分的本發(fā)明化合物以及常用的藥用無(wú)毒賦形劑和輔料的藥用制劑。所述藥用制劑一般含有0.1-90％(重量)的所述化合物。所述藥用制劑本身可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。為此，將至少一種本發(fā)明化合物與一種或多種固體或液體藥用賦形劑和/或輔料配制在一起，如有需要再加上其它藥用活性化合物，從而得到合適的給藥形式或劑型，然后將其用作人用或獸用藥物。
含有本發(fā)明化合物的藥物可以經(jīng)口服、胃腸外例如靜脈內(nèi)、直腸、經(jīng)吸入法或局部給藥，優(yōu)選的給藥取決于個(gè)體的一般狀況例如待治療疾病的具體病程。優(yōu)選口服給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)熟悉適合于所需藥用制劑的輔料。除溶劑之外，還可使用膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它活性化合物載體、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、達(dá)到貯庫(kù)效應(yīng)的試劑、緩沖物質(zhì)或著色劑。
本發(fā)明化合物可用于治療HIV感染個(gè)體以及用于預(yù)防這些個(gè)體。一般而言，本發(fā)明化合物可用于治療感染病毒的溫血?jiǎng)游?，所述病毒的存在由整合酶介?dǎo)或者依賴于整合酶?？梢杂帽景l(fā)明化合物預(yù)防或治療的病癥、尤其是與HIV和其它致病逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的病癥包括AID、AIDS相關(guān)綜合征(ARC)、進(jìn)行性全身性淋巴結(jié)病(PGL)以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化等。
因此，本發(fā)明化合物或其任何亞組可用作抵抗上述病癥的藥物。所述作為藥物的用途或治療方法包括系統(tǒng)性給予HIV感染者有效量的本發(fā)明化合物或其任何亞組，以抵抗與HIV和其它致病逆轉(zhuǎn)錄病毒如HIV-1相關(guān)的病癥。因此，本發(fā)明化合物可以用來(lái)制備用于治療與HIV和其它致病逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)病癥的藥物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其任何亞組在制備用于治療或抵抗哺乳動(dòng)物的與逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(如HIV-1感染)相關(guān)的感染或疾病的藥物中的用途。因此，本發(fā)明也涉及治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或與逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)感染的疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物或其亞組。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其任何亞組在制備用于抑制感染所述逆轉(zhuǎn)錄病毒的哺乳動(dòng)物的逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)入、特別HIV-1逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)入的藥物中的用途。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其任何亞組在制備用于抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)入、特別是融合機(jī)制的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物也可以用于抑制含有HIV或?qū)?huì)接觸HIV的離體樣品。因此，本發(fā)明化合物可以用于抑制含有HIV或者懷疑含有HIV或者將會(huì)接觸HIV的體液樣品中存在的HIV。
另外，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物和本發(fā)明化合物的組合產(chǎn)品可以作為藥物使用。因此，本發(fā)明也涉及含有(a)本發(fā)明化合物和(b)其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)品，作為同時(shí)、獨(dú)立或序貫用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的聯(lián)合制劑。