專利名稱：：作為腺苷A₁受體拮抗體的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及腺苷受體的新型拮抗劑、特別是A1腺苷受體亞型的拮抗劑，涉及所述化合物在治療易受腺苷受體拮抗的影響而被改善的疾病中的應(yīng)用，特別是在治療心血管疾病、腎病和呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，已知這些疾病通過使用A1腺苷受體的拮抗劑得以改善，更具體的疾病為諸如充血性心力衰竭、腎衰竭、高血壓、透析中低血壓、缺血、室上性心律失常、心肌再灌注損傷、哮喘、COPD和變應(yīng)性鼻炎，還涉及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：腺苷的影響通過至少四種迄今為止作為屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的受體~、A2A、A2b和A3被識別和分類的特異性細(xì)胞膜受體來介導(dǎo)。A1和A3受體通過它們與抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)而下調(diào)細(xì)胞cAMP水平。相比之下，A2a和A2b受體與激活腺苷酸環(huán)化酶并增加胞內(nèi)cAMP水平的G蛋白偶聯(lián)。通過這些受體，腺苷調(diào)節(jié)各種各樣的生理機(jī)能。因此，在心血管系統(tǒng)中，A1受體的活化保護(hù)心臟組織免受缺血和缺氧的影響(NortonGR等人，AmJPhysiol.1999；276(2Pt2):H341_9；AuchampachJA,BolliR.AmJPhysiol.1999；276(3Pt2):H1113_6)。A1拮抗劑用于治療充血性心力衰竭的可能性在文獻(xiàn)中有大量記載(JacobsonK,GaoZ,NatureRev.Drug.Disc.2006；5，247-264)并且還通過使用化合物BG-9719(GottliebSS等人，Circulation,2002,105，1349-1353；Biogenidec，Website)、BG-9928(GreenbergBH等人，Circulation，2003，108，Abs1602)和KW-3902(ColettaA等人，Eur.J.HeartFaillure,2006,8,547-49；Novacardia,Website2006)進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果在臨床上得到了證實(shí)。在腎中，腺苷發(fā)揮雙相作用，在高濃度下誘導(dǎo)血管舒張以及在低濃度下誘導(dǎo)血管收縮。因此，腺苷在可通過A1受體拮抗體得到改善的一些形式的急性腎衰竭的發(fā)病機(jī)理中起作用(Costello-BoerrigterLC,等人，MedClinNorthAm.2003Mar；87(2)475-91；GottliebSS.,Drugs.2001；61(10)1387-93).最近，A1拮抗劑用于治療透析中低血壓的可能性已在臨床試驗(yàn)中被證明(E.Imai；M.Fuji，等人，KydneyInternational，2006，69，877-883)。另外，新型的、有效力的和選擇性的腺苷A1受體拮抗體FR194921發(fā)揮了提高認(rèn)知和抗焦慮的活性，暗示了這種化合物用于癡呆和焦慮癥的治療潛力(MaemotoT；TadaM,J.Pharmacol.Sci.，2004，96，42-52)。最近有報(bào)告揭示了主要位于支氣管上皮和支氣管平滑肌的腺苷A1受體的強(qiáng)烈表達(dá)。哮喘對吸入的腺苷的敏感性與增加的腺-A1受體表達(dá)的關(guān)聯(lián)暗示了這些受體在哮喘和其它呼吸系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)中的作用(PageC，EurRespirJ.2007,31(2):311_9)。已知2-氨基-1，3-噻唑的一些衍生物是腺苷受體拮抗體(MoroS，等人，Med.Res.Rev.，26，131-159)。一些專利申請要求保護(hù)基于2-氨基-1，3-噻唑衍生物的選擇性A2b和A3受體拮抗劑(W09964418,W00242298,W005063743)和選擇性A2a受體拮抗劑(W006032273)。一個報(bào)導(dǎo)(IjzermanP，等人，J.Med.Chem.2001，44，749-762)描述了基于這些結(jié)構(gòu)的選擇性A1拮抗劑，但是公開的效力和選擇性有限，并且使用大鼠腺苷受體代替人腺苷受體獲得結(jié)果。發(fā)明概述目前意外地發(fā)現(xiàn)5-氰基-2-氨基-1，3-噻唑的新衍生物是有效力的和選擇性的A1腺苷受體拮抗劑，并因此可用于治療或預(yù)防易受腺苷A1受體拮抗的影響而被改善的疾病。如在以下實(shí)施例中被證明的，還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在噻唑環(huán)的5位上引入氰基，在本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的對抗腺苷A1受體的活性中起必需作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明另外的目的是提供制備所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的藥物組合物；所述化合物在制備用于治療易受腺苷受體拮抗的影響、特別是易受A1腺苷受體拮抗的影響而被改善的病理學(xué)病況或疾病的藥物中的應(yīng)用；治療易受腺苷受體拮抗的影響、特別是易受A1腺苷受體拮抗的影響而被改善的病理學(xué)病況或疾病的方法，包括對需要治療的受試者給予本發(fā)明的化合物以及給予所述化合物與一種或多種以下藥物的組合(a)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，(b)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，(c)他汀類，(d)，β-阻斷劑，(e)鈣拮抗劑和(f)利尿藥，(g)白細(xì)胞三烯拮抗劑，(h)皮質(zhì)類固醇類，⑴醛甾酮拮抗劑，(j)組胺拮抗劑，(k)CRTh2拮抗劑，(1)腎素抑制劑，(m)加壓素拮抗劑。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明涉及式⑴的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中-R1表示任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基鹵素原子，直鏈或直鏈的任選被取代的低級烷基，環(huán)烷基，羥基，直鏈或直鏈的任選被取代的低級烷氧基，氰基，-CO2R'，其中R’表示氫原子或直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷基；-R2表示選自以下的基團(tuán)a)被一個或多個羧基(-C00H)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈的低級烷基，b)被一個或多個羧基(-C00H)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈的環(huán)烷基，c)被一個或多個羧基(-C00H)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈的烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。本發(fā)明的其它方面是a)包含有效量的所述化合物的藥物組合物，b)所述化合物在制備用于治療易受腺苷受體拮抗的影響、特別是易受A1腺苷受體拮抗的影響而被改善的疾病的藥物中的應(yīng)用；c)治療易受腺苷受體拮抗的影響、特別是易受A1腺苷受體拮抗的影響而被改善的疾病的方法，和d)包括對需要治療的受治療者給予本發(fā)明的化合物以及所述化合物與一種或多種以下藥物的組合的方法(a)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，(b)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，(c)他汀類，(d)β-阻斷劑，(e)鈣拮抗劑和(f)利尿藥，(g)白細(xì)胞三烯拮抗劑，(h)皮質(zhì)類固醇類，(i)醛甾酮拮抗劑，(j)組胺拮抗劑，(k)CRTh2拮抗劑，(1)腎素抑制劑，(m)加壓素拮抗劑。本文使用的術(shù)語低級烷基包括任選被取代的直鏈或支鏈的含1-8個、優(yōu)選1-6個、更優(yōu)選1-4個碳原子的基團(tuán)。實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，異戊基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1，2_二甲基丙基，正己基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基和異己基。本文使用的術(shù)語低級烷氧基包括任選被取代的直鏈或支鏈的含1-8個、優(yōu)選1-6個、更優(yōu)選1-4個碳原子的含氧基團(tuán)。優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，羥基甲氧基，2-羥基乙氧基或2-羥基丙氧基。本文使用的術(shù)語芳基典型地包括C5-C14單環(huán)或多環(huán)的芳基，諸如苯基或萘基、蒽基或菲基。優(yōu)選苯基。當(dāng)芳基攜帶2個或更多個取代基時(shí)，所述取代基可相同或不同。本文使用的術(shù)語雜芳基典型地包括5-14元環(huán)狀系統(tǒng)，其包含至少一個雜原子環(huán)并包含至少一個選自0、S和N的雜原子。雜芳基可為單環(huán)或兩個或更多個稠合的環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子。實(shí)例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，呋喃基，噁二唑基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡咯基，苯并噻唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1,5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹嗪基，1,2-二氮雜萘基，三唑基，中氮茚基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，異吲哚基，咪唑烷基，喋啶基和吡唑基。優(yōu)選基團(tuán)是任選被取代的噻吩基和呋喃基。當(dāng)雜芳基攜帶2個或更多個取代基時(shí)，所述取代基可相同或不同。本文使用的術(shù)語環(huán)烷基包括飽和的任選被取代的碳環(huán)基團(tuán)，并且除非另作說明，否則環(huán)烷基典型地含3-7個碳原子。實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基。當(dāng)環(huán)烷基攜帶2個或更多個取代基時(shí)，所述取代基可相同或不同。本文使用的在本發(fā)明的通式結(jié)構(gòu)中所存在的一些原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)“任選被取代”。這表示這些原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)可未被取代或在任何位置被一個或多個、例如被1、2、3或4個取代基取代，從而與未被取代的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)結(jié)合的氫原子被化學(xué)可接受的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)所置換。當(dāng)存在兩個或更多個取代基時(shí)，每個取代基可相同或不同。本文使用的術(shù)語鹵素原子包括氯、氟、溴或碘原子，一般是氟、氯或溴原子，最優(yōu)選氯或氟。當(dāng)術(shù)語鹵代作為前綴使用時(shí)具有前述相同的含義。本文使用的術(shù)語藥學(xué)可接受的鹽包括與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的鹽。藥學(xué)可接受的酸包括無機(jī)酸，例如鹽酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氫溴酸，氫碘酸和硝酸，以及有機(jī)酸，例如檸檬酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，抗壞血酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或?qū)妆交撬?。藥學(xué)可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)的氫氧化物以及有機(jī)堿例如烷基胺、芳基烷基胺和雜環(huán)胺。優(yōu)選的本發(fā)明的鹽是堿金屬鹽如鈉或鉀的鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，在式(I)的化合物中，R1表示選自以下的芳基或雜芳基苯基，呋喃基，噻吩基，1,3-噻唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，咪唑基，三唑基，嘧啶基和吡啶基，其任選被一個或多個取代基取代。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案，在式(I)的化合物中，R1表示選自任選被一個或多個取代基取代的苯基、噻吩基或呋喃基的單環(huán)的芳基或雜芳基。