專利名稱：：雙環(huán)雜芳基化合物和它們作為激酶抑制劑的用途的制作方法雙環(huán)雜芳基化合物和它們作為激酶抑制劑的用途發(fā)明概述優(yōu)選的實(shí)施方案提供新的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物、包括所述化合物的藥物制劑、抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的方法和治療增殖性疾病的方法。因此，提供式㈧化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(A)其中環(huán)AD是5，6-雙環(huán)芳族雜環(huán)，其中A是稠和至環(huán)D的含有一個(gè)或多個(gè)0、S和N環(huán)原子的5元芳族雜環(huán)，環(huán)D是苯環(huán)或含有1、2或3個(gè)氮環(huán)原子的6元芳族雜環(huán)，其中環(huán)AD被R2、R3、R4和R5取代；E是C6-Cltl-芳基、5至10元雜芳基或鹵素，其中各環(huán)任選被R6、R7和R8取代；Q是0或S；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫?；?thioacyl)、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；且R7和R8獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、商素、羥基、硝基、so3H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；或R7和R8與它們所連接的環(huán)原子一起形成5至8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。在其中D是苯基的實(shí)施方案中，環(huán)A適合地含有兩個(gè)選自N、S和0的雜原子。更適合地，當(dāng)環(huán)D是苯基時(shí)，環(huán)A含有氮原子和另外一個(gè)選自N、S和0的雜原子。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，提供了式(Al)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中環(huán)AD選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>E選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Q是0或S；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；?、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；且R7選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸被酋；被?、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、商素、羥基、硝基、S03H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R20選自Cp6-烷基和取代的CV6-烷基；L1是N或CR9；L2是N或CR8；L3是N或CR9a;R8和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺?；趸被酋；被㈦呋?、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、商素、羥基、硝基、so3H、磺酰基、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；且R9a選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基，進(jìn)一步的選項(xiàng)是當(dāng)L1是CR9時(shí)，則R9和R6與它們所連接的碳原子可以形成稠和至E環(huán)的5至8元環(huán)，其中5至8元環(huán)選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基；且當(dāng)L1是CR9且L2是CR8時(shí)，則R8和R9與它們所連接的碳原子一起可形成稠和至環(huán)E的5至8元環(huán)，其中5至8元環(huán)選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基。適宜地，R6、R7、R8、R9和R9a中不超過三個(gè)可以不是氫。在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9a、R2°、L1、L2和L3如以上任一實(shí)施方案所定義且R1是-Z-Y-Rlt1,其中Z是NHCH2C(R11)Ri2,Y是鍵或-CON(R13)-，R10是C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(^-(6-烷氧基取代，或Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；R11和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和C1-C6-烷基，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；且R13是氫或C1-C6-烷基。在本發(fā)明其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a、R2°、L1,L2和L3如以上任一實(shí)施方案所定義且R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；且R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。在本發(fā)明其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a、L1、L2和L3如以上任一實(shí)施方案所定義且R2tl是甲基、三鹵代甲基或芐基。在本發(fā)明再其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7>R9、R9a、R20和L3如以上任一實(shí)施方案所定義，L1是CR9且L2是CR8，進(jìn)一步的選項(xiàng)是R8和R9與它們連接的碳原子一起可以形成稠合至環(huán)E的五元雜環(huán)或苯基。在本發(fā)明其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a、R2°、L2和L3如以上任一實(shí)施方案所定義且L1isCR9，進(jìn)一步的選項(xiàng)是R6和R9與它們連接的碳原子一起可以形成稠合至環(huán)E的苯基。在式(A)化合物的適合實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(IV)化合物或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，環(huán)AD選自<image>imageseeoriginaldocumentpage20</image>Q是0或S；L1是CR9或N；R1表示-Z-Y-R10；Z是NHCH2C(R11)R12-,Y是鍵或-CON(R13)-；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸被酋；被㈦呋?、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、商素、羥基、硝基、so3H、磺?；?、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；R10是C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(^-(6-烷氧基取代，或Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；R11和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和C1-C6-烷基，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；且R13是氫或C1-C6-烷基。本發(fā)明其他適合的實(shí)施方案提供式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、酰基、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸被酋；被㈦呋?、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、商素、羥基、硝基、so3H、磺?；⑷〈幕酋；⒒酋Ｑ趸?、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；R10是C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(^-(6-烷氧基取代，或Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；R11和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和C1-C6-烷基，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；且R13是氫或C1-C6-烷基。在適合的式A化合物實(shí)施方案中，E適合地選自<image>imageseeoriginaldocumentpage22</image>其中L1是N或CR9且R6、R7和R9如本文任意實(shí)施方案所定義。在本文所提及實(shí)施方案中，當(dāng)僅定義某些變量時(shí)，應(yīng)該理解其余變量如本文任意實(shí)施方案所定義。因此，本發(fā)明提供變量亞定義的組合。本發(fā)明適合的進(jìn)一步實(shí)施方案提供式I化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽以及相關(guān)組合物和方法，其中式I是<image>imageseeoriginaldocumentpage22</image>其中Q是0或S；X是CR3或N；W是C或N；V是CR2、0或S；L1是CR9或N；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、?；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；和R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。在另一個(gè)式I實(shí)施方案中，當(dāng)V是0或S時(shí)，W是C。在更具體的實(shí)施方案中，當(dāng)V是CR2時(shí)，W是N。進(jìn)一步的實(shí)施方案提供式II化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，rVVr8RL^rA^R7QR5π其中Q是0或S;X是CR3或N;L1是CR9或N;R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的條環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸被酋；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺酰基、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；且R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。本發(fā)明實(shí)施方案提供式II化合物，其中R1是-Z-Y-Rki；Z是NHCH2C(R11)R12；Y是鍵或-CON(R13)-；R10是C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(^-(6-烷氧基取代，或Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；R11和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和C1-C6-烷基，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；且R13是氫或C1-C6-烷基。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中Y是鍵且Rki是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)商素、羥基或C1-C6-烷氧基取代。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R2選自氫、氯、溴、甲基酰胺基-N-苯基、氟苯基、苯基、苯基炔基、氨基甲基炔基和酰胺基苯基。一個(gè)實(shí)施方案提供式II化合物，其中R2是氫。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中X是CR3，更優(yōu)選R3是氫。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R4是氫。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R5是氫。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R4和R5都是氫。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R6是氫。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R7是氫。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R8是氫、烷基或烷氧基。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R8是氫。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R9選自氫、三氟甲基、氰基、烷氧基、氯、酰基、苯基、被Ci_3烷基取代的苯基、雜環(huán)氧基、氟、甲基、乙基和溴。另一個(gè)實(shí)施方案提供了式II化合物，其中R9選自氫、三氟甲基和甲氧基。進(jìn)一步的實(shí)施方案提供選自表1的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用Τττ.ο式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)AD適合地是環(huán)AlR2R3^yVA1R5在式A或式(IV)或式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q適合地是0。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，X適合地是CH或N。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W適合地是N。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，V適合地是CH。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，L1適合地是CR9，其中R9適合地是氫、商代、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氰基、硝基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、氧代羰基、羥基羰基、C1-C6-烷氧基羰基，磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、氨基磺?；鵚1-C6-烷基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、磺?；被鵚1-C6-烷基磺酰基氨基，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)商代、羥基、C1-C6-烷氧基或雜環(huán)如咪唑取代。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R9更適合地是C1-C6-烷基，任選被鹵代如氟取代(例如三氟甲基)，或R9是氰基。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Z適合地是-NH-CH2-CH2-,即亞乙基氨基。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中Y是-C0N(R13)-，R13適合地是Μ,ο式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中R1表示-Z-Y-Rlt1,Y表示鍵且R10是單環(huán)雜芳族環(huán)，該環(huán)適合地是任選取代的四唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基或異噁唑基，其中任選的取代基適合地是C1-C6-烷基，例如甲基、乙基或異丙基，任選被鹵代如氟取代，例如2-氟乙基。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中R1表示-Z-Y-Rlt1,Y表示CON(Ris)且Rki是單環(huán)雜芳族環(huán)，該環(huán)適合地是任選取代的四唑基，其中任選的取代基適合地是C1-C6-烷基如甲基、乙基或異丙基。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中R1表示-Z-Y-Rlt1,Y是鍵，R10還適合地表示Q-Q-烷基氨基羰基如叔丁基氨基羰基、&_(；-烷氧基羰基如叔丁氧基羰基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)商素、羥基或(「(；-烷氧基取代。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1優(yōu)選是2_(2_乙基-2H-四唑-5-基)-乙基氨基、2-(2-異丙基-211-四唑-5-基)-乙基氨基、2-(5_乙基-四唑-2-基)-乙基氨基、2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基氨基、2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基。式(IV)或式(V)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7和R8適合地是氫。也為式X的式A化合物如下表1所示其制備方法下文描述。該表還顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。實(shí)施例為游離形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>本發(fā)明的一方面提供包含可藥用載體和治療有效量的式A化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和可藥用鹽的藥物組合物。任選地，環(huán)AD適合地選自其中R2、R3、R4和R5如本文任意實(shí)施方案所定義。詳細(xì)描述磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)介導(dǎo)來自各種生長因子的信號，以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活。一種絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr或S/T)蛋白激酶稱為Akt，被鑒定為PI3-激酶的下游靶點(diǎn)。該蛋白激酶通過其普列克底物蛋白同源性結(jié)構(gòu)域與PI3K產(chǎn)物磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)和磷脂酰肌醇_3，4-二磷酸(PIP2)的相互作用而募集至細(xì)胞膜，在那里它被3-磷酸肌醇-依賴性激酶-1(PDK-I)對其催化結(jié)構(gòu)域的磷酸化而激活。Akt進(jìn)一步被其C-末端疏水性基序中的絲氨酸經(jīng)另一激酶(PDK-2)的磷酸化而激活。Akt的激活作用于下游以調(diào)節(jié)其他激酶，其中許多牽涉于控制存活、增殖、代謝和生長翻譯的細(xì)胞過程。PI3K也可以通過不涉及Akt的平行途徑驅(qū)動(dòng)影響轉(zhuǎn)化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞支架重排和存活的細(xì)胞過程(Hennessy等人，Nat.Rev.DrugDisc.4:988_1004(2005))。這些途徑的兩種是小GTP-結(jié)合蛋白Cdc42和Racl的激活，和血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性激酶(SGK)的激活。Cdc42和Racl調(diào)節(jié)細(xì)胞支架移動(dòng)和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性，當(dāng)過表達(dá)時(shí)可發(fā)揮癌基因的作用，也與RAS途徑有關(guān)。因此，PI3K活性產(chǎn)生3’-磷脂酰肌醇脂質(zhì)，其作為節(jié)點(diǎn)刺激多種下游信號途徑。這些途徑可影響常常在尤其癌癥、增殖性疾病、血栓形成性疾病和炎癥中被破壞的細(xì)胞性質(zhì)增殖、存活、運(yùn)動(dòng)和形態(tài)學(xué)，表明抑制PI3K(及其同工型)的化合物具有作為單一活性劑或作為組合用于治療這些疾病的用途。在癌癥中，PI3K/Akt途徑的失調(diào)被廣泛描述，包括PIK3CA基因過表達(dá)、PIK3CA基因的激活突變、Akt的過表達(dá)、PDK-I的突變和PTEN的缺失/失活(Parsons等人，Nature436792(2005)；Hennessy等人，Nat.Rev.DrugDisc.4988(2005)；Stephens^ACurr.Opin.Pharmacol.51(2005)；BonneauandLongy,HumanMutation16109(2000)和Ali等人，J.Natl.Can.Inst.91:1922(1999))。近來的發(fā)現(xiàn)顯示PIK3CA常常在各種人類實(shí)體腫瘤中突變(>30%)(SamuelsandEricson,Curr.Opin.Oncology18:77(2005))，最頻繁的這些突變促進(jìn)細(xì)胞生長和侵襲(Samuels等人，CancerCell7:561(2005)并且處于轉(zhuǎn)化之中(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102802(2005)，Zhao等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA10218443(2005))。因此，PI3K、特別是由PIK3CA和其突變編碼的pllOα同工型的抑制劑將可用于治療由這些突變和失調(diào)驅(qū)動(dòng)的癌癥。在其化合物方面，實(shí)施方案提供了作為絲氨酸/蘇氨酸激酶、脂質(zhì)激酶抑制劑的新化合物，更特別地，作為磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)功能抑制劑的新化合物。本文提供的化合物可配制成藥物制劑，可用于治療需要ΡΙ3Κ抑制的患者，尤其在具體的實(shí)施方案中，提供了在癌癥治療中減少細(xì)胞增殖且增加細(xì)胞死亡的組合物和方法。本申請通篇文本涉及各種本發(fā)明化合物、組合物和方法的實(shí)施方案。所描述的各種實(shí)施方案旨在提供多種示例性實(shí)施例，不應(yīng)理解為備選事物的描述。而應(yīng)該注意的是本文所提供各種實(shí)施方案的描述可以具有重疊的范圍。本文所討論的實(shí)施方案僅僅是說明性的，不意欲限制本發(fā)明的范圍。定義本文所用術(shù)語如下定義。“烷基”指的是具有1至10個(gè)碳原子、優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的單價(jià)飽和脂族烴基，該術(shù)語包括例如直鏈或支鏈烴基，如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-),正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2_)?！叭〈耐榛敝傅氖蔷哂?至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè)選自下組的取代基的烷基烷氧基、取代的烷氧基、?；?、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、商代、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、胼基、取代的胼基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、so3H、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫?