專利名稱：：用作激酶抑制劑的噻唑基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作抗癌藥物的新的噻唑基化合物。本發(fā)明也涉及含有所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物治療增殖性疾病和其它疾病(特別是某些類型的癌癥)的方法。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及抑制酪氨酸激酶的噻唑基化合物，含有抑制酪氨酸激酶化合物的組合物以及使用酪氨酸激酶抑制劑治療特征為酪氨酸激酶活性過表達(dá)或上調(diào)的疾病的方法，所述疾病例如癌癥、糖尿病、再狹窄、動脈;更化、牛皮癬、阿爾茨海默氏病、血管形成性疾病(angiogenicdisease)以及免疫病癥(Powis,G.;WorkmanP.SignalingTargetsForTheDevelopmentofCancerDrugs.J""'-Ca膨rDrugDesign(1994)，9:263-277;Merenmies,J.;Parada，L.F,;Henkemeyer，M.ReceptorTyrosineKinaseSignalinginVascularDevelopment.CellGrowthDiffer(1997)8:3-10;Shawver,L.K.;Lipsosn,K.E.;Fong,T.A.T.;McMahon,G.;Plowman,G.D.;Stra窗，L.M.ReceptorTyrosineKinasesAsTargetsForInhibitionofAngiogenesis.DrugDiscoveryToday(1997)2:50-63;將所有這些文獻(xiàn)在此引入作為參考)。酪氨酸激酶在一些細(xì)胞功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著關(guān)鍵的作用，所述細(xì)胞功能包括細(xì)胞增殖、癌癥發(fā)生(carcinogenesis)、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞分化。這些酶的抑制劑用于治療或預(yù)防依賴于這些酶的增殖性疾病。強(qiáng)有力的流行病學(xué)證據(jù)表明，導(dǎo)致構(gòu)成性絲裂信號傳導(dǎo)(constitutivemitogenicsignaling)的受體蛋白酪氨酸激酶的過表達(dá)或活化是持續(xù)增長的多種人類惡性腫瘤中的一個(gè)重要因素。已經(jīng)涉及這些過程的酪氨酸激酶包括Abl、CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSK卩-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，一直需要研究可用于調(diào)節(jié)或抑制酪氨酸激酶的新化合物。發(fā)現(xiàn)具有一種或多種下面的種類的有利的且改善性質(zhì)的化合物是期望的和優(yōu)選的，這些性質(zhì)作為實(shí)例給出且并不限于(a)藥代動力學(xué)性質(zhì)，包括口服生物利用度；(b)藥學(xué)性質(zhì)；(c)劑量需求；(d)降低血藥濃度峰谷(peak-to-trough)性質(zhì)的因素；(e)增加活性藥物在受體處的濃度的因素；(f)降低臨床藥物-藥物之間相互作用易患性的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素；和(h)改善制造成本或可行性的因素。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供式I化合物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其可藥用鹽，其可用作酪氨酸激酶的抑制劑。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽。本發(fā)明也提供用于治療與一種或多種酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)的病癥的方法，該方法包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的式I化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽，和任選地一種或多種其它抗癌藥物或治療。本發(fā)明也提供使用本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽治療癌癥的方法。本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽，其用于治療。本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病(proliferativedisease)如癌癥的藥物中的用途。隨著公開內(nèi)容的繼續(xù)進(jìn)行，將以擴(kuò)展形式列出本發(fā)明的這些和其它特征。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供用作抗癌藥物的新的噻唑基化合物，采用所述新化合物的藥物組合物，以及4吏用所述化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明，其公開了式I化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中HET為雜芳基或雜環(huán)基；A為環(huán)烷基或雜環(huán)基；R1、尺2和113獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、烷?；?、取代的烷?；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基曱酸酯基(carbamate)、脲基、氰基、磺酰氨基(sulfonamido)、取代的磺酰氨基、硝基、巰基(thio)、碌^酮基烷基(thioalkyl)、烷基硫基(alkylthio)、二取代的氨基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、取代的氨基曱?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基和烷基羰基，或R1和f或112和113可一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R"為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；116和117獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、輕基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、鹵代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；?、烷?；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺?；?sulfonamide),取代的氨磺?；㈦s環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、烷基磺?；⒎蓟驶被?、烷基氨基羰基、-coo烷基、氨基烷基co-、-co烷基、-co環(huán)烷基、-co雜芳基和取代的雜芳基-co-。在本發(fā)明另一個(gè)方面，其公開了式II化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(II)其中A為環(huán)烷基或雜環(huán)基；R1、112和113獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、卣代烷基、卣代烷氧基、烷?；?、取代的烷?；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基(alkylsulfone)、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、取代的氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷基羰基，或R1和112或112和R"可一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；W為氬、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；Re和R獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、囟素、鹵代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；⑼轷；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被⒎减；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-coo烷基、氨基烷基co-、-co烷基、-co環(huán)烷基、-co雜芳基和取代的雜芳基-co-。在本發(fā)明另一個(gè)方面，其公開了式ni化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體(III)其中R'、112和113獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、囟代烷基、卣代烷氧基、烷?；?、取代的烷酰基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、'烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基曱酸酯基、脲基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；?、取代的氨基曱酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷基羰基，或R1和112或112和R3可一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R"為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；RS和R獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、囟素、鹵代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺?；⑷〈陌被酋；㈦s環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被⒎蓟蚧?、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、烷基磺?；?、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-coo烷基、氨基烷基co-、-co烷基、-co環(huán)烷基、-co雜芳基和-co取代的雜芳基。在本發(fā)明另一個(gè)方面，其公開了式IV化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體116和117獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、鹵代烷基、囟代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；⑼轷；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基曱酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰其中:基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺?；⒎蓟驶被?、烷基氨基羰基、-coo烷基、氨基烷基co-、-co烷基、-CO環(huán)烷基、-CO雜芳基和取代的雜芳基-CO-。本發(fā)明的代表性的W包括氫、烷基、羥、基烷基、芳基烷基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO環(huán)烷基、-co雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基co-。本發(fā)明的代表性的化合物包括以下化合物或其可藥用鹽4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰氨基)曱基)—4-笨基哌咬-1-羧酸叔丁酯，3—氟—/V-(?！谆?4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑—5—基硫基)口比啶-2-甲酰胺，3_氟_,((!—(2-羥基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-4—(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺，3—氟-AL((l-曱基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基:)p塞唑-5-基硫基)"比啶-2-甲酰胺，W-((1-(2-(二曱基氨基)乙?；?-4_苯基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺，3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AK(i-(甲基磺酰基M-苯基哌啶-4-基)甲基》'比啶-2-甲酰胺，3—氟-AZ-((1-(2-曱氧基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基M-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺，3—氟_,((1—(2_羥基_2-曱基丙基M-苯基哌啶-4-基)曱基)-4—(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺，3—?dú)狻?V—((1-(2-羥基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(5-((曱基氨基)曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺，3—氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基四氫-2H-吡喃—4—基)甲基)吡啶-2-曱酰胺，3-氟-N-((1-(4-氟苯基:)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基:)噻唑-5-基硫基)他咬-2-甲酰胺，(3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)p比啶-2-基)(異二氫吲哚-2-基)曱酮，N-((4-(2,3-二氯苯基)-1-曱基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺，N—((4-環(huán)己基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)他啶-2-甲酰胺，3-氟-N-((l-曱基-4-(5-曱基異。惡唑-3-基)哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺，3-氟-N-((1-(2-羥基乙基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)他啶-2-甲酰胺，4-(:(3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰氨基)甲基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-l-羧酸甲酯，和(S)-3-氨基-4-(4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基"比啶-2-曱酰氨基)曱基)-4-苯基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含可藥用載體和治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療蛋白激酶相關(guān)病癥的方法，該方法包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療酪氨酸激酶相關(guān)病癥的方法，該方法包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，所述蛋白激酶相關(guān)病癥選自前列腺癌、胰管腎上腺癌(pancreaticductaladreno-carcinoma)、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卯巢癌、胰腺癌、曱狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療有蛋白激酶相關(guān)病癥治療需要的患者的方法，該方法包括以有效治療蛋白激酶相關(guān)病癥的量給藥本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其進(jìn)一步包括一種或多種其它抗癌藥物或治療，如方欠射治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，其用于治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，其用于治療蛋白激酶相關(guān)病癥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，其用于治療酪氨酸激酶相關(guān)病癥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物在制備用于治療蛋白激酶相關(guān)病癥的藥物中的用途。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物在制備用于治療酪氨酸激酶相關(guān)病癥的藥物中的用途。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于在治療中同時(shí)、分開或依次使用的本發(fā)明的化合物和其它治療藥物的組合制劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在治療蛋白激酶相關(guān)病癥中同時(shí)、分開或依次使用的本發(fā)明的化合物和其它治療藥物的組合制劑。本發(fā)明可以其它具體的形式實(shí)施而不偏離其精神或本質(zhì)屬性。本發(fā)明包括本文中所述的優(yōu)選方面的所有組合。應(yīng)該理解，本發(fā)明的任何以及所有的實(shí)施方案可以與任何其它一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案組合以描述其它更加優(yōu)選的實(shí)施方案的。也應(yīng)當(dāng)理解的是，優(yōu)選實(shí)施方案的單個(gè)方面在其本身就是獨(dú)立的優(yōu)選實(shí)施方案。此外，實(shí)施方案的任何方面可與任何實(shí)施方案的任何以及所有其它方面組合以描述其它實(shí)施方案。以下是可在本說明書中使用的術(shù)語的定義。除非另有說明，本申請就基團(tuán)或術(shù)語而言提供的初始的定義適用于說明書通篇的基團(tuán)或術(shù)語，不論是單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用。在此使用的術(shù)語"取代的"表示在指定原子上的任何一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定組的基團(tuán)替代，條件是不超出所指定原子的正常化合價(jià)，并且所述取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即=0)時(shí)，則所述原子上的2個(gè)氫被替代。在芳族部分上不存在酮基取代基。在此使用的環(huán)雙鍵是指在兩個(gè)相鄰環(huán)原子之間形成的雙4建(例如C=C、C=N或N=N)。當(dāng)任何變量(例如R"在化合物的任何構(gòu)成部分或結(jié)式中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在其它各次出現(xiàn)時(shí)的定義。由此，例如若顯示基團(tuán)被0-2個(gè)R3取代，則所述基團(tuán)可任選被至多兩個(gè)R3基團(tuán)取代，并且113在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自W的定義。此外，只要取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，所述組合就是允許的。當(dāng)顯示連接取代基的化學(xué)鍵跨過連接環(huán)中兩個(gè)原子的化學(xué)鍵時(shí)，則所述取代基可與環(huán)上的任何原子相連。當(dāng)列出取代基而沒有指明所述取代基通過哪個(gè)原子與給定式的化合物的其余部分相連時(shí)，則所述取代基可通過所述取代基中的任何原子來連接。只要取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，所述組合就是允許的。當(dāng)在本發(fā)明化合物上存在氮原子(例如胺)時(shí)，可通過用氧化劑(例如MCPBA(間氯過氧苯甲酸)和/或過氧化氫)處理這些氮原子來將這些氮原子轉(zhuǎn)化為N-氧化物，從而得到本發(fā)明的其它化合物。由此，所有顯示和要求的氮原子都視為涵蓋所顯示的氮及其N-氧化物(N—0)衍生物。術(shù)語"烷基"或"亞烷基"均是指具有1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至7個(gè)碳原子的支鏈或直鏈飽和脂肪族烴基。表達(dá)"低級烷基，，是指具有1至4個(gè)碳原子的未取代的烷基。烷基的實(shí)例包括，但不限于，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。術(shù)語"取代的烷基，，是指被例如一至四個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷?；趸被?、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基團(tuán)(其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷?；被⒎减；被?、芳烷酰基氨基、取代的烷?；被⑷〈姆蓟被?、取代的芳烷酰基氨基、硫代羥基(thiol)、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基(alkylthiono)、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；被酋；?S02NH2、取代的氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；?CONH2、取代的氨曱?；?如烷基NHCO-、芳基NHCO-、芳基烷基NHCO-,或者在氮上有兩個(gè)取代基時(shí)，所述取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環(huán)基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、p塞唑基、p比咯烷基(pyrrolidyl)、吡咬基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)，和取代的雜環(huán)基。如果在上文指出取代基被進(jìn)一步取代，所述取代基被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。術(shù)語"烯基"或"亞烯基"是指具有指定數(shù)目碳原子和一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳一睫的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，且該不飽和碳-碳^:可位于鏈的任何穩(wěn)定位點(diǎn)。這些基團(tuán)可為具有2至20個(gè)碳原子，優(yōu)選2至15個(gè)碳原子，最優(yōu)選2至8個(gè)碳原子，且具有1至4個(gè)雙鍵的基團(tuán)。烯基的實(shí)例包括，但不限于，乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-曱基-2-丙烯基、4-曱基-3-戊烯基等等。術(shù)語"取代的烯基"是指被例如一至二個(gè)取代基取代的烯基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、烷?；⑼轷；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、石克代羥基、烷基石克基、烷基石克羰基(alkylthiono)、烷基-黃酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨曱酰基、取代的氨曱?；?、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡。定基、嘧咬基等等。術(shù)語"炔基"或"亞炔基"是指為直鏈或支鏈構(gòu)型且具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳巻鍵的烴鏈，該碳-碳巻^t可位于該鏈的任何穩(wěn)定位點(diǎn)。這些基團(tuán)可包括具有2至20個(gè)碳原子，優(yōu)選2至15個(gè)碳原子，最優(yōu)選2至8個(gè)碳原子，且具有l(wèi)-4個(gè)巻鍵的基團(tuán)。炔基的實(shí)例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。術(shù)語"取代的炔基，，是指被一個(gè)取代基取代的炔基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫代羥基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；⒒酋０被?、硝基、氰基、羧基、氨曱?；?、取代的氨曱?；㈦一碗s環(huán)基(例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡咬基、嘧啶基等)。術(shù)語"環(huán)烷基，，是指任選取代的、飽和環(huán)烴環(huán)系，優(yōu)選包含1至3個(gè)環(huán)且每個(gè)環(huán)具有3至7個(gè)碳，其可進(jìn)一步與不飽和的CrC7碳環(huán)稠合。示例性的基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。示例性的取代基包括一個(gè)或多個(gè)上述的烷基，或一個(gè)或多個(gè)上述為烷基取代基的基團(tuán)。術(shù)語"烷氧基"或"烷基氧基"是指通過氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的上述烷基。例如，"d—6烷氧基"(或C^烷基氧基)意欲包括d、C2、C3、C4、Cs和C6烷氧基。烷氧基的實(shí)例包括，但不限于，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。類似地，"烷基硫基"或"硫代烷氧基(thioalkyl)，，表示通過硫橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的上述烷基；例如曱基-S-、乙基-S-等等。術(shù)語"卣素"或"卣代"是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語"卣代烷基"意欲包括被1個(gè)或多個(gè)卣素取代的具有指定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。卣代烷基的實(shí)例包括，但不限于，氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卣代烷基的實(shí)例也包括"氟烷基"，所述"氟烷基，，意欲包括被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代的具有指定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。術(shù)語"囟代烷氧基"或"卣代烷基氧基"表示通過氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的如上定義的卣代烷基。例如，"C,-6卣代烷氧基"，意欲包括C,、C2、C3、C4、Cs和C6卣代烷氧基。卣代烷氧基的實(shí)例包括，但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等等。類似地，"鹵代烷基硫基"或"硫代卣代烷氧基(thiohaloalkoxy)，，表示具有通過硫橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的如上定義的鹵代烷基；例如三氟曱基-S-、五氟乙基-S-等等。術(shù)語"碳環(huán)，，或"碳環(huán)基，，是指穩(wěn)定的3、4、5、6、7或8元單環(huán)或二環(huán)，或7、8、9、10、11、12或13元二環(huán)或三環(huán)，所述環(huán)中的任何一個(gè)可為飽和、部分不飽和或芳族的。此類碳環(huán)的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(萘烷)、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基或四氫萘基(l，2，3，4-四氫萘基(tetralin))。除非另有指明，優(yōu)選的碳環(huán)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和茚滿基。當(dāng)使用術(shù)語"碳環(huán)"時(shí)，其意欲包括"芳基"。在此使用的術(shù)語"二環(huán)碳環(huán)"或"二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)"是指含有兩個(gè)稠環(huán)且由碳原子組成的穩(wěn)定的9或10元碳環(huán)環(huán)系。在兩個(gè)稠環(huán)中，一個(gè)環(huán)為與第二個(gè)環(huán)稠合的苯并環(huán)；且第二個(gè)環(huán)為飽和、部分不飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)。該二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)可在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處與其側(cè)基(pendantgroup)相連。本文描述的二環(huán)碳環(huán)可在任何碳上被取代，只要得到的化合物是穩(wěn)定的。二環(huán)碳環(huán)的實(shí)例為，但不限于，萘基、1，2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基和茚滿基。在本文中術(shù)語"任選取代的"在涉及"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"時(shí)，表示所述碳環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、卣素、卣代烷基(優(yōu)選三氟曱基)、烷?；被驶?、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被卣素、低級烷基和低級烷氧基取代。術(shù)語"芳基"是指在環(huán)部分具有6至12個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，所述基團(tuán)各自可被取代。術(shù)語"芳基氧基"、"芳基氨基"、"芳基烷基氨基"、"芳基硫基"、"芳基烷酰基氨基"、"芳基磺?；?、"芳基烷氧基"、"芳基亞磺?；?、"芳基雜芳基"、"芳基烷基硫基"、"芳基羰基"、"芳基烯基"或"芳基烷基磺?；?分別是指與以下基團(tuán)結(jié)合的芳基或取代的芳基氧；氨基；烷基氨基；硫基；烷?；被?；磺?；?；烷氧基；亞磺酰基；雜芳基或取代的雜芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基》黃?；?。術(shù)語"芳基磺?；被驶?，，是指與氨基羰基結(jié)合的芳基磺?；?。術(shù)語"芳基氧基烷基"、"芳基氧基羰基，，或"芳基氧基芳基，，是指分別與以下基團(tuán)結(jié)合的芳基氧基烷基或取代的烷基；羰基或芳基或取代的芳基。術(shù)語"芳基烷基，，是指其中與至少一個(gè)碳原子結(jié)合的至少一個(gè)氫原子被芳基或取代的芳基替代的烷基或取代的烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于，例如，芐基、2-苯基乙-l-基、2-苯基乙烯-l-基、萘基曱基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-l-基、萘并千基和2-萘并苯基乙-l-基。術(shù)語"芳基烷基氧基"是指通過氧鍵結(jié)合的芳基烷基(芳基烷基-O-)。術(shù)語"取代的芳基，，是指被例如一至四個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、鹵素、三氟曱氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸?、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、硫代羥基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨曱?；?、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基(arylthiono)、芳基磺?；被⒒腔?、烷基磺?；?、磺酰氨基、芳基氧基等。所述取代基可進(jìn)一步被羥基、卣素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。