本發(fā)明的特定的單獨(dú)化合物包括5-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷_1，3-二甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-4-甲基戊酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)丁酸(1R，3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)環(huán)戊烷甲酸順式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸反式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸順式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸反式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸順式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸反式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?戊酸(R)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)戊酸(S)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)戊酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?-3-甲基丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?丁酸(R)-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)丁酸(S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3_噻唑_2_基氨甲?；?丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑_2_基氨甲?；?_1，4_二甲基環(huán)己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸4-[4-(3-氯苯基)-5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸順式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸順式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸反式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(R)-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(R)-3-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸(S)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]~4~甲基戊酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸4-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸3-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5_氰基_4-(吡啶-4-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸本發(fā)明的化合物可以通過如下所述的方法之一來制備。反應(yīng)路線1OΠHCA^^NJ.,H3C-CN,R1Xx--R^^^N^-R-CN(II)^(丨丨丨)X(丨V)H3C——CN\n\OCNaici/\h0AX^nοORCH3NISRνR-H(V)(VI)(VII)其中R1是如上所述任選被取代的芳基或雜芳基的式(III)的氰基酮可以如下獲得，即，其中X是良好的離去基團(tuán)諸如例如鹵素或0-烷基的式(II)的羧酸衍生物與乙腈或氰基乙酸在堿的存在下反應(yīng)。被選擇用于這一反應(yīng)的堿可以是在非質(zhì)子溶劑諸如乙醚或四氫呋喃中的丁基鋰(TurnerJ.，等人，Synthesis.1983，308-9)，或在溶劑諸如甲苯、乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙醇或甲醇中的氫化鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀，在40°C到120V的溫度下。(DorschM，等人，J.Am.Chem.Soc.1932，54，2960-63；TurnerJ.，等人，J.Org.Chem..1989；54，4229-31)。其中R1是如上所述任選被取代的芳基或雜芳基的式(III)的氰基酮還可如下獲得，即，式(IV)的芳腈與乙腈在強(qiáng)堿諸如氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的存在下，在溶劑諸如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或乙醚中反應(yīng)(Polivka，Z，等人，Collect.Czech.Chem.Commun.,1984,49,621-36)?；蛘?，式(III)的化合物可以通過兩步過程(反應(yīng)路線1)，從市售的其中R1如前所定義的式(V)的甲基酮開始被獲得。在第一步驟中，使用N-溴代琥珀酰亞胺或N-碘代琥珀酰亞胺在獲得式(VI)的溴代酮或碘代酮的標(biāo)準(zhǔn)條件下將式(V)的化合物溴化或碘化。式(VI)的這些鹵代酮上的鹵素原子可以使用氰化鈉或氰化鉀而被氰基取代，獲得所需的式(III)的氰基酮(Reidlinger，C，等人，Monatsh.Chem.，1998，1291207-12；Compton,V,等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1992，2029—32)。另一方面，式(VII)的化合物與氰基乙酸或活化的衍生物在Friedel-Craft條件下的?；瘶?gòu)成了合成式(III)的中間體氰基酮的可供選擇的方法(I.G.FarbenindustrieDE544886)。其中R1是如上所述任選被取代的芳基或雜芳基的式(VIII)的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物可以通過式(III)的氰基酮與碘和硫脲在溶劑諸如吡啶或二甲基甲酰胺中在80°C到120°C的溫度下反應(yīng)被獲得(反應(yīng)路線2)。反應(yīng)路線2OR1,X^碘，硫脲，吡啶R^^^N_^NyS(丨丨丨>NH2(VIII)式(VIII)的化合物可以使用其中R3如上所定義的式(IX)的羧酰氯衍生物或式(X)的羧酸酐進(jìn)行?；?，得到式(XI)的酰胺衍生物，其是本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的具體實(shí)例。反應(yīng)路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(VIII)r2(XI)藥理學(xué)活件腺苷受體亞型競爭放射性配體結(jié)合試驗(yàn)得自重組的腺苷受體的人膜購自Rec印torBiology,Inc.(USA)。競爭試驗(yàn)如下進(jìn)行將得自被轉(zhuǎn)染到CHO細(xì)胞的I1A1受體的膜，作為放射性配體的[3H]-DPCPX，緩沖劑(HEPES20mM(pH=7.4)，IOmMMgCl2,IOOmMNaCl，2單位/ml腺苷脫氨酶)以及未標(biāo)記的配體在0.2ml的總體積下在25°C溫育90分鐘。使用R-PIA來測定非特異性結(jié)合。在Brandel細(xì)胞收集器中的Schleicher&SchuellGF/52過濾器(預(yù)浸泡有0.5%聚乙二胺)上過濾。使用HEPES30mM(3x250μ1),NaCl(IOOmM)和MgCl2(IOmM)除去未結(jié)合的放射性配體。競爭試驗(yàn)如下進(jìn)行將得自被轉(zhuǎn)染到ΗΕΚ293細(xì)胞的hA2a受體的膜，作為放射性配體的[3H]ZM241385，緩沖劑(50mMTris-HCl(pH=7.4),IOmMMgCl2,ImMEMA，2單位/ml腺苷脫氨酶)以及未標(biāo)記的配體在0.2ml的總體積下在25V溫育90分鐘。使用NECA測定非特異性結(jié)合。在Brandel細(xì)胞收集器中的SchleiCher&SChuellGF/52過濾器(預(yù)浸泡在0.5%聚乙二胺)上過濾。使用3x3ml的冰冷的50mMTris-HCl(pH=7.4),0.9%NaCl除去未結(jié)合的放射性配體。本發(fā)明的化合物對腺苷受體A3和A2b未顯示有任何相關(guān)的親合力。本發(fā)明要求保護(hù)的一些化合物對腺苷A1和A2a受體的抑制常數(shù)(Ki)如表1所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從表1可看出，式(I)的化合物是A1腺苷受體亞型的有效的抑制劑并選擇性對抗A2a腺苷受體。本發(fā)明的2-酰胺基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物可用于治療或預(yù)防已知易受腺苷受體拮抗劑治療的影響而被治療的疾病，特別是那些接受A1腺苷受體拮抗劑治療而易被改善的疾病。這些疾病是例如充血性心力衰竭，高血壓，缺血，室上性心律不齊，急性腎衰竭，心肌再灌注損傷，透析中低血壓，癡呆，焦慮癥和呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘和變應(yīng)性鼻炎。因此，本發(fā)明的2-酰胺基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽以及包含這種化合物和/或其鹽的藥物組合物可用在治療人體的病癥的方法中，包括對需要這種治療的受治療者給予有效量的本發(fā)明的2-酰胺基-5-氰基-1，3噻唑衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供了包含至少一種式(I)的2-氨基-5-氰基-1，3-噻唑衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分以及藥學(xué)可接受的賦形劑例如載體或稀釋劑的藥物組合物。所述活性成分可根據(jù)制劑的性質(zhì)以及根據(jù)在使用前是否進(jìn)一步被稀釋而占組合物重量的0.001%到99%，優(yōu)選0.01%到90%。所述組合物優(yōu)選被制成適于經(jīng)口、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或可注射給藥的形式。與活性化合物或該化合物的鹽混合以形成本發(fā)明組合物的藥學(xué)可接受的賦形劑是本身公知的并且使用的實(shí)際賦形劑尤其根據(jù)組合物的計(jì)劃給藥方法而定。本發(fā)明的組合物優(yōu)選適用于注射或經(jīng)口給藥。在這種情況下，用于經(jīng)口給藥的組合物可采取片劑、緩釋片劑、舌下片劑、膠囊、吸入氣霧劑、吸入溶液劑、干燥粉吸入劑或液體制劑諸如混合物、酏劑、糖漿劑或懸浮劑的形式，它們都包含本發(fā)明的化合物；這些制劑可通過本領(lǐng)域公知的方法來制備?？捎糜诮M合物制備的稀釋劑包括與活性成分不相容的，并且如果需要的話，與著色劑或調(diào)味劑在一起的液體或固體稀釋劑。片劑或膠囊可方便地含有2到500mg的活性成分或等量的其鹽。適用于經(jīng)口使用的液體組合物可為溶液或懸浮液的形式。所述溶液可為與例如蔗糖組合以形成糖漿劑的活性化合物的可溶鹽或其它衍生物的水性溶液。所述懸浮液可包含與水以及助懸劑或調(diào)味劑在一起的本發(fā)明的不溶性的活性化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。非腸道注射用組合物可從可溶鹽制備，其可經(jīng)或不經(jīng)冷凍干燥并且其可被溶于無熱原的水性介質(zhì)或其它適當(dāng)?shù)姆悄c道注射液中。有效劑量通常是每天2_2000mg活性成分。日劑量可在每天一次或多次治療中被給予，優(yōu)選每天1-4次治療。將通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。這些實(shí)施例是示例性的而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物的合成通過以下實(shí)施例(1到136)來說明，包括中間體的制備，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍?？倓t。試劑、起始材料和溶劑可購自商業(yè)供應(yīng)者并且按照收到的樣子被使用。濃縮是指使用BUchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行真空蒸發(fā)。必要時(shí)，通過硅膠(40-63μm)急驟色譜法，使用所示的溶劑系統(tǒng)對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行純化。光譜數(shù)據(jù)在VarianGemini200分光計(jì)、VarianGemini300分光計(jì)、VarianInova400分光計(jì)和BruckerDPX-250分光計(jì)上記錄。熔點(diǎn)在BUchi535儀器上記錄。HPLC-MS在配備有GiIson活塞泵321、Gilson864真空脫氣設(shè)備、Gilson液體處理器215、Gilson189注射模塊、GilsonValvemate7000、1/1000分裂器、Gilson307補(bǔ)充泵、Gilson170二極管陣列檢測器和ThermoquestFinniganaQa檢測器的Gilson儀器上進(jìn)行。