；?、硫代氰酸酯、巰基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定義。“烷氧基”指的是基團(tuán)-0-烷基，其中烷基如本文所定義。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基?！叭〈耐檠趸敝傅氖腔鶊F(tuán)-0-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定義?！磅；敝傅氖腔鶊F(tuán)H-C(O)-、烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、鏈烯基-C(0)-、取代的鏈烯基-c(0)-、炔基-c(o)-、取代的炔基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、取代的環(huán)烷基-C(0)-、環(huán)烯基-C(0)-、取代的環(huán)烯基-C(0)-、芳基-C(0)-、取代的芳基-C(0)-、雜芳基-c(o)-、取代的雜芳基-c(o)-、雜環(huán)-C(O)-和取代的雜環(huán)-c(o)-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義。酰基包括“乙?；盋H3C(O)-?！磅；被敝傅氖腔鶊F(tuán)-NRC(0)烷基、-NRC(0)取代的烷基、-NRC(0)環(huán)烷基、-NRC(0)取代的環(huán)烷基、-NRC(0)環(huán)烯基、-NRC(0)取代的環(huán)烯基、-NRC(0)鏈烯基、-NRC(O)取代的鏈烯基、-NRC(0)炔基、-NRC(0)取代的炔基、-NRC(0)芳基、-NRC(0)取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)取代的雜芳基、-NRC(O)雜環(huán)和-NRC(O)取代的雜環(huán)，其中R是氫或烷基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！磅Ｑ趸敝傅氖腔鶊F(tuán)烷基-C(0)0-、取代的烷基-C(0)0-、鏈烯基-C(0)0-、取代的鏈烯基-C(0)0-、炔基-C(0)0-、取代的炔基-C(0)0-、芳基-C(0)0-、取代的芳基-C(0)0-、環(huán)烷基-C(0)0-、取代的環(huán)烷基-c(o)o-、環(huán)烯基-C(0)0-、取代的環(huán)烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、取代的雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)-C(O)O-和取代的雜環(huán)-c(o)o-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義?！鞍被敝傅氖腔鶊F(tuán)-NH2?！叭〈陌被敝傅氖腔鶊F(tuán)-NR16R17,其中R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-取代的環(huán)烷基、-SO2-環(huán)烯基、-SO2-取代的環(huán)烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環(huán)和-SO2-取代的雜環(huán)，且其中R16和R17任選聯(lián)合與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，條件是R16和R17都不是氫，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。當(dāng)R16是氫且R17是烷基時(shí)，取代的氨基有時(shí)指的是烷基氨基。當(dāng)R16和R17是烷基時(shí)，取代的氨基有時(shí)指的是二烷基氨基。當(dāng)提及單取代的氨基時(shí)，其意指R16或R17是氫但不都是氫。當(dāng)提及二取代的氨基時(shí)，其意指R16或R17都不是氫?！傲u基氨基”指的是基團(tuán)-ΝΗ0Η?！巴檠趸被敝傅氖腔鶊F(tuán)-NHO-烷基，其中烷基如本文所定義?！鞍被驶敝傅氖腔鶊F(tuán)-C(O)NR16R17,其中R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！鞍被虼驶敝傅氖腔鶊F(tuán)-C⑶NR16R17,其中R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！鞍被驶被敝傅氖腔鶊F(tuán)-NR，C(O)NR16R17,其中R，是氫或烷基且R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！鞍被虼驶被敝傅氖腔鶊F(tuán)-NR’C⑶NR16R17,其中R’是氫或烷基且R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！鞍被驶趸敝傅氖腔鶊F(tuán)-O-C(O)NR16R17,其中R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！鞍被酋；敝傅氖腔鶊F(tuán)-SO2NR16R17,其中R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！鞍被酋；趸敝傅氖腔鶊F(tuán)-O-SO2NR16R17,其中R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！鞍被酋；被敝傅氖腔鶊F(tuán)-NR’-SO2NR16R17,其中R’是氫或烷基且R16和R17獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！半呋敝傅氖腔鶊F(tuán)-C(=NR18)R16R17,其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且其中R16和R17任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！胺蓟被颉癆r”指的是6至14個(gè)碳原子的單價(jià)芳族碳環(huán)，具有單一環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)，該稠合環(huán)可以是或可以不是芳族的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮-7-基等)，條件是連接點(diǎn)在芳族碳原子上。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基?！叭〈姆蓟敝傅氖潜?至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè)選自下組的取代基取代的芳基烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、商代、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、胼基、取代的胼基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、SO3H,取代的磺?；?、磺酰氧基、硫代?；?、硫氰酸酯、巰基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定義?！胺佳趸敝傅氖腔鶊F(tuán)-0-芳基，其中芳基如本文所定義，其包括例如苯氧基和萘氧基?！叭〈姆佳趸敝傅氖腔鶊F(tuán)-0-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定義?！胺剂蚧敝傅氖腔鶊F(tuán)-S-芳基，其中芳基如本文所定義?！叭〈姆剂蚧敝傅氖腔鶊F(tuán)-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定義?！版溝┗敝傅氖蔷哂?至6個(gè)碳原子、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)、優(yōu)選1至2個(gè)鏈烯基不飽和位點(diǎn)的鏈烯基。這類基團(tuán)例如乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基?！叭〈逆溝┗敝傅氖蔷哂?至3個(gè)取代基、優(yōu)選1至2個(gè)取代基的鏈烯基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸被酋；被?、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、商代、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、so3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巰基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定義，條件是任意羥基取代不連接于烯基(不飽和)碳原子。“炔基”指的是具有2至6個(gè)碳原子、優(yōu)選2至3個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)、優(yōu)選1至2個(gè)炔基不飽和位點(diǎn)的炔基?！叭〈娜不敝傅氖蔷哂?至3個(gè)取代基的炔基，優(yōu)選1至2個(gè)取代基，選自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、?；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、商代、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、so3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巰基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定義，條件是任意羥基取代不連接與炔碳原子。“疊氮基”指的是基團(tuán)-N3。“胼基”指的是基團(tuán)-NHNH2?！叭〈碾莼敝傅氖腔鶊F(tuán)-NRNR’R”，其中R、R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-取代的環(huán)烷基、-SO2-環(huán)烯基、-SO2-取代的環(huán)烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環(huán)和-SO2-取代的雜環(huán)，且其中R’和R”任選聯(lián)合與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，條件是R’和R”都不是氫，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義?！扒杷狨ァ敝傅氖腔鶊F(tuán)0CN_。“硫氰酸酯”指的是基團(tuán)SCN_。“羰基”指的是二價(jià)基團(tuán)-C(0)-，其相當(dāng)于_C(=0)-。“羧基”或“羧”指的是-COOH或其鹽?！棒然ァ被颉棒弱ァ敝傅氖腔鶊F(tuán)-C(0)0-烷基、-C(0)0-取代的烷基、-C(0)0_鏈烯基、-C(0)0-取代的鏈烯基、-C(0)0-炔基、-C(0)0-取代的炔基、-C(0)0-芳基、-C(0)0-取代的芳基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(0)0-取代的環(huán)烷基、-C(O)O-環(huán)烯基、-C(O)O-取代的環(huán)烯基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-取代的雜芳基、-C(O)O-雜環(huán)和-C(O)O-取代的雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義?！?羧基酯)氨基”指的是基團(tuán)-NR-C(O)O-烷基、取代的-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(0)0-鏈烯基、-NR-C(0)0-取代的鏈烯基、-NR-C(0)0-炔基、-NR-C(0)0-取代的炔基、-NR-C(0)0-芳基、-NR-C(0)0-取代的芳基、-NR-C(0)0-環(huán)烷基、-NR-C(0)0-取代的環(huán)烷基、-NR-C(0)0-環(huán)烯基、-NR-C(0)0-取代的環(huán)烯基、-NR-C(0)0-雜芳基、-NR-C(0)0-取代的雜芳基、-NR-C(0)0-雜環(huán)和-NR-C(0)0-取代的雜環(huán)，其中R是烷基或氫，且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義?！?羧基酯)氧基”指的是基團(tuán)-O-C(0)0-烷基、取代的-O-C(0)0-烷基、-O-C(0)0-鏈烯基、-O-C(0)ο-取代的鏈烯基、-O-C(0)0-炔基、-O-C(0)0-取代的炔基、-O-C(0)0-芳基、-O-C(0)ο-取代的芳基、-O-C(0)O-環(huán)烷基、-O-C(0)0-取代的環(huán)烷基、-O-C(0)0-環(huán)烯基、-O-C(0)0-取代的環(huán)烯基、-O-C(0)O-雜芳基、-O-C(0)0-取代的雜芳基、-O-C(0)0-雜環(huán)和-O-C(O)O-取代的雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。“氰基”和“腈”指的是基團(tuán)-CN?！碍h(huán)烷基”指的是3至10個(gè)碳原子、具有單環(huán)或多環(huán)、包括稠合、橋連和螺環(huán)系統(tǒng)的環(huán)狀烷基基團(tuán)。適合的環(huán)烷基的實(shí)例包括例如金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)辛基?！碍h(huán)烯基”指的是3至10個(gè)碳原子的、具有單環(huán)或多環(huán)且具有至少一個(gè)>C=C<環(huán)不飽和、優(yōu)選1至2個(gè)>C=C<環(huán)不飽和位點(diǎn)的非芳族環(huán)狀烷基?！叭〈沫h(huán)烷基”和“取代的環(huán)烯基”指的是具有1至5個(gè)或優(yōu)選1至3個(gè)選自下組的取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、取代的環(huán)烷硫基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯硫基、取代的環(huán)烯硫基、胍基、取代的胍基、商代、羥基、羥基氨基、烷氧基氨基、胼基、取代的胼基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、so3H、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫酰基、硫代氰酸酯、巰基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定義?！碍h(huán)烷氧基”指的是-0-環(huán)烷基?！叭〈沫h(huán)烷氧基”指的是-0-(取代的環(huán)烷基)?！碍h(huán)烷硫基”指的是-S-環(huán)烷基。“取代的環(huán)烷硫基”指的是-S_(取代基環(huán)烷基)?！碍h(huán)烯氧基”指的是-0-環(huán)烯基?！叭〈沫h(huán)烯氧基指的是-0-(取代的環(huán)烯基)。“環(huán)烯硫基”指的是-S-環(huán)烯基。“取代的環(huán)烯硫基”指的是-S-(取代的環(huán)烯基)?！半一敝傅氖腔鶊F(tuán)-NHC(=NH)NH2?！叭〈碾一敝傅氖?NR13C(=NR13)N(R13)2，其中每個(gè)R13獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，且連接于同一胍基氮原子的兩個(gè)R13基團(tuán)任選與它們連接的氮一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，條件是至少一個(gè)R13是氫，且其中所述取代基如本文所定義?！胞u代”或“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘?！傲u”或“羥基”指的是基團(tuán)-0H。“雜芳基”指的是環(huán)內(nèi)具有1至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的芳族基團(tuán)。這類雜芳基可具有單一環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中稠合的環(huán)可以是或可以不是芳族的和/或含有雜原子，條件是連接點(diǎn)經(jīng)由芳族雜芳基的原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基的氮和/或硫原子任選被氧化，以提供N-氧化物(N—0)、亞磺酰基或磺?；糠?。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基?！叭〈碾s芳基”指的是被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自對取代的芳基所定義的相同取代基?！半s芳氧基”指的是-0-雜芳基?！叭〈碾s芳氧基”指的是基團(tuán)-0-(取代的雜芳基)?！半s芳硫基”指的是基團(tuán)-S-雜芳基?！叭〈碾s芳硫基”指的是基團(tuán)-S-(取代的雜芳基)?！半s環(huán)”或“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”指的是飽和或不飽和基團(tuán)，具有單一環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)，包括稠合、橋連和螺環(huán)系統(tǒng)，在環(huán)內(nèi)具有1至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子，其中在稠合環(huán)系中，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，條件是連接點(diǎn)經(jīng)由非芳族環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基的氮和/或硫原子任選被氧化，以提供N-氧化物、亞磺?；?、磺酰基部分?！叭〈碾s環(huán)”或“取代的雜環(huán)烷基”或“取代的雜環(huán)基”指的是被1至5個(gè)或優(yōu)選1至3個(gè)如對取代的環(huán)烷基所定義的相同取代基取代?！半s環(huán)氧基”指的是基團(tuán)-0-雜環(huán)基?！叭〈碾s環(huán)氧基”指的是基團(tuán)-0-(取代的雜環(huán)基)。“雜環(huán)硫基”指的是基團(tuán)-S-雜環(huán)基?！叭〈碾s環(huán)硫基”指的是基團(tuán)-S-(取代的雜環(huán)基)。雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、噴哚、二氫吲哚^丨唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7_四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、1，1-二氧代硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷和四氫呋喃基?！跋趸敝傅氖腔鶊F(tuán)-N02?！把醮敝傅氖窃?=0)?！奥莪h(huán)烷基”指的是3至10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，具有含有螺連接的環(huán)烷基環(huán)(由單一原子形成的連接是環(huán)的唯一共同成員)，如以下結(jié)構(gòu)所示<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>“螺環(huán)基”指的是二價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，具有含有如對螺環(huán)烷基所述的螺連接的環(huán)烷基或雜環(huán)基。“磺?；敝傅氖嵌r(jià)基團(tuán)-S(O)2-O“取代的磺酰基”指的是基團(tuán)-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-取代的環(huán)烷基、-SO2-環(huán)烯基、-SO2-取代的環(huán)烯基、基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環(huán)、-SO2-取代的雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義。取代的磺?；ɑ鶊F(tuán)如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-S02-。“磺酰氧基”指的是基團(tuán)-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-鏈烯基、-OSO2-取代的鏈烯基、-OSO2-環(huán)烷基、-OSO2-取代的環(huán)烷基、-OSO2-環(huán)烯基、-OSO2-取代的環(huán)烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-雜芳基、-OSO2-取代的雜芳基、-OSO2-雜環(huán)、-OSO2-取代的雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義?！傲蝓；敝傅氖腔鶊F(tuán)H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、鏈烯基-C(S)-、取代的鏈烯基-C⑶-、炔基-C⑶-、取代的炔基-C⑶-、環(huán)烷基-C⑶-、取代的環(huán)烷基-C(S)-、環(huán)烯基-C(S)-、取代的環(huán)烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、雜芳基-c(s)-、取代的雜芳基-c(s)-、雜環(huán)-C(S)-和取代的雜環(huán)-c(s)-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所定義。“巰基”指的是基團(tuán)-SH?！傲虼驶敝傅氖嵌r(jià)基團(tuán)-C(S)-，其相當(dāng)于_C(=S)-?！傲蛲敝傅氖窃?=S)。“烷硫基”指的是基團(tuán)-S-烷基，其中烷基如本文所定義?！叭〈耐榱蚧敝傅氖腔鶊F(tuán)-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定義。“立體異構(gòu)體”指的是一個(gè)或多個(gè)立體中心的手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體?！盎プ儺悩?gòu)體”指的是質(zhì)子位置不同的化合物的備選形式，如烯醇_酮和亞胺_烯胺互變異構(gòu)體，或含有同時(shí)連接于環(huán)-NH-部分和環(huán)=N-部分的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。“患者”指的是哺乳動(dòng)物且包括人和非人動(dòng)物。“可藥用鹽”指的是化合物的藥學(xué)可接受的鹽，該鹽衍生自本領(lǐng)域熟知的各種有機(jī)和無機(jī)反離子，包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨；和當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)的有機(jī)或無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽和草酸鹽?！扒八帯敝傅氖潜景l(fā)明化合物的任意衍生物，其當(dāng)施用于對象時(shí)能夠直接或間接提供本本發(fā)明化合物或其活性代謝物或殘余物。特別優(yōu)選的衍生物和前藥是那些，其相對于母體物質(zhì)，當(dāng)施用于對象時(shí)增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如通過允許口服施用的化合物更易被吸收至血液中)，或增強(qiáng)母體化合物向生物腔室的遞送(例如腦或淋巴系統(tǒng))。前藥包括本發(fā)明化合物的酯形式。酯前藥的實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙基酯衍生物。前藥的一般性綜述提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries和EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，二者均引用在此作為參考?！爸委煛被颊叩募膊≈傅氖?)預(yù)防傾向于或尚未顯示疾病癥狀的患者的疾病發(fā)生；2)抑制疾病或阻滯其發(fā)展；或3)減輕或使疾病消退。