術(shù)語"雜芳基"是指包含至少一個(gè)雜原子環(huán)成員如硫、氧或氮的任選取代的、穩(wěn)定的單環(huán)和多環(huán)芳族烴基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基為由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、NH、O和S的雜原子組成的穩(wěn)定的5、6或7元單環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)或7、8、9或IO元二環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。應(yīng)當(dāng)注意的是，芳族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不大于l。雜芳基包括，但不限于，吡咬基、嘧咬基、吡。秦基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、口引哚基、吡咯基、。惡唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異碌、唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并。塞吩基、噪呤基、?？ㄟ蚧⒈讲⑦溥蚧?、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、S-氧代-2,3-二氫苯并噻吩基、S-二氧代-2,3-二氫苯并噻吩基、笨并。惡唑啉-2-酮-基、二氫吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基、苯并二。惡烷基等等。雜芳基可為被取代的或未被取代的。示例性的取代基包括如上文所述的一個(gè)或多個(gè)烷基或芳基烷基，或一個(gè)或多個(gè)如上文就烷基上的取代基所述的基團(tuán)。術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的，，和"雜環(huán)基，，是指任選取代的飽和的、部分不飽和或全部飽和的芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如，其為4至7元單環(huán)，7至11元二環(huán)，或10至15元三環(huán)環(huán)體系，這些環(huán)在至少一個(gè)含碳原子環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的各個(gè)環(huán)可具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中該氮和硫雜原子也可任選被氧化為-NO-、-SO-或-S02-，且該氮雜原子也可任選被季銨化。該雜環(huán)基團(tuán)可在任何雜原子或碳原子處連接。當(dāng)使用術(shù)語"雜環(huán)"時(shí)，其意欲包括雜芳基。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，2-吡咯烷酮基、2H，6H-l，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二。秦基、吖咬基、吖辛因基(azodnyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并p塞吩基(benzothiophenyl)、苯并。惡哇基、苯并。惡唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異。惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、^唑基、4a/Z-啼哇基、b-?？ㄟ?、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2//，6//-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-6]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1//-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、。引。秦基(indolizinyl)、叼l哚基、靛紅?；?isatinoyl)、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異。惡唑基、異碌、唑并吡咬基、嗎啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2,3-碌、二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2，5-噁二唑基、1,3,4-。惡二唑基、噁唑烷基、噁唑基、口惡唑并吡，定基、口惡唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、羥卩引哚基(oxindolyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩跳。秦基、吩溱基、吩p塞。秦基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、酚噁。秦基、酞嗪基、哌嗪基、哌咬基、蝶咬基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶p定基、嘌呤基、吡喃基、吡。秦基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、p比峻基、噠。秦基、吡咬并。惡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、p比咬基、p比。n、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4//-喹。秦基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、口卡啉基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氳喹啉基、6//-1，2，5-噻二口秦基、1，2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、p塞蒽基、逸唑基、蓬唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并。惡唑基、嚷吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2，4-三唑基、1,2，5_三唑基、1,3,4-三唑基和。占p屯基。優(yōu)選的5至IO元雜環(huán)基包括，但不限于，卩比咬基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡。秦基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪哇烷基、口引咮基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、。惡唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1/f-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異。惡唑基、苯并。惡唑基、羥吲哚基、苯并碌、唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅?；恜奎啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異。惡唑并吡咬基、p奎哇啉基、p奎啉基、異p塞唑并吡咬基、漆唑并吡。定基、。惡唑并吡咬基、咪唑并吡咬基和吡唑并吡咬基。優(yōu)選的5至6元雜環(huán)基包括，但不限于，p比咬基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡。秦基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、。引哚基、四唑基、異。惡唑基、嗎啉基:、噁唑基、唾.二唑基、噁哇烷基、四氫呔喃基、噻二。秦基、噻二唑基、噻唑基、三"秦基和三唑基。示例性二環(huán)雜環(huán)基包括2,3-二氫-2-氧代-lH-吲咪基、苯并噻唑基、苯并碌-唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、N-氧化喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲"秦基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、噌啉基、唾喔啉基、。引峻基、p比咯并p比啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡咬基、呋喃并[3,l-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異。惡唑基、苯并二。秦基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、S，S-二氧代二氫苯并噻喃基(二氫benzothiopyranylsulfone)、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、吲唑基、異色滿基、異二氫吲哚基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基(piperonyl)、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、唾唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、。塞吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。示例性的取代基包括上述的一個(gè)或多個(gè)烷基或芳基烷基或一個(gè)或多個(gè)上述就烷基取代基所述的基團(tuán)。也包括的較小的雜環(huán)基，如，環(huán)氧基團(tuán)和氮丙啶基。術(shù)語"雜原子"包括氧、硫和氮。術(shù)語"烷基砜基(alkylsulfone)"是指-RkS(二0)2Rk,其中Rk為烷基或取代的烷基。術(shù)語"氧代"是指二價(jià)基團(tuán)=0。術(shù)語"氨基甲酸酯基"是指基團(tuán)-OC(=0)NH2。術(shù)語"酰胺基團(tuán)(amide)"是指基團(tuán)-C(=0)NH2。術(shù)語"氨磺?；?sulfonamide)"是指基團(tuán)-S02NH2。術(shù)語"取代的酰胺基團(tuán)，，、"取代的氨磺?；?或"取代的氨基曱酸酯基"分別是指其中至少一個(gè)氫被選自以下的基團(tuán)替代的酰胺基團(tuán)、氨磺?；虬被鶗跛狨セ榛?、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基。例如，取代的酰胺基團(tuán)是指基團(tuán)-C(K))NRmRn，其中IT和R"獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是IT或Rn中至少一個(gè)為取代的部分。例如，取代的氨磺?；侵富鶊F(tuán)-S02NR。RP,其中R。和RP獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是R?；騌p中至少一個(gè)為取代的部分。例如，取代的氨基曱酸酯基是指基團(tuán)-OC(-0)NRqR、其中Rq和Rf獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是Rq或R""中至少一個(gè)為取代的部分。術(shù)語"脲基，，是指基團(tuán)-NHC(=0)NH2。術(shù)語"氰基"是指基團(tuán)-CN。術(shù)語"環(huán)烷基烷基"或"環(huán)烷基烷氧基"分別是指與烷基或取代的烷基，或與烷氧基結(jié)合的環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"硝基"是指基團(tuán)-N(0)2。術(shù)語"巰基(thio)"是指基團(tuán)-SH。術(shù)語"烷基硫基"是指基團(tuán)-SRS，其中RS為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"硫酮基烷基(thioalkyl)"是指基團(tuán)-RtS，其中Rt為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"烷基磺酰基，，是指基團(tuán)-S(0)2R11，其中Ru為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"烷基亞磺?；?，是指基團(tuán)-S(K))RV，其中RV為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"羧基"是指基團(tuán)-C(K))OH。術(shù)語"羧基烷氧基，，或"烷氧基羰基烷氧基"是指分別與烷氧基結(jié)合的羧基或烷氧基羰基。術(shù)語"烷氧基羰基，，是指基團(tuán)-C(二O)ORW，其中RW為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。術(shù)語"芳基烷氧基羰基"是指與烷氧基羰基結(jié)合的芳基或取代的芳基。術(shù)語"烷基羰基氧基，，或"芳基羰基氧基"是指基團(tuán)-OC(K))RX，其中W分別為烷基或取代的烷基，或?yàn)榉蓟蛉〈姆蓟Ｐg(shù)語"氨基曱?；?，，是指基團(tuán)-C(=0)NH2、-C(=0)NHRx和/或-C(=0)NRyRz,其中Ry和Rz獨(dú)立選自烷基和取代的烷基?；鶊F(tuán)-NR6(C=0)R9是指下列基團(tuán)，其中R6選自氫、低級烷基和取代的低級烷基，且W選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基和取代的芳基。術(shù)語"羰基"是指c(=o)。術(shù)語"烷基羰基"、"氨基羰基"、"烷基氨基羰基"、"氨基烷基羰基"或"芳基氨基羰基"分別是指與羰基結(jié)合的下列基團(tuán)烷基或取代的烷基；氨基；烷基氨基或取代的烷基氨基；氨基烷基或取代的氨基烷基；或芳基氨基。術(shù)語"氨基羰基芳基"或"氨基羰基烷基"分別是指與芳基或取代的芳基；或與烷基或取代的烷基結(jié)合的氨基羰基。術(shù)語"磺?；?是指基團(tuán)S(=0)2。術(shù)語"亞磺酰基"是指s(=o)。術(shù)語"羧基烷基"是指與羧基結(jié)合的烷基或取代的烷基。式I化合物可形成也包括在本發(fā)明的范圍中的鹽。盡管其它鹽亦可用于例如本發(fā)明化合物的分離或純化中，但藥學(xué)上可接受的(即無毒的生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的。式I化合物可與堿金屬如鈉、鉀和鋰，與堿土金屬如鈣和鎂，以及與有機(jī)堿如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成鹽。所述鹽可如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣來形成。式I化合物可與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽。所述鹽包括與下列酸形成的鹽鹽酸、氬溴酸、曱磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及各種其它鹽(例如，硝酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。所述鹽可如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣來形成。此外，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")。本發(fā)明涵蓋呈混合物形式或呈純或基本上純形式的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的定義包含所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。其非常具體地包含外消旋形式和分離的具有特定活性的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋形式可通過物理方法來進(jìn)行拆分，所述物理方法諸如對非對映異構(gòu)體衍生物進(jìn)行分級結(jié)晶、分離或結(jié)晶或通過手性柱色譜進(jìn)行分離?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如與光學(xué)活性酸形成鹽接著結(jié)晶而從外消旋體獲得單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體。式(I)的化合物也可具有前藥形式。由于已知前藥能增強(qiáng)藥物制劑的多種期望的性質(zhì)(例如，溶解性、生物利用度、制造等等)，因此本發(fā)明的化合物可以呈前藥形式遞送。因此，本發(fā)明意圖覆蓋本發(fā)明所要求的化合物的前藥、遞送所述前藥方法以及含有所述前藥的組合物。"前藥"意圖包括任何共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)所述前藥給藥于哺乳動物受試者時(shí)，所述載體可以在體內(nèi)釋放出本發(fā)明的活性母體藥物。本發(fā)明的前藥通過以下述方式修飾化合物上存在的官能團(tuán)來制備即所述修飾方式是以常規(guī)處理方法斷裂，或在體內(nèi)斷裂，從而得到母體化合物。前藥包括這樣的本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或巰基基團(tuán)與任何基團(tuán)相連，當(dāng)將本發(fā)明的前藥給藥于哺乳動物受試者時(shí)，所述基團(tuán)斷裂而分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離巰基基團(tuán)。前藥的實(shí)例包括，但不限于本發(fā)明化合物中醇官能團(tuán)的乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物和胺官能團(tuán)的乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物。各種形式的前藥是本領(lǐng)域公知的。對于所述前藥衍生物的實(shí)例而言，參見含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其作為前藥，通過在體內(nèi)水解，得到式I化合物本身。此類前藥優(yōu)選口服給藥，因?yàn)樵诤芏嗲闆r下水解基本上在消化酶的影響下發(fā)生。當(dāng)酯本身為活性的或在水解在血液中發(fā)生的情況下，可以使用腸胃外給藥。式I化合物的生理上可水解的酯的實(shí)例包括C,-6烷基、6烷基千基、4-曱氧基芐基、茚滿基、鄰苯二甲?；?、曱氧基曱基、Cu6烷?；趸?d-6烷基(例如乙酰氧基曱基、新戊?；趸鶗趸虮；趸谆?、d-6烷氧基羰基氧基-d-6烷基(例如曱氧羰基-氧基曱基或乙氧羰基氧基曱基)、甘氨?；趸鶗趸?、苯基甘氨酰基氧基曱基、(5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-曱基和在例如青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域中所使用的其它公知的生理上可水解的酯。此類酯可通過本領(lǐng)域中已知的常頭見技術(shù)制備。前藥的制備在本領(lǐng)域中是公知的，且描述于，例如，Me&c/"a/C/7em/^w尸n.w")/es(3wd/Vacdce,ed.F.D.King,TheRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK,1994中，將其全文在此引入作為參考。還應(yīng)該理解的是，式I化合物的溶劑化物(例如水合物)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。"穩(wěn)定的化合物，，和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意在表明足以耐受從反應(yīng)混合物分離為有用純度并配制成有效治療藥物的化合物。優(yōu)選的是，這些所述化合物不含有N-卣素、-8(0)2[或-8(0:^基團(tuán)。本申請^f吏用的"治療(treating)"或"處置(treatment)"涵蓋在哺乳動物特別是人類中對病癥進(jìn)行治療，并包括(a)在哺乳動物中預(yù)防所述病癥發(fā)生，特別是當(dāng)所述哺乳動物易患所述病癥但尚未確診患上所述病癥時(shí)；(b)抑制所述病癥，即阻止其發(fā)展；和/或(C)減輕所述病癥，即使所述病癥消退。"治療有效量，，意在包括本發(fā)明化合物的以下量，所述量當(dāng)單獨(dú)給藥或聯(lián)合給藥時(shí)是有效的。"治療有效量"還意在包括所要求保護(hù)的化合物的組合的以下量，所述量可有效抑制Trk相關(guān)疾病和/或病癥?；衔锏慕M合優(yōu)選為協(xié)同組合(synergisticcombination)。當(dāng)化合物在組合情況下的作用大于各化合物在作為單一藥物單獨(dú)給藥情況下的累加作用時(shí)，出現(xiàn)例如在ChouandTalalay，Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55中描述的協(xié)同作用。一般而言，在化合物為亞適濃度(sub-optimalconcentration)時(shí)，最清楚地表現(xiàn)出協(xié)同作用。與單獨(dú)的組分相比，協(xié)同作用可以體現(xiàn)為所述組合具有較低的細(xì)胞毒性、增加的抗凝血作用或一些其它有益作用。本發(fā)明還包括組合物，所述組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物和可藥用載體。"可藥用載體，，是指本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性藥物遞送至動物特別是哺乳動物的媒介物?？伤幱幂d體根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知識范圍內(nèi)所熟知的多種因素來配制。這些因素包括但不限于所配制的活性藥物的類型和性質(zhì)；含藥組合物所待給藥的受試者；給藥組合物的預(yù)期途徑；和所靶向的治療適應(yīng)癥。可藥用載體包括水性和非水性液體媒介物以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥物之外，所述載體還可包括多種不同的成分和添加劑，所述添加成分出于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的各種原因(例如使活性藥物、粘合劑等穩(wěn)定)而包括在制劑中。有關(guān)合適的可藥用載體和選擇它們時(shí)所涉及的因素的描述參見各種容易得到的來源，如Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.，MackPublishingCompany,Easton，PA，1985，將其全文引入本申請作為參考。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，其提供式I化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血動物例如人類中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)特征，其提供在需要產(chǎn)生抗增殖作用的溫血動物例如人類中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括向所述動物給藥如上文定義的有效量的式I化合物或其可藥用鹽。此外，本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療某些類型的癌癥的藥物中的用途，所述癌癥包括前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、曱狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。上文所定義的抗增殖治療可應(yīng)用為單獨(dú)療法，或可涉及除了本歲:明的化合物之外的一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。所述的治療可通過對治療的單一組分進(jìn)行同時(shí)、順序或分別給藥來完成。本發(fā)明的化合物也可與已知的抗癌藥和細(xì)胞毒性藥物和治療(包括放射)聯(lián)用。若配制為固定劑量，則所述組合產(chǎn)品使用在下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及在所允許劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性成分。當(dāng)組合制劑不適當(dāng)時(shí)，式I化合物還可與已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物和治療(包括放射)順序使用。術(shù)語"抗癌"藥包括用于治療癌癥的任何已知藥物，包括以下藥物17a-炔雌醇(l7a-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮(testosterone)、潑尼+〉(prednisone)、氟曱睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈<也名#酉同(dromostanolonepropionate)、睪內(nèi)西旨(testolactone)、醋酸曱地孕酮(megestrolacetate)、曱潑尼龍(methylprednisolone)、曱基睪酮(methyl-testosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雄醚(chlorotrianisene)、輕孕酉同(hydroxyprogesterone)、氛魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞沖木(leuprolide)、IU也胺(flutamide)、#6瑞米芬(toremifene)、諾雷德(Zoladex);基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑如抗VEGF抗體(Avastin⑧)和小分子如ZD6474和SU6668;Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055;HER1和HER2抑制劑包括抗HER2抗體(Herceptin);EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔單抗(cetuximab);Eg5抑制劑，如SB-715992、SB-743921和MKI-833;胰腺Her抑制劑(panHerinhibitors),如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4和GW-572016;Src抑制劑，如Gleevec和達(dá)沙替尼(dasatinib)(Sprycel)、Casodex⑧(比卡魯胺(bicalutamide)，AstraZeneca)、他莫昔芬(Tamoxifen);MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PB激酶抑制劑；PDGF抑制劑，如伊馬替尼(imatinib);抗血管形成藥和抗血管藥，其通過中斷血液流向?qū)嶓w瘤由此使癌細(xì)胞不能得到營養(yǎng)而使癌細(xì)胞靜止；去勢藥(castration),其使雄激素依賴性癌瘤不再增殖；非受體酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的抑制劑；整聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo)(integrinsignaling)的抑制劑；作用于微管蛋白的藥物(tubulinactingagent)如長春堿、長春新堿、長春瑞濱、長春氟寧、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、7-0-曱基硫基曱基紫杉醇、4-去乙?；鵢4-甲基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3，-叔丁基-3，-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙?；?3，-去苯基-3，-N-去苯甲?；?4-O-曱氧基羰基-紫杉醇、C-4曱基碳酸酯紫杉醇(C-4methylcarbonatepaclitaxel)、埃坡霉素A(epothiloneA)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*,11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8,10,12，16-五曱基-3-[1-曱基-2-(2-曱基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二S同(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E)，7R*，10S*,11R*，12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨基曱基)p塞唑-4-基]-l-曱基乙烯基]-7,ll-二羥基-8,8，10,12,16-五曱基-4,17-二氧雜二環(huán)[14丄0]十七烷-5,9-二酮及它們的衍生物；CDK抑制劑、抗增殖細(xì)胞周期抑制劑(antiproliferativecellcycleinhibitor)、表鬼臼毒p塞p分jf唐香(epidophyllotoxin)、依托泊普、VM-26;抗腫瘤酶(antineoplasticenzyme)例如拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、喜樹堿、托泊替康、SN-38;丙卡巴肼(procarbazine);米托蒽醌(mitoxantrone);鉑配位絡(luò)合物，如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑(oxaliplatin);生物反應(yīng)修飾劑(biologicalresponsemodifier);生長抑制劑；抗激素治療藥(antihormonaltherapeuticagent);亞口十酸(leucovorin);替力口氟(tegafiir);4元^R謝藥如嘌呤拮抗劑(如6-硫代鳥嘌呤和6-巰基嘌呤)；谷氨酰胺拮抗劑，如DON(AT-125;d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸還原酶抑制劑(ribonucleotidereductaseinhibitor);mTOR才中制劑；和造血生長因子(haematopoieticgrowthfactor)。其它的細(xì)胞毒性藥物包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法侖、六甲密胺(hexamethylmelamine)、塞替派、阿糖月包苦、idatrexate、三曱曲沙(trimetrexate)、達(dá)卡巴口秦(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡魯胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲咮(pyridobenzoindole)衍生物、干擾素和白介素(interleukin)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，使用不同治療形式的組合來治療患有癌癥的每位患者是常見的實(shí)踐。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除了上文定義的抗增殖治療之外，所迷治療的其它組分(或多種組分)可以是外科手術(shù)、力t射治療或化學(xué)治療。所述化學(xué)治療可涵蓋三種主要類別的治療藥。如上所述，本發(fā)明的式H匕合物由于其抗增殖作用而是重要的。預(yù)期本發(fā)明的所述化合物可用于寬范圍的病癥，包括癌癥、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎更具體地，式I化合物可用于治療各種癌癥，包括但不限于以下癌癥一般而言，由于激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵作用，抑制劑可以作為可逆性細(xì)胞抑制藥，其可用于治療特征為異常細(xì)胞增殖的任何疾病過程，例如，良性前列A泉增生(benignprostatehyperplasia)、家族性l^瘤性息肉病(familialadenomatosispolyposis)、一申經(jīng)纖維瘤病(neuro-fibromatosis)、月申纖維"f匕、關(guān)節(jié)炎、牛皮痺、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)后的再3夾窄(restenosisfollowingangioplastyorvascularsurgery)、月巴厚性瘢痕開j成(hypertrophic'scarformation)和炎性腸病。式I的化合物尤其用于治療具有酪氨酸激酶活性高發(fā)生率的腫瘤，例如，前列腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、腦腫瘤、曱狀腺腫瘤和胰腺腫瘤。另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療肉瘤(sarcomas)以及兒科肉瘤。通過給藥本發(fā)明的化合物的組合物(或組合)，降低了腫瘤在哺乳動物宿主中的發(fā)展。式I的化合物也可用于治療與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的其它癌性疾病(例如急性骨髓性白血病)，所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過激酶例如Flt-3(Fme-樣激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR以及IGFFU敫酶運(yùn)轉(zhuǎn)。含有活性成分的本發(fā)明的藥物組合物可以呈適于口服的形式，例如，如片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠嚢劑或軟膠嚢劑，或糖漿劑，或酏劑。