半制備性純化使用SymmetryC18反向柱(100人，5μm，19x100mm，購自WATERS)和水/甲酸銨(0，1%，pH=3)和乙腈/甲酸銨(0，1%，pH=3)作為流動相進(jìn)行。中間體12-氨基-4-苯基-1，3-噻唑_5_甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將5g(34.0mmol)的3_氧代_3_(3_氟苯基)-丙腈溶于吡啶(30ml)，并先后加入硫脲(5g，68.Ommol)和碘(8.70g，34.40mmol)。將溶液在100°C攪拌12小時(shí)。然后將混合物冷卻到室溫并頃入到冰-水(500ml)中。將生成的固體過濾，用水洗滌，并從乙醇重結(jié)晶，得到7.Og(91%)的黃色固體。NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7·52(m，3H)，7·93(d，2H)，8·26(s，2H)。從相應(yīng)的酮腈開始，使用關(guān)于中間體1所述的過程，合成了以下的中間體。中間體22-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3_噻唑_5_甲腈^R(300MHz，DMS0-d6)δ=2.37(s，3Η)，7.32(d，1Η)，7.41(t，1Η)，7.74(m，2Η)，8.24(s，2H)。中間體32~氨基-4-(2-氯苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.49(m，1Η)，7.53(m，2Η)，7.60(m，1Η)，8.28(s，2Η)。中間體42~氨基-4-(3-氯苯基),3_噻唑甲腈^R(300MHz，DMS0-d6):S=7.57(d，2H)，7.92(m，2H)，8.31(s，2H)。中間體52~氨基-4-(2-氟苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.32(dd,1H)，7.38(d,1H)，7.54(m,1H)，7.65(m,1H)，8.24(s，2H)。中間體62~氨基-4-(3-氟苯基),3_噻唑甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.35(m,1H),7.59(q,1H),7.65(dd,1H),7.79(dd,lH)，8.31(s，2H)。中間體72~氨基-4-(4-氟苯基),3_噻唑甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.32(t，2Η)，7.96(m，2Η)，8.30(s，2Η)。中間體82~氨基-4-(3,4-二氟苯基)-1,3-噻唑甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.63(dd，1Η)，7.81(dd，1Η)，7.87(m，1Η)，8.32(s，2H)。中間體92~氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3-噻嗶甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7.45(m，1H)，7.57(dd，2H)，8.35(s，2H)。中間體102-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-1，3-噻唑_5_甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.47(m,3H)，8.33(s,2H)。中間體11:2_氨基-4-(3-三氟甲基苯基)_1，3-噻嗶-5-甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.80(t，1Η)，7.88(d，1Η)，8.23(m，2Η)，8.36(s，2Η)。中間體122~氨基-4-(吡啶_4_基)，3_噻嗶甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6):S=7.38(d，2H)，8.29(s，2H)，8.50(d，2H)。中間體13:2-氨基-4-(吡啶-3-基)_1，3_噻唑~5~甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=7.57(m，1Η)，8.27(d，1Η)，8.30(s，2Η)，8.68(d，1Η)，9.10(s，1H)。中間體142~氨基-4-(吡啶~2~基)_1，3_噻唑~5~甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=7.45(m，1Η)，7.98(m，2Η)，8.28(s，2Η)，8.69(m，1Η)。中間體152~氨基-4-(呋喃_2_基)，3_噻嗶甲腈匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=6.69(dd，1Η)，6.93(d，1Η)，7.91(d，1Η)，8.24(s，2Η)。中間體16:2-氨基-4-(4-甲基呋喃-3-基)_1，3_噻唑_5_甲腈NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=2.57(s，3Η)，6.88(d，1Η)，7.65(d，1Η)，8.17(s，2Η)。羧酰氯的合成如以下所列舉的，從相應(yīng)的羧酸，使用標(biāo)準(zhǔn)程序(Burdett，K.Α.，Sfntesis,1991，441-42)合成了非市售的羧酰氯1,3,5環(huán)己烷甲酰氯將0，58(2，3讓01)1，3，5環(huán)己烷甲酸溶于1，2-二氯乙烷(51111)中。然后向該溶液中加入芐基三乙基氯化銨(0，001g，3ymol)和亞硫酰氯(0，562ml，7.7mmol)。將懸浮液在90°C攪拌16小時(shí)。將溶液濃縮，將殘余物用于酰化反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。羧酸酐的合成3-氧雜-二環(huán)「3.3.11千烷_2，4_二酮(順式，3_環(huán)己烷二甲酸酐)將10g(58.2mmol)l，3-環(huán)己烷二甲酸懸浮于乙酸酐(40ml)并在5小時(shí)期間進(jìn)行回流。然后將溶液冷卻到室溫并真空除去溶劑。然后將殘余物溶于庚烷(20ml)和甲苯(20ml)的混合物中，并將溶液冷卻到4°C。通過過濾收集沉淀的固體，并用戊烷洗滌，得到5.9g的標(biāo)題化合物，為白色針狀物。實(shí)施例中間體1的衍生物實(shí)施例1:5_(5-氰基-4-苯基-1,3~噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷_1，3_甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>將中間體l(200mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(Iml)和環(huán)己烷^巧-三羰基氯化物⑴^！^，丨』!!!^〗)。將溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于甲醇，加入4M氫氧化鈉溶液(ImL)，并將混合物在60°C攪拌12小時(shí)。將溶液傾入冰-水(50ml)。將生成的溶液用二氯甲烷(2x15ml)洗滌。使用冷的IM鹽酸溶液調(diào)節(jié)水相到PH=3。然后過濾沉淀的固體，用冷水洗滌并干燥，得到290mg(68%)的所需化合物，為淺黃色固體。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·12(m，2Η)，1·31(m，1Η)，2·13(m,2H),2.41(m,1H)，2.91(m,2H)，3.16(m,1H)，7.56(m,3H)，8.02(m,2H)，12.01(s，2H)，13.06(s,1H)。使用相應(yīng)的中間體和羧酰氯或酸酐作為起始材料，使用關(guān)于實(shí)施例1所述的過程合成以下的實(shí)施例。實(shí)施例24~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲?；?~4~甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.95(m，2Η)，2.13(m，2Η)，7.56(m，3Η)，8.02(m,2H)，12.17(s,1H)，12.87(s,1H)。實(shí)施例34~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲?；?丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.85(q,2H)，2.30(t,2H)，2.58(t,2H)，7.57(m,3H)，8.01(m,2H)，12.15(s,1H)，13.08(s,1H)。實(shí)施例4(1R，3S)_3_(5_氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.88(m，4Η)，1.99(m，1Η)，2.22(m，1Η)，2.79(m，1Η)，3.06(m,1H)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.37(s,1H)，12.89(s,1H)。實(shí)施例53~(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.78(m,1H),1.88(m,2H)，1.97(m，2H)，2·24(m,1H)，2.80(m,1H)，3.08(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.20(s,1H)，13.12(s,1H)。實(shí)施例6順式-2-(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.37(m,3Η),1.64(m,1H)，1·76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.56(m，3H)，8.01(m，2H)，12.40(s,1H)，12.93(s，1H)。實(shí)施例7反式-2-(5-氰基-4-苯基,3-噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.38(m,3Η),1.63(m,1H)，1·76(m,2H)，1·92(m,1H)，2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.56(m，3H)，8.01(m，2H)，12.25(s，1H)，13.02(s，1H)。實(shí)施例8順式-3-(5-氰基-4-苯基,3~噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為酰化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.50(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.18(s,1H)，13.07(s,1H)。實(shí)施例9反式-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.30(m,3Η),1.47(m,1H)，1·87(m,3H)，2.05(m,1H)，2.25(m,1H)，2.56(m,1H)，7.56(m,3H)，8.00(m,2H)，12.21(s，1H)，13.05(s,1H)。實(shí)施例10順式-4-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻嗶_2_基氨甲酰基)環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·57(m，2Η)，1·71(m，4)，1·96(m,2H)，2.55(m,1H)，2.67(m,1H)，7.56(d,3H)，8.01(m,2H)，12.15(s,1H)，12.95(s,1H)。實(shí)施例11反式-4-(5-氰基-4-苯基，3~噻嗶_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.46(m，2)，1.97(t，4)，2.23(t，1Η)，2.54(t,1H)，7.57(d,3H)，8.00(m,2H)，12.14(s,1H)，13.08(s,1H)。實(shí)施例124-(5~氰基苯基_1，3_噻嗶基氨甲?；?戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.57(m,3H)，8.00(m,2H)，12.17(s,1H)，13.12(s,1H)。實(shí)施例13(R)-4-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基)戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.73(m，1Η)，1.88(m，1Η)，2.24(m，2Η)，2.73(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.16(s,1H)，13.13(s,1H)。實(shí)施例14⑶-4-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；?戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.71(m,1H)，1.88(m,1H)，2.22(m,2H)，2.74(m,1H)，7.56(m,3H)，8.00(m,2H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例153-(5~氰基苯基_1，3_噻嗶基氨甲?；?_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.78(s，2Η)，7.56(m，3Η)，8.01(m，2Η)，12.53(s，1H)，12.99(s,1H)。實(shí)施例163~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲?；?丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.06(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.33(s,1H)，13.18(s,1H)。實(shí)施例17(R)-3-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；?丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.46(d,1H)，2.69(d,1H)，3.06(m,1H)，7.58(m,3H)，8.00(m,2H)，12.30(s,1H)，13.20(s,1H)。實(shí)施例18⑶-3-(5-氰基-4-苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；?丁酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.18(d，3Η)，2.66(d，1Η)，2.85(d，1Η)，3.08(m，1Η)，7.57(m,3H)，8.00(m,2H)，12.32(s,1H)，13.18(s,1H)。實(shí)施例193~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·31(m，3Η)，1·50(m，1Η)，1·90(m,3H)，2.08(m,1H)，2.28(m,1H)，2.62(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例204~(5-氰基_4_苯基,3~噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.56(m,1H)，7.57(m,3H)，8.01(m,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。實(shí)施例214-(5~氰基苯基-1,3_噻唑基氨甲?；?二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·49(m，6Η)，1·83(m,6H)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.06(s，1H)，13.09(s，1H)。實(shí)施例224-(5-氰基_4_苯基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；?_1，4_二甲基環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，3Η)，1.31(s，3Η)，1.43(m，4Η)，1.94(m，4Η)，7.57(m,3H)，7.99(m,2H)，12.06(s,1H)，13.08(s,1H)。實(shí)施例234-(5~氰基-4-苯基_1，3_噻嗶_2_基氨甲?；?_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=0.96(d，3Η)，2.17(m，1Η)，2.24(m，1Η)，2.32(m，1Η)，2.37(m,1H)，2.43(m,1H)，7.56(m,3H)，8.01(m,2H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。中間體2的衍生物(R1=3-甲基苯基)實(shí)施例24順式-3-[5-氰基~4-(3~甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔铩MR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·32(m，3Η)，1·51(m，1Η)，1·90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.29(m,1H)，2.39(s,3H)，2.63(m,1H)，7.38(m,1H)，7.48(t,1H)，7.85(m,2H)，12.2(s,1H)，13.l(s，lH)。中間體3的衍生物(R1=2-氯苯基)實(shí)施例254-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.93(t，2Η)，2.15(t，2Η)，7.60(m，4Η)，12.16(s，lH)，12.91(s，lH)。實(shí)施例26順式-3-「4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.33(m，3Η)，1.48(m，1Η)，1.89(m，3Η)，2.07(m，1Η)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.57(m,4H)，12.17(s,1H)，13.08(s,1H)。實(shí)施例274-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.46(m，4Η)，1.95(m，4Η)，2.21(m，1Η)，2.65(m，1Η)，7.60(m,4H)，12.15(s,1H)，13.07(s,1H)。實(shí)施例283-[4-(2-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.24(s，6Η)，2.78(s，2Η)，7.60(m，4Η)，12.29(s，1Η)，13.10(s，1H)。中間體4的衍生物(R1=3-氯苯基)實(shí)施例294-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.96(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.63(d，2Η)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.18(s,1H)，12.90(s,1H)。實(shí)施例28:4-Γ4~(3-氯苯基)_5_氰基-1,3_噻唑基氨甲?；?丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.63(d，2Η)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.17(s,1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例29順式-3-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·89(m，4Η)，1·99(m,1H)，2.22(m,1H)，2.80(m,1H)，3.06(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.38(s,1H)，12.90(s,1H)。實(shí)施例30反式-3-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.79(m,2H)，2.08(m,4H)，2.87(m,1H)，3.14(m,1H)，7.63(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例31順式-2-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.65(m,1H)，1·78(m,2H)，1·93(m,1H)，2.09(m,1H)，2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.46(s，1H)，12.98(s，1H)。實(shí)施例32反式-2-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.65(m,1H)，1·77(m,2H)，1.94(m,1H)，2.10(m,1H),2.80(m,1H),3.13(m,1H)，7.63(d，2H)，7·97(m,1H),8.00(s,1H)，12.29(s，1H)，13.06(s，1H)。實(shí)施例33順式-3-「4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.49(q,1H)，1.89(m,3H)，2.08(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.18(s,1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例34反式-3-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.31(m,3H)，1.49(q,1H)，1.89(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.25(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例35順式-4-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.58(m,2Η),1.70(m,4)，1·97(m,2H)，2.56(m,1H)，2.68(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.19(s,1H)，13.01(s，1H)。實(shí)施例36反式-4-Γ4-(3~氯苯基)~5~氰基,3~噻唑基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.37(m，2Η)，1.45(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.56(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.20(s,1H)，13.03(s,1H)。實(shí)施例374-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.71(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.73(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.19(s,1H)，13.16(s,1H)。實(shí)施例38(R)-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.71(m,1H)，7.63(d,2H)，7.97(m,1H)，8.00(s,1H)，12.19(s,1H)，13.17(s,1H)。實(shí)施例39⑶-4-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.73(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.17(s,1H)，13.16(s,1H)。實(shí)施例403-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.77(s，2Η)，7.62(d，2Η)，7.96(m，1Η)，7.99(s，1H)，12.35(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例41:3-Γ4~(3-氯苯基)氰基_1，3_噻嗶_2_基氨甲?；?丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.66(m,1H)，2.86(m,1H)，3.07(m,1H)，7.63(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.34(s,1H)，13.19(s,1H)。實(shí)施例42(R)-3-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.46(d,1H)，2.71(d,1H)，3.08(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.35(s,1H)，13.22(s,1H)。實(shí)施例43(S)-3-[4-(3_氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.85(m,1H)，3.07(m,1H)，7.62(d,2H)，7.96(m,1H)，7.99(s,1H)，12.33(s,1H)，13.19(s,1H)。實(shí)施例443-[4-(3-氯苯基)-5-氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·31(m，3Η)，1·49(m，1Η)，1·89(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(m,1H)，7.63(m,2H)，8.Ol(m,2H)，12.24(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例454-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.41(m，4Η)，1.97(m，4Η)，2.23(m，1Η)，2.67(m，1Η)，7.63(m,2H)，7.99(m,2H)，12.22(s,1H)，12.99(s,1H)。實(shí)施例464-[4-(3-氯苯基)_5_氰基_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.47(m,6Η),1.81(m,6H)，7.63(m,2H)，7.97(m,2H)，12.16(s，1H)，13.10(s，1H)。中間體5的衍生物(R1=2-氟苯基)實(shí)施例474-[5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.95(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.16(s,1H)，12.90(s,1H)。實(shí)施例48:4-Γ5~氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；?