專利名稱：：用于治療高血壓的取代的氘富集的噻吩的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及噻吩系內(nèi)皮縮血管肽調(diào)節(jié)劑、其藥學上可接受的鹽和前藥、其化學合成、以及這些化合物用于治療和/或處理內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥的醫(yī)學用途。
背景技術：
：司他生坦(Sitaxsentan)(Thelin)(2-[2_(6_甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙?；鵠-噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)-酰胺)是所說的選擇性內(nèi)皮縮血管肽受體A(ET》拮抗劑，其由美國食品與藥品管理局批準用于治療高血壓和心力衰竭。司他生坦是這一機制類型的第一個ETA選擇性的EMA批準的成員，其阻斷神經(jīng)激素內(nèi)皮縮血管肽-l(ET-l)與EL的結合。TBC37113-(3，4-二甲基-異噁唑-5-基氨磺?；?噻吩-2-羧酸(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)酰胺)是這一類型的另一成員，目前正進行臨床試驗(0'Callaghan等人，InternationalJournalofClinicalPractice2006，60(4)，475-481;Souza等人，InternationalJournalfoClinicalPractice2007，61(1)，153-156;Wu等人，JournalofMedicinalChemistry1999，42(22)，4485-4499)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>司他生坦TBC3711司他生坦給藥的常見和嚴重的副作用是肝毒性。這一肝毒性可能與司他生坦的代謝有關。司他生坦的亞甲二氧基部分是氧化代謝的潛在位點，其可經(jīng)受進一步的生物轉化以形成活性親電代謝物。然后，這一親電代謝物可引起肝毒性。還已知司他生坦明顯抑制CYP2C9，CYP2C9是引起其體內(nèi)氧化轉化的酶之一。因此，司他生坦在與其他藥品聯(lián)合給藥時，可能引起不期望的藥物-藥物相互作用。發(fā)明概述本文公開具有結構式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Ri選自氯化物和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>R2、R3、R4尺24、尺25、尺26、尺27、尺2R2、R3、R4尺24、尺25、尺26、尺27、尺2受體的方法。本文進-R，2R，1R"'R5、R6、R7、R8、R9、RlO、Rll、R12、R13、R14、Rl、R29、R3。和R31獨立地選自氫和氖；且'R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll、R12、R13、R14、Rl;、尺29、13。和131中的至少一個是氖。此外，本文公開了調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽Ria、Ri7、Rir、Riq、R9n、R。i、R99、R9Ria、Ri7、Rir、Riq、R9n、R。i、R99、R9-步公開了用于治療、預防或改善內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥的一種或多種:的本文公開的至少一種化合物或其藥學上可接此外，公開了用于治療、預防或改善以下病癥的一種或多種癥狀的方法，所述病癥癥狀的方法，其包括向個體給藥治療有效受的鹽、溶劑合物或前藥。發(fā)々k力、包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥(nitricoxideattenuateddisorder)、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥。本文還公開了含有本文公開的化合物的制品和試劑盒。僅作為實例，試劑盒或制品可包含具有所需量的本文公開的至少-如瓶)。此外，這種試劑盒或制品可進一步包含使用本文公開的所述化合物(或化合物的藥4中化合物(或化合物的藥物組合物)的容器(諸:公；物組合物)的說明書。該說明書可貼在容器上，或可包含在容納所述容器的包裝(諸如盒或塑料袋或箔袋)中。另一方面是本文公開的至少一種化合物在制備用于治療個體的病癥的藥物中的用途，其中調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽受體有助于該病癥的病理學和/或癥狀學。在進一步或可選的實施方案中，所述病癥是但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥。另一方面是用于制備本文公開的作為內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑的化合物、或其他藥學上可接受的衍生物諸如鹽、溶劑合物或前藥的方法。本文還公開了用于配制具有本文公開的化合物的藥物組合物的方法。在進一步的實施方案中，所述藥物組合物包含本文公開的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含一種或多種控制釋放賦形劑。在其他的實施方案中，所述藥物組合物進一步包含一種或多種非控制釋放賦形劑。在某些實施方案中，所述藥物組合物適合于口服、胃腸外或靜脈內(nèi)輸注給藥。在另一些其他的實施方案中，所述藥物組合物包括片劑或膠囊。在某些實施方案中，本文公開的化合物以0.5毫克至1000毫克的劑量給藥。