意在用于口服的組合物可根據(jù)制備藥物組合物領(lǐng)域的任何已知方法制備，并且所述組合物可含有選自下列的一種或多種試劑甜味劑、調(diào)味劑、著色劑以及防腐劑，從而提供藥學(xué)上優(yōu)質(zhì)且適口的制劑。用于口服的劑型也可呈硬膠嚢形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鍋、磷酸輛或高嶺土混合，或呈軟膠嚢形式存在，其中活性成分與水溶性載體(例如聚乙上醇)或油質(zhì)介質(zhì)(例如花生油、液狀石蠟或橄欖油)混合。藥物組合物可以呈無菌可注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶劑中，可采用的是水、林格溶液(Ringer，s溶液)和等張氯化鈉溶液。無菌注射劑還可以是其中活性成分溶解于油相中的無菌可注射的水包油微乳劑，例如，活性成分可以首先溶解在大豆油和卯磷脂的混合物中。然后將油溶液引入水和甘油的混合物中，然后加工形成微乳劑?？勺⑸淙芤簞┗蛭⑷閯┛梢酝ㄟ^局部推注引入患者的血流中?？蛇x擇地，可能是有益的是，以如下方式給藥所述溶液劑或微乳劑，所述方式維持本發(fā)明化合物恒定的循環(huán)濃度。為了維持所迷的恒定濃度，可使用持續(xù)靜脈遞送裝置。所述裝置的實(shí)例是DeltecCADD-PLUS.TM.Model5400靜脈注射泵。藥物組合物可以呈無菌可注射水性溶液劑或油狀混懸劑形式，用于肌內(nèi)和皮下給藥。所述混懸劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用上文已經(jīng)提到的適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖椭鷳覄﹣砼渲啤．?dāng)將本發(fā)明化合物給予人類受試者時(shí)，日劑量通常由開具處方的醫(yī)師來確定，其中劑量通常根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、性別和應(yīng)答以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。若配制為固定劑量，則所述組合產(chǎn)品使用在上迷劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及在所允許劑量范圍內(nèi)的其它藥學(xué)活性藥物或治療。當(dāng)組合制劑不適當(dāng)時(shí)，式I化合物還可與已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物先后給藥。本發(fā)明不受給藥順序的限制；式I化合物可在給藥已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物之前或之后給藥。若配制為固定劑量，則組合產(chǎn)品可使用例如在上述劑量范圍內(nèi)的式I化合物以及在已知抗癌藥/治療的允許劑量范圍內(nèi)的另一種抗癌藥/治療。當(dāng)組合產(chǎn)品不適當(dāng)時(shí)，式I化合物和另一種抗癌藥/治療可例如同時(shí)或先后給藥。若先后給藥，本發(fā)明不受任何具體的給藥順序的限制。例如式I化合物可在給藥已知的抗癌藥或治療之前或之后給藥?；衔锝o藥的劑量范圍可為約0.05至200毫克/千克/日，優(yōu)選少于100毫克/千克/日，以單次劑量或2至4次分份劑量給藥。生物測定A.CDK2/細(xì)胞周期蛋白E激酶測定在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30iul,其通過加入15(^1酶和底物(熒光化CDK2E底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的i容液和15|Lil測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將細(xì)菌表達(dá)的CDK2E與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30|il35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP,30(iM;FL-肽，1.5pM;CDK2E,0.2nM;以及DMSO,1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC5。值。B.FLT3在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30|li1，其通過加入15|^1酶和底物(熒光化FLT3底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|ul測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將FLT3與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30(al35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP,200|liM;FL-肽，1.5fiM;FLT3,4.5nM;以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出ICso值。C.GSK3-P在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30(il，其通過加入15|al酶和底物(熒光化肽FL-GSK底物以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7:2、10mMMga2、0.015%Brij35、25mM卩-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液和15|id測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mM(3-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將GSK3-(3與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30|id35mM的EDTA來終止。通過對萸光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000(Caliper,Hopkinton，MA)上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含J某介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP,30|uM;FL-GSK底物，1.5|uM;His-GSK3p，2.4nM;以及DMSO，1.6%。D.IGFl-受體酪氨酸激酶測定在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30pi,其通過加入15^1酶和底物(熒光化IGFlR底物肽以及ATP)于測定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|^1測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將IGF1受體與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30pi35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含々某介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP，25pM;FL-肽，1.5^M;IGF1受體，14nM;以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出在以上測定中測試了本申請所述的化合物。得到如下結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>E.胰島素受體酪氨酸激酶測定在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30pi,其通過加入15|al酶和底物(熒光化InsR底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15^1測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將胰島素受體與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30iLi135mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP,25|liM;FL-肽，1.5^M;胰島素受體，14nM;以及DMSO,1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物以lOmM的濃度溶于二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出ICso值。F.JAK2在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30|li1，其通過加入15|iil酶和底物(熒光化肽FL-JAK2底物以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPES34pH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mM(3-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液和15|il測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mM卩-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將活化的JAK2與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30]ul35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000(Caliper,H叩kinton,MA)上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP，30FL-JAK2肽，1.5^M;His-CDK5/p25，2.6nM;以及DMSO，1.6%。G.LCK激酶測定在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30其通過加入15)li1酶和底物(熒光化LCK底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|iil測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將LCK與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30(il35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP，3pM;FL-肽，1.5Lck，lnM;以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物以10mM的濃度溶于二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IC50值。H.MapKapK2在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30其通過加入15|ul酶和底物(熒光化MK2底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15(al測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將MapKapK2與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30pl35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP，1fiM;FL-肽，1.5^M;MapKapK2，0.08nM;Brij35，0.015%以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(1(:5())。將化合物以10mM的濃度溶于二曱基亞石風(fēng)(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出ICso值。LMet激酶測定激酶反應(yīng)混合物由0.75ng桿狀病毒(baculovirus)表達(dá)的GST-Met、3嗎聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12pCi33Py-ATP、lpMATP于30lil激酶緩沖液(20mmTRIS-C1，5mMMnCl2，0.1mg/mlBSA，0.5mMDTT)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在3(TC孵育1小時(shí)，然后通過將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來停止。用Filtermate通用采集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板上，過濾物通過TopCount96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行定量。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(1(25())。將化合物以10mM的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在7個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式三份。J.p38a測定在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30jil，其通過加入15|il酶和底物(熒光化p38a底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|^il測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、lOmMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將p38a與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30ial35mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和^粦酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含^某介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP，20FL-肽，1.5^M;p38a，6nM;Brij35，0.015%;以及DMSO，1.6%。K.p3鄧測定在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30pl，其通過加入15^1酶和底物(焚光化p38卩底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|il測試化合物于測定纟爰沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將p38(3與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入3035mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和石粦酸化產(chǎn)物進(jìn)4亍電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含J某介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP，20pM;FL-肽，1.5^M;p38(3,1nM;以及DMSO，1.6%。L.蛋白激酶A在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30pl，其通過加入15jli1酶和底物(熒光化PKA底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brp5和4mMDTT)中的溶液和15fil測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、lOmMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將蛋白激酶A與底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入3035mM的EDTA來終止。通過對熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含^某介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP,20|liM;FL-肽，1.5|uM;蛋白激酶A,1nM;以及DMSO,1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(IC5Q)。將化合物以10mM的濃度溶于二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出ICso值。M.蛋白激酶C-a在U形底384孔板上進(jìn)行測定。最終測定體積是30|Lil，其通過加入15|al酶和底物(熒光化PKCa底物肽以及ATP)于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|uil測試化合物于測定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來制備。通過將蛋白激酶C-a與脂類、底物以及測試化合物混合來開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過向每種樣品中加入30pl35mM的EDTA來終止。通過對焚光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過與無酶對照反應(yīng)混合物的100%抑制和Y義^4某介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測定中試劑的最終濃度為ATP,1FL-肽，1.5(aM;蛋白激酶C-a，1nM;以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制500/。激酶活性所需的濃度(IC5())。將化合物以10mM的濃度溶于二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式兩份。通過非線性回歸分析得出IQo值。N.TrkA激酶測定激酶反應(yīng)混合物由0.12ng桿狀病毒表達(dá)的His-TrkA、3fig聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24|uCi33Py-ATP、30|tiMATP于30pl激酶緩沖液(20mmMOPS，10mMMgCl2,lmMEDTA，0.015%Brij-35,O.lmg/mlBSA,0.0025%|3-巰基乙醇)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在30。C孵育lh,然后通過將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來停止。用Filtermate通用采集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板上，過濾物通過TopCount96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行定量。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(1<:50)。將化合物以10mM的濃度溶于二曱基亞砜(DMSO)中，然后在7個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式三份。O.TrkB激酶測定激酶反應(yīng)混合物由0.75ng桿狀病毒表達(dá)的His-TrkB、3pg聚(Glu(Sigma)、0.24|uCi33P，ATP、30|^MATP于30|il激酶緩沖液(20mmMOPS，10mMMgCl2，lmMEDTA，0.015%Brij-35，0.1mg/mlBSA,0.0025%(3畫巰基乙醇)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在30。C孵育lh，然后通過將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來停止。用Filtermate通用釆集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板上，過濾物通過TopCount96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行定量。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50。/。激酶活性所需的濃度(IC5())。將化合物以10mM的濃度溶于二曱基亞石風(fēng)(DMSO)中，然后在7個(gè)濃度下進(jìn)行評估，每個(gè)濃度一式三份。P.IGF-1RSal腫瘤模型將轉(zhuǎn)基因小鼠(MCI-19)中自發(fā)產(chǎn)生的唾液腺腺癌切除，并切割為約20mg的片段。使用13號計(jì)量套針(13-gaugetrocar)，將腫瘤片段皮下植入一組小鼠的腹胸部(ventralthoracicregion)中，該組小鼠包含六只雌性無胸腺的BALB/cnu/nu小鼠(HarleySprague-Dawley,Indianapolis,IN)的腹部胸腔。一旦建立后，將該來源于唾液腺的腫瘤系命名為IGFIR-Sal,并作為腫瘤異種移植物在棵鼠中繁殖。將腫瘤每隔2周傳代一次，在此時(shí)腫瘤大小達(dá)到了f500至1,000mm3。為了進(jìn)行處理研究，將帶有大小約100mm3的IGF1R-Sal腫瘤的棵鼠分為五組，單獨(dú)使用々某介物(80%聚乙二醇400的水溶液)處理或用測試物品處理。化合物根據(jù)每日兩次方案(口服給藥，相隔8小時(shí))給藥或根據(jù)每日一次方案口服(qd)給藥，持續(xù)4天。在治療開始和末期測量腫瘤。活性測量為。/。腫瘤生長抑制(。/。TGI)。％TGI使用式(CrTt)/(CrC。)確定，其中Ct定義為在治療末期對照組的平均腫瘤大小，C。定義為在治療開始對照組的平均腫瘤大小，且Tt定義為在治療末期治療組的平均腫瘤大小。本文描述的化合物在上述測定中測試。獲得下列測試結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>制備方法一般而言，可根據(jù)方案I和本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識制備式I化合物。式I化合物的互變異構(gòu)體和溶劑化物(例如，水合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化方法是本領(lǐng)域公知的。因此，本發(fā)明化合物可呈游離形式或?yàn)樗衔镄问?，并且可通過方案I中示例的方法得到。取代的氨基噻唑中間體VI可通過溴代雜環(huán)化合物或氯代雜環(huán)化合物或溴代雜芳族化合物或氯代雜芳族化合物與2-氨基噻唑進(jìn)行鈀催化的反應(yīng)來制備。這些Buckwald/Hartwig型反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并在曱苯、THF或二口惡烷中進(jìn)行，并且牽涉鈀催化劑(例如，三(二亞千基丙酮)二鈀(O)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(O))、四(三笨基膦)釔(O)、醋酸4巴(11)等等)、堿(例如碳酸鈉或碳酸鉀或磷酸鈉或磷酸鉀)和配體(例如XANTPHOS(9,9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)咕噸)。相同類型的鈀偶合反應(yīng)可用氨基-雜環(huán)或氨基-雜芳族化合物與2-氯噻唑或2-溴噻唑來完成，得到所期望的氨基噻唑中間體VI。在另一個(gè)方法中，所述取代的氨基噻唑中間體VI可通過各種氯代雜環(huán)化合物或溴代雜環(huán)化合物或氯代雜芳族化合物或溴代雜芳族化合物進(jìn)4亍熱促進(jìn)置4灸(heat-promoteddisplacement)來制備。然后，這些取代的氨基噻唑中間體VI可通過與溴的氯仿溶液反應(yīng)，或通過用溴和石克氰酸鈉或石危氰酸鉀的甲醇溶液處理，從而一皮進(jìn)一步取代為相應(yīng)的溴化物VIIb或碌b氰酸酯VIIa。方案I然后，在任何有初』堿如曱醇鈉的曱醇溶液的存在下，溴化物VIIb可被在2位具有酯基或羧酸基團(tuán)的各種取代的硫代吡咬取代。在另一個(gè)方法中，所述硫氰酸酯VIIa可首先與二硫蘇糖醇的曱醇溶液反應(yīng)，然后在堿(例如氫氧化鈉或磷酸鉀)存在下與在2位具有酯基或羧酸基團(tuán)的各種取代的卣代吡啶反應(yīng)。所得酯中間體vm可然后被皂化成相應(yīng)的酸，并在用于在胺和酸之間形成酰胺和催化酰胺形成的本領(lǐng)域已知的^f壬^T試劑(如DCC、EDCI、EDAC(l-[3-二曱基氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、羥基苯并三唑(HOBT)和堿(例如，二異丙基乙基胺、三乙胺等等))存在下與各種胺偶合，得到類型I的化合物。方案II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>H2/Pd或Pt或H2/阮內(nèi)鎳《Bu4N+BH4—<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>取代的4-氨基曱基-哌啶XII可按照方案II所示制備。商購(任選取代的)芳基-甲基鹵化物或雜芳基-曱基卣化物IX可用無機(jī)氰化物(如氰化鈉)處理，得到取代的乙腈X,其可與N-保護(hù)的二(2-氯乙基)胺和堿反應(yīng)，得到哌啶XI。這些可通過過渡金屬催化的氫化反應(yīng)或氫化物還原，得到相應(yīng)的曱基胺XII。完全氫化反應(yīng)可在本領(lǐng)域已知的多種條件下實(shí)現(xiàn)，從而將不飽和環(huán)轉(zhuǎn)化為其4包和的，十應(yīng)物。在下述實(shí)施例中對本發(fā)明作進(jìn)一步定義。應(yīng)當(dāng)理解的是，僅通過解釋說明的方式給出這些實(shí)施例。從上述討論和該實(shí)施例部分，本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定本發(fā)明的基本特征，并且在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改以使本發(fā)明適應(yīng)各種用途和條件。因此，本發(fā)明并不限于下文列出的示例性實(shí)施例，而是由隨附的權(quán)利要求所定義。除非另有說明與此相反，所有溫度都以攝氏度(。C)為單位。所有反應(yīng)都是在干燥氮?dú)饣驓鍤鈿夥罩性谶B續(xù)磁力攪拌下進(jìn)行的。所有蒸發(fā)和濃縮都是在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在減壓條件下進(jìn)行的。商購試劑原樣使用而不經(jīng)額外純化。溶劑為商購無水級的并且不經(jīng)進(jìn)一步干燥或純化。-使用硅膠(EMerckKieselgel60,0.040-0.060mm)進(jìn)4亍快速色i脊。本申請可采用如下縮寫n-BuOH:正丁醇；CDC13:氯仿-d;D20:重水；DCM:二氯曱烷；DMA:二曱基胺；DMF:二甲基曱酰胺；DMSO:二曱基亞砜；EDC:1，2-二氯乙烷；EtOH:乙醇；EtOAc:乙酸乙酯；HC1鹽酸；HOAc:乙酸；IPA:異丙醇；K2C03:碳酸鉀；MeOH:曱醇；MgS04硫酸鎂；NaHC03:碳酸氬鈉；Na2S04:硫酸鈉；NHjCl:氯化銨；NH3:氨N2:氮?dú)?；POCl3:三氯氧磷；THF:四氫呋喃；TFA:三氟乙酸；Bn:芐基Me:曱基；Et:乙基；min.:分鐘；h或hr(s):小時(shí)；L:升；mL:毫升；I^L:微升；g:克；mg:毫克；mol.:摩爾；mmol:毫摩爾；m叫.毫當(dāng)量；RT或rt:室溫；ret.t:HPLC保留時(shí)間(分鐘)；sat或sat，d:飽和的；aq.:水溶液；TLC:薄層色譜；HPLC:高效液相色譜；RPHPLC:反相HPLC;PrepHPLC:制備性HPLC;LC/MS:液相色譜/質(zhì)譜；MS:質(zhì)譜；NMR:核磁共振；和mp:熔點(diǎn)；XANTPHOS:9,9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)咕噸；MeCN:乙腈；DMF:N,N-二曱基曱酰胺；EDAC:l-[3-二曱基氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HOBT:l-羥基苯并三唑水合物；TMSCN:氰化三曱基曱硅烷；LAH:氫化鋁鋰；MOMC1:甲基氯曱醚。HPLC條件A:PrimesphereC18,4.6x30mm,歷時(shí)2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/oMeCN-90。/。水-0.iy。TFA,溶劑B:90%MeCN-10°/c^K-0.1%TFA，4mL/分鐘，220nm。B:PrimesphereCI8，4.6x30mm,歷時(shí)2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/oMeCN-卯。/。水-5mMNH4OAc，溶劑B:90%MeCN-10%水-5mMNH4OAc,4mL/分鐘，220nm。C:ZorbaxSBC18,4.6x75mm,歷時(shí)8分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10o/oMeCN-90°/(^K-0.1%TFA,溶劑B:90%MeCN-10°/c^K-0.1%TFA，2.5mL/分鐘，220nm。D:Luna5uC18,4.6x30mm,歷時(shí)2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶齊'JA:10%MeCN-90o/wK-0.1%TFA,溶劑B:90%MeCN-10o/c^K-0.1%TFA,4mL/分鐘，220nm。E:Luna5uC18，4.6x30mm，歷時(shí)2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/oMeCN-90。/o水-5mMNH4OAc，溶劑B:90%MeCN-10°/。水-5mMNH4OAc,4mL/分鐘，254nm。F:Luna5uC18,4.6x30mm，歷時(shí)2分鐘從0%B至100%B的梯度，溶劑A:10。/。MeCN-90。/。水-0.1%TFA,溶劑B:90%MeCN-10°/c^K-0.1%TFA，4mL/分鐘，254nm。G:PhenomenexC184.6x30mm柱，歷時(shí)2分鐘0-100%B的梯度，然后1分鐘100%B，5mL/分鐘。220nm，溶劑A:5%CH3CN-95%H2O-10mM乙酸銨；溶劑B:95%CH3CN-5%H20-10mM乙酸銨。H:WatersSunfireC184.6x150mm,3.5|am柱，歷時(shí)10分鐘0-100%B的梯度，然后5分鐘100。/。B,1mL/分鐘。220nm，溶劑A:5%CH3CN-95%H2O-0.1%TFA;溶劑B::95%CH3CN-5%H2O-0.1%TFA。I:PhenomenexC184.6x30mm柱，歷時(shí)2分鐘0-100%B的梯度，然后1分鐘100%B，5mL/分鐘。220nm，溶劑A:10%CH3OH-90%H2O-0.1%TFA;溶劑B:90%CH3OH-10%H2O-0.1%TFA。J:PhenomenexCI84.6x30mm柱，歷時(shí)3分鐘0-100%B的梯度，然后1分鐘100%B,5mL/分鐘。220nm，溶劑A:5%CH3CN-95%H2O-10mM乙酸銨；溶劑B:95%CH3CN-5%H2O-10mM乙酸銨。K:WatersSunfireCI84.6x150mm，3.5|am柱，歷時(shí)20分鐘0-100%B的梯度，然后5分鐘100。/。B,lmL/分鐘。220nm,溶劑A:5%CH3CN-95%H2O-0.1%TFA;溶劑B:95%CH3CN-5%H2O-0.1%TFA。L:PhenomenexC1810|am,3.0x50mm柱，歷時(shí)2分鐘0-100%B的梯度，然后1分鐘100%B,5mL/分鐘。220nm，溶劑A:10%CH3OH-90%H2O-0.1%TFA;溶劑B:90%CH3OH-10%H2O-0.1%TFA。M:PhenomenexlO(im4.6x50mm柱，歷時(shí)2分鐘0-100%B的梯度，然后1分鐘100%B，5mL/分鐘。220nm，溶劑A:5%CH3CN-95%H2O-10mM乙酸銨；溶劑B:95%CH3CN-5%H2O-10mM乙酸銨。N:PhenomenexGeminiC184.6x150mm3.5(am柱，歷時(shí)15分鐘10-100%B的梯度，然后5分鐘100%B，1mL/分鐘。溶劑A:5%CH3OH-95%H2O-10mM碳酸氫銨；溶劑B:95%CH3OH-5%H2O-10mM碳酸氫銨，220nm。O:WatersSunfireC184.6x150mm,3.5pm柱，歷時(shí)10分鐘10-100%B的梯度，然后5分鐘100%B，1mL/分鐘。溶劑A:5%CH3CN-95%H2O-0.1%TFA;溶劑B:95%CH3CN-5%H2O-0.1%TFA,220nm。P:WatersSunfireC184.6xl50mm，3.5(im柱，歷時(shí)15分鐘10-100%B的梯度，然后5分鐘100%B,1mL/分鐘。溶劑A:5%CH3CN-95%H2O-0.1%TFA;溶劑B:95%CH3CN-5%H2O-0.1%TFA,220nm。Q:WatersXbridgePhenyl柱4.6x150mm3.5pm，歷時(shí)10分鐘0-100%B的梯度，5mL/分鐘。溶劑A:5%CH3CN-95%H2O-0.1%TFA;溶劑B:95%CH3CN-5%H2O-0.1%TFA,220nm。1.