除非另外指出，本文沒有明確定義的取代基的命名通過命名官能團(tuán)的末端部分、然后命名指向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)而獲得。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”指的是基團(tuán)(芳基)-(烷基)-0-c(0)-。應(yīng)該理解，在以上定義的所有取代的基團(tuán)中，通過用進(jìn)一步的取代基自身定義取代基而獲得的聚合物(例如取代的芳基具有取代的芳基作為取代基，后者自身被取代的芳基取代，該取代的芳基進(jìn)一步被取代的芳基取代等)不包括在本文范圍內(nèi)。在這種情況下，這類取代的最高次數(shù)是三。例如，具有兩個(gè)其他取代的芳基的取代的芳基的系列取代限于_取代的芳基_(取代的芳基)~取代的芳基。類似地，應(yīng)該理解上述定義不意欲包括不可能的取代模式(例如被5個(gè)氟基團(tuán)取代的甲基)。這類不可能的取代模式為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適應(yīng)癥其他方面，優(yōu)選實(shí)施方案提供制備PI3K抑制劑化合物的方法。除了本文所定義化合物外，還進(jìn)一步包括中間體和它們相應(yīng)的合成方法于實(shí)施方案范圍內(nèi)。另一實(shí)施方案提供抑制Akt磷酸化的方法，包括向有需要的人施用本文所定義的化合物。另一實(shí)施方案提供治療響應(yīng)于Akt磷酸化抑制的癌癥的方法，包括施用本文所定義的化合物。另一實(shí)施方案提供了抑制Akt磷酸化的方法，包括使細(xì)胞與本文所定義化合物接觸。另一實(shí)施方案提供抑制選自磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)或磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)的底物磷酸化的方法，包括將所述底物和其激酶暴露于本文所定義的化合物。另一實(shí)施方案提供了抑制Akt磷酸化的方法，包括向有需要的人口服施用本文所定義化合物。在更具體的實(shí)施方案中，所述人患有癌癥。在更具體的實(shí)施方案中，所述癌癥響應(yīng)于用抑制Akt磷酸化的化合物的治療。在另一實(shí)施方案中，所述化合物是口服生物可利用的。另一實(shí)施方案提供治療癌癥的方法，包括口服施用本文所定義的化合物，其中所述化合物能夠抑制PAkt活性。在使用實(shí)施方案的PI3K抑制劑化合物抑制PI3K的一些方法實(shí)施方案中，化合物對PI3K的IC5tl值小于或等于約ImM。在其他這類實(shí)施方案中，IC5tl值小于或等于約100μΜ、小于或等于約25μΜ、小于或等于約10μΜ、小于或等于約1μΜ、小于或等于約0.ΙμΜ、小于或等于約0.050μM或小于或等于約0.010μMo一些實(shí)施方案提供使用就ρΑΚΤ抑制而言的EC5tl值小于約10μM的實(shí)施方案化合物抑制Akt磷酸化的方法。在另一更具體的實(shí)施方案中，化合物就ρΑΚΤ抑制而言的EC5tl值小于約ΙμΜ。在更具體的實(shí)施方案中，化合物就ρΑΚΤ抑制而言的EC5tl值小于約0.5μΜ。在甚至更具體的實(shí)施方案中，化合物就PAKT抑制而言的EC5tl值小于約0.1μM。在某些實(shí)施方案中，化合物能夠抑制Akt磷酸化。在某些實(shí)施方案中，化合物能夠抑制人或動(dòng)物對象(即體內(nèi))中的Akt磷酸化。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了降低人或動(dòng)物對象中pAkt活性的方法。在該方法中，優(yōu)選實(shí)施方案的化合物以有效降低PAkt活性的量施用。在使用實(shí)施方案的PI3K抑制劑化合物抑制PI3K的一些方法實(shí)施方案中，化合物的IC5tl值為約InM至約ΙΟηΜ。在其他這類實(shí)施方案中，IC5tl值為約IOnM至約50nM、約50nM至約IOOnMJ^]IOOnM至約1μM、約1μM至約25μM或約25μM至約100μΜ。另一實(shí)施方案提供治療ΡΙ3Κ-介導(dǎo)的障礙的方法。在一種方法中，ΡΙ3Κ抑制劑化合物的有效量施用于有需要的患者(例如人或動(dòng)物對象)以介導(dǎo)(或調(diào)節(jié))ΡΙ3Κ活性。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物可用于人用或獸用的藥物組合物中，其中抑制ΡΙ3Κ適用于例如治療細(xì)胞增殖性疾病如由ΡΙ3Κ介導(dǎo)的癌細(xì)胞生長和/或腫瘤。特別是，所述化合物可用于治療人或動(dòng)物(例如鼠)癌癥，包括例如肺和支氣管；前列腺；乳房；胰腺；結(jié)腸和直腸；甲狀腺；肝和肝內(nèi)膽管；肝細(xì)胞；胃；神經(jīng)膠質(zhì)瘤/膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；子宮內(nèi)膜；黑色素瘤；腎和腎盂；尿道膀胱；子宮；子宮頸；卵巢；多發(fā)性骨髓瘤；食管；急性髓性白血??；慢性髓性白血?。涣馨图?xì)胞性白血?。凰铇影籽?；腦；口腔和咽；喉；小腸；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和絨毛狀結(jié)腸腺瘤。本發(fā)明的活性劑，特別是對pi3激酶Y抑制具有選擇性的那些，特別可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、再造或疾病進(jìn)展的減輕。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的哮喘，包括內(nèi)源性(非變應(yīng)性)哮喘與外源性(變應(yīng)性)哮喘、輕微哮喘、中度哮喘、嚴(yán)重哮喘、支氣管炎性哮喘、鍛煉誘發(fā)的(exercise-induced)哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療也被理解為涵蓋例如4或5歲以下對象的治療，表現(xiàn)喘鳴癥狀，被診斷或可診斷為“哮喘幼兒(wheezyinfant)”，這是一類醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的得到確認(rèn)的患者，現(xiàn)在經(jīng)常被鑒定為初期或早期哮喘癥。(為簡便起見，這種特定的哮喘狀況被稱為“哮喘幼兒綜合征”。)哮喘治療中的預(yù)防效果將通過癥狀發(fā)作、例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重性減少、肺功能改善或氣道高反應(yīng)性改善來證明。還可以進(jìn)一步通過減少對其他癥狀療法的需要得到證明，即在癥狀發(fā)作時(shí)用于或試圖限制或中止的療法，例如抗炎性的(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張性的。哮喘中的預(yù)防有益效果在有“晨間肺功能下降(morningdipping)”傾向的對象中特別明顯?！俺块g肺功能下降”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，由哮喘患者的大多數(shù)所共有，以例如在清晨約4點(diǎn)至6點(diǎn)之間即在通常遠(yuǎn)離任何以前所給予的對癥哮喘療法的時(shí)間的哮喘發(fā)作為特征。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)，成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，慢性阻塞性肺、氣道或肺疾病(C0PD、C0AD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之有關(guān)的呼吸困難，肺氣腫，以及其他藥物療法、特別是其他吸入性藥物療法之后的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明也可用于治療無論何種類型或起源的支氣管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的塵肺病(炎性、通常為職業(yè)性肺疾病，經(jīng)常伴有氣道阻塞，慢性或急性均可，由反復(fù)吸入粉塵引起)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺(tobacosis)和棉屑肺。鑒于它們的抗炎活性、特別是涉及對嗜酸性粒細(xì)胞活化的抑制作用，本發(fā)明活性劑也可用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾患，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾患(例如牽涉肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤)，包括嗜酸性粒細(xì)胞過多，因?yàn)樗绊憵獾篮?或肺，以及例如繼發(fā)于或伴發(fā)于勒夫勒綜合征的氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾患、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動(dòng)物)侵染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括Churg-Strauss綜合征)、嗜酸細(xì)胞肉芽腫和由藥物_反應(yīng)引起的影響氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾患。本發(fā)明活性劑也可用于治療皮膚的炎性或變應(yīng)性病癥，例如牛皮癬、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑形脫發(fā)、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解，以及的其他皮膚炎性或變應(yīng)性病癥。本發(fā)明活性劑也可以用于治療其他疾病或病癥，特別是具有炎性因素的疾病或病癥，例如治療眼睛的疾病和病癥，例如結(jié)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎和春季節(jié)結(jié)膜炎；影響鼻子的疾病，包括變應(yīng)性鼻炎；和其中牽涉有自身免疫反應(yīng)或者具有自身免疫因素或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)疾患(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血和自發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性軟骨炎、硬皮病、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動(dòng)型肝炎、重癥肌無力、Steven-Johnson綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫炎性腸疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫氏病、肉樣瘤病、小泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、眼色素層炎(房前和房后)、干性角膜結(jié)膜炎與春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎(伴有和沒有腎病綜合征，例如包括自發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)、血栓形成、高血壓、心臟缺血和胰腺炎。另一實(shí)施方案提供抑制白細(xì)胞、特別是嗜中性粒細(xì)胞和B和T淋巴細(xì)胞的方法?？梢灾委煹氖纠葬t(yī)學(xué)適應(yīng)癥包括那些特征在于不期望的嗜中性粒細(xì)胞功能的病癥，選自受激超氧化物釋放、受激胞吐和化學(xué)趨化性遷移，優(yōu)選不存在嗜中性粒細(xì)胞抑制吞噬活性或細(xì)胞殺滅。另一實(shí)施方案提供破壞破骨細(xì)胞功能并改善骨吸收障礙如骨質(zhì)疏松癥的方法。另一實(shí)施方案提供了用實(shí)施方案的化合物治療疾病或病癥，例如但不限于膿毒性休克、移植后同種異體移植排斥、骨障礙例如但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎骨關(guān)節(jié)炎、肥胖、再狹窄、糖尿病例如1型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病。在其他實(shí)施方案中，PI3K-介導(dǎo)的病癥或障礙選自心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、深靜脈血栓性成、中風(fēng)、心急梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、血栓栓塞、肺栓塞、溶栓疾病、急性動(dòng)脈缺血、外周血栓性阻塞和冠狀動(dòng)脈疾病、再灌注損傷、視網(wǎng)膜病變?nèi)缣悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病或高壓氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病，以及特征在于眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌增加的病癥如青光眼。如上所述，由于PI3K作為第二信史節(jié)點(diǎn)，整合平行信號途徑，有證據(jù)顯示PI3K抑制劑和其他途徑抑制劑的聯(lián)合將可用于治療人類癌癥和增殖性疾病。約20-30%的人類乳腺癌過度表達(dá)Her-2/neu-ErbB2，藥物曲妥珠單抗(trastuzumab)的靶點(diǎn)。盡管曲妥珠單抗已經(jīng)證明在一些表達(dá)Her2/neu_ErbB2的患者中有持久響應(yīng)，但這些患者中僅僅一小亞群有響應(yīng)。近來的工作已經(jīng)顯示，該有限的響應(yīng)率可通過聯(lián)合曲妥珠單抗和PI3K或PI3K/AKT途徑抑制劑而顯著改善(Chan等人，BreastCan.Res.Treat.91187(2005)，WoodsIgnatoski等)κ,Brit.J.Cancer82666(2000)，Nagata等人，CancerCell6:117(2004))。多種人類惡性疾病表達(dá)Herl/EGFR活化突變或水平增加，已經(jīng)開發(fā)了許多抗體和小分子抑制劑以對抗這種受體酪氨酸激酶，包括特羅凱(tarceva)、吉非替尼(gefitinib)和艾比特思(erbitux)。但是，盡管EGFR抑制劑在某些人類腫瘤中顯示抗腫瘤活性(例如NSCLC)，它們不能增加所有患有表達(dá)EGFR腫瘤的患者的總體患者存活率。這可以通過以下事實(shí)合理解釋Herl/EGFR的許多下游靶點(diǎn)在各種惡性腫瘤中以高頻率突變或失調(diào)，包括PI3K/Akt途徑。例如，吉非替尼在體外試驗(yàn)中抑制腺癌細(xì)胞系的生長。盡管如此，仍然可以選擇對吉非替尼耐受的這些細(xì)胞系的亞克隆，其顯示PI3/Akt途徑的活化增強(qiáng)。下調(diào)或抑制該途徑可使得耐受亞克隆對吉非替尼敏感(Kokubo等人，Brit.J.Cancer921711(2005))。此外，在乳腺癌的體外模型中，使用荷有PTEN突變且過度表達(dá)EGFR的細(xì)胞系，同時(shí)抑制PI3K/Akt途徑和EGFR產(chǎn)生了協(xié)同的效應(yīng)(She等人，CancerCell8287-297(2005))。這些結(jié)果顯示，吉非替尼和PI3K/Akt途徑抑制劑的聯(lián)合將是有希望的癌癥治療策略。AEE778(Her_2/neu/ErbB2、VEGFR和EGFR抑制劑)和RAD001(Akt下游靶點(diǎn)mTOR的抑制劑)的聯(lián)合在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中產(chǎn)生了較每一活性劑單獨(dú)而言更強(qiáng)的聯(lián)合功效(Goudar等人，Mol.Cancer.Ther.4101-112(2005))?？勾萍に厮幬锶缢舴彝ㄟ^誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯而抑制乳腺癌生長，其中細(xì)胞周期阻滯需要細(xì)胞周期抑制劑p27Kip的作用。近來，已經(jīng)顯示，活化Ras-Raf-MAP激酶途徑可改變p27Kip的磷酸化狀態(tài)，使得其阻滯細(xì)胞周期的抑制活性被減弱，從而有助于抗雌激素耐受性(Donovan等人，J.Biol.Chem.276=40888,(2001))。如Donovan等人所報(bào)道，通過用MEK抑制劑處理抑制MAPK信號傳導(dǎo)，逆轉(zhuǎn)了激素難治性乳腺癌細(xì)胞系中p27的異常磷酸化狀態(tài)，由此恢復(fù)了激素敏感性。類似地，Akt對p27Kip的磷酸化也使得其阻滯細(xì)胞周期的作用失效(Viglietto等人，NatMed.81145(2002))。相應(yīng)地，一方面，本文所定義的化合物可以用于治療激素依賴性腫瘤，如乳腺癌和前列腺癌，以逆轉(zhuǎn)通常在這些癌癥中使用常規(guī)抗癌藥物所見的激素耐受性。在造血系統(tǒng)癌癥如慢性髓性白血病(cml)中，染色體易位負(fù)責(zé)組成型活化的bcr-Abl酪氨酸激酶。由于抑制Abl激酶活性，患病患者響應(yīng)于伊馬替尼，一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。但是，許多患有晚期疾病的患者最初響應(yīng)于伊馬替尼，但隨后復(fù)發(fā)，原因在于耐受性賦予的Abl激酶結(jié)構(gòu)域突變。體外研究已經(jīng)證實(shí)，bcr-Abl應(yīng)用ras-raf激酶途徑引發(fā)其效應(yīng)。此外，抑制同一途徑中一種以上激酶提供了對耐受性賦予突變的額外保護(hù)。相應(yīng)地，在實(shí)施方案的另一方面，本文所定義的化合物用于與至少一種另外的活性劑如Gleevec,聯(lián)合以治療造血系統(tǒng)癌癥如慢性髓性白血病(cml)，以逆轉(zhuǎn)或防止對至少一種另外活性劑的耐受性。由于PI3K/Akt途徑的活化驅(qū)動(dòng)細(xì)胞存活，抑制該途徑聯(lián)合驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞調(diào)亡的療法、包括放療和化療，將導(dǎo)致改進(jìn)的響應(yīng)(Ghobrial等人，CACancerJ.Clin55:178-194(2005))。例如，PI3激酶抑制劑和卡鉬的聯(lián)合證明在體外增殖和調(diào)亡試驗(yàn)以及卵巢癌異種移植模型中的體內(nèi)腫瘤功效方面均具有協(xié)同作用(Westfall和Skirmer，Mol.CancerTher.41764-1771(2005))。除了癌癥和增殖性疾病外，越來越多的證據(jù)顯示IA和IB類PI3激酶抑制劑將在治療上可用于其他疾病領(lǐng)域。抑制PllOβ即PIK3CB基因的ΡΙ3Κ同工型產(chǎn)物，已經(jīng)顯示牽涉于剪切誘導(dǎo)的血小板活化(Jackson等人，NatureMedicine11:507_514(2005))。因此，抑制PllOβ的ΡΙ3Κ抑制劑將可用作單一活性劑或與抗血栓療法聯(lián)合。同工型pllOβ即PIK3CD基因的產(chǎn)物在B細(xì)胞功能和分化(Clayton等人，J.Exp.Med.196:753_763(2002))、T-細(xì)胞依賴性和獨(dú)立性抗原響應(yīng)(Jou等人，Mol.Cell.Biol.22=8580-8590(2002))和肥大細(xì)胞分化(Ali等人，Nature431:1007_1011(2004))中非常重要。因此，期望ρΙΙΟβ-抑制劑將可用于治療B-細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫疾病和哮喘。最后，抑制ρΙΙΟβ即PI3KCG基因的同工型產(chǎn)物導(dǎo)致降低的T而不是B細(xì)胞響應(yīng)(Reif等人，J.Immunol.1732236-2240(2004))，且其抑制證明了在自身免疫疾病動(dòng)物模型中的功效(Camps等人，NatureMedicine11:936_943(2005)，Barber等人，NatureMedicinell:933_935(2005))。優(yōu)選的實(shí)施方案提供藥物組合物，包含單獨(dú)或與其他抗癌劑一起的至少一種本文所定義的化合物以及適合于施用至人或動(dòng)物對象的可藥用載體。另一實(shí)施方案提供治療患有細(xì)胞增殖性疾病如癌癥的人或動(dòng)物對象的方法。優(yōu)選的實(shí)施方案提供治療需要這類治療的人或動(dòng)物對象的方法，包括向所述對象施用治療有效量的單獨(dú)或與其他抗癌劑聯(lián)合的本文所定義的化合物。特別地，組合物或者配制在一起作為組合治療劑或者分別施用。用于與優(yōu)選實(shí)施方案的化合物聯(lián)合的抗癌劑包括但不限于一種或多種以下所列A.激酶抑制劑與優(yōu)選實(shí)施方案的組合物聯(lián)合的用作抗癌劑的激酶抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑如小分子喹唑啉類，例如吉非替尼(US5457105、US5616582和US5770599)、ZD-6474(W001/32651)、厄洛替尼(Tarceva，US5，747，498和WO96/30347)和拉帕替尼(Iapatinib)(US6,727，256和WO02/02552)；血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)激酶抑制劑，包括SU-11248(W001/60814)、SU5416(US5,883,113和WO99/61422)、SU6668(US5,883,113和WO99/61422)、CHIR-258(US6,605,617和US6,774，237)、vatalanib或PTK-787(US6，258，812)、VEGF-Trap(W002/57423)、B43-Genistein(W0-09606116)、芬維A銨(fenretinide)(視黃酸對羥基苯基胺)(US4，323，581)、IM-862(W002/62826)、貝伐珠單抗或Avastill(W094/10202)、KRN-951、3-[5-(甲基磺?；哙ぜ谆?_吲哚基]-喹諾酮、AG-13736和AG-13925、吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪類、ZK-304709、Veglin、VMDA-3601、EG-004、CEP_701(US5，621，100)、Cand5(W004/09769)；Erb2酪氨酸激酶抑制劑如pertuzumab(W001/00245)、曲妥珠單抗和利妥昔單抗；Akt蛋白激酶抑制劑，如RX-0201；蛋白激酶C(PKC)抑制劑，如LY_317615(W095/17182)和哌立福辛(US2003171303)；Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制劑，包括索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON,BMS-354825AMG-548和公開于WO03/82272的其他藥物；纖維母細(xì)胞生長因子受體(FGFR)激酶抑制劑；細(xì)胞依賴性激酶(CDK)抑制劑，包括CYC-202或細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(roscovitine)(W097/20842和TO99/02162)；血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)激酶抑制劑，如CHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248和SU6668；和Bcr-Abl激酶抑制劑和融合蛋白如STI-571或Gleevec(伊馬替尼)。B.抗雌激素劑用于與優(yōu)選實(shí)施方案的組合物聯(lián)合的抗癌療法的雌激素靶向藥物包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬；芳香酶抑制劑，包括Arimidex或阿那曲唑；雌激素受體下調(diào)劑(ERD)，包括Faslodex或氟維司群。C.抗雄激素劑用于與優(yōu)選實(shí)施方案的組合物聯(lián)合的抗癌療法的雄激素靶向藥物包括氟他胺、比卡魯胺、非那雄胺、氨魯米特、酮康唑和皮質(zhì)類固醇類。D.其他抑制劑用作抗癌劑與優(yōu)選實(shí)施方案的組合物聯(lián)合的其他抑制劑包括蛋白法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，包括tipifarnib或R-115777(US2003134846和W097/21701)、BMS-214662、AZD-3409和FTI-277；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括merbarone和氟替康(diflomotecan)(BN-80915)；有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白(KSP)抑制劑，包括SB-743921和MKI-833；蛋白酶體調(diào)節(jié)劑，如硼替佐米或Velcade(us5，780，454)、XL-784；和環(huán)加氧酶2(C0X-2)抑制劑，包括非留類抗炎藥(NSAID)。