在又進一步的實施方案中，所述藥物組合物進一步包含另一種治療劑。在其他的實施方案中，所述治療劑選自內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、充血性心力衰竭治療劑(treatments)、內(nèi)皮縮血管肽轉化酶(ECE)抑制劑、血栓烷酶拮抗劑、鉀通道開放劑、凝血酶抑制劑、生長因子抑制劑、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗血小板劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、腎素抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類(fibrates)、膽汁酸螯合劑、抗動脈粥樣硬化劑、MTP抑制劑、牽丐通道阻斷劑、鉀通道激活劑、a-PDE5齊U、P-PDE5齊U、抗心律失常劑、利尿劑、抗糖尿病劑、PPAR-y激動劑、鹽皮質(zhì)激素酶拮抗劑、aP2抑制劑、蛋白酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、化療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細胞毒劑、抗代謝劑、法呢基_蛋白轉移酶抑制劑、激素劑、微管破壞劑、微管穩(wěn)定劑、拓撲異構酶抑制劑、異戊二烯基_蛋白轉移酶抑制劑、環(huán)孢菌素、TNF-a抑制劑、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)抑制劑、金化合物和鉑配位絡合物。在其他的實施方案中，所述治療劑是內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑。在進一步的實施方案中，所述內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑選自環(huán)五肽、?；?、六肽類似物、蒽醌衍生物、茚滿羧酸、N-嘧啶基苯磺酰胺類、苯磺酰胺類、萘磺酰胺類、BE-18257B、BQ-123、PD156707、L-754,142、SB209670、SB217242、A_127722、TAK-044、安倍生坦(ambrisentan)、波生坦和司他生坦。在又進一步的實施方案中，所述內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑選自在以下專利或?qū)＠暾堉需b定的內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑DE4341663、EP743307、EP733626、EP713875、EP682016、EP658548、EP633259、EP628569、EP617001、EP601386、EP555537、EP552417、EP526708、EP510526、EP496452、EP436189、GB2295616、GB2277446、GB2276383、GB2275926、GB2266890、JP8059635、JP7330622、JP7316188、JP7258098、JP7133254、JP6256261、JP6122625、U.S.6，953，780、U.S.6，946，481、U.S.6，686，382、U.S.6，683，103、U.S.6，852，745、U.S.6，835，741、U.S.6，673，824、U.S.6，670，367、U.S.6，670，362、U.S.6，432，994、U.S.6，248，767、U.S.5，962，490、U.S.5，783，705、U.S.5，594，021、U.S.5，591，761、U.S.5，571821、U.S.5，514，691、U.S.5，352，謂、U.S.5，352，659、U.S.5，334，598、U.S.5，248，807、U.S.5，240，910、U.S.5，198，548、U.S.5，187，195、U.S.5，082，838、U.S.6，080，774、U.S.5，780，473、U.S.5，543，521、U.S.5，965，732、29U.S.5，571，821、U.S.5，559，105、U.S.5，541，186、U.S.5，482，960、U.S.5，420，123、U.S.5，389，620、U.S.5，292，740、WO96/33190、WO96/33170、WO96/31492、WO96/30358、WO96,/23773、WO96,/22978、WO96,/20177、WO96,/19459、WO96,/19455、WO96,/15109、wo96,/12706、WO96,/11927、WO96,/11914、WO96,/09818、WO96,/08487、WO96,鏡83、wo96/W8486、WO96,/07653、WO96,/06095、WO96,/04905、WO95,/35107、WO95,"3752、wo95/'33748、WO95/"6957、WO95/"6716、WO95/々6360、WO95//15963、WO95//15944、wo95//13262、WO95/'12611、WO95/M5376、WO95/物89、WO95//08550、WO95/M5374、wo95/M5372、WO95/M4534、WO95/M4530、WO95/M3295、WO95/M3044、WO94/々5013、WO94/24084、WO94/21590、WO94/21259、WO94/14434、WO94/03483、WO94/02474、WO93/25580、WO93/23404、WO93/21219和WO93/08799。在其他的實施方案中，所述治療劑是充血性心力衰竭治療。