因此，為了抵抗或治療HIV感染或與HIV感染相關(guān)的感染和疾病例如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關(guān)綜合征(ARC)，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)合用藥例如結(jié)合抑制劑，例如硫酸葡聚糖、蘇拉明、聚陰離子、可溶性CD4等；融合抑制劑，例如T20、T1249、SHC-C等；共同受體結(jié)合抑制劑，例如AMD 3100(Bicyclams)、TAK 779等；RT抑制劑，例如膦甲酸和前體藥物等；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD、dOTC等；核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA、替諾福韋等；NNRTI，例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-C1 TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、TMC-120、MKC-442、UC 781、卡普韋林、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、紅厚殼屬植物提取物、SJ-3366、TSAO、4＂-去氨化TSAO等；RNA酶H抑制劑，例如SP1093V、PD126338等；TAT抑制劑，例如RO-5-3335、K12、K37等；整合酶E抑制劑，例如L 708906、L 731988等；蛋白酶抑制劑，例如氨普奈韋、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、拉西那韋、BMS 232632、BMS 186316、DPC 681、DPC 684、替拉那韋、AG1776、DMP 450、L 756425、PD178390、PNU 140135等；糖基化抑制劑，例如粟精胺、脫氧吉瑞霉素等。
所述聯(lián)合用藥可提供協(xié)同效應(yīng)，因而可以預(yù)防、基本緩解或完全消除病毒感染性及其相關(guān)癥狀。
本發(fā)明化合物也可以與免疫調(diào)節(jié)劑(例如溴匹立明、抗人α干擾素抗體、IL-2、甲硫氨酸腦啡肽、干擾素α和納曲酮)或抗生素(例如依西酸噴他脒)聯(lián)合用藥，以緩解、抵抗或消除HIV感染及其癥狀。
對(duì)于口服給藥形式，將本發(fā)明化合物與合適的添加劑例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合在一起，并按照常規(guī)方法配制成合適的給藥形式，例如片劑、包衣片劑、硬膠囊劑、水性溶液劑、醇性溶液劑或油性溶液劑。合適惰性載體的實(shí)例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，可以按照干制粒法或濕制粒法進(jìn)行制備。合適的油性賦形劑或溶劑是植物油或動(dòng)物油，例如葵花籽油或鱈魚(yú)肝油。用于水性溶液劑或醇性溶液劑的合適溶劑是水、乙醇、糖溶液或它們的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也可用作其它給藥形式的其它輔料。
對(duì)于皮下或靜脈內(nèi)給藥，將所述活性化合物、如果需要與增溶劑、乳化劑或其它輔料等常規(guī)物質(zhì)一起配制成溶液劑、混懸劑或乳劑。所述化合物也可以被凍干，所得凍干粉例如用于配制注射或輸注用制劑。合適的溶劑是例如水、生理鹽水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油、以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液或所述各種溶劑的混合物。
用于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的合適藥用制劑是例如所述化合物或其生理上可耐受的鹽在藥學(xué)上可接受的溶劑(例如乙醇或水或所述溶劑的混合物)中的溶液劑、混懸劑或乳劑。如果需要，所述制劑還可以另外含有其它藥用輔料例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及拋射劑。所述制劑中所含有的所述活性化合物濃度約為0.1-50％(重量)，準(zhǔn)確地講是約0.3-3％(重量)。
為了增加所述化合物在藥用組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性，使用α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精或其衍生物可能是有利的。另外，助溶劑例如醇也可以改進(jìn)所述化合物在藥用組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性。在制備水性組合物時(shí)，本發(fā)明化合物的加成鹽由于其增加的水溶性顯然是更合適的。