中間體的制備各種噢唑的合成A)AK漆唑-2-基)吡梵-2-胺的合成將2-氨基噻唑(7.35g,73.39mmol)、2-氯吡啶(10.0g,88.07mmol，1.2當(dāng)量)、碳酸鈉(l0.98g,0.102mol，1.4當(dāng)量)和9，9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)咕噸(XANTPHOS)(0.509g，0.881mmol,0.012當(dāng)量)于曱苯(160mL，用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再鼓泡另外5分鐘。然后將三(二亞千基丙S同)二鈀(O)(0.269g,0.293mmol，0.004當(dāng)量)加入到懸浮液中，并將所得混合物在140。C加熱4天。將混合物冷卻到室溫并過濾。將所得固體懸浮在水中并攪拌2小時(shí)，其后，將懸浮液過濾，得到淺棕色固體，將該固體在真空下干燥過夜(10.329g)。蒸發(fā)曱苯濾液并將殘余物用曱醇研磨，得到固體(1.055g)。將兩份固體合并，得到標(biāo)題化合物(11.384g,87%)。'H雨R(400MHz,DMSO-d6)3(ppm):6.91(1H，dd,J=7.1，5.1和0.8Hz),7.00(1H,d,J=3.5Hz)，7.06(1H，d，J=8.3Hz)，7.38(1H，d，J=3.5Hz)，7.69(1H，ddd,J=8.3,7.1和1.8Hz),8.29(1H，ddd，J=5.1，1.8和0.8Hz)，1L24(1H,s)。LC/MS(M+H)+:178。HPLC保留時(shí)間(條件A):0.668分鐘。B)4-甲基-N-(噢唑-2-基)吡咬-2-胺的合成將4-曱基-2-氯吡啶(5.10g,40.0mmol)、2-氨基噻唑(4.81g,48mmol，1.2當(dāng)量)、碳酸鈉(5.94g,56.0mmol,1.4當(dāng)量)和XANTPHOS(0.278g，0.48mmol，0.012當(dāng)量)于THF(IOOmL,用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再鼓泡另外5分鐘。然后向懸浮液中加入三(二亞芐基丙酮)二釔(O)(0.146g,0.16mmol,0.004當(dāng)量)，并將所得混合物在130。C攪拌2天。又加入額外量的XANTPHOS(0.W8g)和三(二亞千基丙S同)二鈀(0)(O.lMg),并將反應(yīng)混合物在1S0。C再加熱4天。將混合物冷卻至室溫，并過濾。將所得固體懸浮在水中并攪拌1小時(shí)。過濾后，將所得固體在真空下干燥過夜。蒸發(fā)THF濾液，并將殘余物與先前分離出的固體合并。將該固體從MeOH中沉淀，得到標(biāo)題化合物(5.14g:67%)，其為固體。蒸發(fā)母液，殘余物通過硅膠色譜(50%乙酸乙酯/二氯甲烷至100%乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.825g，11%)，其為固體。'HNMR(400MHz,CDC13)3(ppm):2.36(3H，s)，6.71(1H，s)，6.75(1H,brd,J=5.1Hz),6.84(1H,d，J=3.5Hz),7.43(1H,d,J=3.5Hz)，8.24(1H,d,J=5.3Hz)。LC/MS(M+H)+:192。HPLC保留時(shí)間(條件A):1.285分鐘。C)(6-(漆唑-2-基^J^)吡咬-3-基)曱基氨基甲酸叔丁酯的合成1.(6-氯吡咬-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成在室溫，將(6-氯吡啶-3-基)曱胺(6.56g，46.01mmol)于二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液用三乙胺(11.2mL，80.51mmol，1.75當(dāng)量)和一縮二碳酸二^又丁酯(di-tert-butyl-di-carbonate)(12.55g，57.51mmol,1.25當(dāng)量)處理，并將該混合物攪拌過夜。向混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并將兩相分離。水相用二氯曱烷(3x)萃取，合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題物質(zhì)(12.17g，>100%),其為固體。NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):1.47(9H，s),4.33(1H,d，J=6.1Hz),4.95(1H，brs),7.32(1H,d,8.0Hz),7.64(1H,brdd,J=7.8和1.5Hz),8.33(1H,d,J=2.0Hz)。通過NMR才全測到痕量Net3HCl鹽。LC/MS(M+H)+:243。將化合物原樣用于下一步反應(yīng)。2.(6-(瘞唑-2-基^J0吡咬-3-基)曱基氨基曱酸叔丁酯的合成將(6-氯吡啶-3-基)曱基氨基甲酸叔丁酯(13.06g,約53.9mmol,粗物質(zhì))、2-氨基噻唑(8.10g，80.9mmol，1.5當(dāng)量)、碳酸鈉(8.00g,75.5mmol)和XANTPHOS(0.374g,0.647mmol,0.012當(dāng)量)于THF(125mL,用氬氣鼓泡5分鐘)中的懸浮液用氬氣再鼓泡另外5分鐘。然后向懸浮液中加入三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(0.198g,0.216mmol,0.004當(dāng)量)，并將其在130。C加熱1天。又加入額外量的XANTPHOS(0.374g)和三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(0.198g),并將反應(yīng)混合物在130。C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫并過濾。將所得固體懸浮在水中并攪拌l小時(shí)。過濾后，將所得固體真空干燥過夜。蒸發(fā)THF濾液并將殘余物用甲醇研磨，得到固體。將固體合并，得到標(biāo)題物質(zhì)(13.91g,84%)。'H薩R(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.39(9H，s),4.06(1H，d，J=6.1Hz),6.99(1H，d，J=3.5Hz),7.02(1H,d，J=8.6Hz)，7.37(1H，d,J=3.5Hz),7.39(1H,brs),7.58(1H,dd，風(fēng)6和2.0Hz),8.15(1H,brd,J=1.8Hz)，U.21(1H,s)。LC/MS(M+H)+:307。'HPLC保留時(shí)間(條件A):1.247分鐘。D)甲基((6-(噻唑-2-基絲)吡啶-3-基)甲基)絲曱酸叔丁酯的合成將(6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)曱基氨基甲酸叔丁酯(1.52g粗物質(zhì)，約6.28mmol)于THF(10mL)中的溶液用氫化鈉(60%,于油中的分散體，(X360g,9.42mmol)在0。C處理。然后將反應(yīng)混合物在23°C攪拌45分鐘，然后加入捵曱烷(0.47mL,7.53mmol),并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后加入飽和氯化銨水溶液，并分離兩相。水相用乙酸乙酯(3x)萃取，并將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到粗標(biāo)題物質(zhì)(1.50g)。殘余物在Biotage(己烷/乙酸乙酯3:l至l:3)上純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(1.24g,77%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm:1.50(9H，s，)2.86(2H,d,J=19.70Hz)4.42(s,3H)7.33(1H，d,J=8.08Hz)7.57(1H，d，/=17.94Hz)8.30(1H，d，J=1.77Hz)。LCMS(M+H)+:257,259。HPLC保留時(shí)間(條件B):1.743分鐘。2.甲基((6-(遙唑-2-基M)吡咬-3-基)曱基)氨基甲酸叔丁酯的合成將2-氨基噻唑(0.556g，5.55mmol,1.15當(dāng)量)，(6-氯吡啶-3-基)曱基(曱基)氨基甲酸叔丁酯(1.24g,4.83mmol)，碳酸鈉(0.717g，6.76mol,1.4當(dāng)量)和9，9-1.(6-氯吡啶-3-基)曱基(曱基)絲曱酸叔丁酯的合成二曱基-4，5-二(二苯基膦)咕噸(XANTPHOS)(0.034g，0.058mmol,0.012當(dāng)量)于THF(12mL,用氬氣鼓泡5分鐘)中的的懸浮液再用氬氣鼓泡5分鐘。然后將三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(0.018g，0.019mmol，0.004當(dāng)量)加至該懸浮液中，將其在130°C加熱18小時(shí)。再加入三(二亞千基丙酮)二鈀(O)(0.018g,0,019mmol，0.004當(dāng)量)和9，9-二曱基-4,5-二(二苯基膦)咕噸(XANTPHOS)(0.034g，0.058mmol,0.012當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物再攪拌18小時(shí)。相同的操作重復(fù)第二次。將混合物冷卻至室溫，并過濾。蒸發(fā)THF濾液，其殘余物(1.72g)在Biotage硅膠色語(己烷/乙酸乙酯1:1至0:1)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(O.W化，600/0)。NMR(400MHz，CDC13)Sppm:1.52(9H,s),2.84(3H,s)，4.40(2H，s),6.86(1H，d,月.54Hz),6.92(1H，d，/=8.59Hz),7.44(1H,d，月.79Hz),7.57(1H，d，/=19.45Hz)8.27(1H,s)。各種溴化物或硫氰酸酯的合成A)5-溴-7V-(吡咬-2-基)噻唑-2-胺的合成在23。C，向N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(9.76g,55.07mmol)于脫氣的氯仿(180mL)中的攪拌懸浮液中加入溴(3.11mL，60.6mmol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，接著進(jìn)行LC/MS。加入溴(2x0.3mL)直到反應(yīng)完全。將混合物冷卻至0。C，并加入10%NaHS03水溶液(150mL)。懸浮液變色，并將固體過濾，用水洗滌水，并在真空下干燥過夜。獲得標(biāo)題化合物，為固體(10.79g,77%)。'H薩R(400MHz，DMSO-d6)Sppm6,94-6.99(1H,m),7.04(1H，d，J=8.34Hz)7.45(1H,s)，7.74(1H，td，聲7.83，1.77Hz)，8,31(1H，d,7=5.31Hz)11.54(1H，s)。LC/MS(M+H)+:256,258;(M-町254,256。B)5-溴-7V-(4-曱基-吡咬-2-基)噻唑-2-胺的合成標(biāo)題物質(zhì)按照合成5-溴-7V-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(上述實(shí)施例A)中所描述的那樣來制備。LC/MS(M+H)、270,272。HPLC保留時(shí)間1.407分鐘(條件A)。48C)7V-(吡啶-2-基)-5-^^tt漆唑-2-胺的合成N一S一在0°C，歷時(shí)2分鐘，向N-(吡咬-2-基)p塞唑-2-胺(4.26g,24mmol)和硫氰酸鈉。"g，48mmo1,2當(dāng)量)于曱醇(100mL)中的懸浮液中緩慢地加入溴(1.23mL,24mmo1,1當(dāng)量)，然后將溫度升至23。C,并將混合物攪拌3小時(shí)。將得到的懸浮液加至攪拌的冷水(400mL)中，得到的沉淀通過過濾收集，并在真空下干燥(4.5g，80%)。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm7.00-7.08(1H，m),7.11(1H,d，J=8.34Hz),7.74-7.84(1H,m)，7.89(1H,s)，8.39(1H，d,7=5.05Hz)，11.93(1H,s)。LC/MS(M+H)+:235。D)7V-(4-甲基吡咬-2-基)-5-IUtt漆唑-2-胺的合成歷時(shí)20分鐘，向4-甲基-AK噻唑-2-基)p比啶-2-胺(15.4g,80.5mmol)和硫氰酸鈉(13.06,161.05mmol)于曱醇(250mL)中的懸浮液中滴加溴(4.55mL，88.57mmol)。將混合物在23。C攪拌。l小時(shí)后，HPLC顯示完全轉(zhuǎn)化?；旌衔镉肏2O(700mL)稀釋，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮以除去大部分的甲醇。得到的沉淀通過過濾收集，并在真空下干燥，得到標(biāo)題物質(zhì)(16.6g，100%)。H1薩R(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):2.31(3H,s)，6.89(1H,d,/=5.30Hz),6.91(1H，s)，7.87(1H,s)，8.24(IH，d,5.05Hz)，11,85(1H，s)。HPLC保留時(shí)間(條件A):1.585分鐘。表1中所列的硫氰酸酯根據(jù)對于制備7V-(吡啶-2-基)-5-氰硫基噻唑-2-胺或iV-(4-曱基吡啶-2-基)-5-氰硫基p塞唑-2-胺(上述實(shí)施例C或D)的步驟制備。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>各種胺的的合成A)4-(氨基甲基)-4-苯基哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>1.4-^J^4-苯基哌咬-l-羧酸叔丁酯的制備在23。C,向4-苯基哌啶-4-曱腈(2.0g,8.98mmol)和三乙胺(1.314mL，9.43mmol)于二氯曱烷(10mL)中的攪拌溶液中加入一縮二碳酸二叔丁酯(1.99g,9.16mmol)。得到的溶液攪拌2小時(shí)，然后用水(2x)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題物質(zhì)(2.6g，100%),為油狀物。2.4-(絲曱基)-4-苯基哌咬-l-羧酸叔丁酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將4-氰基-4-苯基哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.6g,9.08mmol)溶于15%乙酸/乙醇中，并在50psi下經(jīng)氧化鈾(0.052g)氬化l周。HPLC顯示僅轉(zhuǎn)化50%，然后將反應(yīng)混合物再經(jīng)受相同的條件，并再氫化4天。然后將反應(yīng)混合物過濾，并蒸發(fā)濾液。殘余物用乙酸乙酯和1N鹽酸稀釋。收集水相，用碳酸鈉石咸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用無水硫酸《美干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.835g，32%)，為油狀物，其原樣在下一反應(yīng)中使用。LC/MS(M-(t-Bu)+H)+:235。HPLC保留時(shí)間(條件B):1.322分鐘。B)(l-甲基-4-苯基哌咬-4-基)甲胺的合成1.l-甲基-4-苯基P底咬-4-曱腈的制備將4-苯基哌啶-4-甲腈(1.35g,6.062mmol)溶于7V，7V-二曱基曱酰胺/原曱酸三曱酯(l:l，12mL)中，并用多聚甲醛(0.596mL，18.19mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(3.854g，18.185mmol)和乙酸(lmL)處理。將混合物在23。C攪拌過夜，然后用1N鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯洗滌。水相用碳酸氫鈉水溶液4^化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物用無水硫S吏《美干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題物質(zhì)(1.05g，50。/。)，為油狀物。LC/MS(M+H)+:200。HPLC保留時(shí)間(條件B):1.315分鐘。麗R(400固z，CDC13)5ppm:2.10-2.21(4H,m)，2.41(3H,s),2.53(2H,td,>/=11.81，3.41Hz)，2.99(2H，d,/=12.38Hz),7.32-7.38(1H，m),7.39-7.45(2H,m),7.49-7.54(2H,m)。2.(l-甲基-4-苯基哌咬-4-基)甲胺的制備將1-曱基-4-苯基哌啶-4-曱腈(1.0g,4.99mmol)于THF(25mL)中的溶液緩慢地加至LAH(0.379,9.99mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后用硫酸鈉十二水合物淬滅。將其攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯。將混合物攪拌10分鐘，然后在硅藻土(Celite)上過濾。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到所需化合物(0.916g，96。/。)，為油狀物。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm:1.79-1.89(4H,m),2.18-2.28(7H,m),2.55-2.65(2H,m)，2.77(2H，s),7.21-7.27(1H,m)，7.28-7.39(4H,m)。C)2-(4-(氨基曱基)-4-苯基哌咬-l-基)乙醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>標(biāo)題物質(zhì)按照針對(l-曱基-4-苯基哌啶-4-基)曱胺(上面實(shí)施例B)的合成所述的那樣來制備，使用2-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)乙醛，且在還原胺化后，通過進(jìn)行酸性后處理(HC15N)以除去保護(hù)基團(tuán)。LC/MS(M+H)+:235。HPLC保留時(shí)間(條件A):0.143分鐘。D)(1-芐基_4-苯基哌吱-4-基)甲胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將1-千基-4-苯基哌啶-4-曱腈(2.0g,6.39mmol)于THF(25mL)中的懸浮液緩慢地加至氫化鋁鋰(0.340g，8.95mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中，并將反應(yīng)混合物在23°C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用硫酸鈉十二水合物淬滅，并攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，并將反應(yīng)混合物再攪拌IO分鐘，然后在硅藻土上過濾。將濾液濃縮，得到油狀物(1.45g，81。/。)，其原樣在下一反應(yīng)中使用。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm:1.81-1.91(2H,m)，2.23-2.28(4H,m),2.65-2.67(2H，m),2.78(2H，s),3.45(2H,s),7.23-7.34(8H，m)，7.36-7.41(2H,m)。E)奎寧環(huán)4-基曱胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在0。C，將4-氰基奎寧環(huán)(0.30g,2.2mmol)于乙醚(5mL)中的溶液緩慢地加至LAH(0.167g,4.41mmol)于乙醚(15mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在23。C攪拌3小時(shí)，然后用硫酸鈉十二水合物淬滅，并再攪拌30分鐘。然后加入乙酸乙酯，30分鐘后，加入硅藻土，并將懸浮液在硅藻土上過濾。將濾液濃縮至干，得到油狀物(0.310g，定量)。將該化合物原樣用于下一反應(yīng)中。'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm:1.31-1.40(6H,m)，2.43(2H,s),2.86-2.94(6H,m)。F)(l-甲基-4-(吡咬-2-基)哌咬-4-基)曱胺的合成將吡咬-2-基乙腈(1.0g，8.54mmol)于DMSO(8mL)中的溶液用氫化鈉(1.195g,29.88mmol)分批處理。將得到的棕色懸浮液在23°C攪拌30分鐘。然后歷時(shí)5分鐘緩慢地加入2-氯-iV-(2-氯乙基)-W-曱基乙胺(1.81g,9.39mmol)，然后將懸浮液在65。C加熱過夜。反應(yīng)混合物然后用1N鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯(2x)洗滌。水相用1N氫氧化鈉44化，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的萃取物用水(5x)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到油狀物。其在Biotage硅膠柱(l。/。至10%(曱醇+1%氨)的二氯曱烷溶液)上純化，得到所需產(chǎn)物，為油狀物(0.583g，34%)。&NMR(400MHz,CDC13)5ppm:2.14-2.25(2H,m)，2.30-2.38(2H，m),2.40(3H,s),2.51(td,/=12.25和2.27Hz),2.99(2H，d，J42.13Hz),7.25-7.36(1H，m),7.56(1H,d，《/=8.08Hz),7.75(1H，td，J^7.71和1.77Hz),8.64(1H，d,J-4.80Hz)。LC/MS(M+H)+:202。HPLC保留時(shí)間(條件E):1.025分鐘。2.(1-曱基-4_(吡咬-2-基)哌咬-4-基)曱胺的制備在23°C，將l-曱基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-曱腈(0.544g，2.70mmol)于四氫呋喃(IOmL)中的溶液緩慢地加至氫化鋁鋰(0.205g,5.41mmol)于四氫呋喃1.l-曱基-4-(吡咬-2-基)哌咬-4-曱腈的制備53(10mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用硫酸鈉十二水合物淬滅。將其攪拌l小時(shí)，然后加入乙酸乙酯，并將該漿液再攪拌2小時(shí)。加入硅藻土，并將該糊在硅藻土上過濾。將濾液濃縮，得到油狀物(0.518g,93%),其原樣在下一,良應(yīng)中^f吏用。NMR(400MHz,CDC13)Sppm:1.76-1.88(2H，m),2.07-2.19(2H，m)，2.23(3H，s),2.43(2H,brd，/=14.6Hz),2.58-2.69(2H，m),2.87(2H,s)，7.16(1H，ddd，《/=7.52，4.86和1.01Hz)，7.33(1H，d,風(fēng)08Hz)7.69(1H,td,^7.77和1.89Hz),8.65(1H，d,4.80和1.01Hz)。G)(l-曱基-4-(吡咬4-基)哌咬-4-基)曱胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>1，l-曱基-4-(吡咬-4-基)哌咬-4-曱腈的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將吡咬-4-基乙腈鹽酸鹽(1.0g，6.47mmol)于DMSO(8mL)中的溶液用氫化鈉(0.735g,29.11mmol)分批處理。將得到的懸浮液在23°C攪拌30分鐘。然后歷時(shí)5分鐘緩慢地加入2-氯-iV-(2-氯乙基)-A^曱基乙胺(1.37g,7.11mmol),然后將懸浮液在65。C加熱過夜。反應(yīng)混合物然后用1N鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯(2x)洗滌。水相用5N氫氧化鈉^5咸化，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的萃取物用水(5x)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到油狀物(0.200g,15%)，其原樣在下一反應(yīng)中使用。畫R(400MHz，CDC13)Sppm:2.10-2.17(3H，m),2.31-2.37(1H,m),2.42(3H，s),2.47-2.57(2H，m)，3.01(2H,d，J=12.6Hz)，7,45(2H,dd,J=4.55和1,52Hz),8.68(2H，dd，J=4.55和1.77Hz)。2.(1-曱基-4-(吡咬-4-基)哌咬-4-基)曱胺的制備在23。C，將l-曱基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-曱腈(0.200g,0.994mmol粗物質(zhì))于四氫呋喃(IOmL)中的溶液緩慢地加至氫化鋁鋰(0.075g，1.99mmol)于四氫呋喃(IOmL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并用硫酸鈉十二水合物淬滅。將其攪拌l小時(shí)，然后加入乙酸乙酯，并將該漿液再攪拌2小時(shí)。加入硅藻土，并將得到的糊在硅藻土上過濾。將濾液濃縮，得到油狀物(0.120g:59%)，其原樣在下一反應(yīng)中使用。H)(1-叔丁基-4-苯基哌咬-4-基)曱胺的合成將亞硫酰氯(30mL，409.2mmol)稀釋于氯仿(40mL)中，并在20。C攪拌。歷時(shí)45分鐘，滴力。2，2'-(叔丁基氮烷二基(azanediyl))二乙醇(2,2'-(reW-butylazanediyl)diethanol)(30g，186mmol)于氯仿(20mL)中的溶液。將得到的混合物在20。C攪拌18小時(shí)，并回流2小時(shí)。將混合物冷卻，并加入甲醇(約10mL),接著加入乙醚(約50mL)。將得到的沉淀過濾，用乙醚洗滌，并在真空下干燥，得到標(biāo)題物質(zhì)(35g，81%)，為HC1鹽。&NMR(400MHz，CDC13)Sppm:1.60(9H，s),3.20(2H，s),3.68(2H，s),4.12-4.19(2H,m),4.21-4.28(2H,m),12.66(1H,s)。2.l-叔丁基-4-苯基哌咬-4-曱腈的制備1.AyV-bis(2-氯乙基)-2-甲基丙-2-胺的制備55將苯基乙腈(1.0g，8.54mmol)于DMSO(8mL)中的溶液用氫化鈉(0.717g:29.88mmol)分批處理。將得到的懸浮液在23°C攪拌30分鐘。然后歷時(shí)5分鐘緩慢地加入W，iV-二(2-氯乙基)-2-甲基丙-2-胺(2.20g,9.39mmol),然后將懸浮液在65。C加熱過夜。反應(yīng)混合物然后用1N鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯(2x)洗滌。水相用飽和碳酸鈉水溶液堿化，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的萃取物用水(5x)洗滌，用無水硫S交鎂干燥，過濾并濃縮，得到油狀物(1.40g,68%),其靜置時(shí)固化，原樣用于下一反應(yīng)。NMR(400MHz，CDC13)3ppm:2.10-2.17(3H,m),2.31-2.37(1H，m)，2.42(3H,s)，2.47-2.57(2H,m),3.01(2H,d,J=12.6Hz),7.45(2H,dd，J=4.55和1.52Hz),8.68(2H，dd,J=4.55和1.77Hz)。3.(l-叔丁基-4-苯基哌咬-4-基)甲胺的制備在23。C,將(l-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)曱胺(1.40g，5.777mmol)于四氫呋喃(IOmL)中的溶液緩慢地加至氫化鋁鋰(0.438g,11.55mmol)于四氫呋喃(10mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并用硫酸鈉十二水合物淬滅。將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)，然后加入乙酸乙酯，并將該漿液再攪拌2小時(shí)。加入硅藻土，并將得到的漿液在硅藻土上過濾。將濾液濃縮，得到油狀物(1.25g,87%)，其原樣在下一反應(yīng)中使用。&NMR(400MHz,CDC13)5ppm:1.04(9H，s)，1.79-1.90(2H,m)，2.21-2.28(2H,m)，2.38(2H，t，J=9.85Hz)，2.75(2H,d,J=3.79Hz),2.78(2H,s)，7.23(1H，t,J=6.95Hz)，7.31-7.40(4H,m)。LC/MS(M+H)+:247。HPLC保留時(shí)間(條件D):0.350分鐘。I)(1-叔丁基-4-(2-氟苯基)哌咬-4-基)曱胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>標(biāo)題物質(zhì)按照(l-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)曱胺(胺的合成，實(shí)施例H)的合成中描述的那樣，使用2-(2-氟苯基)乙腈制備。J)4-(氨基甲基)-4-(2，3-二氯苯基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將2,3-二氯節(jié)基氯化物(5.0g,25.5mmol)溶于100mlDMSO中。加入9.2gNaCN(188mmo1),并將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，產(chǎn)物用乙醚萃取。有機(jī)層用水(2x)和鹽水洗滌，然后用硫酸4美干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物作為粗品使用:，產(chǎn)率為約定量的。分析量的樣品在硅膠柱色譜上純化，使用10%至75。/。二氯曱烷的己烷溶液的梯度液作為洗脫劑。合并水層，洗滌的液體用100ml漂白液(bleach)處理，從而將過量的氰化物氧化為毒性較小的物質(zhì)。2.4-氰基-4-(2，3-二氯苯基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將2-(2，3-二氯苯基)乙腈(2.49g粗物質(zhì)，估計(jì)83%純度，11mmol),2.70g二(2-氯乙基)氨基曱酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992,35，11,2033-2039)(11mmol),19.5g碳酸銫(60mmol)和200mlDMSO于圓底燒瓶中混合，并在室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層先后用1MKHS04水溶液、1.2-(2，3-二氯苯基)乙腈的制備飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。有才幾層用碌u酸4美干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物在硅膠柱色譜上純化，使用5%至35%乙酸乙酯的己烷溶液的梯度液作為洗脫劑。分離2.3g標(biāo)題化合物，為油狀物(59%產(chǎn)率)。3.4-(M甲基)-4-(2，3-二氯苯基)-哌咬-l-羧酸叔丁酯的制備將4-氰基-4-(2,3-二氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.30g，6.47mmol)溶于75ml7M的NH3的MeOH溶液中。加入阮內(nèi)鎳(RaneyNickel)(約2g水性懸浮液)，將混合物在PARR設(shè)備上在60psi氫氣下?lián)u動4天。催化劑通過硅藻土層過濾來除去，將粗反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物(1.90g黃色油狀物)原樣在下一步反應(yīng)(酰胺鍵形成)使用。K)4-(M曱基)-4-(3，4-二氯苯基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成化合物按照上文針對實(shí)施例J的胺的3步順序中的步驟2和3制備，但是使用(3，4-二氯苯基)-乙腈作為起始原料。L)4-(M曱基)-4-(吡咬-4-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成1.4-氰基-4-(吡噯-4-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的制備將4-氰基曱基吡啶鎮(zhèn)鹽酸鹽(1.0g，6.5mmol)，2.0g二(2-氯乙基)氨基曱酸4又丁酯(J.Med.Chem.1992,35，11，2033-2039)(8.1mmol),9.1g石灰酸銫(28mmol)和20mlDMSO于圓底燒瓶中混合，并在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層先后用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物在硅膠柱色譜上純化，使用10%至100%乙酸乙酯的己烷溶液的梯度液作為洗脫劑。分離778mg標(biāo)題化合物，為油狀物(42%產(chǎn)率)。2.4-(M曱基)-4-(吡咬-4-基)哌咬-l-羧酸叔丁醋的制備使用針對實(shí)施例J的胺，步驟3描述的相同步驟制備。產(chǎn)率85%。M)4-(氨基曱基)-4-(吡咬-3-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成oNO化合物按照上文針對實(shí)施例L的胺所述的相同的2-步順序制備，但是使用吡啶-3-基-乙腈作為起始原料，并使用Pd(OH)2作為氫化催化剠N)4-(M曱基)-4-(吡咬-2-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成59化合物按照上文針對實(shí)施例L的胺所述的相同的2-步順序而制備，但是使用吡啶-2-基-乙腈作為起始原料，并使用Pd(OH)2作為氬化催化劑。O)4-0tJ^曱基)-4-(2-氟苯基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>驟2和3制備,但是使用(2-氟苯基)-乙腈作為起始原料cP)4-(M甲基)-4-(4-氟苯基)哌咬-l-幾<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>旨的合成化合物按照上文針對實(shí)施例J的胺所述的3步順序中的步驟2和3制備，但是使用(4-氟苯基)-乙腈作為起始原料。