在另一些其他的實施方案中，所述充血性心力衰竭治療劑選自布美他尼、呋塞米、托拉塞米(torsemide)、氯噻酮、HCTZ、阿米洛利、螺內(nèi)酯、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、嗎多明、硝酸戊四醇酯、阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲噴洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波噴洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、氯拉洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、咪拉地爾、維拉帕米、戈洛帕米、地爾硫草、芬地林、芐普地爾、利多氟嗪、哌克昔林、阿利吉侖、瑞米吉侖、阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西那普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利、佐芬普利、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、螺內(nèi)酯和依普利酮。在本發(fā)明的進一步的實施方案中，用于治療、預防或改善個體的內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥的一種或多種癥狀的方法，其通過給藥治療有效量的本文公開的化合物來進行。在其他的實施方案中，所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥選自高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克和免疫抑制劑介導的腎血管收縮。在進一步的實施方案中，所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥是肺動脈高壓。在某些實施方案中，所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥是充血性心力衰竭。在其他的實施方案中，所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑來減輕、緩解或預防。在其他的實施方案中，所述化合物具有以下性質(zhì)中的至少一種a)與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少；b)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的平均血漿水平增加；c)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平減少；d)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平增加；禾口e)與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在治療所述個體期間臨床效應改善。在又進一步的實施方案中，所述化合物具有以下性質(zhì)中的至少兩種a)與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少；b)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的平均血漿水平增加；c)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平減少；d)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平增加；禾口e)與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在治療所述個體期間臨床效應改善。在某些實施方案中，與非同位素富集的化合物相比，所述化合物具有減少的其每劑量單位被所述個體的至少一種多態(tài)性表達的細胞色素P45。同工型代謝。在其他的實施方案中，所述細胞色素P45。同工型選自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在又進一步的實施方案中，所述化合物的特征為，與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位的對所述個體的至少一種細胞色素P45?；騿伟费趸竿ば偷囊种茰p少。在某些實施方案中，所述細胞色素P^或單胺氧化酶同工型選自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MA0A和MAOB。在其他的實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，所述方法實現(xiàn)所述病癥的治療，同時減少或消除診斷性肝膽功能終點(diagnostich印atobiliaryfunctionendpoint)的有害變化。在又進一步的實施方案中，所述診斷性肝膽功能終點選自丙氨酸氨基轉移酶("ALT")、血清谷丙轉氨酶("SGPT")、天冬氨酸氨基轉移酶("AST"、"SGOT")、ALT/AST比、血清醛縮酶、堿性磷酸酶("ALP")、氨水平、膽紅素、y-谷氨酰轉肽酶("GGTP"、"y-GTP"、"GGT")、亮氨酸氨肽酶("LAP")、肝活組織檢查、肝超聲檢查、肝核掃描、5'-核苷酸酶和血蛋白。在本發(fā)明的進一步的實施方案中，用于抑制內(nèi)皮縮血管肽與Ei;或ETe受體的結合的方法，其包括使所述受體與本文所述的化合物接觸。在其他的實施方案中，所述內(nèi)皮縮血管肽是內(nèi)皮縮血管肽-1、內(nèi)皮縮血管肽_2或內(nèi)皮縮血管肽-3。