合適的環(huán)糊精是α-環(huán)糊精(CD)、β-環(huán)糊精(CD)或γ-環(huán)糊精(CD)或醚及其混合醚，其中所述環(huán)糊精的葡糖酐單元上一個(gè)或多個(gè)羥基被以下基團(tuán)取代烷基，特別是甲基、乙基或異丙基，例如無(wú)規(guī)甲基化β-CD；羥基烷基，特別是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基烷基，特別是羧基甲基或羧基乙基；烷基羰基，特別是乙?；煌檠趸驶榛螋然檠趸榛?，特別是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，特別是2-乙酰氧基丙基。尤其值得注意的是，絡(luò)合劑和/或增溶劑是β-CD、無(wú)規(guī)甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術(shù)語(yǔ)混合醚是指環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個(gè)環(huán)糊精羥基被不同的基團(tuán)例如羥基-丙基和羥基乙基醚化。
本發(fā)明化合物與環(huán)糊精或其衍生物聯(lián)合配制的一個(gè)有價(jià)值的方法在EP-A-721,331中已有描述。雖然此中所述制劑含有抗真菌活性成分，但是它們同樣也適用于配制本發(fā)明的化合物。此中所述制劑特別適合于口服給藥并且包含作為活性成分的抗真菌藥、足量的作為增溶劑的環(huán)糊精或其衍生物、作為本體液體載體的含水酸性介質(zhì)和大大簡(jiǎn)化組合物制備的醇性助溶劑。所述制劑也由于加入了藥學(xué)上可接受的甜味劑和/或矯味劑而可以提供更好的適口性。
用以增加本發(fā)明化合物在藥用組合物中的溶解度的其它常規(guī)方法在WO-94/05263、PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP98/01773、EP-A-499299和WO 97/44014中有描述，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
更具體地講，本發(fā)明化合物可以配制成包含治療有效量的顆粒的藥用組合物，所述顆粒是由包含(a)本發(fā)明化合物和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物的固態(tài)分散體組成。
術(shù)語(yǔ)“固態(tài)分散體”是指含有至少兩種成分的固態(tài)(相對(duì)于液態(tài)或氣態(tài)而言)的系統(tǒng)，其中一種成分大致平均分散在另一種或多種成分中。當(dāng)該成分的所述分散體使得此系統(tǒng)在化學(xué)及物理上為一致或均勻分布或組成熱力學(xué)定義的一個(gè)相時(shí)，此固態(tài)分散體被稱為“固溶體”，固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因?yàn)槠渲械某煞滞ǔＨ菀妆灰呀o藥的生物體生物利用。
術(shù)語(yǔ)“固態(tài)分散體”也包括比固溶體均勻分布程度差的分散體。這種分散體在化學(xué)上或物理上不是均勻分布或者不止包含一個(gè)相。
顆粒中的水溶性聚合物通常是當(dāng)其在2％水溶液中溶解時(shí)，在20℃溶液的表觀粘度為1-100mPa.s的聚合物。
優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。甲氧基取代程度從約0.8至約2.5且羥丙基摩爾取代從約0.05至約3.0的HPMC通?？扇苡谒?。甲氧基取代程度是指纖維素分子中每個(gè)葡糖酐單元存在的甲基醚基團(tuán)的平均數(shù)。羥丙基摩爾取代是指與纖維素分子中各葡糖酐單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)。
制備上文定義的顆?？上戎苽渌龀煞值墓虘B(tài)分散體，且隨后任選地粉碎或研磨所述分散體。有許多技術(shù)可用于制備固態(tài)分散體，包括熔化-擠壓、噴霧-干燥和溶液-蒸發(fā)。
還可方便地將本發(fā)明化合物配制成納米粒的形式，在其表面吸附有足夠量的表面改性劑以保持有效平均粒徑小于1000納米。相信有用的表面改性劑包括那些物理性吸附在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物表面而沒(méi)有與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物發(fā)生化學(xué)鍵合的表面改性劑。
合適的表面改性劑可優(yōu)選選自已知的有機(jī)藥用賦形劑和無(wú)機(jī)藥用賦形劑。所述賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型表面活性劑和陰離子型表面活性劑。
配制本發(fā)明化合物的另一個(gè)有價(jià)值的方法包括藥用組合物，其中將本發(fā)明化合物摻混在親水性聚合物中且將此混合物作為包衣薄膜包裹在許多小珠粒上，因而獲得有良好生物利用度的組合物，它可方便地制備且適于制備為供口服給藥用的藥物劑型。
所述珠粒包括(a)中間圓形或球形的核心、(b)親水性聚合物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的包衣薄膜、和(c)密封包衣用聚合物層。
在珠粒中適于作為核心的材料有多種，條件是所述材料是藥學(xué)上可接受的且有合適的尺寸和硬度。所述材料的實(shí)例是聚合物、無(wú)機(jī)物、有機(jī)物和糖類及其衍生物。