Q)4-(氨基甲基)-4-(2，4-二氟苯基)哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>旨的合成化合物按照上文針對實(shí)施例J的胺所述的的3步順序中的步驟2和3制備，但是使用(2,4-二氟苯基)-乙腈作為起始原料。R)4-(氨基曱基)-4-環(huán)己基哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成將4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(355mg，1.22mmol)和1.15gPt02(5.1mmol)于125ml乙醇中的分散體在PARR設(shè)備中在60psi氫氣下?lián)u動20小時(shí)。將硅藻土負(fù)載至離子交換柱(MCX,Phenomenex，6g吸附劑)頂部上。將粗反應(yīng)漿液通過該裝置過濾，自燃(pyrophoric)催化劑用乙醇和水洗滌，并除去。柱用曱醇洗滌，然后產(chǎn)物使用2M的NH3的MeOH溶液洗脫。濃縮洗脫液，得到234mg的標(biāo)題化合物，為油狀物。S)4-(氨基甲基)-4-(5-甲基異噁唑-3-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成o、,H2N^^N人0"^1.2-(5-甲基異。惡唑-3-基)乙腈的制備化合物按照上述針對實(shí)施例J的胺的合成的步驟1的步驟制備。粗產(chǎn)物為約95%純度，且原樣使用。粗產(chǎn)率95%。2.4-絲-4-(5-曱基異噁唑-3-基)旅咬-lj酸叔丁酯的制備oN、0'化合物按照上述針對實(shí)施例L的胺的合成的步驟1的步驟制備。柱色譜條件硅膠，梯度洗脫劑，5%乙酸乙酯的己烷溶液至100。/。乙酸乙酯。蒸發(fā)61:-o含有級份的產(chǎn)物后，分離標(biāo)題化合物。(0.50g,2步產(chǎn)率260/。)。3.4-(M曱基)-4-(5-曱基異噁唑-3-基)哌梵-l-羧酸叔丁酯的制備將470mg4-氰基-4-(5-曱基異。惡唑-3-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯和1.24gBu4NBH4于密封試管中溶于10ml二氯甲烷中，并在微波反應(yīng)器中加熱至80°C，持續(xù)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，打開小瓶，過量的硼氫化物通過緩慢地加入5mlMeOH淬滅。攪拌1小時(shí)后，將小瓶再密封，并加熱至100。C，持續(xù)20分鐘(以水解產(chǎn)物的硼絡(luò)合物)。將反應(yīng)混合物傾倒至飽和NaHC03水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。粗標(biāo)題胺(0.51g,定量產(chǎn)率)原樣使用。T)4-(M曱基)-4-(4-氟苯基)環(huán)己醇的合成將100mg的l-(4-氟苯基)-4-氧代環(huán)己烷曱腈按照對于實(shí)施例J的胺的步驟3所述的那樣來氫化。氰基和酮官能團(tuán)均還原為在仲醇碳處目前未知構(gòu)型的均質(zhì)產(chǎn)物。U)(冬苯基四氬-2H-吡喃4-基)甲胺的合成Hattersley,P.J.;Lockhart，IanM.;Somereactionswith4-cyano-4-phenyltetrahydropyran;Jowwa/。/MWc細(xì)/C7ze附/W^y(1967),10(1),128-9。V)(l-(3，4-二甲lL^苯基)環(huán)己基)甲胺的合成Hadida，RuahSaraS.;Singh,AshvaniK.;Miller,MarkT.;Hamilton,Matthew;Grootenhuis,PeterD.J.Preparationofphenethyl(hetero)arylamidesasmodulatorsofATP-bindingcassette(ABC)transporters.尸Cr/"AJ///.(2005),160pp.CODEN:PIXXD2WO2005035514A220050421CAN142:411216AN2005:346999CAPLUS。Eliason,JamesF.;Ramuz,Henri;Kaufmann-schmid，F(xiàn)ranzAlois.Preparationof2-(6-phenyl-4-azahexyl)-l,3-dithianesforreducingchloroquineresistanceintreatmentofmalariaandforreducingpolydrugresistanceintreatmentofcancer.五欲尸W.jpp/.(1993),32pp.CODEN:EPXXDWEP523493Al19930120CA>j119:72613AN1993:472613CAPLUS。Markaryan，E.A.;Arustamyan,Zh.S.Isoquinolinederivatives.X.Synthesisof2-aralkyl-4-spirocyclohexane-6,7-dimethoxy匿l，2,3，4-tetrahydroisoquinolinesandtheiracyclicanalogs.爿，;vwmA://ATz/w/c/zeA/z.Z/zwr"a/(1974),27(9),779-84.CODEN:AYKZANISSN:0515-9628.CAN82:139935AN1975:139935CAPUJS。W)(4-(2-氟苯基)-l-曱基哌咬-4-基)甲胺的合成Ong，HelenH.;Profitf,JamesA.;Fortunato,James;Glamkowski,EdwardJ.;Ellis,DanielB.;Geyer,HarryM.，III;Wilker,JeffreyC.;Burghard,Harald.Noveltetracyclicspiropiperidines.3.l-Arylspiro[indoline-3,4'-piperidine]saspotentialantidepressants.q/"MWc/w/CTzew/W/^(1983)，26(7)，981-6.實(shí)施例14-"3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-1^危基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基)—4-苯基旅咬-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物才艮據(jù)描述于Org.Prep,andProc.Int.,29(1),117-122(1997)中的步驟制備。在氬氣沖洗下，將3-氟吡啶-2-曱酸鋰(20.0g,136mmol)和溴化鈉(28.0g,272mmol,2當(dāng)量)于亞硫酰氯(99mL,1.36pmo1，10當(dāng)量)中的懸浮液加熱至回流(95。C)。將反應(yīng)混合物回流2天，然后再加入亞硫酰氯(50mL，680mmol,5當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物再回流3天。然后將混合物蒸發(fā)，并將殘余物冷卻至0。C。小心地分批加入曱醇(300mL)，并將混合物在23。C攪拌過夜。反應(yīng)混合物然后分配至乙酸乙酯/飽和碳酸鈉水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥,過濾并濃縮。將殘余物溶于沸騰的己烷中，并將殘余的黑色焦油傾倒出。蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題物質(zhì)(24.36g,94%),為固體。NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm3.92(3H,s),8.01(1H,t，/=5.1Hz)，8.50(lH，d,5.1Hz)。LC/MS(M+H)+:190。B.3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)噻哇-5-基硫基)吡咬-2-甲酸的合成向AL(4-曱基吡咬-2-基)-5-氰硫基p塞唑-2-胺(3.4g，13.69mmol,描述于硫氰酸酯的合成，實(shí)施例D呻)于曱醇(150mL，預(yù)先用氬氣鼓泡)中的懸浮液加入二硫蘇糖醇(3.70g,23.96mmol)。將反應(yīng)混合物在23°C攪拌10分鐘，然后加入4-氯-3-氟吡咬-2-曱酸曱酯(2.27g,11.98mmol)，接著加入NaOH水溶液A.4-氯-3-氟吡咬-2-甲酸甲酯的合成NH(IN,12mL,11.98mmol)。將得到的反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后濃縮至約%體積。混合物然后用水(200mL)稀釋，并使用氯化銨中和。得到的固體通過過濾收集，并在真空下干燥，得到粗標(biāo)題物質(zhì)(5.7g)，為固體。該固體在硅膠Biotage色語(乙酸乙S旨)上純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(3.01g,70%),為固體?；衔锏?HNMR顯示污染有二辟^蘇糖醇。將該化合物原樣用于下一反應(yīng)中。將固體溶于THF(100mL)中，然后將溶液用氫氧化鈉水溶液(1N,12mL，11.95mmol)處理。將反應(yīng)混合物在23°C攪拌2小時(shí)，然后用水稀釋，并使用1NHC1水溶液中和。將混合物濃縮以除去THF，并將得到的固體通過過濾收集，并在真空下干燥，得到標(biāo)題物質(zhì)(1.86g，64。/。)，為固體。^NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:2.31(3H,s)，6.67-6.73(1H,m),6.84(1H,d，《/=4.55Hz):6.92(1H,s),7.74-7.78(1H,m),8.04(1H，d,/=4.29Hz),8.17(1H,t，/=4.55Hz)。C.4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基#^)噻唑-5-基疏基)吡梵-2-甲酰#^)甲基)，4-苯基哌咬-1-羧酸叔丁酯的合成將4-(氨基曱基)-4-苯基哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.385g,1.325mmol，1.2當(dāng)量)溶于NMP(10mL)中，并向該溶液中加入3-氟-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)p比。定-2-曱酸(0.400g，1.104mmol),EDAC(0.317g,1.656mmol,1.5當(dāng)量)，HOBt(0.149g,1.104mmol，1當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(0.983mL,5.52mmol,5當(dāng)量)。將得到的混合物在23°C攪拌2天?；旌衔锶缓笥?0%水/90%乙腈/0.05%TFA稀釋，在制備型HPLC(乙酸銨/水/乙腈)上純化，并冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(0.270g,39%).^NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:1.38(9H，s),1.75(2H,ddd,J=13.5,10.2，3.3Hz)，2.04-2.15(2H,m),2.31(3H,s),2.91(2H,brs)，3.42(2H,d,J=6.32Hz),3.59-3.70(2H,m),6.86(1H,t,J=5.3Hz)，6.91(1H,s),7.03(1H,t，J=5.31Hz),7.25(1H,t,/=7.07Hz)，7.34-7.45(4H,m),7.81(IH,s)，8.16(1H，t,J:4.55Hz)，8.21(1H,d，7=5.05Hz),8.25(IH,d,65LC/MS(M+H)+:635。HPLC保留時(shí)間(條件C):7.033分鐘。實(shí)施例23—氟-TV—-甲基-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻坐-5-1^克基)吡梵-2-曱酰胺HN-S,、0標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例1中的描述，使用l-曱基-4-苯基哌啶-4-基)曱胺(描述于胺的合成，實(shí)施例B中)制備。LC/MS(M+H)+:549。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.191分鐘。HRMS(高分辨質(zhì)譜)計(jì)算值549.1907;實(shí)測值549.1884。實(shí)施例34-^3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基絲)瘞唑-5-1^克基)吡啶-2-甲酰絲)甲基)哌咬-l-羧酸叔丁酯o標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例1中的描述，使用4-(氨基甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(商購)制備。LC/MS(M+H)+:559。HPLC保留時(shí)間(條件C):5.926分鐘。實(shí)施例43—氟-4-f2-(4-曱基吡咬-2-基絲)噻唑-5-l^SL基)-7V-(奎寧環(huán)-4-基曱基)吡咬-2-曱酰胺FO66標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例1中的描述，使用奎寧環(huán)-4-基曱胺(描述于胺的合成，實(shí)施例E中)制備。LC/MS(M+H)+:485。HPLC保留時(shí)間(條件C):3.455分鐘。實(shí)施例53-氟-7V-((W2-羥基乙基>4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基唑-5-_1^克基)吡^:-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)如實(shí)施例1中所述，使用(l-千基-4-苯基哌啶-4-基)曱胺(描述于胺的合成，實(shí)施例D)制備。LC/MS(M+H)+:625。HPLC保留時(shí)間(條件C):5.093分鐘。HRMS計(jì)算值625.2220;實(shí)測值625.2232。實(shí)施例73-氟-7V-(a-曱基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基他咬-2-基氨基)瘞唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺氨基)噻唑-5-!^克基)吡咬-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例1中的描述，使用2-(4-(氨基曱基)-4-苯基哌啶-1-基)乙醇(描述于胺的合成，實(shí)施例C中)制備。LC/MS(M+H)+:579。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.078分鐘。HRMS計(jì)算值:579.2012;實(shí)測值579.2002。實(shí)施例67V-((l-芐基-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-M-甲基吡啶-2-基氨基)噢HN，1ssNH67保留時(shí)間(條件C):3.531分鐘。實(shí)施例83-氟-iV-((1-甲基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基〗甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-^^克基)吡咬-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例1中的描述，使用(l-曱基-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)曱胺(描述于胺的合成，實(shí)施例G中)制備。LC/MS(M+H)+:550。HPLC保留時(shí)間(條件C):3.086分鐘。實(shí)施例97V-(a-叔丁基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基、蓉唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例1中的描述，使用(l-叔丁基-4-苯基哌咬-4-基)曱胺(描述于胺的合成，實(shí)施例H中)制備。LC/MS(M+H)+:591。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.663分鐘。實(shí)施例10厴((1-叔丁基-4-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-442"4-甲基吡啶-2-基M)噻唑-5-^j^危基)吡咬-2-甲酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例1中的描述，使用(l-叔丁基-4-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲胺(描述于胺的合成，實(shí)施例I中)制備。LC/MS(M+H)+:609。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.743分鐘。實(shí)施例113-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-iV-(f4-笨基哌啶-4-基)甲基)吡咬-2-曱酰胺將4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)p比啶-2-曱酰氨基)甲基)—4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(約1.80g,約2.84mmo1,描述于實(shí)施例1中)溶于三氟乙酸/二氯曱烷(l:5，10mL)中。將該混合物在23°C攪拌2小時(shí)，然后使用飽和碳酸鈉中和至pH約7。水相然后用乙酸乙酯/THF萃取，且合并的有機(jī)層用無水硫S交鎂干燥，得到標(biāo)題物質(zhì)(1.06g,70。/。)，為固體。HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.99-2.09(2H，m)，2.28(2H,brs),2.31(3H,s),2.66-2.82(2H，m)，3.25(2H，m),3.45(2H，brd),6.86(1H，d,>/=5.31Hz),6.93(1H,s),7.05(1H,t,>/=5.18Hz)，7.26-7.34(1H，m),7.38-7.46(4H,m),7.81(1H,s),8.17(m，d,J=5.31Hz),8.23(1H，d，W.05Hz)，8.37(1H，t,J=6.44Hz),11.84(lH,s)。LC/MS(M+H)+:535。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.085分鐘。69-苯基哌咬-4-基)曱基)-3-氟-4-(甲基吡咬-2-基M)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-甲酰胺將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AK(4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(來源于3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)—AL((4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺的脫保護(hù)的粗產(chǎn)物，0.140g,0.221mmol)溶于雨P(guān)(8mL)中，并用EDAC(0.063g，0.331mmol),HOBT(0.030g，0.221mmol)，二異丙基乙基胺(0.196mL，1.103mmol)和二曱基甘氨酸(0.034，0.331mmol)處理。將反應(yīng)混合物在攪拌23°C過夜，然后用TFA稀釋。其在制備型HPLC(TFA/乙腈/水)上純化。將含有所需產(chǎn)物的級份合并，并濃縮至％體積。得到的溶液施加至SCXSPE柱(WatersOasisTM)上，用曱醇洗滌，并使用2M氨/曱醇洗脫。濃縮后，將得到的固體(0.037g,0.0596mmol，27%)懸浮于乙腈中，并用0.1NHCl/曱醇溶液(0.596mL)處理。將得到的溶液用水稀釋，并冷凍干燥，得到標(biāo)題物質(zhì)，為HC1鹽。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:1.76-1.89(2H,m),2.11-2.23(2H,m),2.31(3H,s),2.55(6H,brs),3.00(1H，t，J=ll.lHz),3.10(1H,t,J=11.0Hz),3.47(2H，d,J=6.57Hz)，3.63(1H，d,J=13.1Hz)，3.94(1H,d，J=14.6Hz),6.86(1H,d，J=5.56Hz),6.92(1H,s)，7.04(IH，t,J=5.31Hz),7.27(1H,t，J=7.07Hz),7.40(2H,t,J=7.71Hz),7.43-7.47(2H,m),7.81(1H,s)，8.17(1H，d,J=5.31Hz),8.19-8.25(2H，m),11.81(lH，s)。LC緒(M+H)+:620。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.363分鐘。HRMS計(jì)算值620.2278;實(shí)測值620.2279。實(shí)施例137V-(Yl-丁?；?4-苯基哌啶-4-基)甲基V3-氟-4-f2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)蓉唑-5-^$^克基)吡咬-2-甲酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用丁酸制備。LC/MS(M+H)+:605。HPLC保留時(shí)間(條件C):5.906分鐘。HRMS計(jì)算值605.2169;實(shí)測值605.2181。實(shí)施例14A^W環(huán)戊烷羰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基^1&)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用環(huán)戊烷羧酸制備。LC/MS(M+H)+:631。HPLC保留時(shí)間(條件C):6.418分鐘。HRMS計(jì)算值631.2325;實(shí)測值631.2346。實(shí)施例153-氟-JV-ai"l-甲基-lH-吡咯-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-曱基吡吱-2-基#^)噻唑-5-1^^)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用l-甲基-lH-吡咯-2-羧酸制備。LC/MS(M+H)+:642。HPLC保留時(shí)間(條件C):6.063分鐘。HRMS計(jì)算值642.2121;實(shí)測值642.2131實(shí)施例163-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-^~((4-苯基-1-(噻吩-2-M)哌咬-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用噻吩-2-羧酸制備。LC/MS(M+H)+:645。HPLC保留時(shí)間(條件C):6.101分鐘。實(shí)施例173-氟-iV-(a-(呋喃-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-f2-f4-曱基吡啶-2-基苯基哌咬-4-基)甲基)吡咬-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用煙酸制備。LC/MS(M+H)+:640。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.778分鐘。HRMS計(jì)算值640.1965;實(shí)測值640.1982。72^^)噻唑-5-^^錄〗吡咬-2-曱酰胺0O標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用呋喃-2-羧酸制備。LC/MS(M+H)+.'629。HPLC保留時(shí)間(條件C):5.815分鐘。實(shí)施例183-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基絲)噻唑-5-1^克基)-^-((1-吡咬-3-曱絲-4-實(shí)施例197V-(a-aH-苯并Wl咪唑-6-羰基)-4-笨基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4"2"4-曱基吡啶-2-基#^)瘞唑-5-1^克基)吡咬-2-甲酰胺oN//HS'、S'H.N.0標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸制備。LC/MS(M+H)+:679。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.465分鐘。HRMS計(jì)算值679.2074;實(shí)測值679.2105。實(shí)施例203-氟-7V-((l-(2-羥基-2-苯基乙?；鵙4-苯基派啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基#^)噢峻-5-基疏基)吡咬-2-甲酰胺N-々NOH、標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用2-羥基-2-笨基乙酸制備。LC/MS(M+H)+:669。HPLC保留時(shí)間(條件C):5.890分鐘。HRMS計(jì)算值669.2118;實(shí)測〈直669.2129。實(shí)施例21iV-((i-苯曱酰基-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基p比咬-2-基絲)標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例12中所述的那樣，使用苯曱酸制備。LC/MS(M+H)+:639。HPLC保留時(shí)間(條件C):6.121分鐘。HRMS計(jì)算值639.2012;實(shí)測^直639.2025。實(shí)施例22JV-((l-乙?；?4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AK(4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-曱酰胺(來源于3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)—7V-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺的脫保護(hù)的粗產(chǎn)物，0.042g,0.066mmol)溶于NMP(1mL)中，并用乙酰氯(0.007g,0.086mmol)和二異丙基乙基胺(0.059mL,0.331mmol)處理。將反應(yīng)混合物在23°C攪拌過夜，然后用10%水的乙腈溶液+0.5%TFA稀釋。其通過制備型HPLC(水/乙腈/TFA)純化，將得到的TFA鹽溶于DMF中，并施加至SCXSPE柱(WatersOasis)上，用曱醇洗滌，并使用2M氨/曱醇/THF洗脫。濃縮后，將得到的固體(0.0214g,0.037mmol,55%)懸浮于乙腈中，并用0.1NHCl/曱醇溶液(0.370mL)處理。溶液用水稀釋，并在speedvac上濃縮，得到標(biāo)題物質(zhì)，為HC1鹽。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:1.72(1H，ddd,J=13.8,10.2和3.8Hz),1.82(1H,ddd,J=13.3,9.7和3.8Hz),2.06-2.17(2H，m),2.15(3H，s)，2.31(3H,s)，2.86-2.94(2H,m)，3.07-3.14(1H,m),3.45(2H，d,J=6.32Hz),3.60-3.69(1H,m)，3.88-3.95(IH，m),6.86(IH，d，J=5.56Hz)，6.93(1H，s),7.03(1H,t，J=5.3Hz),7.07-7.12(1H,m),7.20-7.28(2H，m)，7.33-7.46(3H，m)，7.81(1H,s),8.17(1H,d,J=5.31Hz),8.21(IH，d;J=5.01Hz)，11.84(1H,s)。LC/MS(M+H)+:577。HPLC保留時(shí)間(條件C):5.371分鐘。HRMS計(jì)算值577.1856;實(shí)測值577.1877。實(shí)施例233-氟-4-G-(4-曱基吡咬-2-基^^)噻唑-5-l^L基)-iV-(哌咬-4-基甲基)吡啶將4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰氨基)甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.78g,1.40mmo1,描述于實(shí)施例3中)于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)中的溶液在23。C攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干，并用10%水的乙腈溶液+0.05%三氟乙酸稀釋。其在制備型HPLC(乙腈/水/乙酸銨)上純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.292g，45%)，為固體。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:1.12-1.23(2H,m),1.69(2H，d,J:11.9Hz),2.31(3H，s):2.56-2.65(2H，m),3.08(2H,d,/=12.4Hz),3.15(2H，t，《/=6.19Hz),6.86(1H，d，#5.31Hz)，6.92(1H,s),7.06(1H，t,/=5.31Hz)，7.82(1H,s),8.17(1H，d,7=5.30Hz),8.26(1H，d，/=5.05Hz)，8.74(1H，t，^6.06Hz)。LC/MS(M+H)+:459。HPLC保留時(shí)間(條件C):3.333分鐘。實(shí)施例243-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基疏基)-yv-(n-(甲基磺酰基)-4-笨基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-曱酰胺將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AK(4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(來源于3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AK(4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺的脫保護(hù)的粗產(chǎn)物，0.042g，0.066mmol)在畫P(1mL)中稀釋，并用曱磺酰氯(0.010g,0.086mmol)和二異丙基乙基胺(0.059mL，0.331mmol)在23°C處理。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后稀釋于10%水的乙腈溶液+0.05%TFA中，并在制備型HPLC(乙腈〃jc/-2-曱酰胺75三氟乙酸)上純化。將含有所需產(chǎn)物的級份蒸發(fā)，且殘余物用DMF稀釋，并施加至SCXSPE柱上。其用曱醇洗滌，并使用2M氨/甲醇/THF洗脫。將含有所需產(chǎn)物的級份濃縮，得到固體(0.0129g,32Q/。)，其用乙醚研磨，懸浮于乙腈中，并用0.1N鹽酸/曱醇溶液(0.210mL)處理。溶液用水稀釋，并在speedvac上濃縮，得到標(biāo)題物質(zhì)的HC1鹽。&NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:1.92(1H,ddd,J=13.58,10.04和3.41Hz)，2.25(2H,dd,J=13.14和3.79Hz),2.31(3H,s),2.76-2.84(4H,m),2.86(3H,s)，6.84-6.88(1H,brd)，6.93(1H,s)，7.03(1H,t，J=5.31Hz),7.11-7.16(2H,m),7.23-7.29(2H,m)，7.36-7.45(3H，m),7.81(IH，s),8.17(1H,d，J=5.05Hz),8.22(1H，d,J=5.05Hz)，8.28(1H,t,J=6.32Hz):11.84(lH,s)。LC/MS(M+H)+:613。HPLC保留時(shí)間(條件C):5.588分鐘。實(shí)施例25W-((l-(環(huán)丙基甲基)-4-苯基p底咬-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基p比咬-2-基M)逸唑-5-基疏基〗吡咬-2-甲酰胺將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AK(4-苯基哌啶-4-基)曱基)p比啶-2-曱酰胺(0.050g,0.0935mmol,描述于實(shí)施例11中)溶于DMF(3mL)中，并用原曱酸三曱酯(3mL)處理。然后加入環(huán)丙烷曱醛(0,065g,0.935mmol)和乙酸(3滴)，并將反應(yīng)混合物在23°C攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.059g,0.281mmol)處理，并將反應(yīng)混合物在23。C攪拌過夜。加入水和乙酸，攪拌15分鐘后，將其用乙酸乙酯/THF萃取。將合并的萃取物用無水辟b酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物通過Biotage硅膠色譜(5%-20%曱醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)，使用O.lHCl的曱醇溶液將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的HC1鹽。