在本發(fā)明的另一些其他的實施方案中，用于調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽受體介導的活性的方法，其包括使內(nèi)皮縮血管肽受體與本文所述的化合物接觸。通過引用并入本文引用的所有出版物和參考文獻，包括在背景部分的那些出版物和參考文獻，通過引用將其整體清楚地并入本文。然而，關于所并入的出版物或參考文獻和本文件所明確提出或定義的內(nèi)容中都存在的任何相似或相同的術語，則在所有方面應該以本文件中明確提出的那些術語定義或含義為準。發(fā)明詳述為幫助對本文所述的公開內(nèi)容的理解，以下定義了許多術語。通常，本文使用的命名法和本文描述的有機化學、藥物化學和藥理學中的實驗程序是本領域中熟知的和通常使用的那些。除非另外定義，本文使用的所有技術術語和科學術語一般具有與本公開所屬領域的通常理解相同的含義。在本文所用術語有多種定義的情況下，以本部分的那些定義為準，除非另有說明。如本文所用，除非另有明確說明，英文單數(shù)形式"a"、"an"和"the"可以指復數(shù)事物。術語"個體"指動物，包括但不限于靈長類(如人、猴、黑猩猩、大猩猩等)、嚙齒類(如大鼠、小鼠、沙土鼠、倉鼠、白鼬等)、兔類動物、豬(swine)(如豬(pig)、小型豬)、馬科動物、犬科動物、貓科動物等。在提到例如哺乳動物個體如人類患者時，術語"個體"和"患者"在本文中可互換使用。術語"治療(treat)"、"治療(treating)"和"治療(treatment)"意在包括緩解或消除病癥；或者緩解或消除與所述病癥相關的一種或多種癥狀；和/或緩解或根除所述病癥自身的病因。術語"預防(prevent)"、"預防(preventing)"禾卩"預防(prevention)"指延遲或阻止病癥的發(fā)作；延遲或阻止其伴隨的癥狀；防止個體患病；和/或減少個體患病的風險的方法。術語"治療有效量"指當給藥時，化合物足以預防一種或多種癥狀的進展、或在一定程度上緩解所治療病癥的一種或多種癥狀的量。術語"治療有效量"還指化合物足以引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)生所探尋的細胞、組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物學或醫(yī)學應答的量。術語"藥學上可接受的載體"、"藥學上可接受的賦形劑"、"生理學上可接受的載體"、或"生理學上可接受的賦形劑"是指藥學上可接受的材料、組合物或運載體(vehicle)，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每種組分必須是"藥學上可接受的"，其含義是與藥物制劑的其他成分是相容的。它還必須適用于與人類和動物的組織或器官接觸，而沒有過度的毒性、剌激、過敏反應、免疫原性或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風險比相稱。參見，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21片反；LippincottWilliams&Wilkins-Philadelphia,PA，2005;HandbookofPharmaceuticalExcipients，第5片反；Rowe等編，ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation:2005;禾口HandbookofPharmaceuticalAdditives,第3片反；Ash禾口Ash編，GowerPublishingCompany:2007;PharmaceuticalPreformulationandFormulation,Gibson編，CRCPressliX:BocaRaton，F(xiàn)L，2004)。術語"氖富集"指在分子的給定位置處引入氖取代氫的百分比。例如，給定位置處1%的氖富集指在給定樣品中1%的分子在所指的位置處含有氖。因為氖的天然存在的分布為約0.0156%，所以使用非富集原料合成的化合物的任何位置的氖富集為約0.0156%?？梢允褂帽绢I域普通技術人員所知的常規(guī)分析方法來測定氖富集，所述分析方法包括質(zhì)譜法和核磁共振波譜法。當術語"是氖"用于描述分子的給定位置，諸如R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30禾卩R31時，或當符號"D"用于表示分子結構圖中的給定位置時，指該具體位置富集有高于氖的天然存在分布的氖。在一個實施方案中，氖富集在具體位置具有不少于約1%，在另一個中不少于約5%，在另一個中不少于約10%，在另一個中不少于約20%，在另一個中不少于約50%，在另一個中不少于約70%，在另一個中不少于約80%，在另一個中不少于約90%，或在另一個中不少于約98%的氖。術語"同位素富集"是指在分子的給定位置的引入元素的較不常見的同位素取代元素的較常見的同位素的百分比。術語"非同位素富集的"是指其中各種同位素的百分比與天然存在的百分比基本上相同的分子。術語"基本上純的"和"基本上同質(zhì)的(homogeneous)"表示足夠同質(zhì)以使不含易檢測的通過標準分析方法所測定的雜質(zhì)，所述分析方法包括但不限于薄層色譜法(TLC)、凝膠電泳法、高效液相色譜法(HPLC)、核磁共振(NMR)和質(zhì)譜法(MS);或表示足夠純以致進一步的純化不會可檢測地改變物質(zhì)的物理和化學性質(zhì)、或生物學和藥理學性質(zhì)如酶活性和生物活性。在某些實施方案中，"基本上純的"或"基本上同質(zhì)的"是指分子的集合(collection)，其中至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或至少約99.5%的分子是單一化合物，包括其外消旋混合物或單一立體異構體，這通過標準分析方法確定。