E.癌癥化療藥物用作抗癌劑與優(yōu)選實(shí)施方案的組合物聯(lián)合的具體的癌癥化療劑包括阿那曲唑(Arimidex)、比卡魯胺(Casodex)、硫酸博來霉素(Blenoxane)、白消胺(Myleran)、白消胺注射劑(Busulfex)、卡培他賓(Xeloda)、N4-戊氧基羰基-5-脫氧-5-氟胞苷、卡鉬(Paraplatin)、卡莫司汀(BiCNU)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、順鉬(Platinol)、克拉屈濱(Leustatin)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan或]Veosar)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷(Cytosar-U)、阿糖胞苷脂質(zhì)體注射劑(DepoCyt)、達(dá)卡巴嗪(DTIC-Dome)、放線菌素D(ActinomycinD，Cosmegan)、鹽酸柔紅霉素(Cerubidine)、檸檬酸柔紅霉素脂質(zhì)體注射劑(DaunoXome)、地塞米松、多西他賽(raxotere,us2004073044)、鹽酸多柔比星(Adriamycin，Rubex)、依托泊苷(Vepesid)、磷酸氟達(dá)拉濱(Fludara)、5-氟尿嘧啶(Adrucil,Efudex)、氟他胺'(Eulexin)、tezacitibine、吉西他賓(二氟脫氧胞苷)、羥基脲(Hydrea)、伊達(dá)比星(Idamycin)、異環(huán)磷酰胺(IFEX)、伊立替康(Camptosar)、L-門冬酰胺酶(ELSPAR)、甲酰四氫葉酸鈣、美法侖(Alkeran)、6-巰基嘌呤(Purinethol)、甲氨蝶呤(Folex)、米托蒽醌(Novantrone)、麥羅塔(mylotarg)、紫杉醇(Taxol)、phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁、聚苯丙生(polifeprosan)20和卡莫司汀植入劑(Gliadel)、檸檬酸他莫昔芬{Nolvadex)、替尼泊苷(Vumon)、6-硫鳥嘌呤、塞替派、替拉扎明(Tirazone)、鹽酸托泊替康注射劑(Hycamptin)、長春堿,(Veiban)、長春新堿(Oncovin):和長春瑞濱(Navelbine⑧)。F.烷化劑用于與優(yōu)選實(shí)施方案組合物聯(lián)合用于抗癌治療的烷化劑包括VNP-40101M或cloretizine、奧沙利鉬(US4，169，846、WO03/24978和W003/04505)、葡磷酰胺(glufosfamide)、馬磷酰胺(mafosfamide)、磷酸依托泊苷(etopophos)(US5,041,424)、潑尼莫司汀；曲奧舒凡(treosulfan)；白消胺；伊羅夫文(irofluven)(acylfulvene)；penclomedine；吡唑并吖啶(PD-115934)；06-芐基鳥嘌呤；地西他濱(5-氮雜-2-脫氧胞苷)；brostallicin；絲裂霉素C(MitoExtra)；TLK-286(Telcyta);替莫唑胺；曲貝替定(trabectedin)(US5,478,932)；AP-5280(順鉬的鉬酸鹽制劑)；泊非霉素(porfiromycin)禾口clearazide(meclorethamine)。G.螯合劑用于與優(yōu)選實(shí)施方案組合物聯(lián)合用于抗癌治療的鰲合劑包括四硫鉬酸鹽(tetrathiomolybdate)(W001/60814)；RP-697；ChimericT84.66(cT84.66)；釓膦維司(gadofosveset)(Vasovist);去鐵胺；和博來霉素，任選與electorporation(EPT)聯(lián)合。H.生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑用于與優(yōu)選實(shí)施方案組合物聯(lián)合用于抗癌治療的生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑如免疫調(diào)節(jié)劑包括星形孢菌素和其大環(huán)類似物，包括UCN-01、CEP-701和米哚妥林(參見WO02/30941、WO97/07081、WO89/07105、US5,621，100、WO93/07153、WO01/04125、WO02/30941、WO93/08809、WO94/06799、WO00/27422、WO96/13506和WO88/07045)；角鯊胺(W001/79255)；DA-9601(W098/04541和US6,025,387)；阿倉珠單抗(alemtuzumab)；干擾素(例如IFN-a、IFN-b等)；白介素，特別是IL-2或阿地白介素以及IL_1、IL_3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IUIL-12，和具有超過70%自然人序列的氨基酸序列的其活性生物學(xué)變體；六甲蜜胺(Hexalen);suιο或來氟米特(wo04/06834和US6,331，555)；咪唑并喹啉類如瑞喹莫德(resiquimod)和咪喹莫特(imiquimod)(US4，689，338,5,389，640,5,268，376,4,929，624,5,266，575,5,352，784,5,494，916、5，482，936,5,346，905,5,395，937,5,238，944和5，525，612)；和SMIP，包括苯并吡咯類、蒽醌類、縮氨基硫脲類(thiosemicarbazones)和色胺酮類(tryptanthrins)(W004/87153、W004/64759和W04/60308)。I.癌癥疫苗用于與優(yōu)選實(shí)施方案化合物聯(lián)合的抗癌疫苗包括Avicine(TetrahedronLett.262269-70(1974))；oregovomab(OvaRex)；Theratope(STn-KLH)；MelanomaVaccines;GI_4000系列(GI-4014，GI-4015和GI-4016)，其針對Ras蛋白中的5個(gè)突變；GlioVax-I；MelaVax；Advexin或INGN_201(W095/12660)；Sig/E7/LAMP_1，編碼HPV-16E7；MAGE-3疫苗或M3TK(W094/05304)；HER-2VAX;ACTIVE，其刺激腫瘤特異性T-細(xì)胞；GM-CSF癌癥疫苗；和Listeria產(chǎn)單核細(xì)胞類疫苗。J.反義療法用于與優(yōu)選實(shí)施方案的組合物聯(lián)合的抗癌劑還包括反義組分，如AEG-35156(GEM-640)；AP-12009和AP-11014(TGF-beta2-特異性反義寡核苷酸)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；oblimersen(Genasense)；,JFS2；aprinocarsen(WO97/29780)；GTI-2040(R2核苷酸還原酶mRNA反義寡核苷酸)(WO98/05769)；GTI-2501(W098/05769)；脂質(zhì)體包囊的c-Raf反義寡脫氧核苷酸(LErafAON)(W098/43095)；和Sirna-027(基于RNAi的靶向VEGFR-ImRNA的治療劑)。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也可以與支氣管擴(kuò)張或抗組胺藥物物質(zhì)聯(lián)合于藥物組合物中。這類支氣管擴(kuò)張藥物包括抗膽堿能或抗毒蕈堿藥物，特別是異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、氧托溴銨(oxitropiumbromide)禾口噻托溴銨(tiotropiumbromide)以及β_2_腎上腺受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅和尤其是福莫特羅。共同治療的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定。本發(fā)明活性劑在抑制炎性病癥、例如炎性氣道疾病中的有效性可以在氣道炎癥或其他炎性病癥的動(dòng)物模型、例如小鼠和大鼠模型中加以證明，例如如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96:2924_2931和Cernadas等人，(1999)Am.J.Respir.CellMol.Biol.20:1_8所述。本發(fā)明活性劑也可用作共同治療劑，用于與其他藥物物質(zhì)聯(lián)合使用，例如抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或止咳藥物物質(zhì)，特別是在阻塞性或炎性氣道疾病的治療中，例如上文提到的那些，例如作為這類藥物治療活性的強(qiáng)化劑或者作為減少這類藥物所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明活性劑可以與其他藥物物質(zhì)混合在固定的藥物組合物中，或者它可以與其他藥物物質(zhì)分開、之前、同時(shí)或之后施用。因此，本發(fā)明包括上述本發(fā)明活性劑與抗炎、支氣管擴(kuò)張或抗組胺藥物物質(zhì)的聯(lián)合，所述本發(fā)明活性劑和所述藥物物質(zhì)處于相同或不同的藥物組合物中。這類抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、環(huán)縮松或糠酸莫美他松，LTB4拮抗劑，例如US5451700所述那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司特和扎魯司特；多巴胺受體激動(dòng)劑如卡麥角林(cabergoline)、溴隱亭、羅匹尼羅(ropinirole)和4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-磺?；鵠乙基]_氨基]乙基]-2(3H)_苯并噻唑酮和其藥學(xué)可接受的鹽(鹽酸鹽為Viozan-AstraZeneca)，和PDE4抑制劑，例如Ariflo(GlaxoSmithKline)、Roflumilast(BykGulden)、V_11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(AlmirallProdesfarma)和PD189659(Parke-Davis)。這類支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能或抗毒蕈堿齊U，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨，和β_2腎上腺受體激動(dòng)劑，例如沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅和尤其福莫特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽，和引用在此作為參考的PCT國際專利申請WO00/75114的式I化合物(游離或者鹽或溶劑化物形式)，優(yōu)選其實(shí)施例化合物，尤其下式化合物OH及其藥學(xué)上可接受的鹽。共同治療的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索那定?？梢允褂帽景l(fā)明活性劑與類固醇、β"2激動(dòng)劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合，例如用于治療COPD或特別是哮喘?？梢允褂帽景l(fā)明活性劑與抗膽堿能或抗毒寶堿能劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或LTB4拮抗劑的組合，例如用于治療哮喘或特別是C0PD。本發(fā)明活性劑與抗炎藥的其他有用組合是與趨化因子受體拮抗劑的組合，例如CCR-I、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5,特別是CCR-5拮抗劑，如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑如N_[[4_[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H_苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]_甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)，和如下文獻(xiàn)所述CCR-5拮抗劑US6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(特別是權(quán)利要求8)和WO00/66559(特別是權(quán)利要求9)。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也可以與可用于治療溶栓疾病、心臟病、中風(fēng)等的化合物聯(lián)合于藥物組合物中，例如阿司匹林、鏈激酶(streptokinase)、組織纖溶酶原激活劑、尿激酶、抗凝血藥、抗血小板藥物(例如PLAVIX；硫酸氫氯吡格雷)、他汀類(例如LIPIT0R或阿托伐他汀鈣)、ZOCOR(辛伐他汀)、CREST0R(羅舒伐他汀)等)、β阻滯劑(例如阿替洛爾)、N0RVASC(苯磺酸氨氯地平)和ACE抑制劑(例如賴諾普利)。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也可以與可用于治療高血壓的化合物聯(lián)合于藥物組合物中，如ACE抑制劑、降低脂質(zhì)劑如他汀類、LIPIT0R(阿托伐他汀鈣)、鈣通道阻滯劑如N0RVASC(苯磺酸氨氯地平)。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也可以與以下聯(lián)合使用貝特類、β-阻斷劑、NEPI抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑。對于炎性疾病、包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，優(yōu)選實(shí)施方案的化合物可以與以下活性劑聯(lián)合如TNF-α抑制劑如抗-TNF-a單克隆抗體(如REMICADE、⑶P-870)和D2E7(HUMIRA)以及TNF受體免疫球蛋白融合分子(如ENBREL)、IL-I抑制劑、受體拮抗劑或可溶IL-IRa(例如KINERET或ICE抑制劑)、非甾類抗炎劑(NSAIDS)、吡羅昔康、雙氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、布洛芬、滅酸酯類、甲芬那酸、噴哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(apazone)、吡唑酮類、保泰松、阿司匹林、C0X-2抑制劑(如CELEBREX(塞來昔布)、PREXIGE(蘆米考昔))、金屬蛋白酶抑制劑(優(yōu)選MMP-13選擇性抑制劑)、p2x7抑制齊IJ、α2α抑制劑、NEUR0TIN、普瑞巴林(pregabalin)、低劑量甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬(auranofin)或胃腸外或口服金。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也可以與已有的用于治療骨關(guān)節(jié)炎的治療劑聯(lián)合使用。適合用于聯(lián)合的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)非留類抗炎藥(以下稱為NSAID)如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸類如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸酯類如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮類如保泰松、水楊酸類如阿司匹林、C0X-2抑制劑如塞來昔布、伐地考昔、蘆米考昔和依托考昔，鎮(zhèn)痛藥和關(guān)節(jié)內(nèi)療法如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸如海爾根(hyalgan)禾口雙_可(synvisc)。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也可以與抗病毒藥聯(lián)合使用，如甲磺奈非那韋(Virac印t)、AZT、阿昔洛韋和amciclovir，和抗防腐化合物如Valant。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也可以與以下藥物聯(lián)合使用CNS藥劑如抗抑郁藥(舍曲林)、抗帕金森藥物(如司來吉蘭(cbprenyl)、L-多巴、Requip,Mirapex,MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭(rasagiline)、comp抑制劑如Tasmar、A~2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、Nicotine激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)和抗阿爾茨海默藥物如多奈哌齊、他克林、α2δ抑制劑、NEUR0TIN、普瑞巴林、C0X-2抑制劑、丙戊茶喊(propentofylline)Jl^metryfonate0優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也可以與骨質(zhì)疏松劑聯(lián)合使用，如EVISTA(雷洛昔芬鹽酸鹽)、屈洛昔芬(droloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)或fosomax，以及免疫抑制劑如FK-506和雷帕霉素。在優(yōu)選實(shí)施方案的另一方面，提供了包括一種或多種優(yōu)選實(shí)施方案化合物的藥盒。代表性藥盒包括優(yōu)選實(shí)施方案的PI3K抑制劑化合物(例如本文所定義的化合物)和包裝說明書或其他標(biāo)簽，包括通過施用PI3K抑制量的化合物治療細(xì)胞增殖性疾病的指示。施用和藥物組合物通常，優(yōu)選實(shí)施方案的化合物將以治療有效量、通過任何對發(fā)揮類似用途的活性劑可接受的方式施用。優(yōu)選實(shí)施方案化合物即活性成分的實(shí)際量將取決于各種因素，如待治療疾病的嚴(yán)重程度、對象的年齡和相對健康狀況、所用化合物的功效、施用途徑和形式和其他因素。藥物可以每天施用超過一次，優(yōu)選每天一次或兩次。所有這些因素均在主治臨床醫(yī)生的技能范圍內(nèi)。本文所定義化合物的治療有效量可以在約0.05至約50mg每公斤受者體重每天的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選約0.l-25mg/kg/天，更優(yōu)選約0.5至10mg/kg/天。因此，對于施用至70kg的人，劑量范圍最優(yōu)選為約35-70mg每天。通常，優(yōu)選實(shí)施方案的化合物將作為藥物組合物、通過任何以下途徑施用口服、全身(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)或胃腸外(例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)施用。優(yōu)選的施用方式是使用可根據(jù)病患程度進(jìn)行調(diào)整的常規(guī)每日給藥方案口服。組合物可采取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放制劑、溶液、懸液、酏劑、氣霧劑或任何其他適合的組合物形式。施用優(yōu)選實(shí)施方案化合物的另一優(yōu)選方式是吸入。這是一種直接遞送治療劑至呼吸道的有效方法(參見U.S.專利5，607，915)。制劑的選擇取決于各種因素，如藥物施用方式和藥物物質(zhì)的生物利用度。對于經(jīng)吸入的遞送，化合物可制備為液體溶液、混懸液、氣霧推進(jìn)劑或干粉，載入適合的分配器中用于施用。有若干類型的藥物吸入裝置_霧化器吸入器、定量劑量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。霧化裝置產(chǎn)生高速氣流，使得治療劑(配制為液體形式)作為霧狀噴射帶入患者的呼吸道。MDI通常是包裝有壓縮氣體的制劑。經(jīng)啟動(dòng)后，該裝置通過壓縮氣體釋放出測定量的治療劑，由此提供施用定量活性劑的可靠方法。DPI分配治療劑的自由流動(dòng)粉末形式，其可在通過該裝置呼吸過程中分散至患者的吸入氣流中。為了獲得自由流動(dòng)的粉末，用賦形劑如乳糖配制治療劑。將測量量的治療劑儲存在膠囊形式中并在每次啟動(dòng)時(shí)分配。近來，基于生物利用度可通過增加表面積即降低粒徑而增加的原理，已經(jīng)開發(fā)藥物制劑尤其用于顯示差生物利用度的藥物。例如，U.S.專利No.4，107，288描述了具有粒徑為10至1，OOOam的藥物制劑，其中活性物質(zhì)被支持在大分子的交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利No.5，145，684描述了藥物制劑的制備，其中藥物物質(zhì)在表面改性劑存在下被微粉化為納米顆粒(平均粒徑400nm)，然后分散至液體介質(zhì)中，得到具有顯著高生物利用度的藥物制劑。組合物通常由本文所定義的化合物與至少一種可藥用賦形劑組成。可接受的賦形劑為無毒的，幫助施用且不會不利地影響本文所定義化合物的治療益處。這類賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在氣霧組合物的情況下為氣態(tài)賦形劑，其通?？蔀楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員獲得。固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干燥脫脂粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別用于注射溶液的優(yōu)選的液體載體包括水、鹽水、含水右旋糖和二醇類。壓縮氣體可以用于分散優(yōu)選實(shí)施方案的化合物于氣霧劑形式中。適合用于該目的的惰性氣體有氮、二氧化碳等。其他適合的藥學(xué)賦形劑和它們的制劑描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,Ε.W.Martin^m(MackPublishingCompany,18thed.,1990)。制劑中化合物的量可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)用的全部范圍內(nèi)變化。通常，制劑可含有基于總制劑、基于重量百分比(wt%)約0.01-99.99wt%本文所定義的化合物，其余為一種或多種適合的藥學(xué)賦形劑。優(yōu)選地，化合物以約l_80wt%的水平存在。一般合成方法優(yōu)選實(shí)施方案的化合物可以從易于獲得的原料、使用以下一般方法和工藝制備。應(yīng)該理解，在其中給出典型或優(yōu)選方法條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下，其他方法條件也可以使用，除非另外指出。最佳反應(yīng)條件可以隨所用具體反應(yīng)物或溶劑變化，但是這類條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化工藝確定。此外，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可能需要常規(guī)的保護(hù)基以防止某些官能團(tuán)經(jīng)歷不期望的反應(yīng)。用于各種官能團(tuán)的適合的保護(hù)基以及保護(hù)和脫保護(hù)具體保護(hù)基的適合條件是本領(lǐng)域熟知的。例如，各種保護(hù)基描述于T.W.Greene和G.M.ffuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，第三版，Wiley，NewYork，1999和其中所引用的文獻(xiàn)中。此外，優(yōu)選實(shí)施方案的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。相應(yīng)地，如果需要，這類化合物可以制備或分離為純的立體異構(gòu)體，即單獨(dú)的對映體或非對映體或富含立體異構(gòu)體的混合物。所有這類立體異構(gòu)體(和富集混合物)包括在優(yōu)選實(shí)施方案范圍內(nèi)，除非另外指出。純立體異構(gòu)體(或富含混合物)可以使用例如光學(xué)活性原料或本領(lǐng)域熟知的立體選擇性試劑制備。或者，這類化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色譜、手性拆分劑等分離。用于以下反應(yīng)的原料通常是已知化合物或可通過已知工藝或其明顯變體制備。