獲得所需化合物，為HCl鹽(0.058g,33。/。)，為固體。)HNMR(400MHz,DMSO-d6，游離堿)Sppm:0.07(2H,s),0.46(2H，s),0.81(1H,s)，1.86-2.35(6H，m),2.31(3H，s),2.61(1H，m),2.68(1H，m),2.73(1H,s)，2.90(1H,s),3.37-3.47(2H，m),6.86(1H，d，^5.30Hz),6.92(1H,s),7.04(1H，t,/=5.43Hz),7:23(1H，t,/=6.82Hz),7.35-7.42(4H，m),7.79-7.82(lH,m),8.16(1H，t,聲5.94Hz)，8.21(1H，d,/=5.05Hz)，11.82(1H，s)。LC/MS(M+H)+:589。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.788分鐘。實(shí)施例263-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)漆唑-5-基硫基WV-((4-苯基-l-(四氫-211-吡喃-4-基〗哌咬-4-基)曱基)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例25中所述的那樣，使用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮制備。LC/MS(M+H)+:619。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.378分鐘。HRMS計(jì)算值619.2325;實(shí)測值619.2317。實(shí)施例273-氟-7V-((l-(3-羥基丙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基#^)噢唑-5-_^^?；?吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例25中所述的那樣，使用3-(叔丁基二甲基曱硅烷基氧基)丙醛制備。LC/MS(M+H)+:593。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.128分鐘。HRMS計(jì)算值593.2169;實(shí)測值593.2159。實(shí)施例283-氟-^-((1-(3-氟丙基)-4-笨基哌啶-4-基)甲基、-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)^唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>A.3-氟丙醛的合成在23。C，向3-氟丙醇(0.32g，4.1mmol)的攪拌的溶液加入戴斯-馬汀(Dess-Martin)試劑(1.3g,3.0mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5天，其原樣使用而不經(jīng)任何純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>B.3-氟-7V-((l-(3-氟丙基)-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基#^)瘞唑-5-基疏基)吡梵-2-甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例25中所述的那樣，使用如上制備的3-氟丙醛和氰基硼氰化鈉的溶液制備。LC/MS(M+H)+:595。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.520分鐘。實(shí)施例297V—(a—環(huán)丙基-4-笨基p底咬-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基p比咬-2-基氨基)遙唑-5-_4^克基)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AK(4-苯基哌啶-4-基)曱基)p比啶-2-曱酰胺(0.150g,0.281mmol,描述于實(shí)施例11中)溶于曱醇(IOmL)和乙酸(5滴)中。加入分子篩(粉末，200mg),接著加入(l-乙氧基環(huán)丙氧基)三曱基硅烷(0.696g，4.0mmol)和氰基硼氰化鈉(0.125g,2.0mmol)。將反應(yīng)混合物在23。C攪拌10分鐘，然后回流3小時(shí)。然后將混合物施加至MCX柱上，用水和曱醇洗滌，并使用氨的曱醇溶液和二氯曱烷洗脫。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于甲醇中，并用HC1(0.1N的曱醇溶液)處理。蒸發(fā)溶劑，并將化合物凍干，得到標(biāo)題物質(zhì)的HC1鹽(0.043g,25%),為固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,游離堿)5ppm:0.25(2H，s)，0.35(1H，d,J=4.3Hz),1.42-1.50(1H，m),1.74-1.85(2H,m)，2.08(2H,brd)，2.25-2.36(2H，m),2.31(3H,s)，2.65-2.77(2H,m),3.41(2H,d,J=5.8Hz),6.86(1H,d,J=5.31Hz)，6.92(1H,s)，7.03(1H,t:J=5.31H)，7.23(1H，t,J=6.57Hz),7.34-7.45(4H，m),7.80(IH,s),8.10(IH，brt),8.19(2H，dd，J=12.51和4.93Hz),11.80(1H，s)。LC緒(M+H)+:575。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.541分鐘。實(shí)施例307V-(a-(氰基甲基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)遙唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-7V-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)p比啶-2-甲酰胺(0.150g,0.281mmol，描述于實(shí)施例11中)稀釋于THF中，并用三乙胺(0.153mL,1.124mmol)和溴乙腈(0.059mL，0.843mmol)處理。將反應(yīng)混合物在100。C使用微波攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物通過制備型HPLC(乙腈/水/乙S交銨)純化，并將含有所需產(chǎn)物的級份凍干。將得到的殘余物溶于曱醇中，并用0.1NHC1的曱醇溶液(l當(dāng)量)處理。蒸發(fā)溶劑，并加入水。將溶液凍干，得到起始原料的HCl鹽(0.051g，30。/c))，為固體。*HNMR(400MHz,DMSO-d6，游離堿)Sppm:1.85-1.96(2H,m),2,17(2H,d,7=14.4Hz),2.24-2.35(2H，m)，2.31(3H,s)，2.60-2.69(2H，m),3.41(2H，d,J=6.32Hz)，3.64(2H，s),6.86(1H,d,J:5.05Hz),6.92(1H,s)，7.03(1H，t,7=5.31Hz)，7.24(1H,t，J=6.95Hz),7.34-7.45(4H，m),7.81(1H,s),8.13-8.19(2H,m)，8.21(1H,d,J=5.05Hz)，11.77(1H，s)。LC/MS(M+H)+:574。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.615分鐘。HRMS計(jì)算值:574.1859;實(shí)測值574.1843。3-氟-iV"(l-(2-甲氧基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-1^1&)吡啶-2-甲酰胺實(shí)施例31標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例30中所述的那樣，使用l-溴-2-曱氧基乙烷制備。LC/MS(M+H)+:593。HPLC保留時(shí)間(條件C》4.473分鐘。HRMS計(jì)算值:593.2169;實(shí)測4直593.2178。實(shí)施例323-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)逸唑-5-基硫基)-A^(4-苯基-l-(3,3,3-三氟丙基)哌咬-4-基)甲基)吡咬-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例30中所述的那樣，使用3-溴-1，1,1-三氟丙烷制備。LC/MS(M+H)+:631。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.908分鐘。HRMS計(jì)算值:631.1937;實(shí)測值631.1945。實(shí)施例337V-(YW2-氰基乙基V4-苯基哌咬-4-基)甲基)-3-氟-4-(2"4-甲基吡啶-2-基M)蓬唑-5-^j^危基)吡咬-2-曱酰胺將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-AH(4-苯基哌啶-4-基)曱基)p比啶-2-曱酰胺(0.150g,0.281mmol,描述于實(shí)施例11中)溶于曱醇(6mL)中，并用二異丙基乙基胺(0.490mL，2.81mmol)處理。將反應(yīng)冷卻至0。C，并加入丙晞腈(0.037mL，0.562mmol)。將反應(yīng)混合物在23°C攪拌30分鐘，然后通過制備型HPLC(乙腈/水/乙酸銨)純化。將含有所需產(chǎn)物的級份凍干。將得到的殘余物溶于曱醇中，并用O.lNHCl的曱醇溶液(l當(dāng)量)處理。蒸發(fā)溶80劑，加入水，并將其凍干，得到標(biāo)題物質(zhì)的HCl鹽(0.058g，33。/。)，為固體。HNMR(400MHz,DMSO-d6,游離堿)3ppm:1.83-1.94(2H,m)，2.08-2.19(4H,m)，2.31(3H,s)，2.43-2.48(2H，m)，2.59-2.70(2H,m)，2.62(2H,t,J=6.69Hz)，3.42(2H，d，/=6.32Hz)，6.86(1H,d,/=5.31Hz)，6.92(1H,s)，7.03(1H,t，7=5.31Hz),7.22(1H,t,/=6.69Hz)，7.34-7.41(4H，m),7.80(1H，s),8.12(1H，t,J=6.32Hz),8.19(2H,dd，《/=14.15和5.05Hz),11.80(1H，s)。LC/MS(M+H)+:588。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.361分鐘。HRMS計(jì)算值588.2016;實(shí)測值588.2022。實(shí)施例343-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-7V-ai-f2-f曱基磺酰基)乙基)-4-苯基哌咬-4-基)曱基)吡咬-2-曱酰胺標(biāo)題物質(zhì)按照實(shí)施例33中所述的那樣，使用曱基磺酰基乙烷制備。LC/MS(M+H)+:641。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.321分鐘。HRMS計(jì)算值:641.1839;實(shí)測值641.1819。實(shí)施例353一氟—TV—(0-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基>^)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)p塞唑-5-基硫基)-AH(4-苯基哌啶-4-基)曱基)口比咬-2-甲酰胺(0.100g,0.187mmol,描述于實(shí)施例11中)溶于曱醇(IOmL)中，并用三乙胺(0.051mL,0.374mmol)和2,2-二曱基環(huán)氧乙烷(約20滴，過量)處理。將反應(yīng)混合物在23。C攪拌過夜。然后蒸發(fā)溶劑，且殘余物通過制備型HPLC(乙腈/水/乙酸銨)純化，并將含有所需化合物的級分凍干，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.022g，19%)，為固體。將其溶于曱醇中，并用HC1(0.1N的MeOH溶液，0.36mL,0.0363mmol)處理。蒸發(fā)溶劑，加入水，并將混合物凍干，得到標(biāo)題物質(zhì)的HC1鹽(0.028g),為固體。HNMR(400MHz,DMSO-d6，游離堿)5ppm:1.05(6H,s)，1.83-1.94(2H，m),2.03-2.14(4H,m)，2.25-2.36(2H，m)，2.31(3H,s)，2.64-2.74(2H,m),3.43(2H,d，J=6.32Hz),6.86(1H,d，J=5.31Hz),6.92(1H,s)，7.03(1H，t，J=5.18Hz)，7.22(1H,t,J=6.44Hz)，7.32-7.34(4H，m),7.80(1H,s),8.03(1H,t,J=6.19Hz)，8.18(2H,dd,J=10.48和5.18Hz)。LC/MS(M+H)+:607。HPLC保留時(shí)間(條件C):4.386分鐘。HRMS計(jì)算值607.2325;實(shí)測值607.2319。實(shí)施例363-氟-ZV-"1-(2-羥基乙基)-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(5-(l甲基氨基)甲基》吡啶-2-基氨基〗噻唑-5-^j^克基)吡咬-2-甲酰胺A.4-(2-(5-((叔丁緣羰基(曱基)J(J^甲基)吡咬-2-基M)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡梵-2-甲酸曱酯的合成將曱基((6-(5-氰硫基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)曱基)氨基曱酸叔丁酯(100mg,0.265mmol，描述于硫氰酸酯的合成，實(shí)施例C，表2中)于曱醇(10mL)中的溶液用氬氣鼓泡15分鐘。然后加入二硫蘇糖醇(1.3當(dāng)量，0.344mmol,53mg),并將溶液在23。C攪拌15分鐘。其用4-氯-3-氟吡啶-2-曱酸曱酯(0.265mmol,50mg)和0.1mmol/mL磷酸鉀的水溶液(0.106mmo1,0.4當(dāng)量，1.06mL)處理。將反應(yīng)混合物在23。C攪拌2小時(shí)，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至W體積。將反應(yīng)混合物稀釋于水(40mL)中，并使用氯化銨的飽和溶液中和。固體通過過濾收集，得到標(biāo)題4勿質(zhì)(94mg，70%),為固體。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:1.41(9H,s)，2.76(3H,s),3.91(3H，s)，4.33(2H，s)，7.06-7.2182(2H,m)，7.67(1H，d,/=8.84Hz)7.84(1H,s)8.20(1H，d,J=1.77Hz)8.33(1H,d,/=5.05Hz)11.92(1H，s)。LC/MS(IvI+H)+:506。保留時(shí)間:1.98分鐘(條件A)。B.4-(2-(5-((叔丁lL&羰基(甲基)^J^)甲基)吡啶-2-基^J0噻唑-5-^t基)-3-氟吡咬-2-甲酸的合成將4-(2-(5-((叔丁氧基羰基(曱基)氨基)曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-曱酸曱酯(2.56g,5.06mmol)于THF(100mL)中的溶液用NaOH5N(6當(dāng)量，30.4mmo1，6mL)處理，并在23。C攪拌10分鐘。將水(IOmL)加至該混合物中，然后將其在23。C攪拌2小時(shí)?；旌衔锶缓笥脻釮C1酸化至pH-4。加入水，且水相用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗標(biāo)題物質(zhì)(2.59g)，為固體。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:1.41(9H,s),2.75(3H，s)，4.33(2H,s)，7.04-7.18(2H,m)7.66(1H，d，>/=7.33Hz)7.84(1H，s)8.20(1H,d,/=1.52Hz)8.30(1H，d/=4.80Hz)11.92(1H,s)。LC/MS(M+H)+:492。保留時(shí)間1.308分鐘(條件B)。C.(6-(5_(3-氟-2-((1-(2-羥基乙基>4-苯基哌啶-4-基)曱基M曱?；?吡啶-4-基硫基)噻唑-2-基M)吡咬-3-基)曱基(曱基)氨基曱酸叔丁酯的合成將4-(2-(5-((叔丁氧基羰基(曱基)氨基)曱基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-3-氟吡啶-2-曱酸(0.120g，0.244mmol)稀釋于NMP(4mL)中，并用HOBT(0.043g,0.317mmol),EDAC(0.094g，0.488mmol)和2-(4-(氨基曱基)畫4-苯基哌啶-l-基)乙醇(0.074g，0.317mmol)和二異丙基乙基胺(0.213mL，1.22mmol)在23。C處理。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入水，并將其用乙酸乙酯/THF(3X)萃取。有機(jī)萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到殘余物，其在制備型HPLC(乙腈/水/TFA)上純化。獲得標(biāo)題物質(zhì)(0.140g，約81%),為固體，其原樣在下一步使用。LC/MS(M+H)+:708。保留時(shí)間1石U分鐘。(條件F)。D.3-氟-AH(l-0羥基乙基M-苯基哌啶4-基)甲基)-4-(2-(5-((甲基氨基)甲基)吡咬-2-基絲)噻唑-5-J^克基)吡咬-2-甲酰胺的合成在"。C，將(6-(5-(3-氟-2-((1-(2-羥基乙基)-4-苯基哌啶-4_基)曱基氨基曱?；?p比啶-4-基硫基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)曱基(曱基)氨基曱酸叔丁酯(0.140g,約0.198mmol)溶于20%TFA的二氯曱烷溶液(10mL)中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后使用飽和碳酸鈉水溶液中和至pH約7。然后加入水，并將其用乙酸乙酯/THF(2x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物通過制備型HPLC(水/乙腈/TFA)純化，并將含有所需產(chǎn)物的級份凍干。將殘余物溶于曱醇中，并與MPcarbonate樹脂一起攪拌。過濾后，得到的溶液用0.1NHC1的曱醇溶液處理。蒸發(fā)溶劑，加入水，并將其凍干，得到標(biāo)題物質(zhì)的HCl鹽(0.016g,13%)，為固體。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:1.82-1.93(2H,m)，2.02-2.23(4H,m),2.25-2.34(2H，m)，2.29(3H,s),2.60-2.69(2H,m),3.13-3.20(2H,m)，3.38-3.47(2H，m),3.67(s,2H),4.10(1H，brs)，4.35(1H,brs),7.03(1H，t，J=5.31Hz),7.09(1H,d，J=8.59Hz)，7.22(1H，t，J=7.07Hz),7.33-7.42(4H,m)，7.76(1H，dd,J^8.59禾口2.27Hz),7.82(1H,s),8.08-8.16(1H,m),8.21(1H,d，J=5.05Hz),8.24(IH，d,J=1.77Hz),LC/MS(M+H)+:608。保留時(shí)間3.078分鐘(條件C)。HRMS計(jì)算值608.2278;實(shí)測值608.2305。實(shí)施例374-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基^J^噻唑-5-^P?；?吡咬-2-甲酰^JL&)甲基)-4-(吡咬-4-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1中的中間體B,612mg,1.7mmol)，4-(氨基曱基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(胺中間體"L，，，640mg,2.2mmol)，EDAC(649mg，3.4mmol),HOBt(297mg，2.8mmol)和二異丙基乙基胺(1.47ml，8.4mmol)溶于15ml畫P中，并攪拌直到LCMS顯示酸起始原料消耗完全(通常過夜)。通過加入水，使產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀出來，過濾，使用水沖洗，并干燥。分離標(biāo)題化合物，為固體(l.Olg，HPLC檢測的純度為90%，83%產(chǎn)率)。分析量樣品通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1%TFA緩沖)純化?；蛘呖梢允褂盟?乙腈梯度液，使用10mMNH40Ac緩沖。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX，來源于Waters,或STRATAX-C,來源于Phenomenex)過濾，使用甲醇沖洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量的1.00NHC1水溶液，并通過蒸發(fā)分離標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽。LC/MS(M+H)+:636。保留時(shí)間1.66分鐘(條件M);分析性HPLC保留時(shí)間16.74分鐘(條件N)。實(shí)施例384-K3-氟-4"2-(4-甲基吡啶-2-基絲)噻唑-5-^^克基)吡吱-2-曱酰絲)曱基)-4-(吡咬-3-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯按照實(shí)施例中37給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1中的中間體B)和4-(氨基曱基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(胺中間體"M")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:636。保留時(shí)間1,53分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間6.11分鐘(條件H)。85實(shí)施例393—氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基^^)噻唑-5-基硫基)-N-"4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基>甲基)他咬-2-甲酰胺按照實(shí)施例中37給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2_(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)他啶-2-曱酸(實(shí)施例1中的中間體B)和(4-苯基四氫JH-吡喃-4-基)曱胺(胺中間體"X")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:536。保留時(shí)間1.59分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間7.85分鐘(條件H)。實(shí)施例40N-((l-(3,4-二甲緣苯基)環(huán)己基)甲基)-3-氟-4-(2"4-甲基吡咬-2-基絲)逸唑-5-1^?；?吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1中的中間體B)和l-(3,4-二曱氧基苯基)環(huán)己基)曱胺(胺中間體"Y")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:594。保留時(shí)間1.85分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間8.95分鐘(條件H)。3—氟—N-"1-(4-氟苯基)-4-羥基環(huán)己基)曱基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噢唑-5-基石1^)吡咬-2-曱酰胺實(shí)施例41按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)p比啶-2-曱酸(實(shí)施例1中的中間體B)和4-(氨基曱基)_4-(4-氟苯基)環(huán)己醇(胺中間體"丁")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:568。保留時(shí)間1.51分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間8.11分鐘(條件H)。'r>>'r.，"3-氟-]\-((4-(2-氟苯基)-l-甲基哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)遙唑-5-1^危基)吡咬-2-曱酰胺化合物按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟制備，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1中的中間體B)和(4-(2-氟苯基)-l-曱基哌啶-4-基)曱胺(胺中間體"Z")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:567。保留時(shí)間1.45分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間5.83分鐘(條件H)。實(shí)施例43(3-氟-4-(2"4-甲基吡咬-2-基M)噻唑-5-^ll基)吡啶-2-基W異二氫吲哚畫2-基)曱酮按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基戶比啶-2-曱酸(實(shí)施例1中的中間體B)和異二氫吲咮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:464。保留時(shí)間1.66分鐘(條件M);分析性HPLC保留時(shí)間17.03分鐘(條件N)。實(shí)施例444-環(huán)己基-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基#^)漆唑-5-1^1基)吡啶-2-曱酰M)甲基)哌咬-l-羧酸叔丁酯按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1中的中間體B)和4-(氨基曱基)-4-環(huán)己基哌啶-l-羧酸叔丁S旨(胺中間體"R")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:641。保留時(shí)間2.18分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間12.41分鐘(條件O)。實(shí)施例453-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)漆唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)曱基)吡咬-2-甲酰胺將4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰氨基)曱基)_4-(吡咬-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物實(shí)施例37，1.0g,1.4mmol)溶于30ml1，2-二氯乙烷和10mlTFA的混合物中，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物，得到粗標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化而用于進(jìn)一步衍生化。分析量和生物量的樣品通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1%TFA緩沖)純化?；蛘呖梢允褂盟?乙腈梯度液，使用10mMNH4OAc緩沖。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX，來源于Waters,或STRATAX-C，來源于Phenomenex)過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量的1.00NHC1水溶液，并通過蒸發(fā)分離標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽。LC/MS(M+H)+:536。保留時(shí)間0.99分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間4.40分鐘(條件O)。實(shí)施例463-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)他咬-2-曱酰胺將4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰氨基)曱基)—4-(吡啶-3-基)哌啶-l-羧酸叔丁g旨(化合物實(shí)施例38)使用實(shí)施例45中描述的步驟脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:536。保留時(shí)間1.18分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間4.34分鐘(條件H)。實(shí)施例473-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)吡咬-2-曱酰胺A.4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基#^)噢唑-5-^^錄)吡咬-2-曱酰M)甲基)-4-(吡咬-2-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡。定-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1的中間體B)和4-(氨基曱基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(胺中間體"N")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:636。保留時(shí)間1.69分鐘(條件I)。B.3-氟-4-(2-(4-甲基吡噯-2-基^J^)噻唑-5-J^克基)-N-((4-(吡咬-2-基)哌咬-4-基)曱基)吡咬-2-曱酰胺的合成將4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)他啶-2-甲酰氨基)曱基)—4-(吡啶-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯按照實(shí)施例45中描述的步驟脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:536。保留時(shí)間1.24分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間5.92分鐘(條件H)。實(shí)施例48N-((4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基他咬-2-基氨基、瘞唑-5-^^克基)吡咬-2-曱酰胺A.4-(3,4-二氯苯基)-4-((3-氟-4畫(2-(4畫甲基他咬畫2陽基#^)噻唑畫5畫1^基)吡啶-2-曱酰M)甲基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1的中間體B)和4-(氨基曱基)_4-(3,4-二氯苯基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(胺中間體"K")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:703。保留時(shí)間2.20分鐘(條件1)。B.N-((4-(3，4-二氯苯基)哌咬-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基他咬-2-基絲)漆唑-5-J^t^)吡咬-2-曱酰胺的合成-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰氨基)甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯按照實(shí)施例45中描述的步驟脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:603。保留時(shí)間1.69分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間6.59分鐘(條件H)。實(shí)施例49N-((4-(2,3-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基氨基)噢哇_5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺A.4-(2，3-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基^J0噢唑-5-l^克基)吡啶-2-曱酰M)曱基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酸(實(shí)施例1的中間體B)和4-(氨基曱基)-4-(2，3-二氯苯基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(胺中間體"J")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:703。保留時(shí)間2.01分鐘(條件M)。B.N-((4-(2，3-二氯苯基)哌咬-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基絲)漆唑-5-J^克基)吡咬-2-甲酰胺的合成將4-(2,3-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰氨基)曱基)哌咬-l-羧酸叔丁酯按照實(shí)施例45中描述的步驟脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:603。