本發(fā)明另一方面涉及一種包括有效量的本發(fā)明化合物的藥盒或容器，本發(fā)明化合物可在試驗(yàn)或分析中用作測(cè)定潛在藥物抑制HIV進(jìn)入、HIV生長(zhǎng)或它們兩者的能力的標(biāo)準(zhǔn)品或試劑。本發(fā)明的此方面可發(fā)現(xiàn)其在藥物研究計(jì)劃中的用途。
在產(chǎn)生耐藥性的疾病例如HIV的臨床管理中，本發(fā)明化合物可用于表型耐藥性監(jiān)測(cè)試驗(yàn)，例如已知的重組試驗(yàn)。特別有用的耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是稱為AntivirogramTM的重組試驗(yàn)。AntivirogramTM是一種高度自動(dòng)化、高通量、第二代重組試驗(yàn)，它可以測(cè)量敏感性，尤其是病毒對(duì)本發(fā)明化合物的敏感性(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V等，Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)；269-276，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中)。
本發(fā)明化合物或其生理上可耐受的鹽的給藥劑量取決于個(gè)體病例，并且通常根據(jù)個(gè)體病例的病情進(jìn)行調(diào)整以得到最佳效果。因此，其當(dāng)然取決于給藥頻率及選用的化合物在治療或預(yù)防各個(gè)病例時(shí)的作用功效和持續(xù)時(shí)間，而且也取決于感染和癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及待治療的人或動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)性，以及此治療是急性還是預(yù)防性的。通常，本發(fā)明化合物在給藥至體重約75kg的患者時(shí)，日劑量為1mg至1g，優(yōu)選3mg至0.5g。此給藥劑量可以按單個(gè)劑量形式或者分成幾個(gè)例如2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)單個(gè)劑量給藥。
實(shí)施例 實(shí)施例1 流程5式(III)化合物的制備 在室溫下，向溶于25ml THF的0.5g化合物5-A的混合物中加入5ml水和745mg碳酸鈉。將所得混合物攪拌30分鐘，然后滴加2.2當(dāng)量化合物5-B的THF(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，過(guò)濾后得到化合物5-C。將化合物5-C溶于水中，所得溶液用濃鹽酸溶液酸化，直到pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到514mg(54％)化合物5-D。
流程5
實(shí)施例2 流程6式(I)化合物的制備 在室溫下，向溶于30ml THF的1g化合物6-A的混合物中加入10ml水和1.57g碳酸鉀。將所得混合物攪拌30分鐘，然后滴加1.1當(dāng)量化合物6-B溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，用濃鹽酸溶液酸化，直到pH＝3。所得溶液用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到503mg(32％)化合物6-C。
流程6
實(shí)施例3 流程7式(III)化合物的制備 在室溫下，向溶于25ml DMF的1.5g化合物7-A(R1＝-CN)的混合物中加入5.2g(3當(dāng)量)碳酸鉀。將所得混合物于80℃攪拌30分鐘，然后加入2.33g化合物7-B。將反應(yīng)混合物于140℃攪拌12小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況，當(dāng)原料耗盡時(shí)，讓混合物升溫至室溫，然后加入水。所得溶液通過(guò)加入鹽酸溶液而酸化，直到pH＝3。所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到3g(83％)化合物7-C。
流程7
將6.2g化合物7-C的混合物溶于甲醇中，然后加入催化量的披鈀碳(當(dāng)R1＝-CN時(shí)，需要一定量的噻吩以抑制所述催化劑)。在氫氣氛下，將混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。4小時(shí)后，過(guò)濾混合物，除去溶劑。分離出5g為白色粉末的化合物7-D(R1＝mCO2H)。
在室溫下，向溶于50ml THF的1.8g化合物7-D的混合物中加入15ml水和3.4g碳酸鈉。將所得混合物攪拌30分鐘，然后加入1.1當(dāng)量?；然蚧酋Ｂ?。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用濃鹽酸溶液酸化，直到pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到化合物7-E。