丁酸匪R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.14(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例494-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=0.96(d,3H)，2.16(m,1H)，2.23(m,1H)，2.31(m,1H)，2.36(m,1H)，2.42(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s，1H)。實(shí)施例50順式-3-Γ5-氰基(2~氟苯基),3_噻唑基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.89(m，4Η)，2.01(m，1Η)，2.23(m，1Η)，2.80(m，1Η)，3.08(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.35(s,1H)，12.90(s,1H)。實(shí)施例51反式-3-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.79(m,2H)，2.09(m,4H)，2.88(m,1H)，3.15(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例52順式-2-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.36(m,3H)，1.62(m,1H)，1.76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.08(m,1H)，2.79(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.35(s，1H)，12.96(s,1H)。實(shí)施例53反式-2-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.37(m,3Η),1.63(m,1H)，1·77(m,2H)，1·92(m,1H)，2.09(m,1H)，2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.22(s，1H)，13.04(s，1H)。實(shí)施例54順式-3-「5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.33(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.08(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.22(s,1H),13.ll(s，lH)。實(shí)施例55反式-3-Γ5-氰基(2~氟苯基),3_噻唑基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。實(shí)施例56順式-4-「5-氰基_4_(2~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.55(m，2Η)，1.70(m，4Η)，1.96(m，2Η)，2.23(t，1Η)，2.67(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.16(s,1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例57反式-4-「5-氰基_4_(2~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.35(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.65(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例58:4-Γ5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲?；?戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，1.68(m,1H)，1.86(m,1H)，2.23(m,2H)，2.72(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.19(s,1H)，13.20(s,1H)。實(shí)施例59(R)-4-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.69(m,1H)，1.87(m,1H)，2.23(m,2H)，2.71(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s，1H)，13.14(s,1H)。實(shí)施例60⑶-4-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.15(d,3H)，1.67(m,1H)，1.86(m,1H)，2.23(m,2H)，2.72(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.17(s,1H)，13.18(s,1H)。實(shí)施例613-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.23(s，6Η)，2.77(s，2Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d，1Η)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.28(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例62:3-Γ5~氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲酰基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.05(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.31(s，1H)，13.19(s,1H)。實(shí)施例63(R)-3-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.69(m,1H)，3.05(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.27(s,1H)，13.21(s，1H)。實(shí)施例64⑶-3-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.28(s,1H)，13.17(s,1H)。實(shí)施例653-[5-氰基_4_(2_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.27(m,1H)，2.61(m,1H)，7.40(q,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.71(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。實(shí)施例664-[5-氰基_4_(2-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.48(m，4Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.57(m，1Η)，7.39(dd,1H)，7.45(d,1H)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例67:4_「5-氰基-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基氨甲?；?二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.46(m，6Η)，1.84(m，6Η)，7.39(dd，1Η)，7.45(d，1Η)，7.61(m,1H)，7.72(m,1H)，12.05(s,1H)，13.08(s,1H)。中間體6的衍生物(R1=3-氟苯基)實(shí)施例684-[5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.97(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.42(m，1Η)，7.66(q,1H)，7.77(d,1H)，7.87(d,1H)，12.19(s,1H)，12.89(s,1H)。實(shí)施例69:4-Γ5~氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲?；?丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.60(t，2Η)，7.41(m，1Η)，7.65(q,1H)，7.77(m,1H)，7.88(m,1H)，12.17(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例704-[5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=0.96(d,3H)，2.16(m,1H)，2.23(m,1H)，2.31(m,1H)，2.37(m,1H)，2.42(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.18(s，1H)，13.12(s，1H)。實(shí)施例71順式-3-「5-氰基-4-(3-氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.89(m，4Η)，1.99(m，1Η)，2.23(m，1Η)，2.79(m，1Η)，3.08(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.39(s,1H)，12.91(s，1H)。實(shí)施例72反式-3-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.79(m，2Η)，2.08(m，4Η)，2.88(m，1Η)，3.14(m，1Η)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.20(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例73順式-2-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔铩MR(300MHz,DMS0-d6)δ=1·39(m，3Η)，1·65(m，1Η)，1·77(m，2Η)，1·938(m，1Η)，2.09(m,1H),2.81(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(m,1H)，7.63(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.42(s，1H)，12.95(s,1H)。實(shí)施例74反式-2-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.39(m,3Η),1.66(m,1H)，1·77(m,2H)，1·92(m,1H)，2.10(m,1H)，2.81(m,1H)，3.13(m,1H)，7.39(m,1H)，7.63(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.27(s，1H)，13.05(s,1H)。實(shí)施例75順式-3-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為酰化劑合成該化合物。^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.33(m,3H),1.47(q,1H),1.91(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1Η)，2.63(m,1Η)，7.40(m,1H)，7.65(q,1H)，7.73(dd,1H)，7.85(m,1H)，12.17(s,1H),13.ll(s，lH)。實(shí)施例76反式-3-Γ5-氰基(3~氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.47(q,1H)，1.91(m,3H)，2.10(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.41(m,1H)，7.65(q,1H)，7.73(dd,1H)，7.85(m,1H)，12.26(s,1H)，13.12(s，1H)。實(shí)施例77順式-4-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)δ=1.52(m，2Η)，1.70(m，4)，1.95(m，2)，2.22(m，1Η)，2.65(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.19(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例78反式-4-「5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.34(m，2Η)，1.46(m，2Η)，1.97(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.55(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.85(dd,1H)，12.15(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例79:4-Γ5-氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲?；?戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.71(m，1Η)，1.87(m，1Η)，2.24(m，2Η)，2.73(m,1H)，7·41(m,1H)，7·65(q,1H)，7·74(m,1H)，7·85(m,1Η)，12.19(s，1H)，13.15(s，1H)。實(shí)施例80(R)-4-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.16(d，3Η)，1.72(m，1Η)，1.88(m，1Η)，2.23(m，2Η)，2.72(m,1H)，7·39(m,1H)，7·65(q,1H)，7·73(m,1H)，7·85(m,1Η)，12.20(s，1H)，13.14(s，1H)。實(shí)施例81⑶-4-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.16(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(t,2H)，2.73(m,1H)，7·41(m,1Η)，7·64(q,1Η)，7·74(m,1H)，7·86(m,1Η)，12.18(s，1H)，13.16(s，1H)。實(shí)施例823-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.23(s，6Η)，2.76(s，2Η)，7.41(m，1Η)，7.65(q，1Η)，7.73(m,1H)，7.85(m,1H)，12.34(s,1H)，13.12(s,1H)。實(shí)施例83:3-Γ5~氰基_4_(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；?丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.66(m,1H)，2.87(m,1H)，3.09(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.34(s,1H)，13.21(s，1H)。實(shí)施例84(R)-3-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.69(m,1H)，3.07(m,1H)，7.40(m,1H)，7.64(q,1H)，7.76(m,1H)，7.87(m,1H)，12.31(s，1H)，13.22(s,1H)。實(shí)施例85⑶-3-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.10(m,1H)，7.41(m,1H)，7.64(q,1H)，7.75(m,1H)，7.86(m,1H)，12.33(s,1H)，13.20(s,1H)。實(shí)施例863-[5-氰基_4-(3_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1.32(m,3H)，1.48(m,1H)，1.90(m,3H)，2.10(m,1H)，2.29(m,1H)，2.63(m,1H)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.25(s,1H)，13.12(s，1H)。實(shí)施例874-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.47(m，4Η)，1.96(t，4Η)，2.23(t，1Η)，2.57(m，1Η)，7.42(m,1H)，7.65(q,1H)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.16(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例884-[5-氰基_4_(3-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.50(m，6Η)，1.84(m，6Η)，7.42(m，1Η)，7.65(q，1Η)，7.74(dd,1H)，7.86(d,1H)，12.08(s,1H)，13.11(s，1H)。中間體7的衍生物(R1=4-氟苯基)實(shí)施例894-[5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=1.26(s，6Η)，1.96(m，2Η)，2.15(m，2Η)，7.39(t，2Η)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，12.88(s,1H)。實(shí)施例90:4-Γ5~氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲?；?丁酸^R(300MHz，DMS0_d6)δ=1.85(q，2Η)，2.31(t，2Η)，2.59(t，2Η)，7.39(t，2Η)，8.02(m,2H)，12.17(s,1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例914-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_3_甲基丁酸^R(300MHz，DMS0-d6)δ=0.96(d，3Η)，2.17(m，1Η)，2.24(m，1Η)，2.32(m，1Η)，2.37(m,1H)，2.43(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.19(s,1H)，13.12(s,1H)。實(shí)施例92順式-3-「5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻嗶基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)δ=1·88(m，4Η)，1·99(m,1H)，2.23(m,1H)，2.79(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.38(s,1H)，12.92(s,1H)。CN101835766A說明書25/30頁實(shí)施例93反式-3-「5-氰基(4-氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1環(huán)戊烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.78(m,2H)，2.08(m,4H)，2.89(m,1H)，3.15(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.21(s，1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例94順式-2-「5-氰基_4_(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.38(m,3H),1.64(m,1H),1.77(m,2H),1.92(m,1H),2.07(m,1H),2.80(m,1H)，3.12(m,1H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.42(s，1H)，12.97(s,1H)。實(shí)施例95反式-2-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.38(m，3H)，1.65(m,1H)，1.76(m,2H)，1.92(m,1H)，2.10(m,1H),2.80(m,1H)，3.13(m,1H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.27(s,1H)，13.05(s，1H)。實(shí)施例96順式-3-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為酰化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例97反式-3-「5-氰基(4~氟苯基),3_噻唑基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.31(m,3H)，1.47(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.24(s,1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例98順式-4-「5-氰基_4_(4_氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0-d6)8=1.56(m，2H)，1.70(m，4)，1.95(m，2)，2.22(m，1H)，2.57(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.6(s,1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例99反式-4-「5-氰基-4-(4-氟苯基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲酰基1環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0-d6)8=1.37(m，2H)，1.46(m，2)，1.96(m，4)，2.23(m，1H)，2.57(m,1H)，7.39(t,2H)，8.02(m,2H)，12.18(s,1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例100:4-「5_氰基-4-(4-氟苯基)_1，3-噻嗶-2-基氨甲?；?戊酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.87(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.19(s,1H)，13.18(s,1H)。實(shí)施例101(R)-4-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.16(d，3H)，1.73(m，1H)，1.88(m，1H)，2.24(m，2H)，2.73(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.17(s,1H)，13.14(s,1H)。實(shí)施例102⑶-4-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠戊酸32NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，1.72(m,1H)，1.88(m,1H)，2.23(m,2H)，2.74(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.18(s,1H)，13.16(s,1H)。實(shí)施例1033-[5-氰基-4_(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]_3_甲基丁酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.23(s，6H)，2.78(s，2H)，7.39(t，2H)，8.03(m，2H)，12.35(s,1H)，13.10(s，1H)。實(shí)施例104:3-「5_氰基-4-(4-氟苯基)_1,3_噻唑_2_基氨甲酰基1丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.08(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.34(s,1H)，13.20(s,1H)。實(shí)施例105(R)-3-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.18(d,3H)，2.45(m,1H)，2.70(m,1H)，3.06(m,1H)，7.39(t,2H)，8.03(m,2H)，12.31(s，1H)，13.22(s,1H)。實(shí)施例106⑶-3-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠丁酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.17(d,3H)，2.65(m,1H)，2.86(m,1H)，3.08(m,1H)，7.39(t,2H)，8.04(m,2H)，12.32(s,1H)，13.19(s,1H)。實(shí)施例1073-[5-氰基_4_(4-氟苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m，3H)，1.51(m，1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.37(t,2H)，8.02(m,2H)，12.24(s,1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例1084-[5-氰基_4_(4-氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m，4H)，1.96(t，4H)，2.23(t，1H)，2.56(m，1H)，7.39(t,2H)，8.04(m,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。實(shí)施例1094-[5-氰基-4-(4_氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.50(m，6H)，1.83(m,6H)，7.40(t,2H)，8.06(m,2H)，12.07(s,1H)，13.10(s，1H)。中間體8的衍生物(R1=3,4-二氟苯基)實(shí)施例1104-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.69(q,1H),7.86(m,1H)，7.95(m,1H)，12.16(s,1H)，12.90(s,1H)。