保留時(shí)間1.64分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間6.40分鐘(條件H)。實(shí)施例50N-((4-(2,3-二氯苯基H-曱基旅咬-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺將N-((4-(2,3-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)p塞唑-5-基硫基)p比啶-2-曱酰胺(實(shí)施例49,29mg，0.048mmol)溶于5mlMeOH+5mlTHF中。通過加入0.01ml乙酸(如果起始原料為游離堿時(shí))或加入乙酸鈉(5當(dāng)量，如果起始原料為TFA鹽)將pH調(diào)節(jié)至約4。加入原曱酸三曱酯(0.5ml),接著加入0.05ml曱醛(37%水溶液，約0.6mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后加入NaBH3CN(30mg,0.475mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。粗反應(yīng)混合物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX,來源于Waters,或STRATAX-C，來源于Phenomenex)過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1%TFA緩沖)純化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mMNH40Ac緩沖。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX，來源于Waters,或STRATAX-C,來源于Phenomenex)過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量的l.OONHCl水溶液，并通過蒸發(fā)分離標(biāo)題化合物，為單-HC1鹽。LC/MS(M+H)+:61。保留時(shí)間1,61分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間6.44分鐘(條件H)。實(shí)施例513-氟-N-K4-f4-氟苯基)-l-曱基哌啶-4-基〗曱基)-4-f2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)漆唑-5-^^^克基)吡咬-2-曱酰胺A.4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基_^)噻唑-5-^5?；?吡咬-2-甲酰>^)甲基)_4_(4_氟苯基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1的中間體B)和4-(氨基曱基)-4-(4-氟苯基)哌啶-l-羧酸叔丁酉旨(胺中間體"F，)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:653。保留時(shí)間2.06分鐘(條件L)。B.3-氟-]\-((4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-甲基-比咬-2-基絲)綣唑-5-^5克基)吡咬-2-甲酰胺的合成將4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰氨基)曱基)_4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照實(shí)施例45中描述的步驟脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:553。保留時(shí)間1.49分鐘(條件L)。C.3-氟-N-((4-(4-氟苯基)-l-曱基哌咬-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基93#^)噻唑-5-^>5克基)吡咬-2-甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>按照實(shí)施例50中給出的步驟，將3-氟-N-((4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)曱基)—4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)蓬唑-5-基硫基)魂啶-2-曱酰胺轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:567。保留時(shí)間1.63分鐘(條件M);分析性HPLC保留時(shí)間16.89分鐘(條件N)。N-((4"2,4-二氟苯基)-l-曱基哌咬-4-基)甲基V3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)噻唑-5-_1^克基)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>A.4-(2，4-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-曱基p比咬-2-基"^)噢哇-5-^i^tt)吡咬-2-甲酰M)甲基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酸(實(shí)施例1的中間體B)和4-(氨基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(胺中間體"Q")反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:671。保留時(shí)間2.07分鐘(條件L)。B.N畫((4-(2，4-二氟苯基)哌咬畫4畫基)曱基)畫3畫氟畫4-(2畫(4畫曱基吡咬畫2畫基^J^)瘞唑-5-基硫基)吡咬-2-曱毹胺的合成實(shí)施例52將4-(2，4-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰氨基)甲基)派咬-l-羧酸叔丁酯按照實(shí)施例45中描述的步驟脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:571。保留時(shí)間1.51分鐘(條件L)。C.N-((4-(2，4-二氟束基)-l-曱基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基p比咬-2-基#^)噻唑-5-1^1&)吡咬-2-曱酰胺的合成按照實(shí)施例50中給出的步驟，將N-((4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)曱基)_3-氣—4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:585。保留時(shí)間1.63分鐘(條件M);分析性HPLC保留時(shí)間16.96分鐘(條件N)。實(shí)施例53N-"4-環(huán)己基-l-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-^j^充基〗吡咬-2-甲酰胺A.N-((4-環(huán)己基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將4-環(huán)己基-4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基^塞唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰氨基)曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(實(shí)施例44的化合物)按照針對實(shí)施例45描述的步驟脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:541。保留時(shí)間1.64分鐘(條件L)。B.N-((4-環(huán)己基-l-甲基哌咬-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基^J0瘻唑-5-^4t基)p比咬-2-甲酰胺的合成按照實(shí)施例50中給出的步驟，將N-((冬環(huán)己基哌啶-4-基)曱基)-3-氟—4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)嗥唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:555。保留時(shí)間1.92分鐘(條件M);分析性HPLC保留時(shí)間17.64分鐘(條件N)。實(shí)施例543-氟-N-((l-曱基-4-(5-曱基異碌哇-3-基)艱咬-4-基)甲基)-4-(2-(4-曱基p比咬-2-基#^)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺A.4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基^J^)噻唑-5"J^tt)吡咬-2-曱酰M)甲基)-4-(5-曱基異。惡哇-3-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯的合成按照實(shí)施例37中給出的酰胺鍵形成的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)噻唑-5-基硫基"比啶-2-曱酸(實(shí)施例1的中間體B)和4-(氨基曱基)-4-(5-曱基異噁唑-3-基)哌啶-l-羧酸叔丁面旨(胺中間體"S，，)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:640。保留時(shí)間1.89分鐘。(條件L)。B.3-氟-N-((4-(5-曱基異碌'唑-3-基)哌啶-4_基)甲基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基"^&)噻唑-5-1^錄)吡咬-2-曱酰胺的合成將4-((3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)p塞唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰氨基)曱基)_4-(5-曱基異唾、唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照針對實(shí)施例45描述的步驟脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:540。保留時(shí)間1.31分鐘(條件L)。C.3-氟-N-((l-甲基-4-(5-甲基異。惡哇-3-基"底咬-4-基)曱基)-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)噻峻-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺的合成按照實(shí)施例50中給出的步驟，將3-氟-^((4-(5-曱基異碌-唑-3-基)哌啶-4-基)曱基)—4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:554。保留時(shí)間1J0分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間16.09分鐘(條件N)。實(shí)施例55N-((W絲曱基)-4-(5-甲基異噁唑-3-基)哌咬-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基絲)噻唑-5-1^絲)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例50中給出的還原胺化的步驟，但不加入乙酸鈉，將3-氟-N-((4-(5-甲基異。惡唑-3-基)哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)他咬-2-曱酰胺的TFA鹽轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:579。保留時(shí)間1.40分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間15.39分鐘(條件N)。實(shí)施例563-氟-N-((l-(2-羥基乙基)-4-(吡咬-4-基)哌咬-4-基)曱基)-4-(2-(4-曱基吡啶-基#^)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌。定-4-基)曱基)p比咬-2-曱酰胺(實(shí)施例45的化合物，50mg，0.093mmol)溶于5mlMeOH+5mlTHF中。通過加入0.25ml乙酸(如果起始原料為游離堿)或加入乙酸鈉(5當(dāng)量，如果起始原料為TFA鹽)將pH調(diào)節(jié)至約4。加入原曱酸三曱酯(l.0ml)，接著加入91mg2-羥基乙醛二聚體(0.75mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入NaBH3CN(190mg，3.8mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。粗反應(yīng)混合物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX，來源于Waters,或STRATAX-C，來源于Phenomenex)過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1%TFA緩沖)純化?；蛘呖梢允褂盟?乙腈梯度液，使用10mMNH40Ac緩沖。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX，來源于Waters,或STRATAX-C，來源于Phenomenex)過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇中，加入1.0當(dāng)量的l.OONHCl水溶液，并通過蒸發(fā)分離標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽。LC/MS(M+H)+:580。保留時(shí)間1.03分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間4.89分鐘(條件P)。實(shí)施例57N-((4-(3，4-二氯苯基)-l-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)甲基V3-氟-4"2-"-甲基吡啶-2-基~^)噢唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例56中給出的步驟，將N-((4-(3，4-二氯苯基)哌咬-4-基)曱基)_3-氣—4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例48的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:647。保留時(shí)間2.15分鐘(條件J);分析性HPLC保留時(shí)間6.17分鐘(條件H)。實(shí)施例583-氟-N-((l-(2-羥基乙基)-4-(吡咬-2-基)哌咬-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基p比咬-2-基#^)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-曱酰胺OH按照實(shí)施例56中給出的步驟，將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡咬-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡咬-2-曱酰胺(實(shí)施例47的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:580。保留時(shí)間1.72分鐘(條件J);分析性HPLC保留時(shí)間4.56分鐘(條件H)。實(shí)施例593—氟-N-((1-(2-羥基乙基)-4-(吡咬-3-基、噥咬-4-基)曱基)-442-(4-甲基吡啶-基#^)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺按照實(shí)施例56中給出的步驟，將3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5—基硫基)->1-((4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)曱基)吡^-2-曱酰胺(實(shí)施例46的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:580。保留時(shí)間1.13分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間4.42分鐘(條件H)。99實(shí)施例603-氟-N-((l-(2-曱ItJ^乙基)-4-(吡咬-4-基)哌咬-4-基)甲基)-4"2-(4-曱基吡咬-2-基#^)噻唑-5-1^1基)吡咬-2-曱酰胺A.2-曱氡基乙醛的合成00\將1，1，2-三甲氧基乙烷(0.8ml,6mmol)和HCl水溶液(l.ON，6ml,6mmol)合并于微波小瓶中，密封，并加熱至80。C,持續(xù)10分鐘。該標(biāo)題化合物的粗溶液原樣使用。B.3-氟-]^-((1-(2-曱氧基乙基)-4-(p比咬-4-基)膝咬-4-基)曱基)-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)漆唑-5-_&^基)吡咬-2-甲酰胺的合成將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶—4-基)曱基)p比啶-2-曱酰胺(實(shí)施例45的化合物，50mg,0.093mmol)溶于3mlMeOH和3mlTHF以及1ml的上述制備的2-曱氧基乙醛(約0.9mmol)的溶液。通過加入KOAc(250mg，2.85mmol)將pH調(diào)節(jié)至約5。加入原甲酸三曱酉旨(3.0ml)。將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后加入NaBH3CN(50mg，l.Ommol)，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒至NaHC03水溶液中，并用二氯曱烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1%TFA緩沖)純化。或者可以使用水/乙腈梯度液，使用10mMNH4OAc緩沖。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX，來源于Waters,或STRATAX-C,來源于Phenomenex)過濾，使用甲醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇中，加入1.0當(dāng)量的1.00NHC1水溶液，并通過蒸發(fā)分離標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽。LC/MS(M+H)+:594。保留時(shí)間1.04分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間9.94分鐘(條件N)。實(shí)施例61^((4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌咬-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基#^)漆唑-5-^^1基)吡淀-2-曱酰胺按照實(shí)施例60中給出的步驟，將N-((4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺(實(shí)施例48的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:661。保留時(shí)間2.37分鐘(條件J);分析性HPLC保留時(shí)間6.52分鐘(條件H)。實(shí)施例623-氟-N-((l-(2-曱氡基乙基V4-(p比咬-2-基)嗛淀-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基p比咬-2-基絲)噻唑-5-絲基)吡吱-2-曱酰胺按照實(shí)施例60中給出的步驟，將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基石克基)->^-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例47的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:594。保留時(shí)間1.88分鐘(條件J);分析性HPLC保留時(shí)間4.78分鐘(條件H)。實(shí)施例63N-((4-a4-二氯苯基V:U3-氟丙基)哌啶-4-基)甲基V3-氟-4-f2-(4-甲基吡啶-2-基#^)噻唑-5-^^1^)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>按照實(shí)施例28中給出的步驟，將N-((4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例48w、"i^5i^t")^p^ro7^4小^"[f5~w。Li/丄v丄。(丄v丄卞n):ooj。'i不'由h、ji。j:丄.of力-,T(i^"件G);分析性HPLC保留時(shí)間7.24分鐘(條件H)。實(shí)施例643-氟-N-"l-(3-氟丙基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(4-曱基吡啶畫2畫基M)噻唑-5-J^緣)吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>按照實(shí)施例28中給出的步驟，將3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)p塞唑-5-基硫基)->^-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例47的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:596。保留時(shí)間1.32分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間5.25分鐘(條件H)。實(shí)施例653-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噢唑-5-基硫基)-1^-((1-丙基-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>在上述的實(shí)施例64的化合物的形成期間，標(biāo)題化合物作為副產(chǎn)物分離(約5%產(chǎn)率)。LC/MS(M+H)+:578。保留時(shí)間1.34分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間5.27分鐘(條件H)。實(shí)施例66N-(f4-f2，4-二氟苯基,3-二羥基丙-2-基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)漆唑-5-^1^)吡咬-2-甲酰胺將N-((4-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)蓬唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例52中合成的中間體B,88mg,粗TFA鹽，約0.07mmol)溶于3mlMeOH+3mlTHF中。通過加入乙酸鈉(43mg,0.52mmol)(或者，如果起始原料為游離堿，加入0.01ml乙酸)將pH調(diào)節(jié)至約4。加入原曱酸三曱酯(0.25ml),4^著加入二羥基丙酮(38mg,為其二聚體，0.42mmol(針對單體計(jì)算))。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入NaBH3CN(25mg,0.5mmol),并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1%TFA緩沖)純化?；蛘呖梢允褂盟?乙腈梯度液，使用10mMNH40Ac緩沖。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX,來源于Waters,或STRATAX-C，來源于Phenomenex)過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量的1.00NHC1水溶液，并通過蒸發(fā)分離標(biāo)題化合物，為單-HCl鹽。LC/MS(M+H)+:645。保留時(shí)間1.46分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間16.09分鐘(條件N)。實(shí)施例67N-(f4-環(huán)己基-1-(l,3-二羥基丙-2-基)哌咬-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-f4-甲基吡咬-2-基#^)噻唑-5-^1^克基)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例66中描述的步驟，將N-((4-環(huán)己基哌咬-4-基)曱基)-3-氟—4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例53中合成的中間體A)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:615。保留時(shí)間1.62分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間17.14分鐘(條件N)。實(shí)施例68N-((l-(l,3-二羥基丙-2-基)-4-(5-甲基異噁唑-3-基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)嚷唑-5-_1^錄)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例66中描述的步驟，將3-氟-N-((4-(5-曱基異碌唑-3-基)哌。定-4-基)曱基)-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例54合成的中間體B)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:614。保留時(shí)間1.30分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間15.04分鐘(條件N)。實(shí)施例69(SVN-((W(2,2-二甲基-l,3-二氣雜環(huán)戊烷-4-基)曱基)-4-。比啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2"4-甲基吡咬-2-基~^)噻唑-5-1^11&)吡咬-2-曱酰胺將L氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)曱基)他啶-2-曱酰胺(實(shí)施例48的化合物，50mg,粗游離堿，約0.09<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>mmol)溶于3mlMeOH+3mlDMF中。通過加入乙酸(l滴)(或者，如果起始原料為TFA鹽時(shí)，加入乙酸鈉)將pH調(diào)節(jié)至約4。加入原甲酸三曱酯(0.25ml),接著加入(R)-2,2-二曱基-l,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-曱醛(65mg，0.5mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后加入NaBH3CN(35mg，0.7mmol),并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將粗反應(yīng)混合物過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C-18,瓦相柱，水./乙腈梯度液，使用10mMNH40Ac緩沖)純化。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX，來源于Waters,或STRATAX-C，來源于henomenex)過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量的1.00NHC1水溶液，標(biāo)題化合物通過蒸發(fā)分離為單-HC1鹽。LC/MS(M+H)+:650。保留時(shí)間1.17分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間5.26分鐘(條件H)。實(shí)施例70(S)-N-((l-((2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)曱基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-"-曱基"比咬-2-基^&)漆哇-5-1^^^比咬-2-甲酰胺按照實(shí)施例69中描述的步驟，將3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基氨基)漆唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基戶比啶-2-曱酰胺(實(shí)施例47的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:650。保留時(shí)間1.25分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間5.40分鐘(條件H)。實(shí)施例71(8)-^((1-(2，3-二羥基丙基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基~|^)漆唑-5-_^^^)吡咬-2-曱酰胺將(S)-N-((1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)曱基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噢唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(實(shí)施例70的化合物)溶于3ml曱醇和1ml的1NHC1水溶液中。將溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后通過使用強(qiáng)離子交換樹脂填充的柱過濾，使用甲醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/乙腈梯度液，使用10mMNH4OAc緩沖，或水/曱醇梯度液，使用0.1%TFA緩沖)純化。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量的1.00NHC1水溶液，標(biāo)題化合物通過蒸發(fā)分離為單-HCl鹽。LC/MS(M+H)+:610。保留時(shí)間1.21分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間4.65分鐘(條件H)。實(shí)施例72(S)-N-((l-(2,3-二羥基丙基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡梵-2-基^)瘞唑-5-1^?；?吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例71中描述的步驟，將(S)-N-((l-((2，2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)曱基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)p塞唑-5-基硫基)吡咬-2-曱酰胺(實(shí)施例70的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:610。保留時(shí)間1.13分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間4.27分鐘(條件H)。實(shí)施例73(8)-^"1-(2,3-二羥基丙基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4"2"4-曱基吡咬-2-基~#^)噻唑-5-1^絲)吡咬-2-曱酰胺將3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)曱基)視咬-2-甲酰胺(實(shí)施例45的化合物，50mg,0.093mmol)溶于5mlMeOH+5mlTHF中。通過力。入乙酸(5(^1)(或者，如果起始原料為TFA鹽時(shí)，加入乙酸鈉)將pH調(diào)節(jié)至約4。加入原甲酸三曱酯(lml),接著加入(R)-2，2-二甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-曱醛(65mg，0.5mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后加入NaBH3CN(35mg,0.7mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將粗反應(yīng)混合物過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的甲醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物(二醇標(biāo)題化合物和其丙酮化合物的混合物)溶于5ml曱醇和1mll.ONHCl水溶液中，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后通過使用強(qiáng)離子交換樹脂填充的柱過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/乙腈梯度液，使用10mMNH40Ac緩沖，或水/曱醇梯度液，使用0.1。