例如，許多原料可得自供應(yīng)商如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA),Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chem或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他可以通過標(biāo)準(zhǔn)參考書所述的工藝或其明顯變體制備，如FiesermdFieser'sReagentsforOrganicSynthesis，1-15卷(JohnWileyandSons，1991)；Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,1-5卷和增干J(ElsevierSciencePublishers,1989)；OrganicReactions，1-40卷(JohnWileyandSons，1991)；March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWileyandSons，第4片反)禾口Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.，1989)。各種原料、中間體和優(yōu)選實(shí)施方案的化合物可以酌情使用常規(guī)技術(shù)如沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾和色譜法分離和純化。這些化合物的表征可以使用常規(guī)方法如熔點(diǎn)、質(zhì)譜、核磁共振和各種其他光譜學(xué)分析法進(jìn)行。優(yōu)選實(shí)施方案的化合物可以通過應(yīng)用鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki偶聯(lián)制備。所述偶聯(lián)可以用于在環(huán)系的每一位置官能化雜環(huán)或芳基環(huán)，只要所述環(huán)被適宜地活化或官能化。Suzuki偶聯(lián)(Suzuki等人，Chem.Commun.(1979)866)可以用于形成終產(chǎn)物且可在已知條件下進(jìn)行，如用官能化的代硼酸酯處理，如以下方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>吡啶或嘧啶核可以商購和官能化獲得。吡啶或嘧啶核可以包含可轉(zhuǎn)化為所需官能團(tuán)的取代基。吡啶或嘧啶核可包含具有保護(hù)基的取代基，其可在適合的環(huán)境下除去。用于一個(gè)實(shí)施方案的方案示于以下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如上所示，提供了制備本文所定義化合物的方法。對于式II化合物，該方法包括使鹵代_咪唑并吡啶與含有反應(yīng)性代硼酸酯取代基的吡啶基或嘧啶基、在鈀催化劑存在下反應(yīng)。對于式III化合物，該方法包括使鹵代-苯并噻唑與含有反應(yīng)性代硼酸酯取代基的吡啶基或嘧啶基、在鈀催化劑存在下反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，鈀催化劑是二氯化鈀。在一個(gè)實(shí)施方案中，鈀催化劑是二氯(1，1_二(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl2-DCM)。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的實(shí)施方案提供合成式II化合物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>其中該方法包括在催化劑存在下偶聯(lián)下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>與下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>其中A是鹵代，E是代硼酸酯或代硼酸；Q是0或S；X是CR3或N；L是CR9或N；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、?；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸被酋；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；⑷〈幕酋；⒒酋Ｑ趸?、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、商素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被㈦呋?、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；和R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的實(shí)施方案提供合成式III化合物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中該方法包括在催化劑存在下偶聯(lián)下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>與下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中A是鹵代，E是代硼酸酯或代硼酸；Q是0或S；V是0或S；L是CR9或N；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R3選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；?、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、商素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、so3H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；和R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。以下方法和實(shí)施例提供了優(yōu)選實(shí)施方案的化合物、特別是式I、II和III的那些的更具體合成法。本發(fā)明化合物、特別是式㈧和式(IV)化合物可由式(VI)化合物制備，<image>imageseeoriginaldocumentpage55</image>其中L’是鹵素或其他適合的離去基團(tuán)，繼而如前所述進(jìn)行氨基衍生化和Suzuki偶聯(lián)。式(VII)化合物表示的式(VI)化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage55</image>可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或顯而易見的方法制備，如根據(jù)以下方案，其中L’由Br表示。方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>步驟3由式(VIII)或式Villa化合物所表示的式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或顯而易見的方法制備，例如按照以下方案，其中L表示Br，例如如W02006038116所述。方案二噁烷<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>式VI-VIII化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)一步在氮基團(tuán)處被取代或衍生化，以制備本發(fā)明化合物。例如，其中R1是Z-Y-Rki及其優(yōu)選基團(tuán)的式IV化合物可以按照與W005/021519所述類似的方法制備。實(shí)施例參考以下實(shí)施例，使用本文所述的方法或本領(lǐng)域已知的其他方法合成優(yōu)選實(shí)施方案的化合物。應(yīng)該理解，根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案的有機(jī)化合物可以顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象。由于本說明書內(nèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)僅可表示可能的互變異構(gòu)形式之一，應(yīng)該理解，優(yōu)選的實(shí)施方案包括所繪結(jié)構(gòu)的任意互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于本文用于說明所示的實(shí)施方案，而是包括以上公開范圍內(nèi)的其所有這類形式。以下實(shí)施例以及本申請通篇，以下縮寫具有以下含義。如果沒有定義，則術(shù)語具有它們通?？山邮艿暮x?？s寫ACN乙腈CDI1，1，_羰基二咪唑DCM二氯甲烷DIEA二異丙基乙基胺DMF二甲基甲酰胺DMF-DMA二甲基甲酰胺縮二甲醇DMSO二甲基亞砜DPPF1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵EDCI1-(3_二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HATU2-(7-氮雜-IH)-苯并三唑-1-基_1，1，3，3-四甲基異脲鐺六氟磷酸鹽MeOH甲醇NBSN-溴琥珀酰亞胺NCSN-氯琥珀酰亞胺NMPN-甲基_2_吡咯烷酮RT室溫TEA三乙胺THF四氫呋喃TFA三氟乙酸鹽式X的實(shí)施例化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage57</image>如下表2所示。實(shí)施例為游離形式。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>本發(fā)明的其他實(shí)施例化合物包括式(XI)化合物且如下表3所示。制備方法如下文所述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>本發(fā)明的其他實(shí)施例化合物如下表4所示。制備方法如下文所述。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>ch3異丙基-2H-四唑-5-基乙基卜3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基>咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]-脲460.38<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>所用縮寫如下rt是室溫，CDI是1，1，-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二異丙基乙胺，THF是四氫呋喃，HPLC是高效液相色譜，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMS0是二甲基亞砜，TFA是三氟乙酸，H0BT是羥基苯并三唑，HOAt是羥基氮雜苯并三唑，EDC1是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc是乙酸乙酯，DME是1，2-二甲氧基乙烷，DEAD是偶氮二甲酸二乙酯，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DCI是4，5-二氰基咪唑，NMP是1，甲基-2-吡咯烷酮。具體實(shí)施例制備典型實(shí)施例如下實(shí)施例1-11-「2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)_乙基]-3-(6_吡啶_3_基-咪唑并「1,2-al吡啶-2-基)-脲將微波小瓶加入吡啶-3-代硼酸(0.031g，0.25mmol)、2M碳酸鈉水溶液(1ml)和DME(3ml)，然后在室溫用氬氣吹掃30分鐘，加入1_(6_溴-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)-3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(中間體E1)(0.05g，0.13mmol)和[1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.016g，0.02mmol)，將反應(yīng)混合物用微波照射在100°C加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物經(jīng)Celite(過濾劑)過濾，用EtOAc洗滌。將粗產(chǎn)物吸附在二氧化硅上，經(jīng)快速色譜法純化，用甲醇/DCM(3%)洗脫，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例1-2至1-18這些化合物即1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)_乙基]-3-(6-吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-2)1-[6-(5_氰基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-3)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)_乙基]-3-(6-嘧啶-5-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-4)1-[2-(2-乙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_(6_吡啶_3_基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-5)1-[6-(5_乙氧基-吡啶-3-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-6)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(5_三氟甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-7)1-(6_苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-3_[2_(2_乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-8)1-[2-(2-乙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3-[6_(3_三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-9)1-[2-(2_異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_(6_苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-10)N-叔丁基-3-[3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)-脲基]-丙酰胺(實(shí)施例1-11)1-[6-(5-氯-吡啶-3-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-12)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_{6_[5_(四氫吡喃_4_基氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-脲(實(shí)施例1-13)1-[6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基]_3_[2_(2_乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-14)N-叔丁基-3-{3-[6-(5-苯基-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]-脲基}_丙酰胺(實(shí)施例1-15)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(5_苯基-吡啶_3_基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-16)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_(6_{5_[2~(2_甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}_咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-脲(實(shí)施例1-17)N-叔丁基-3-(3-{6-[5-(四氫吡喃_4_基氧基)-吡啶_3_基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基}-脲基)-丙酰胺(實(shí)施例1-18)類似于實(shí)施例1-1、由適合的咪唑_脲溴中間體和代硼酸/硼酸酯制備。將該化合物由反應(yīng)混合物回收，使用常規(guī)技術(shù)如快速色譜法、制備型LC-MS純化。實(shí)施例1-191-「2-(2-異丙基-2H-四唑基)-乙基1~3~「6_(6~甲氧基-吡啶基)-咪唑并「1,2-al吡啶-2-基1-脲將三乙胺(0.54ml,3.26mmol)加至[6_(6_甲氧基-卩比啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸苯基酯(中間體C)(0.587g，1.63mmol)和2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺鹽酸鹽(中間體D1)(0.275g，1.96mmol)在NMP(5ml)中的攪拌的混合物中。將所得混合物在80°C攪拌2小時(shí)，然后使其冷卻至室溫。加入水(100ml)，過濾收集所得灰色懸液，在真空烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例1-201-{2~[2-(2~氟-乙基)-2H_四嗶_5_基乙基丨_3-「6-(6_甲氧基-吡啶-3-基)-咪嗶并「l，2-a1吡啶-2-基1-脲該化合物類似于實(shí)施例1-19制備，用2-[2-(2-氟-乙基)_2H_四唑_5_基]-乙基胺(中間體D3)替換2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺鹽酸鹽(中間體D1)。實(shí)施例1-21至1-44這些化合物即1-(2-乙基-2H-四唑-5-基甲基)_3_[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-21)，1-[6-(5_乙基-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-22)1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)_乙基]_3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-23)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(6_甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-24)1-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6_(5_三氟甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-25)1-[6-(5-氰基-吡啶-3-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基]_3-[2-(5_乙基-四唑-2-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-26)1-[2-(5-環(huán)丙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6_(5_三氟甲基_吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-27)1-[6-(3_氟-苯基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基_2H_四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-28)1-[2-(2_異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3-[6-(3_甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-29)1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-30)1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)_乙基]_3_(6_苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-31)1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-32)3-[3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)-脲基]-丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-33)1-[2-(2-乙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(5_三氟甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-34)1-{2-[2-(2_氟-乙基)-2H-四唑_5_基]-乙基}-3-[6-(5_三氟甲基-吡啶-3-基)_咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-35)1-[2-(2-甲基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_(6_吡啶_3_基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-36)1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-37)1-[2-(2-甲基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(5_三氟甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-38)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(5_鄰甲苯基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-39)1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]_3-[6-(1_甲基-1H-吡唑_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-40)1-[6-(1_芐基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-41)1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]_3_(6_異喹啉_4_基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)-脲(實(shí)施例1-42)1-[6-(5_乙?；?吡啶-3-基)-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-43)1-[2-(5-乙基-四唑-2-基)_乙基]-3-(6_吡啶_3_基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲(實(shí)施例1-44)類似于實(shí)施例1-1、由適合的咪唑_脲溴中間體和代硼酸/硼酸酯制備。將該化合物由反應(yīng)混合物回收，使用常規(guī)技術(shù)如快速色譜法、制備型LC-MS純化。實(shí)施例1-451-(6_溴-咪唑并「1,2-al吡啶基)_3-「2-(2_乙基_2H_四唑基)-乙基1-脲該化合物類似于中間體E1(如中間體制備部分所述)制備，用2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺(中間體D2)替換2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺鹽酸鹽(中間體D1)。實(shí)施例1-463-「3-(6-溴-咪唑并「1,2-al卩比啶_2_基)-脲基1_N-(5_甲基-異噁唑-3-基)-丙酰胺該化合物類似于中間體E1(如中間體制備部分所述)制備，用3-氨基-N-(5-甲基-異噁唑-3-基)-丙酰胺(中間體D5)替換2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺鹽酸鹽(中間體D1)。實(shí)施例1-47至1-49這些化合物即1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(5_甲磺?