實(shí)施例4 表1中的化合物例證了本發(fā)明并在HIV進(jìn)入試驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試，其中測(cè)量了100μM化合物所引起的結(jié)合抑制百分率。通過(guò)毛細(xì)管區(qū)帶電泳測(cè)量在不同化合物存在下IQN17和Alexa-C28的結(jié)合親和性抑制情況(即化合物置換來(lái)自IQN-17上結(jié)合位點(diǎn)的Alexa-C28的能力)。毛細(xì)管電泳實(shí)驗(yàn)在Beckman Coulter P/ACE System MDQ和Spectrumedix 9610HTS上進(jìn)行。Beckman Coulter中所使用的毛細(xì)管的內(nèi)徑為75μm，有效長(zhǎng)度為50cm，內(nèi)表面為熔凝硅石。使用30kV電壓進(jìn)行分離。Spectrumedix 9610HTS中所使用的毛細(xì)管的內(nèi)徑為50μm，有效長(zhǎng)度為50cm，內(nèi)表面為熔凝硅石。使用13kV電壓進(jìn)行分離。分離緩沖液為20mM硼酸鈉，pH＝8.5。
IQN17是口袋形成殘基gp41和基于高度可溶性GCN4、異亮氨酸卷曲螺旋肽的可溶性非聚集三聚體肽模型。C28是由來(lái)源于包括殘基628655的gp41的C端螺旋的區(qū)段組成的螺旋多肽。
將化合物溶于結(jié)合緩沖液中。在Alexa-C28和IQN-17的溶液中測(cè)定結(jié)合。將緩沖液、IQN-17、本發(fā)明化合物和Alexa-C28按此順序混合在一起。加入DMSO至溶液的終濃度為5％(體積)。在進(jìn)行CZE測(cè)量之前，讓本發(fā)明化合物結(jié)合至少1小時(shí)。對(duì)恒定濃度的IQN-17和不同濃度的化合物的Alexa-C28峰面積進(jìn)行分析，并將其與沒(méi)有化合物和IQN-17時(shí)的Alexa-C28峰面積進(jìn)行比較。本發(fā)明化合物顯示的結(jié)合抑制百分率范圍介于3.5％至175％之間。
權(quán)利要求
1.一種具有下式(III)的化合物，其N-氧化物形式、立體化學(xué)異構(gòu)體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯或代謝物，
其中
R1代表式(II)基團(tuán)，
R2代表溴、氯、烷基、烷氧基或鹵代烷基，其中所述R2基團(tuán)在式(III)化合物中分別在部分Y的間位、對(duì)位、以及間位和對(duì)位；
n是1；
Y為-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
R3是羥基或烷氧基；
R4是氫或烷基；
X是-CH2-；
每一個(gè)R6各自獨(dú)立地為R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-或R8-C(＝O)-NH-，所述取代基R6是相鄰的；在間位和對(duì)位或者在鄰位和間位；
R7為羥基或烷氧基；
R8為被以下基團(tuán)取代的芳基鹵素、溴、氯、烷基、烷氧基鹵代烷基、鏈烯基或鏈炔基，所述取代基分別在所述芳基的連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?；?br> m為2。
2.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
3.化合物3’-亞甲基-雙(6-((4-甲基苯基)磺?；被?-苯甲酸或其N-氧化物形式、鹽、立體化學(xué)異構(gòu)體、外消旋混合物、前體藥物、酯或代謝物。
4.權(quán)利要求3的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明涉及小分子進(jìn)入抑制劑。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物、其N-氧化物形式、立體化學(xué)異構(gòu)體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯或代謝物。本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及包含它們的藥用組合物、它們作為藥物的用途和包含它們的診斷藥盒。本發(fā)明也涉及進(jìn)入抑制劑與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的各種組合。本發(fā)明還涉及它們?cè)谠囼?yàn)中作為參比化合物或者作為試劑的用途。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療HIV感染以及用于治療AIDS。
文檔編號(hào)C07D209/78GK101519368SQ20091000399
公開(kāi)日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2003年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月11日
發(fā)明者M·-P·T·M·M·G·德貝蒂納, 邁爾 S·德, K·赫爾托斯, 陸榮健, L·E·J·米希爾斯, A·塔里, D·謝, M·埃森斯塔特 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司