/。TFA緩沖)純化。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量的1.00NHC1水溶液，標(biāo)題化合物通過蒸發(fā)分離為其單-HCl鹽。LC/MS(M+H)+:610。保留時(shí)間1.18分鐘(條件M);分析性HPLC保留時(shí)間8.43分鐘(條件N)。實(shí)施例74(S)-N-((4-環(huán)己基-l-(2,3-二羥基丙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基#^)噻唑-5-_^^1^)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例73中描述的步驟，將N-((4-環(huán)己基哌啶-4-基)曱基)-3-氟—4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(中間體A,來源于實(shí)施例53)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:615。保留時(shí)間1.59分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間13.57分鐘(條件N)。實(shí)施例75(S)-N-(a-(2,3-二羥基丙基V4-(5-曱基異噁唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-曱基他咬-2-基~^)遙哇-5-_^^^)"比咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例73中描述的步驟，將3-氟-N-((4-(5-曱基異。惡唑-3-基)哌啶-4-基)曱基)_4_(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(中間體B,來源于實(shí)施例54)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:614。保留時(shí)間1.31分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間14.91分鐘(條件N)。實(shí)施例76(8)-^((1-(2，3-二羥基丙基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-3--4-(2-(4-曱基吡咬-2-基絲)瘞唑-5-_1^危基)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例73中描述的步驟，將^氟-N-((4-(4-氟苯基)哌啶4-基)曱基)_4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰胺(中間體B,來源于實(shí)施例51)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:627。保留時(shí)間1.43分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間16.43分鐘(條件N)。實(shí)施例77(S)-N-f(4-(2,4-二氟苯基)-1"2,3-二羥基丙基)哌啶-4-基)曱基V3--4-(2-(4-曱基"比咬-2-基#^)噢哇-5-_1^1^)"比咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>按照實(shí)施例73中描述的步驟，將N-((4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)曱基)_3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基石克基)吡啶-2-曱酰胺(中間體B,來源于實(shí)施例52)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:645。保留時(shí)間1.44分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間15.98分鐘(條件N)。實(shí)施例78(SVN-((l-(2,3-二羥基丙基)-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-f2-(4-曱基吡啶-2-基#^)噻唑-5-1^錄)吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>按照實(shí)施例73中描述的步驟，將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑—5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:609。保留時(shí)間1.37分鐘(條件M);々析性HPLC保留時(shí)間10.73分鐘(條件N)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>實(shí)施例79N-((4-環(huán)己基-142-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基^^)蓉哇-5-_^^克基)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例35中描述的步驟，將N-((4-環(huán)己基哌啶-4-基)曱基)-3-氟_4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(中間體A,來源于實(shí)施例53)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:613。保留時(shí)間1.62分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間19.25分鐘(條件N)。實(shí)施例80N-((4-(2,4-二氟苯基VI-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)曱基V3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)漆唑-5-^^錄)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例35中描述的步驟，將N-((4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基戶比啶-2-曱酰胺(中間體B,來自于實(shí)施例52)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:643。保留時(shí)間1.48分鐘(條件L);分析性HPLC保留時(shí)間17.59分鐘(條件N)。實(shí)施例814-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基絲)噻唑-5-1^危基)吡咬-2-曱酰絲)曱基)-4-苯基哌啶-l-羧酸曱酯o將3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)p比啶-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物，50mg)溶于1ml曱醇和0.05ml二異丙基乙基胺中。緩慢加入0.05ml氯曱酸甲酯，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。揮發(fā)物在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/乙腈梯度液，使用10mMNH4OAc緩沖，或水/曱醇梯度液，使用0.1。/。TFA緩沖)純化。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱(MCX，來源于Waters,或STRATAX-C，來源于Phenomenex)過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量1.00NHC1水溶液，標(biāo)題化合物通過蒸發(fā)分離為其單-HC1鹽。(14.5mg，25%)。LC/MS(M+H)+:593。保留時(shí)間1.95分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間8.95分鐘(條件H)。實(shí)施例824-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基#^)噻唑-5-1^克基)吡啶-2-甲酰M)曱基)-4-苯基哌咬-l-羧酸2-甲氧基乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>按照實(shí)施例81中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑—5-基硫基)-N-((4-苯基派咬-4-基)曱基)吡咬-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與氯甲酸2-曱氧基乙基酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:637。保留時(shí)間1.91分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間8.66分鐘(條件H)。實(shí)施例834-〖D-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基^^)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-甲酰氨基)甲基V4-(吡啶-4-基)哌啶-l-羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>按照實(shí)施例81中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-^((4-(吡咬-4_基)哌咬-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例45的化合物)與氯甲酸曱酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:594。保留時(shí)間1.32分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間5.23分鐘(條件H)。實(shí)施例844-K3-氟-4-(2-(4-甲基吡吱-2-基絲)噻唑-5-1^?；?吡咬-2-曱酰絲)曱基)-4-(吡咬-4-基)哌咬-l-羧酸2-甲氧基乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>按照實(shí)施例81中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-1\[-((4-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例45的化合物)與氯甲酸2-甲氧基乙基酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:638。5.30分鐘(條件H)。實(shí)施例854-(3,4-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-^g^l基)吡咬-2-曱酰M)曱基)哌咬-l-羧酸曱酯o按照實(shí)施例81中給出的步驟，^-((4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟_4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例48的化合物)與氯曱酸曱酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:661。保留時(shí)間2.09分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間10.35分鐘(條件H)。實(shí)施例864-(3,4-二氯苯基)-4-((3-氟-4-(2"4-曱基吡啶-2-基絲)噻唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰M)甲基)哌咬-l-羧酸2-甲M乙基酯o按照實(shí)施例81中給出的步驟，使N-((l(3，4-二氯苯基)哌啶4-基)曱基)_3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基^塞唑-5-基硫基)吡咬-2-甲酰胺(實(shí)施例48的化合物)與氯曱酸2-曱氧基乙基酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:705。保留時(shí)間2.06分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間9.77分鐘(條件H)。實(shí)施例874^(3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基絲)噻唑-5-1^?；?吡啶-2-甲酰絲)甲基)-4-(吡咬-2-基)哌咬-l-羧酸曱酯o按照實(shí)施例81中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基氨基)漆唑—5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌咬-4-基)曱基)他咬-2-曱酰胺(實(shí)施例47的化合物)與氯曱酸甲酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:594。保留時(shí)間1.41分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間5.73分鐘(條件H)。實(shí)施例884-((3-氟-4-(2-(4-曱基"比咬-2-基~^)噢哇-5-1^1基^比咬-2-甲酰M)甲基)-4-(吡咬-2-基)哌咬-l-羧酸2-曱IL^乙基酯o按照實(shí)施例81中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)曱基)p比啶-2-曱酰胺(實(shí)施例47的化合物)與氯曱酸2-曱氧基乙基酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:638。保留時(shí)間1.42分鐘(條件I);分析性HPLC保留時(shí)間5.63分鐘(條件H)。實(shí)施例89N-(a-f二甲基氨基甲酰基V4-苯基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基#^)噻唑-5-1^克基)吡咬-2-甲酰胺o按照實(shí)施例81中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑—5-基硫基)-N-((4-苯基哌咬-4-基)曱基)吡咬-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與二曱基氨基曱酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:606。保留時(shí)間:1.53分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間7.53分鐘(條件H)。實(shí)施例903-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基M)噻唑-5-基硫基)-N-((l-(嗎啉-4-j^)-4-苯基哌咬-4-基)曱基)吡咬-2-曱酰胺o按照實(shí)施例81中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)蓬唑-5-基硫基)->^-((4-苯基哌啶-4-基)曱基戶比啶-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與嗎啉—4-曱酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:648。保留時(shí)間1.48分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間7.35分鐘(條件H)。實(shí)施例913-氟-N-((l-(4-甲基哌嗪-l-羰基)-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基#^)噻唑-5-_1^?；?吡咬-2-甲酰胺o按照實(shí)施例81中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-甲基吡。定-2-基氨基)p塞唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)p比啶-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與4-曱基哌溱-l-曱酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:661。保留時(shí)間1.46分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間6.16分鐘(條件H)。實(shí)施例92N-((l-(4-氯-3-氨磺?；郊柞；?-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-04-曱基吡咬-2-基^^)噻唑-5-^^^錄)吡咬-2-曱酰胺將50mg的3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與0.05ml二異丙基乙基胺和1mlDMF混合。加入24mg的4-氯-3-氨磺酰基苯曱酸和40mgHATU，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。LC/MS顯示化合物11消耗完全。揮發(fā)物在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，并將粗產(chǎn)物再溶于2ml5%TFA/MeOH中，并通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1。/。TFA緩沖)純化?；蛘呖梢允褂盟?乙腈梯度液，使用10mMNH4OAc緩沖。含有級份的產(chǎn)物通過使用陽離子交換樹脂填充的柱過濾，使用曱醇沖洗，使用2M氨的曱醇溶液洗脫，并蒸發(fā)。將殘余物溶于曱醇中，加入1.0當(dāng)量的1.00NHC1水溶液，標(biāo)題化合物通過蒸發(fā)分離為單-HCl鹽。LC/MS(M+H)+:752。保留時(shí)間2.12分鐘(條件J);分析性HPLC保留時(shí)間13.29分鐘(條件K)。實(shí)施例93N-((l-(2-氯-4-氟-5-氨磺?；郊柞；?-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基#^)瘞唑-5-1^1^)吡咬-2-甲酰胺o按照實(shí)施例92中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑一5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與2-氯-4-氟-5-氨磺酰基苯曱酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:770。保留時(shí)間2.17分鐘(條件J);分析性HPLC保留時(shí)間12.91分鐘(條件K).實(shí)施例94N-((l-(l-氨基環(huán)丙烷羰基V4-苯基哌啶-4-基)曱基、-3-氟-4-(2-(4-甲基p比咬-2-基#^)噻唑-5-1^?；?吡咬-2-曱酰胺將40mg的3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡咬-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與0.05ml二異丙基乙基胺和1mlDMF混合。加入25mg的l-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)丙烷羧酸，接著加入40mg0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，，N，-四曱基4尿六氟磷酸鹽。混合物然后在室溫?cái)嚢柽^夜。LC/MS顯示轉(zhuǎn)化完全。揮發(fā)物在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，并將粗產(chǎn)物再溶于2ml5%TFA/MeOH中，并通過制備型HPLC(C-18反相柱，水/MeOH梯度液，使用0.1%TFA緩沖)純化?；蛘呖梢允褂盟?乙腈梯度液，使用10mMNH40Ac緩沖。含有級份的產(chǎn)物通過Speedvac濃縮,再溶于2ml二氯甲烷+0.5mlTFA中，并攪拌1小時(shí)以除去Boc保護(hù)基團(tuán)。揮發(fā)物在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)。將產(chǎn)物溶于曱醇中，并通過MCX柱(Waters，強(qiáng)離子交換樹脂，20cm3，lg)過濾，將其用MeOH洗滌，然后使用2N氨的MeOH溶液洗脫，并在氮?dú)饬飨聺饪s。不含鹽的產(chǎn)物用1當(dāng)量的1NHC1處理，得到標(biāo)題化合物的單-HC1鹽。(9.9mg,20%)。LC/MS(M+H)+:618。保留時(shí)間1.35分鐘。(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間6.58分鐘(條件Q)。實(shí)施例95]\-((1-(2-氨基-2-甲基丙?；?-4-苯基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡咬-2-基~|^)噻喳-5-1^組)吡咬-2-甲酰胺按照實(shí)施例94中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)p塞唑—5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)甲基)吡咬-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-曱基丙酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:620。保留時(shí)間1.35分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間6.55分鐘(條件Q)。實(shí)施例96(S卜3-氨基-4-(4-((3-氟-4-(2-(4-曱基他咬-2-基氨基)瘞哇-5-基硫基)敗咬-2-甲酰絲)甲基)-4-苯基哌咬-l-基)-4-氧代丁酸o按照實(shí)施例94中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡咬-2-基氨基)逸唑-5-基硫基)-N-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與(O)-Z-("-人J羊^^,夂公"5eV^)々凡》PJ眠乂人/義,1"T-'J個(gè)J、Wlf4"。LL/丄VJO(丄VlTn):650。保留時(shí)間1.12分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間6.33分鐘(條件Q)。實(shí)施例97(S)-N-((l-(2-#J^3-甲基丁酰基)-4-苯基哌啶-4-基)曱基)-3-氟-4-(2-(4-甲基吡啶-2-基~^)噻唑-5-_&^克基)吡咬-2-曱酰胺按照實(shí)施例94中給出的步驟，使3-氟-4-(2-(4-曱基吡啶-2-基氨基)瘞唑-5-基硫基)^-((4-苯基哌啶-4-基)曱基)吡啶-2-曱酰胺(實(shí)施例11的化合物)與(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(M+H)+:634。保留時(shí)間1.42分鐘(條件G);分析性HPLC保留時(shí)間6.58分鐘(條件Q)。權(quán)利要求1.式I化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體其中HET為雜芳基或雜環(huán)基；A為環(huán)烷基或雜環(huán)基；R1、R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷?；?、取代的烷?；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑷〈陌被柞；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基和烷基羰基，或R1和R2或R2和R3任選地一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R4為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；⑷〈耐轷；⑼轷；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基甲?；⑾┗?、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳?；被⒎蓟轷；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基磺?；?、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO環(huán)烷基、-CO雜芳基和取代的雜芳基-CO-；或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體。2.權(quán)利要求i所述的化合物，其為式n化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A為環(huán)烷基或雜環(huán)基；R1、112和113獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、卣代烷氧基、烷?；⑷〈耐轷；?、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基曱酸酯基、脲基、氰基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷基砜基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、二取代的氨基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、取代的氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和烷基羰基，或R1和112或W和R任選地一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；W為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；116和117獨(dú)立地選自氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、雍基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、鹵代烷基、閨代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷酰基、取代的烷酰基、烷?；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺?；⑷〈陌被酋；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷酰基氨基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；⑼榛酋；⒎蓟驶被?、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO環(huán)烷基、-co雜芳基和取代的雜芳基-co-。3.權(quán)利要求i所述的化合物，其為式ni化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體其中R1、112和113獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、囟代烷基、囟代烷氧基、烷酰基、取代的烷?；?、氨基、取代的氨基、M烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基曱酸酯基、脲基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、取代的氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和烷基羰基，或R1和112或112和RM壬選地一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)；R"為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素；W和RJ獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、囟素、鹵代烷基、卣代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷?；⑼轷；趸被?、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基甲酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺?；?、取代的氨磺酰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱酰基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、烷基磺酰基、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-coo烷基、氨基烷基co-、-co烷基、-co環(huán)烷基、-co雜芳基和取代的雜芳基-co-。4.權(quán)利要求l所述的化合物，其為式IV化合物或其可藥用鹽或其立體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>異構(gòu)體RS和R獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、亞烷基、取代的亞烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卣素、鹵代烷基、囟代烷氧基、氧代、芳基氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烷?；?、取代的烷酰基、烷?；趸?、氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、羥基烷基、二取代的氨基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、氨基曱酸酯基、取代的氨基曱酸酯基、脲基、氰基、氰基烷基、氨磺?；⑷〈陌被酋；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、硝基、巰基、硫酮基烷基、烷基硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、烷基羰基、雜烷基、取代的雜烷基、雜烯基、取代的雜烯基、雜炔基、取代的雜炔基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、芳?；被?、芳基烷?；被?、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；⑼榛酋；?、芳基羰基氨基、烷基氨基羰基、-COO烷基、氨基烷基CO-、-CO烷基、-CO環(huán)烷基、-co雜芳基和取代的雜芳基-co-。5.藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。6.藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，以及一種或多種其它抗癌藥物或細(xì)胞毒性藥物。7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其用于治療。8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。9.權(quán)利要求8的化合物的用途，其中所述增殖性疾病為癌癥。10.權(quán)利要求9的化合物的用途，其中所述癌癥為前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和曱狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤和黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤，或急性骨髓性白血病(AML)。11.權(quán)利要求1的一種或多種化合物，其在治療哺乳動物的增殖性疾病中用作活性劑。12.權(quán)利要求11的一種或多種在治療增殖性疾病中用作活性劑的化合物，其中所述增殖性疾病為癌癥。13.權(quán)利要求12的一種或多種在治療癌癥中用作活性劑的化合物，其中所述癌癥為前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和曱狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤和黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。14.權(quán)利要求13的一種或多種在治療癌癥中用作活性劑的化合物，其與一種或多種其它抗癌藥物或細(xì)胞毒性藥物一起使用，其中權(quán)利要求1的一種或多種化合物和所述其它抗癌藥物或細(xì)胞毒性藥物以固定劑量在組合產(chǎn)品中一起配制，或者單獨(dú)配制成用于同時(shí)或依次給藥。全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物及其可藥用鹽。該式I噻唑基化合物抑制酪氨酸激酶活性，從而使它們用作抗癌藥物并用于治療阿爾茨海默氏病。文檔編號C07D417/14GK101679406SQ200880019673公開日2010年3月24日申請日期2008年4月9日優(yōu)先權(quán)日2007年4月10日發(fā)明者安妮·馬里尼爾,庫爾特·齊默爾曼,戴維·R·蘭利,拉姆庫馬·拉杰馬尼,斯蒂芬·羅伊,桑小鵬,馬克·D·威特曼,馬科·多迪爾申請人:百時(shí)美施貴寶公司