；鵢吡啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲(實(shí)施例1-47)1-[6-(5-氟-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(實(shí)施例1-48)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)-脲(實(shí)施例1-49)類似于實(shí)施例1-1、由適合的咪唑_脲溴中間體和代硼酸/硼酸酯制備。將該化合物由反應(yīng)混合物回收，使用常規(guī)技術(shù)如快速色譜法、制備型LC-MS純化。實(shí)施例2-1至2-12這些化合物即1-{2-[2-(2_氟-乙基)-2H_四唑-5-基]-乙基}_3_(6_吡啶_3_基-苯并噻唑-2-基)-脲(實(shí)施例2-1)1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H_四唑_5_基]-乙基}-3-[6-(6_甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例2-2)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[6-(6-甲氧基_吡啶_3_基)-苯并噻唑_2_基]-脲(實(shí)施例2-3)1-(2-羥基-乙基)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶_3_基)-苯并噻唑_2_基]-脲(實(shí)施例2-4)1-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)_苯并噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲(實(shí)施例2-5)1-乙基-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑_2_基]-脲(實(shí)施例2_6)1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑_5_基]-乙基}_3_{6_[5_(嗎啉_4_羰基)-吡啶-3-基]-苯并噻唑-2-基}-脲(實(shí)施例2-7)1-{2-[2-(2_氟-乙基)-2H-四唑_5_基]-乙基}-3-[6-(5_三氟甲基-吡啶-3-基)_苯并噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例2-8)1-[2-(2-乙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(5_三氟甲基-吡啶_3_基)-苯并噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例2-9)1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]_3_[6_(5_三氟甲基-吡啶_3_基)-苯并噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例2-10)1-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6_(5_三氟甲基-吡啶_3_基)-苯并噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例2-11)1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)_乙基]_3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例2-12)類似于實(shí)施例1-1、由適合的噻唑-脲溴中間體(F1-F7)和代硼酸/硼酸酯制備。將該化合物由反應(yīng)混合物回收，使用常規(guī)技術(shù)如快速色譜法、制備型LC-MS純化。實(shí)施例3-1至3-18表3中所命名的化合物類似于實(shí)施例1.1制備，用適合的咪唑或三唑-脲中間體(中間體E)替換6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基胺(中間體E1)，使用適合的代硼酸/硼酸酯。將化合物自反應(yīng)混合物中回收，使用常規(guī)技術(shù)如快速色譜法、制備型LC-MS純化。中間體的制備中間體A16-溴-咪唑并「1,2-al吡啶_2_基胺步驟1:N_[5-溴-1H-吡啶-(2Z)-亞基]-4-甲基-苯磺酰胺在0°C將甲苯磺酰氯(52.9g，277.4mmol)緩慢加至2_氨基_5_溴吡啶(40.0g，231mmol)在干燥吡啶(240ml)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)在90°C加熱16小時(shí)。在真空中除去溶劑，加入水(500ml)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾收集標(biāo)題化合物，在真空烘箱中于50°C干燥。步驟22-{5-溴-2-「⑵-甲苯_4_磺酰基亞氨基]_2H_吡啶基}-乙酰胺將N-[5-溴-1H-吡啶_(2Z)_亞基]-4-甲基-苯磺酰胺(80g，244.5mmol)懸于無水DMF(350ml)中。加入Hunigs堿(46.8ml，268.9mmol)，繼而加入2-溴乙酰胺(37.12g，268.9mmol)，將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)物傾至水(1000ml)中，將混合物攪拌1小時(shí)。過濾收集產(chǎn)物，用更多的水(300ml)洗滌，在真空烘箱中于50°C干燥，得到標(biāo)題化合物。步驟3:N_(6-溴-咪嗶并[l，2_a]吡啶_2_基)_2，2，2_三氟-乙酰胺將三氟乙酸酐(100ml)緩慢加至2_{5-溴_2_[(Z)-甲苯_4_磺?；鶃啺被鵠-2H-吡啶-1-基}-乙酰胺(20g，52mmol)在無水二氯甲烷(250ml)中的攪拌懸液中。將反應(yīng)物在回流加熱3小時(shí)，然后使之冷卻至室溫。在真空中除去溶劑，得到黃色固體，由標(biāo)題化合物的對甲苯磺酸鹽組成。將固體懸于碳酸氫鈉水溶液，攪拌15分鐘，然后過濾，得到標(biāo)題化合物。咕nmr(CDCl3):7.37(1H，d)，7.43(1H，d)，8.15(1H，s)，8.43(1H，s)，10.2(1H，s)。步驟46~溴-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基胺將N-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)_2，2，2_三氟-乙酰胺(9.0g，29.2mmol)在DME(90ml)和1.27M磷酸鉀水溶液(80.5ml,102.3mmol)中的攪拌的溶液在90°C加熱過夜。冷卻至室溫后，分離兩層，水性部分用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取液在真空中濃縮，得到棕色油。向該油添加異己烷，導(dǎo)致形成固體。潷析過量的異己烷，使剩余的DME與THF(2x50ml)共沸，得到標(biāo)題化合物，為固體[MH+211.93]。中間體A27-溴-「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基胺該中間體根據(jù)W02006038116，21頁制備。中間體A36-溴-「1,2,41三唑并「1,5-al吡啶_2_基胺步驟1將2-氨基-5-溴-吡啶(2.5g,14.45mmol)溶于干燥1，4_二噁烷(30ml)，經(jīng)由注射器加入異硫氰酸乙氧羰基酯(1.70ml，14.45mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，隨后觀察到沉淀。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于MeOH/EtOAc，吸收至二氧化硅上。經(jīng)快速色譜法純化，用1IEtOAc/異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟2將步驟1的中間體(2.Og,6.58mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液用K2CO3(1.18g，8.55mmol)、繼而用甲基碘(0.49ml，7.90mmol)處理，將反應(yīng)混合物加熱至35°C達(dá)3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。加入水(40ml)，繼而加入1IEtOAc/異己烷(150ml)，分離水相。將有機(jī)部分用水(2x40ml)和鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/異己烷洗脫(20%增至50%EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。步驟3:6_溴-「1，2，41三唑并[l，5_a]吡啶_2_基胺將鹽酸羥胺(0.330g，5.13mmol)懸于EtOH(70ml)，加入DIPEA(0.89ml，5.13mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后通過注射器轉(zhuǎn)移至步驟2的產(chǎn)物(0.726g，2.28mmol)在EtOH(IOml)中的懸液，將反應(yīng)容器裝備回流冷凝器(連接于含有漂白劑的汽水閥)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加熱至80°C達(dá)2小時(shí)。冷卻時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至20%原始體積，形成白色沉淀。將混合物溶于DCM(75ml)，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物[MH+212.90]。中間體A4-A11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>這些化合物即Α46-氯-咪唑并[1,2-b]噠嗪_2_基胺A56-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪_2_基胺A66-溴-咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基胺如下制備A4-A6類似于中間體Al制備，分別用6_氯_3_噠嗪胺、2_氨基_5_溴吡嗪和2_氨基-5-溴嘧啶替換2-氨基-5-溴吡啶。中間體Bl(6-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)-氨基甲酸苯基酯向6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基胺(中間體Al)(6.2g，29.2mmol)在THF(400ml)中的溶液加入2，4，6-三甲基吡啶(5.8ml，43.9mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至O0C(冰浴)，用氯甲酸苯酯(3.85ml,30.7mmol)在THF(50ml)中的溶液歷經(jīng)15分鐘逐滴處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，用水淬滅，再攪拌5分鐘，生成白色沉淀。過濾收集固體，在真空下干燥(40°C)過夜，得到標(biāo)題化合物[MH+331.99和333.99]。中間體B2咪唑-1-甲酸(6-溴_苯并噻唑-2-基)_酰胺將6-溴-苯并噻唑-2-基胺(5g，21.83mmol)在DCM(250ml)中的懸液用CDI(3.54g，21.83mmol)處理，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，所得固體在真空烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物。中間體C「6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)_咪唑并「1,2-al吡啶基氨基甲酸苯基酯步驟1:6-(6_甲氧基-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基胺將N-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，2，2_三氟-乙酰胺(中間體Al，步驟3)(0.84g，2.72mmol)、2_甲氧基-5-吡啶代硼酸(0.50g,3.27mmol)和干燥1,4-二噁烷(IOml)置于微波管中，用氬氣吹掃。加入Pd(PPh3)4(0·16g，0.14mmol)，繼而加入Cs2CO3在水中的溶液(2.66g，8.16mmol于3ml中)。將反應(yīng)混合物使用微波照射在150°C加熱45分鐘，然后置于室溫過夜。將混合物經(jīng)Celite(過濾劑)過濾，經(jīng)EtOAc(IOOml)洗滌。將有機(jī)濾液用NaHCO3(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜純化，用MeOH/DCM(l%增至10%)洗脫，得到標(biāo)題化合物[MH+241.07]。步驟2「6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)_咪嗶并「l，2_a1吡啶_2_基]-氨基甲酸苯基酯該化合物類似于中間體Bl制備，用6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基胺替換6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基胺(中間體Al)，用DIPEA替換2，4，6-三甲基吡啶，得到標(biāo)題化合物[MH+360.97]。反應(yīng)在DCM中進(jìn)行。中間體D1-D12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>這些中間體即D12-(2_異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基胺D22-(2-乙基_2H_四唑_5_基)-乙基胺，D32-[2-(2_氟-乙基)_2H_四唑_5_基]-乙基胺D42-(5-乙基-噁唑_2_基)-乙基胺D53-氨基-N-(5-甲基-異噁唑_3_基)-丙酰胺D63-氨基-N-叔丁基-丙酰胺D72-(1-乙基-IH-咪唑_4_基)-乙基胺D82-(5_環(huán)丙基-四唑-2-基)_乙基胺D92-(5_乙基-四唑-2-基)_乙基胺D102-(l-甲基-IH-四唑_5_基)-乙基胺Dl12-(2-甲基-2H-四唑_5_基)-乙基胺D12C-(2-乙基-2H-四唑_5_基)-甲基胺如下制備中間體D1-D4根據(jù)以下文獻(xiàn)制備Bloomfield，GrahamCharles；Bruce,Ian；Hayler,Judy；Leblanc,Catherine；LeGrand,DarrenMark；McCarthy,Clive.“作為憐月旨酉先肌醇3-激酶抑制劑的苯基噻唑基脲的制備”，PCTInt.Appl.(2005)，88頁，WO2005021519。中間體D53-氨基-N-(5-甲基-異噁嗶-3-基)-丙酰胺將DMAP(9.77g,0.08mol),ΤΕΑ(55.23ml,0.396mol)禾口DCI(49.01ml，0.317mol)在DCM(250ml)中的溶液用5-甲基-異噁唑-3-基胺(28.8g，0.290mol)和BOC-Beta-Ala-0H(50g，0.264mol)處理。將發(fā)應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用DCM(1750ml)稀釋。將混合物用10%檸檬酸(2x500ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2x500ml)和鹽水(600ml)洗滌。干燥有機(jī)部分(MgSO4),在真空中濃縮，將粗殘余物用異己烷(750ml)攪拌1小時(shí)。將所得固體溶于二噁烷(400ml)，用4MHCl的二噁烷溶液(350ml)處理。1小時(shí)后，過濾沉淀，用二噁烷(IOOml)洗滌，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽[MH+169.84]。中間體D63-氨基-N-叔丁基_丙酰胺步驟1:(2-叔丁基氨基甲?；?乙基)_氨基甲酸叔丁酷將BOC-Beta-Ala-OH(25g，0.132mol)溶于DCM(500ml),然后用EDCl(30.4g,0.59mol)、繼而用叔丁基胺(16.7ml，0.159mol)處理，得到淡橙色溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在20%檸檬酸(400ml)和DCM(250ml)之間分配。分離有機(jī)部分，用水(400ml)、飽和NaHCO3(400ml)、鹽水(400ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。步驟2:3_氨基-N-叔丁基-丙酰胺將(2-叔丁基氨基甲?；?乙基)_氨基甲酸叔丁酯(27.lg，0.Illmol)溶于1，4_二噁烷(500ml)，用4MHCl的1，4-二噁烷溶液(69ml)處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，生成白色沉淀。過濾固體，用1，4_二噁烷(50ml)洗滌，在真空烘箱中干燥(45°C)，得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽。中間體D72-(1~乙基-IH-咪唑-4-基)_乙基胺該化合物根據(jù)Bloomfield,GrahamCharles；Bruce,Ian；Hayler,Judy；Leblanc,Catherine；LeGrand,DarrenMark；McCarthy,Clive，“作為磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的苯基噻唑基脲的制備”，PCTInt.Appl.(2005)，88頁，WO2005021519制備。中間體D82~(5~環(huán)丙基_四唑-2-基)_乙基胺步驟1[2-(5-環(huán)丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將5-環(huán)丙基-2H-四唑(0.5g，4.5mmol)溶于干燥乙腈(7ml)和三乙胺(9.5ml，68mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入2-(B0C-氨基)乙基溴，將混合物加熱至回流達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間分配，干燥有機(jī)萃取液(MgSO4)，在真空中濃縮。經(jīng)快速色譜法在lOOgJones二氧化硅柱上純化，用50%EtOAc異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色油。步驟22-(5-環(huán)丙基-四嗶-2-基)_乙基胺將[2-(5_環(huán)丙基-四唑-2-基)_乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.42g，1.65mmol)溶于DCM(3ml)，加入4MHCl的1，4-二噁烷溶液(2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，過濾所得沉淀，在真空下于30°C干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽。中間體D92~(5~乙基-四嗶-2-基)_乙基胺步驟1:5_乙烯基-2H-四唑?qū)1C13(3.3g,25mmol)置于氬氣氛下烘箱干燥的燒瓶中。緩慢加入50ml干燥THF，繼而緩慢加入NaN3(6.4g，99mmol)，最后加入丙烯腈(1.32g，25mmol)。將反應(yīng)混合物回流攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，然后緩慢加入15%HCl(40ml)，將溶液用氬氣吹掃5分鐘。將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配，分離有機(jī)部分，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。從CHCl3重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物。步驟25-乙基-2H-四唑在氬氣氛下將5-乙烯基-2H-四唑(1.2g，12.5mmol)溶于MeOH。加入催化量的10%披鈀碳，將燒瓶用氫氣吹掃。在室溫?cái)嚢瑕尚r(shí)后，經(jīng)Celitei(過濾劑)過濾除去催化劑，在真空中濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物。步驟3[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯該化合物類似于中間體D8(步驟1)制備，用5-乙基-2H-四唑替換5-環(huán)丙基-2H-四唑。通過快速色譜法、在IOOgJones二氧化硅柱上用O至4%MeOHCH2Cl2洗脫純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油。步驟4:2_(5-乙基-四唑-2-基)-乙基胺該化合物類似于中間體D8(步驟2)制備，用[2-(5_乙基-四唑_2_基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯替換[2-(5-環(huán)丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽。中間體DlO2-(2-甲基-2H-四唑基)-乙基胺步驟1=(2-氰基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯將3-氨基丙腈(128g，lmol)在水(375ml)中的溶液用4MNaOH(250ml，Imol)處理，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將溶液用DCM(3x250ml)洗滌，將水性部分加至二碳酸二叔丁基酯(218g，Imo1)在1，4_二噁烷(500ml)中的溶液，繼而歷經(jīng)1小時(shí)分批加入固體NaHC03。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，導(dǎo)致形成懸液。將該懸液用DCM(500ml)洗滌，分離各層，水層用DCM(250ml)反萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(1升)、飽和NaHCO3(500ml)、鹽水(500ml)洗滌，經(jīng)MgSO4，干燥，過濾，在真空中濃縮，得到油。將該油在真空下放置過夜，形成結(jié)晶固體。將該固體在異己烷(500ml)中攪拌1小時(shí)，過濾，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。步驟2「2-(IH-四唑_5_基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將(2-氰基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(59.5g，0.35mol)溶于干燥二甲苯(460ml)，在室溫?cái)嚢?。加入疊氮三丁基錫(140g，0.42mol)，將反應(yīng)混合物加熱至115°C過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用2MNaOH(500ml)淬滅，分離各層，水相用6MHCl酸化至pH2，得到濃稠沉淀。加入DCM(500ml)，繼而加入IPA(50ml)，得到澄清各層，分離有機(jī)層，水層用91DCM/IPA(2x250ml)反萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(500ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。所得固體用異己烷(250ml)研磨，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在5-10°C再攪拌1小時(shí)，過濾，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。步驟3:「2-(1_甲基-IH-四唑_5_基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將[2-(1H-四唑-5-基)_乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.34mmol)溶于干燥乙腈(21ml)，分批加入NaH(60%礦物油分散體)(0.098g，2.46mmol)，將所得懸液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入甲基碘(0.15ml,2.34mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至80°C達(dá)3小時(shí)，冷卻至室溫，然后在EtOAc(150ml)和水(2ml)之間分配。分離有機(jī)部分，用水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到[2-(1-甲基-IH-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物，為橙色油。