實(shí)施例111順式-3-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔铩MR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H)，1.47(q,1H)，1.91(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.69(q,1H)，7.86(m,1H)，7.95(m,1H)，12.24(s,1H)，13.12(s,1H)。實(shí)施例1124-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.51(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.69(q,1H)，7.87(m,1H)，7.96(m,1H)，12.16(s,1H)，13.11(s，1H)。中間體9的衍生物(R1=3，5-二氟苯基)實(shí)施例1134-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.50(m,1H),7.64(dd,2H)，12.16(s,1H)，12.89(s,1H)。實(shí)施例114順式-3-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.34(m,3H),1.47(q,1H),1.90(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.49(m,1H)，7.63(dd,2H)，12.17(s,1H)，13.13(s,1H)。實(shí)施例1154-[5-氰基-4-(3，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.50(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.49(m，lH)，7.63(dd，2H)，12.16(s，lH)，13.ll(s，lH)。中間體10的衍生物(R1=2，5-二氟苯基)實(shí)施例1164-[5-氰基-4-(2，5-二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.26(s,6H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),7.53(m,3H),12.15(s，1H)，12.88(s,1H)。實(shí)施例117順式-3-[5-氰基-4-(2，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔铩MR(300MHz，DMS0-d6)8=1.34(m,3H),1.47(q,1H),1.90(m,3H),2.09(d,1H),2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.54(m,3H)，12.15(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例1184-[5-氰基-4-(2，5_二氟苯基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.50(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.53(m,3H)，12.15(s,1H)，13.10(s,1H)。中間體11的衍生物(R1=3-(三氟甲基)苯基)實(shí)施例119順式-3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m，3H)，1.49(m,1H)，1.91(m,3H)，2.11(m,1H)，2.30(m,1H),2.64(m,1H),7.87(t,1H)，7.93(d,1H),8.31(s,1H),8.34(d,1H)，12.26(s，1H)，13.13(s，1H)。實(shí)施例1204-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,4H),1.97(t,4H),2.23(t,1H),2.55(m,1H),7.87(t,1H)，7.93(d,1H)，8.31(s，1H)，8.34(d,1H)，12.16(s,1H)，13.12(s,1H)。實(shí)施例1214-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,6H),1.84(m,6H),7.87(t,1H),7.93(d,1H),8.31(s,1H)，8.34(d,1H)，12.08(s,1H)，13.12(s,1H)。中間體12的衍生物(R1=吡啶-4-基)實(shí)施例122順式-3-「5-氰基_4_(吡啶_4_基),3_噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為酰化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H)，1.48(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.44(d,2H)，8.59(d,2H)，12.18(s,1H)，13.07(s,1H)。實(shí)施例1234-[5-氰基_4_(吡啶_4_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.48(m,4H),1.96(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.44(d,2H)，8.59(d,2H)，12.16(s,1H)，13.08(s,1H)。實(shí)施例124:4-「5_氰基-4_(吡啶_4_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.46(m，6H)，1.85(m，6H)，7.46(d，2H)，8.60(d，2H)，12.08(s，1H)，13.10(s，1H)。中間體13的衍生物(R1=吡啶-3-基)實(shí)施例1254-[5-氰基_4_(吡啶_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.25(s,6H),1.94(m,2H),2.12(m,2H),7.63(q,1H),8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.16(s,1H)，12.85(s,1H)。實(shí)施例126順式-3-「5-氰基_4_(吡啶基)_1，3_噻嗶_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔铩MR(300MHz,DMS0_d6)8=1.33(m,3H),1.48(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.63(q,1H)，8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.19(s，1H)，13.09(s,1H)。實(shí)施例1274-[5-氰基_4_(吡啶_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.47(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.56(m,1H),7.63(q,1H)，8.33(d,1H)，8.73(d,1H)，9.16(s,1H)，12.16(s,1H)，13.10(s,1H)。中間體14的衍生物(R1=吡啶-2-基)實(shí)施例1284-[5-氰基_4_(吡啶_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.25(s,6H),1.94(m,2H),2.12(m,2H),7.52(m,1H),8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.13(s,1H)，12.84(s,1H)。實(shí)施例129順式-3-「5-氰基_4_(吡啶_2_基),3_噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為酰化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.34(m，3H)，1.48(q,1H)，1.83(m,1H)，1.90(m,2H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，7.52(m,1H)，8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.17(s，1H)，13.05(s,1H)。實(shí)施例1304-[5-氰基_4_(吡啶_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.47(m,4H),1.95(t,4H),2.23(t,1H),2.67(m,1H),7.52(m,1H)，8.03(m,2H)，8.74(m,1H)，12.15(s,1H)，13.09(s,1H)。中間體15的衍生物(R1=呋喃-2-基)實(shí)施例1314-[5-氰基_4-(呋喃_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.22(s,6H),1.92(m,2H),2.10(m,2H),6.76(q,1H),7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.14(s,1H)，12.85(s,1H)。實(shí)施例132順式-3-「5-氰基(呋喃_2_基),3_噻唑_2_基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為酰化劑合成該化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m,3H)，1.49(q,1H)，1.90(m,3H)，2.09(d,1H)，2.28(m,1H)，2.63(m,1H)，6.76(q,1H)，7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.23(s,1H)，13.10(s,1H)。實(shí)施例1334-[5-氰基_4_(呋喃_2_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.47(m，4H)，1.97(m,4H)，2.24(m,1H)，2.58(m,1H)，6.76(q,1H)，7.08(dd,1H)，7.99(dd,1H)，12.15(s,1H)，13.10(s,1H)。中間體16的衍生物(R1=4-(甲基)呋喃-3-基)實(shí)施例1344-[5-氰基_4_(4-甲基呋喃_3_基)-1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸匪R(300MHz，DMS0-d6)8=1.24(s,6H),1.91(m,2H),2.10(m,2H),2.61(s,3H),6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.16(s,1H)，12.88(s,1H)。實(shí)施例135順式-3-[5-氰基-4_(4_甲基呋喃_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸使用酸酐作為?；瘎┖铣稍摶衔?。NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.32(m，3H)，1.49(m,1H)，1.90(m,3H)，2.09(m,1H)，2.28(m,1H)，2.61(s，3H)，2.63(m,1H)，6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.22(s,1H)，13.11(s，1H)。實(shí)施例136:4-[5-氰基-4-(4_甲基呋喃_3_基)_1，3_噻唑_2_基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸NMR(300MHz,DMS0_d6)8=1.48(m，4H)，1.97(m,4H)，2.24(m,1H)，2.57(m,1H)，2.61(s，3H)，6.92(s,1H)，7.71(s，1H)，12.16(s,1H)，13.09(s,1H)。權(quán)利要求式(I)的化合物其中-R1表示任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基鹵素原子，直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷基，環(huán)烷基，羥基，直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷氧基，氰基或-CO2R’，其中R’表示氫原子或直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷基；-R2表示選自以下的基團(tuán)a)被一個或多個羧基(-COOH)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈的低級烷基，b)被一個或多個羧基(-COOH)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的環(huán)烷基，c)被一個或多個羧基(-COOH)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈的烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。FPA00001111535500011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示選自以下的單環(huán)的芳基或雜芳基苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基和吡啶基，該基團(tuán)任選被一個或多個取代基取代。