經(jīng)硅膠快速色譜法分離區(qū)域異構(gòu)體，用1IEtOAc/異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟4:2-(1_甲基-IH-四嗶基)-乙基胺將[2-(1-甲基-IH-四唑-5-基)_乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.204g,0.9mmol)溶于DCM(3.5ml)。向該溶液加入4MHCl的二噁烷溶液(0.9ml,3.6mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。中間體Dll2-(2-甲基-2H-四唑基)-乙基胺該化合物類似于中間體DlO制備，通過分離和脫保護(hù)步驟3所制備的第二區(qū)域異構(gòu)體[2-(2_甲基-2H-四唑-5-基)_乙基]-氨基甲酸叔丁酯。中間體D12C-(2-乙基-2H-四唑_5_基)-甲基胺步驟1(2H-四唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯將C-(2H-四唑-5-基)-甲基胺(lg，10.lmmol)、二碳酸二叔丁基酯(2.2g，10.lmmol)、4MNaOH(2.5ml)*H20(20ml)混和在一起，在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物用5MHCl酸化至pH5，得到沉淀，過濾收集，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物[MH+200.05]。步驟2(2-乙基-2H-四唑_5_基甲基)-氨基甲酸叔丁酯將(2H-四唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，4.5mmol)溶于干燥DMF，加入NaH(60%礦物油分散體)(0.18g，4.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后加入乙基碘(0.35ml,4.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到油。經(jīng)二氧化硅快速色譜法純化，用21異己烷/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟3:C-(2~乙基-2H-四唑基)-甲基胺該化合物類似于中間體DlO(步驟4)制備，用(2-乙基-2H-四唑-5-基甲基)_氨基甲酸叔丁酯替換[2-(1_甲基-IH-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。中間體E1-E13中間體El1-(6-溴-咪嗶并「l，2_al吡啶基)-3_「2_(2_異丙基_2H_四嗶基)-乙基1-脲將三乙胺(0.15ml,1.lmmol)加至(6_溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-氨基甲酸苯基酯(中間體Bi)(0.30g，0.90mmol)和2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺鹽酸鹽(中間體Dl)(0.207g,1.lmmol)在NMP(3ml)中的攪拌的混合物。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌2小時(shí)，冷卻，用水(IOOml)稀釋，得到灰色沉淀，過濾收集固體，在真空烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物。[MH+395.09]。中間體E2-E13這些中間體即E2(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-3_[2_(2_乙基_2H_四唑_5_基)-乙基]-脲E31-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-3-{2-[2-(2_氟-乙基)_2H_四唑-5-基]-乙基}_脲E4:1-(6_溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3-[2_(5-乙基-噁唑_2_基)-乙基]-脲E53-[3-(6-溴-咪唑并[1，2_a]吡啶_2_基)-脲基]-N-(5-甲基-異噁唑-3-基)-丙酰胺E63-[3-(6-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_脲基]_N_叔丁基-丙酰胺E7(6-溴-咪唑并[l，2_a]口比啶_2_基)-3_[2_(1_乙基_1Η_咪唑_4_基)-乙基]-脲Ε8:1-(6_溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3-[2-(5_乙基-四唑_2_基)-乙基]-脲E9(6-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)-3_[2_(5_環(huán)丙基-四唑_2_基)-乙基]-脲ElO:3_[3-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-脲基]-丙酸叔丁酯Ell:1-(6_溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3_[2-(1-甲基_1Η_四唑_5_基)-乙基]-脲Ε12:1-(6_溴-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-3_[2_(2_甲基_2H_四唑_5_基)-乙基]-脲E13(6-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)-3_(2_乙基_2H_四唑_5_基甲基)_脲類似于中間體El制備，使適合的四唑或噁唑(中間體D2-D12)與相應(yīng)的胺反應(yīng)。非市售胺的制備如本文所述。中間體E的其他實(shí)例這些化合物即1-(6-溴-咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基)-3-[2-(2-乙基_2H_四唑_5_基)-乙基]-脲1-(6_溴-咪唑并[l，2_a]吡嗪_2_基)_3-[2-(2_乙基_2H_四唑_5_基)-乙基]-脲1-(6-溴-[1,2,4]三唑并[l，5_a]卩比啶_2_基)_3-[2-(2_乙基_2H_四唑-5-基)-乙基]-脲1-(7-溴-[1,2,4]三唑并[l，5_a]卩比啶_2_基)_3-[2-(2_乙基_2H_四唑-5-基)-乙基]-脲1-(6-溴-咪唑并[l，2_a]吡嗪_2_基)-3_[2_(2_異丙基_2H_四唑_5_基)-乙基]-脲1-(6-溴-咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)-3-[2-(2_異丙基-2H-四唑_5_基)-乙基]-脲根據(jù)以下方案制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>中間體A中間體B\=J中間體E其中X=C或N，Y=Ν&Ζ=C或Y=C&Z=N步驟1中間體A以與制備中間體Bl所用類似的方式反應(yīng)，得到中間體B。步驟2中間體B與中間體D以與制備中間體El所用類似的方式反應(yīng),得到中間體E。中間體Fl1-(6~溴-苯并噻唑-2-基)-3-{2-「2-(2-氟-乙基)_2H_四唑基乙基丨-脲該化合物類似于中間體El制備，用咪唑-1-甲酸(6-溴-苯并噻唑-2-基)_酰胺(中間體B2)替換(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-氨基甲酸苯基酯(中間體Bi)，用2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基胺(中間體D3)替換2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺鹽酸鹽(中間體D1)。中間體F2-F7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>這些化合物即F21-(6-溴-苯并噻唑_2_基)_3_(2_二甲基氨基-乙基)_脲F31-(6-溴-苯并噻唑_2_基)_3_(2_羥基-乙基)-脲F41-(6-溴-苯并噻唑_2_基)_3_吡啶_3_基甲基-脲F51-(6-溴-苯并噻唑_2_基)_3_乙基-脲F61-(6-溴-苯并噻唑_2_基)_3_[2~(2~乙基_2H_四唑_5_基)-乙基]-脲F71-(6-溴-苯并噻唑_2_基)_3_[2~(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-脲類似于中間體Fl制備，用適合的四唑/噁唑(中間體D)或市售可得的胺替換2-[2-(2-氟-乙基)-2!1-四唑-5-基]-乙基胺(中間體D3)。中間體G1-G7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>中間體Gl5~甲氧基吡啶-3-代硼酸步驟1:3_溴-5-乙氧基-吡啶將三苯基膦(0.461g，1.758mmol)加至3_溴~5~羥基吡啶(0.3g，1.724mmol)在THF(IOml)中的混合物。加入乙醇(0.103ml)，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C(冰浴)。最后加入DEAD(0.277ml,1.758mmol)，將混合物溫至室溫，攪拌過夜。粗物質(zhì)經(jīng)快速色譜法、濕加載至50g二氧化硅柱上、用31異己烷EtOAc洗脫純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油，[MH+201.88]。步驟2:5_甲氧基吡啶-3-代硼酸將3-溴-5-乙氧基-吡啶(0.187g，0.926mmol)在干燥THF(7ml)中的經(jīng)冷卻(-780C)的溶液用硼酸三乙酯(0.161ml,0.945mmol)處理，繼而滴加1.46Mn_BuLi的己烷溶液(0.7ml，1.018mmOl)。使反應(yīng)混合物溫至室溫過夜，然后用5MHCl(Iml)處理。攪拌10分鐘后，在真空中除去THF，水層用EtOAc(IOml)萃取。將水層在真空中濃縮，在真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為HCl.LiCl鹽，[MH+168.01]。中間體G2-G4這些化合物即G25-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶-3-代硼酸G3:5-[2_(2-甲氧基-乙氧基)_乙氧基]吡啶_3_代硼酸G45-三氟甲基吡啶-3-代硼酸類似于中間體Gl制備，用相應(yīng)的芳基或雜芳基溴化物替換3-溴-5-乙氧基-吡啶。中間體G55-乙基吡啶-3-代硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>步驟1:3_溴-5-乙基-吡啶將3，5-二溴-吡啶(0.4g，1.688mmol)、碳酸鉀(0.7g，5.064mmol)、[1,1‘-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.138g，0.169mmol)、氧化銀(I)(0.902g，4.22mmol)、乙基代硼酸(0.150g,2.03mmol)和THF(8ml)混和在一起，用氬氣沖洗，加熱至回流過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物經(jīng)Celite(過濾劑)過濾，用DCM洗滌。在真空中減少DCM，殘余物經(jīng)快速色譜法、加載于20g二氧化硅柱上、用DCM洗脫純化，得到標(biāo)題化合物，[MH+185.91和187.91]。步驟2:5_乙基吡啶-3-代硼酸該化合物類似于中間體Gl步驟2制備，用3-溴-5-乙基-吡啶替換3_溴_5_乙氧基-吡啶，得到標(biāo)題化合物，為HCl.LiCl鹽。[MH+152.03]。中間體G65-苯基吡啶-3-代硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>步驟1:3_溴-5-苯基-吡啶將苯基代硼酸(0.618g，5.065mmol)在DME(20ml)和2MNa2CO3的混合物中攪拌20分鐘。加入3，5-二溴吡啶(1.Og,4.221mmol)，繼而加入PdCl2(Ph3P)2(0.296g，0.4221mmol)，將混合物加熱至100°C過夜。除去DME層，用EtOAc稀釋，用5MHCl(2x20ml)洗滌，然后用EtOAc(70ml)反萃取。酸性水相用6MNaOH(50ml)堿化，用DCM(3xl00ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至油，將其在異己烷(15ml)中攪拌，除去所得固體，再用IOml異己烷洗滌。真空中濃縮有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物，為白色固體MH+[235.74]。步驟2:5_苯基吡啶-3-代硼酸該化合物類似于中間體Gl步驟2制備，用3-溴_5_苯基-吡啶替換3_溴_5_乙氧基_吡啶，得到標(biāo)題化合物，為HCl.LiCl鹽[MH+200]。中間體G73-氯-5-(4,4,5,5-四甲基_「1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷_2_基)-吡啶將3-溴-3-氯吡啶(0.5g，2.6mmol)、二(頻哪醇)二硼(0.79g，3/12mmol)、[1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.127g，0.15mmol)、乙酸鉀(0.77g,7.8mmol)和DMF(IOml)在室溫一起攪拌10分鐘，同時(shí)將氬氣鼓入溶液。將反應(yīng)混合物加熱至100°C達(dá)90分鐘，冷卻至室溫，預(yù)吸附至二氧化硅上、用5IEtOAc異己烷洗脫，經(jīng)快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。中間體G8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>該化合物類似于中間體G6制備，用2-甲基苯基代硼酸替換苯基代硼酸，得到標(biāo)題化合物，為HCl.LiCl鹽。中間體G91-「5-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷基)-吡啶基1-乙酮步驟1:5_溴-煙酰氯將5-溴鹽酸(lg，4.950mmOl)置于IOOml圓底燒瓶中，用氬氣沖洗。加入干燥THF(20ml)，將所得溶液用NaH(60%礦物油分散體)(0.202g，5.049mmol)處理5分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后歷經(jīng)5分鐘緩慢加入草酰氯(0.453ml,5.198mmol)，繼而加入干燥DMF(IOul)。將反應(yīng)混合物再攪拌5分鐘，經(jīng)濾紙過濾，真空濃縮，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。步驟21-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮在室溫、氬氣氛下，將5-溴-煙酰氯(0.5g，2.268mmol)懸于THF(24ml)。加入Fe(acac)3(0.04g,0.113mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，直至溶液形成。將反應(yīng)混合物冷卻至_78°C，滴加MeMgBr溶液(3M，在二乙醚中，0.907ml,2.722mmol)，同時(shí)在_78°C攪拌2小時(shí)。溫至室溫時(shí)，向反應(yīng)混合物加入二氧化硅，真空減少溶劑。經(jīng)快速色譜法純化，用5050Et0Ac/異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體[MH+199.90和201.90]。步驟3:1-Γ5~(4,4,5,5-四甲基_[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷_2_基)-吡啶-3-基]-乙酮該化合物類似于中間體G7制備，用1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮替換3_溴_3_氯吡啶，得到標(biāo)題化合物[ΜΗ+166.01]。本發(fā)明化合物根據(jù)以上提供的實(shí)施例合成。化合物的ΡΙ3Κ抑制值(IC5tl)根據(jù)生物學(xué)方法1測定。表1中篩選的每一個(gè)化合物顯示抑制ΡΙ3Κ的IC5tl值小于約25μΜ。許多表1實(shí)施例顯示抑制ΡΙ3Κ的IC5tl值小于約10μΜ,小于約1μΜ,甚至小于約0.1μΜ。為此，每一個(gè)化合物分別都是優(yōu)選的，且作為組的成員優(yōu)選。牛物學(xué)實(shí)施例牛物學(xué)方法1磷酸化試騎試驗(yàn)1均質(zhì)溶液相試驗(yàn)將待試驗(yàn)化合物溶于DMS0，以每孔1.25μL直接分配至384-孔fIashplate中。為開始反應(yīng)，將20yL6nMPI3激酶加至每孔中，繼而加入含有痕量放射標(biāo)記ATP和900nM1-α-磷脂酰肌醇(PI)的20μL400ηΜΑΤΡ。將板短暫離心，以除去任何氣隙。使反應(yīng)進(jìn)行15分鐘，然后加入20μLIOOmMEDTA終止。將經(jīng)終止的反應(yīng)物在RT孵育過夜，使得脂質(zhì)底物通過疏水性相互作用結(jié)合至flashplate表面。然后洗去孔中的液體，用閃爍計(jì)數(shù)檢測被標(biāo)記的底物。試驗(yàn)2一步固體相試驗(yàn)該方法類似于試驗(yàn)1，不同的是先將脂質(zhì)底物(l-α-磷脂酰肌醇(PI))溶于包衣緩沖液，于室溫在flashplate上孵育過夜，使得脂質(zhì)底物通過疏水相互作用結(jié)合至flashplate表面。然后洗去未結(jié)合的底物。在試驗(yàn)當(dāng)天，向各孔加入20μL6ηΜΡΙ3激酶，繼而加入含有痕量放射標(biāo)記ATP的20μL400nMATP。將化合物與酶和ATP—起加至脂質(zhì)包被的板。將各板短暫離心，以除去任何氣隙。使反應(yīng)進(jìn)行2至3小時(shí)。加入20yLIOOmMEDTA或立即洗板終止反應(yīng)。通過閃爍計(jì)數(shù)檢測磷酸化的脂質(zhì)底物。試驗(yàn)3=ATP耗竭試驗(yàn)將待試驗(yàn)化合物溶于DMS0，以每孔1.25μL直接分布至黑色384-孔板。為開始反應(yīng)，向每孔加入25μLIOnMΡΙ3激酶和5μg/mL1_α-磷脂酰肌醇(PI)，繼而加入25μL2μΜATP。使反應(yīng)進(jìn)行，直至約50%ATP被消耗，然后加入25μLKinaseGlo溶液終止。將經(jīng)終止的反應(yīng)物孵育5分鐘，然后通過發(fā)光檢測剩余的ATP。牛物學(xué)方法2PSeriz3Akt試驗(yàn)以監(jiān)測PI3K涂徑在該方法中，描述了測量用優(yōu)選實(shí)施方案的代表性抑制劑化合物處理后PI3K-介導(dǎo)的PSer473-Akt狀態(tài)的試驗(yàn)。將A2780細(xì)胞培養(yǎng)于添加有10%FBS、L_谷氨酰胺、丙酮酸鈉和抗生素的DMEM中。將細(xì)胞以15，000細(xì)胞每孔的密度鋪板于96孔組織培養(yǎng)板中的相同培養(yǎng)基中，外部孔空置，使得粘著過夜。將提供在DMSO中的試驗(yàn)化合物以500倍所需終濃度進(jìn)一步稀釋在DMSO中，然后用培養(yǎng)介質(zhì)稀釋至2倍終濃度。將相同體積的2x化合物加至96孔板的各孔，在37°C孵育1小時(shí)。然后除去介質(zhì)和化合物，將板冷卻，將細(xì)胞溶解于添加有磷酸酶和蛋白酶抑制劑的溶解緩沖液(150mMNaCl，20mMTrispH7.5,ImMEDTA,ImMEGTA,1%TritonX-100)中。充分混和后，將溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至pSer473Akt和總Akt試驗(yàn)板(MesoScaleDiscovery(MSD)),在4°C振蕩孵育過夜。將各板用IxMSD洗滌緩沖液洗滌，用二抗檢測所捕獲的分析物。與二抗在室溫孵育1至2小時(shí)后，再次洗滌各板，向各孔加入1.5x濃度的讀數(shù)緩沖液T(MSD)。將試驗(yàn)液在SECTORImager6000儀器(MesoScaleDiscovery)上讀數(shù)。使用來自pSer473Akt和總Akt試驗(yàn)的信號比例校正任何差異性，計(jì)算在用化合物處理的細(xì)胞相對單獨(dú)DMSO所處理細(xì)胞中所見總信號中pSer473Akt的百分抑制率，用于確定每一化合物的EC50值。所有本文所引用的文獻(xiàn)在此全體引入作為參考。盡管已經(jīng)詳細(xì)描述了許多本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案及其變體，所附權(quán)利要求范圍內(nèi)的其他改變和使用方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員也是顯而易見的。權(quán)利要求式(A)化合物其中環(huán)AD是5，6-雙環(huán)芳族雜環(huán)，其中A是稠和至環(huán)D的含有一個(gè)或多個(gè)O、S和N環(huán)原子的5元芳族雜環(huán)，環(huán)D是苯環(huán)或含有1、2或3個(gè)氮環(huán)原子的6元芳族雜環(huán)，其中環(huán)AD被R2、R3、R4和R5取代；E是C6-C10-芳基、5至10元雜芳基或鹵素，其中各環(huán)任選被R6、R7和R8取代；Q是O或S；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、?；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、SO3H、磺?；?、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；且R7和R8獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸被酋；被㈦呋?、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、SO3H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；或R7和R8與它們所連接的環(huán)原子一起形成5至8元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。FPA00001061345800011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中AD選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)E選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R6選自氫、商素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；且R7選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、商素、羥基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R20選自Cp6-烷基和取代的C^6-烷基；L1是N或CR9；L2是N或CR8；L3是N或CR9a；R8和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫酰基、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；且R9a選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基，進(jìn)一步的選項(xiàng)是當(dāng)L1是CR9時(shí)，則R9和R6與它們所連接的碳原子一起可以形成稠和至E環(huán)的5至8元環(huán)，其中5至8元環(huán)選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基；且當(dāng)L1是CR9且L2是CR8時(shí)，則R8和R9與它們所連接的碳原子一起可形成稠和至環(huán)E的5至8元環(huán)，其中5至8元環(huán)選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基。4.具有式(IV)的根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中環(huán)AD選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Q是O或S；L1是CR9或N；R1表示-Z-Y-RIQ；Z是NHCH2C(Rn)R12-Y是鍵或-CON(R13)-；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、酰基、?；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸被酋；被㈦呋?、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、商素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、商素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被?、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；R10是C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(^-(6-烷氧基取代，或Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)商素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；R11和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和C1-C6-烷基，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；且R13是氫或C1-C6-烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Q是0。6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中L1是CR9且R9是氫、鹵素、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氰基、硝基、?；⒒酋；1-C6-烷基磺?；被酋；?、C1-C6-烷基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基或C1-C6-烷基磺?；被?，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代。7.根據(jù)權(quán)利要求4至6任一項(xiàng)的化合物，其中R9是氫、甲氧基或三氟甲基。8.根據(jù)權(quán)利要求4至7任一項(xiàng)的化合物，其中Z是亞乙基氨基。9.根據(jù)權(quán)利要求4至8任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示-Z-Y-Rlt1,Y表示鍵且Rki是單環(huán)雜芳族環(huán)，選自任選取代的四唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基和異噁唑基，其中任選的取代基選自甲基、乙基、異丙基或2-氟乙基。10.根據(jù)權(quán)利要求4至9任一項(xiàng)的化合物，其中R1是2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基氨基、2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基氨基、2-(5-乙基-四唑_2_基)-乙基氨基、2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基氨基或2-(1-乙基-IH-咪唑-4-基)-乙基氨基。11.根據(jù)權(quán)利要求4至10任一項(xiàng)的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8是氫。12.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其選自式Va:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽,具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Q是O或S；X是CR3或N；W是C或N；V是CR2、0或S；L是CR9或N；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、酰基、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、商素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、商素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫酰基、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；且R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，具有式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Q是O或S；X是CR3或N；L是CR9或N；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫?；?、巰基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、商素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、商素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸?、氨基磺?；被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；且R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。15.任意權(quán)利要求1至3、13或14的化合物，其中R1是-Z-Y-Rltl,其中Z是NHCH2C(R11)R12,Y是鍵或-CON(R13)-，R10是C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(^-(6-烷氧基取代，或Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)商素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；R11和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和C1-C6-烷基，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；且R13是氫或C1-C6-烷基。16.權(quán)利要求15的化合物，其中Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)商素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代。17.任意前述權(quán)利要求的化合物，其中R2是氫。18.權(quán)利要求13至17任一項(xiàng)的化合物，其中X是CR3。19.權(quán)利要求18的化合物，其中R3是氫。20.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5都是氫。21.任意前述權(quán)利要求的化合物，其中R6是氫。22.任意前述權(quán)利要求的化合物，其中R7是氫。23.任意前述權(quán)利要求的化合物，其中R8是氫、烷基或烷氧基。24.權(quán)利要求23的化合物，其中R8是氫。25.任意前述權(quán)利要求的化合物，其中R9選自氫、三氟甲基、氰基、烷氧基、氯、?；?、苯基、被Cu烷基取代的苯基、雜環(huán)氧基、氟、甲基、乙基和溴。26.權(quán)利要求25的化合物，其中R9選自氫、三氟甲基、甲氧基、氟、甲基和溴。27.權(quán)利要求26的化合物，其中R9選自氫、三氟甲基和甲氧基。28.權(quán)利要求1的化合物，選自1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；1-[6-(5-氰基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-嘧啶-5-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；1-[6-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-脲；1-(6_苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2_乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲；l-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)_乙基]-3-(6_苯基-咪唑并[l，2_a]口比啶-2-基)_脲；N-叔丁基-3-[3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)-脲基]-丙酰胺；1-[6-(5-氯-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-異丙基_2!1-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-{6-[5-(四氫吡喃_4_基氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-脲；1-[6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；N-叔丁基-3-{3-[6-(5-苯基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]-脲基}-丙酰胺；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-苯基-吡啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}_咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-脲；N-叔丁基_3-(3-{6-[5-(四氫吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基}_脲基)_丙酰胺；1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(6-甲氧基-吡啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲；1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-脲；1-(2-乙基-2H-四唑-5-基甲基)-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[6-(5-乙基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(1-乙基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(6-甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[6-(5-氰基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-脲；1-[2-(5-環(huán)丙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[6-(3-氟-苯基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-3_[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲；l-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)_乙基]-3-(6_苯基-咪唑并[l，2_a]口比啶-2-基)_脲；1-[2-(1-乙基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；3-[3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)_脲基]-丙酸叔丁酯；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲；1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(5_三氟甲基-吡啶-3-基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]口比啶-2-基)_脲；1-[2-(1-甲基-IH-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[6-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-異喹啉-4-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；1-[6-(5-乙酰基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]_3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-3-(6_吡啶-3-基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)_脲；1-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2_乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；3_[3-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-脲基]-N-(5-甲基-異噁唑_3_基)-丙酰胺；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-甲磺?；?吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-脲；1-[6-(5-氟-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-異丙基_2!1-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基)_脲；1-[2-(2H-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基]-脲；1-[6-(5-氰基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[6-(吡啶-3-基)_咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基]-3-[2-(2_乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]-脲；1-[6-(5-氰基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6_吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]批嗪-2-基)-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)_脲；1-[6-(5_氰基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-脲；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基]-脲；1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_a]吡嗪-2-基)-脲；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基]-脲；1-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基)-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-2-基)_脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-脲；1-[2-(2_乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-氟-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-脲；和1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(4-甲基-吡啶_3_基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-脲；或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，具有式III，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Q是O或S;V是O或S；L是CR9或N；R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基和烷基氨基；R3選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被㈦呋?、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、商素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、商素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R6選自氫、商素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；R7和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫?；€基、烷硫基和取代的烷硫基；R8選自氫、烷基、-CO-R8a、取代的烷基和選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基的三-至七-元環(huán)；且R8a選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。30.權(quán)利要求29的化合物，其中R1是-Z-Y-Rltl,其中Z是NHCH2C(R11)R12,Y是鍵或-CON(R13)-，R10是C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(^-(6-烷氧基取代，或Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)商素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；R11和R12獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基和C1-C6-烷基，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代；且R13是氫或C1-C6-烷基。31.權(quán)利要求30的化合物，其中Rltl是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)商素、羥基W1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-C6-烷氧基取代。32.權(quán)利要求29至31任一項(xiàng)的化合物，其中X是CR3且R3是氫。33.權(quán)利要求29至32任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫。34.權(quán)利要求29至33任一項(xiàng)的化合物，其中R5是氫。35.權(quán)利要求29至34任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自氫、三氟甲基和甲基。36.權(quán)利要求35的化合物，其中R6是氫。37.權(quán)利要求29至36任一項(xiàng)的化合物，其中R7是氫。38.權(quán)利要求29至37任一項(xiàng)的化合物，其中R8是氫或C^3烷氧基。39.權(quán)利要求38的化合物，其中R8是氫。40.權(quán)利要求29至39任一項(xiàng)的化合物，其中L是CR9且R9選自氫、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、氰基和酰基。41.權(quán)利要求29的化合物，選自1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-(6_吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲；1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲；1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲；1-(2-羥基-乙基)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲；1-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲；1-乙基-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲；1-{2-[2-(2_氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-{6-[5-(嗎啉_4_羰基)-吡啶-3-基]-苯并噻唑-2-基}-脲；1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(5_三氟甲基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲；1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶_3_基)-苯并噻唑-2-基]-脲；1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶_3_基)-苯并噻唑-2-基]-脲；1-[2-(5_乙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲；和1-[2-(1-乙基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶_3_基)-苯并噻唑-2-基]-脲，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。42.藥物組合物，包含可藥用載體和治療有效量的如權(quán)利要求1至41所定義的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。43.抑制患者Akt磷酸化的方法，包括向所述患者施用有效量的權(quán)利要求1至41任一項(xiàng)所定義的化合物。44.抑制選自磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)或磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)的底物磷酸化的方法，包括將所述底物和其激酶暴露于權(quán)利要求1至41任一項(xiàng)所定義的化合物。45.權(quán)利要求44的方法，其中所述底物選自磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸、磷脂酰肌醇-5-磷酸或磷脂酰肌醇_4，5-二磷酸，且所述激酶是PI3-K。46.通過調(diào)節(jié)PI3-K活性治療病癥的方法，包括向需要這類治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1至41任一項(xiàng)所定義的化合物。47.抑制患者的PI3-K活性的方法，包括向所述患者施用包含有效抑制PI3-K活性量的權(quán)利要求1至41任一項(xiàng)所定義化合物的組合物。48.治療患者癌癥的方法，包括向所述患者施用包含有效抑制PI3-K活性量的權(quán)利要求i至41任一項(xiàng)所定義化合物的組合物。49.調(diào)節(jié)Akt磷酸化的方法，包括使權(quán)利要求1至41任一項(xiàng)所定義化合物與細(xì)胞接觸。50.權(quán)利要求1至41任一項(xiàng)所定義的化合物，用于治療癌癥。51.權(quán)利要求1至41任一項(xiàng)所定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥、呼吸系統(tǒng)疾病、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、膿毒性休克、增殖性障礙如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、移植后同種異體排斥、糖尿病、中風(fēng)、肥胖或再狹窄。全文摘要磷脂酰肌醇(PI)3-激酶抑制劑化合物、它們的可藥用鹽和其前藥、新化合物單獨(dú)或與至少一種另外的治療劑組合以及可藥用載體的組合物；新化合物單獨(dú)或與至少一種另外的治療劑的組合在預(yù)防或治療特征為生長因子、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和磷脂激酶的異?；钚缘脑鲋承约膊≈械挠猛尽Ｎ臋n編號C07D487/04GK101801966SQ200880107620公開日2010年8月11日申請日期2008年7月16日優(yōu)先權(quán)日2007年7月18日發(fā)明者D·M·萊格蘭德,I·布魯斯,J·戴爾,T·A·許特申請人:諾瓦提斯公司