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1表示任選被一個或多個取代基取代的苯基、噻吩基或呋喃基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2表示被一個羧基(-C00H)取代的含4-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。5.權(quán)利要求3的化合物，其中R2表示被一個羧基(-C00H)取代的含4-7個碳原子的環(huán)焼基。6.權(quán)利要求3的化合物，其中R2表示被一個羧基(-C00H)取代的含5-12個碳原子的烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。7.權(quán)利要求1的化合物，其是以下的化合物之一5-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷-1，3-二甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?-4-甲基戊酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?丁酸(1R，3S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)戊烷甲酸順式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸反式-2-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸順式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸反式-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸順式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)環(huán)己烷甲酸反式-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?戊酸(R)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)戊酸(S)-4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)戊酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?-3-甲基丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?丁酸(R)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?丁酸(S)-3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?丁酸3-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?環(huán)己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)環(huán)己烷甲酸4_(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；?-1，4-二甲基環(huán)己烷甲酸4-(5-氰基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)-3-甲基丁酸3-[5_氰基-4-(3-甲基苯基)-l，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸3-[4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-3-甲基丁酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸順式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸順式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-2-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸順式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸反式-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(R)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(S)-4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(R)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(S)-3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸3-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4_[4-(3-氯苯基)-5-氰基-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠-3-甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸3-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4_[5-氰基-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-3-甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]戊酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸3-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4_[5-氰基-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]丁酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-3-甲基丁酸順式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)戊烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸順式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸反式-2-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸順式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸反式-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸順式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸反式-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(R)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸(S)-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠戊酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-3-甲基丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(R)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸(S)-3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠丁酸3-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4_[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸3-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-l，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸3-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4_[5-氰基-4-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基_4-(呋喃-2-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲酰基]-4-甲基戊酸3-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲酰基]環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(呋喃-2-基)-1，3-噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠_4_甲基戊酸3-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸4-[5-氰基-4-(4-甲基呋喃-3-基)-1，3_噻唑-2-基氨甲?；鵠環(huán)己烷甲酸。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療易受腺苷A1受體拮抗的影響而被改善的病理學(xué)病況或疾病。9.權(quán)利要求8的用于治療病理學(xué)病況或疾病的化合物，其中病理學(xué)病況或疾病是高血壓，缺血，室上性心律不齊，急性腎衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由于體液潴留所導(dǎo)致的病癥，心肌再灌注損傷，癡呆，焦慮癥，包括但不限于鼻炎、蕁麻疹的過敏性反應(yīng)，硬皮病，關(guān)節(jié)炎，和呼吸系統(tǒng)疾病諸如哮喘和COPD。10.藥物組合物，包含與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體混合的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療易受腺苷A1受體拮抗的影響而被改善的病理學(xué)病況或疾病的藥物中的應(yīng)用。12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中病理學(xué)病況或疾病是高血壓，缺血，室上性心律不齊，急性腎衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由于體液潴留所導(dǎo)致的病癥，心肌再灌注損傷，癡呆，焦慮癥，包括但不限于鼻炎、蕁麻疹的過敏性反應(yīng)，硬皮病，關(guān)節(jié)炎，和呼吸系統(tǒng)疾病諸如哮喘和COPD。13.治療罹患易受腺苷A1受體拮抗的影響而被改善的病理學(xué)病況或疾病的受治療者的方法，包括對所述受治療者施用有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。14.權(quán)利要求10的方法，其中病理學(xué)病況或疾病是高血壓，缺血，室上性心律不齊，急性腎衰竭，充血性心力衰竭或任何其他由于體液潴留所導(dǎo)致的病癥，心肌再灌注損傷，癡呆，焦慮癥和呼吸系統(tǒng)疾病諸如哮喘和COPD。15.聯(lián)合產(chǎn)品，包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物；以及其它的選自以下的化合物(a)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，(b)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，(c)他汀類，(d)β阻斷劑，(e)鈣拮抗劑和(f)利尿藥，(g)白細(xì)胞三烯拮抗劑，(h)皮質(zhì)類固醇，⑴醛甾酮拮抗劑，(j)組胺拮抗劑，(k)CRTh2拮抗劑，(1)腎素抑制劑，(m)加壓素拮抗劑。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其中R1表示任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基或雜芳基鹵素原子，直鏈或直鏈的任選被取代的低級烷基，環(huán)烷基，羥基，直鏈或直鏈的任選被取代的低級烷氧基，氰基或-CO2R’，其中R’表示氫原子或直鏈或支鏈的任選被取代的低級烷基；R2表示選自以下的基團(tuán)a)被一個或多個羧基(-COOH)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈的低級烷基；b)被一個或多個羧基(-COOH)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈的環(huán)烷基；c)被一個或多個羧基(-COOH)取代并任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈的烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。文檔編號C07D277/56GK101835766SQ200880112677公開日2010年9月15日申請日期2008年9月30日優(yōu)先權(quán)日2007年10月2日發(fā)明者J·A·卡馬喬高梅茲,L·岡扎雷茲利奧申請人:帕羅生物制藥有限公司