術語"約(about)"或"大約Approximately)"表示具體值的可接受誤差，這部分取決于怎樣測量或確定所述值。在某些實施方案中，"約"可表示1個或多個標準偏差。術語"活性成分"和"活性物質(zhì)"是指單獨或與一種或多種藥學上可接受的賦形劑和/或載體組合向個體給藥以治療、預防或改善病癥的一種或多種癥狀的化合物。術語"藥物"、"治療劑"和"化療劑"是指向個體給藥以治療、預防或改善病癥的一種或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。本文所用的術語"病癥"表示與術語"疾病"、"綜合征"和"病狀"(如在醫(yī)學病狀中)通常是同義的且可交換使用，因為三者都反映身體或身體部分之一的損害正常功能且通常表現(xiàn)為顯著的體征和癥狀的異常情況。術語"藥學上可接受的載體"、"藥學上可接受的賦形劑"、"生理學上可接受的載體"、或"生理學上可接受的賦形劑"是指藥學上可接受的材料、組合物或運載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每種組分必須是"藥學上可接受的"，其含義是與藥物制劑的其他成分是相容的。它還必須適用于與人類和動物的組織或器官接觸，而沒有過度的毒性、剌激、過敏反應、免疫原性或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風險比相禾爾。參見，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21片反；LippincottWilliams&Wilkins-Philadelphia,PA，2005;HandbookofPharmaceuticalExcipients，第5片反；Rowe等編，ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation:2005;禾口HandbookofPharmaceuticalAdditives,第3片反；Ash禾口Ash編，GowerPublishingCompany:2007pharmaceuticalPreformulationandFormulation,Gibson編，CRCPressliX:BocaRaton，F(xiàn)U004)。術語"控制釋放賦形劑"是指與常規(guī)速釋劑型相比，其主功能是改變活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時間或位置的賦形劑。術語"非控制釋放賦形劑"是指與常規(guī)速釋劑型相比，其主功能不包括改變活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時間或位置的賦形劑。術語"內(nèi)皮縮血管肽"指基本上具有內(nèi)皮縮血管肽-1、內(nèi)皮縮血管肽_2或內(nèi)皮縮血管肽-3的氨基酸序列；且作為有效的內(nèi)源血管收縮肽的肽。術語"內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥"指以異常的內(nèi)皮縮血管肽活性為特征的病癥。內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥可由所述內(nèi)皮縮血管肽與其受體諸如EL和ETe的相互作用過程中異常的內(nèi)皮縮血管肽活性完全地或部分地介導。特別地，內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥是其中調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽活性對潛在病癥產(chǎn)生一些影響的病癥，例如，給藥ETA和/或ETB拮抗劑或激動劑對所治療的患者中的至少一些產(chǎn)生一些改善。術語"內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑"指本文公開的化合物改變內(nèi)皮縮血管肽受體的功能的能力。調(diào)節(jié)劑可激活內(nèi)皮縮血管肽受體的活性，可根據(jù)接觸內(nèi)皮縮血管肽受體的化合物的濃度激活或抑制內(nèi)皮縮血管肽受體的活性，或可抑制內(nèi)皮縮血管肽受體的活性。這種激活或抑制可視具體事件諸如信號轉導途徑的激活的發(fā)生而定，和/或可僅在特定的細胞類型中顯示。術語"調(diào)節(jié)(modulate)"或"調(diào)節(jié)(modulation)"還指通過增加或減少復合物在內(nèi)皮縮血管肽受體與天然的結合配偶體(bindingpartner)之間形成的概率來改變內(nèi)皮縮血管肽受體的功能。調(diào)節(jié)劑可增加這種復合物在內(nèi)皮縮血管肽受體與天然的結合配偶體之間形成的概率，可根據(jù)接觸內(nèi)皮縮血管肽受體的化合物的濃度增加或減少復合物在內(nèi)皮縮血管肽受體與天然的結合配偶體之間形成的概率，或可減少復合物在內(nèi)皮縮血管肽受體與天然的結合配偶體之間形成的概率。在一些實施方案中，內(nèi)皮縮血管肽受體的調(diào)節(jié)可使用如美國專利5，707，798所述的受體選擇和擴增技術(R-SAT)來評價，其公開內(nèi)容通過引用以其整體在此并入。術語"內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑"指例如部分或完全地阻斷、降低、防止、抑制或下調(diào)內(nèi)皮縮血管肽受體活性的化合物。術語"內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑"還指結合一種或多種內(nèi)皮縮血管肽受體諸如ETA和/或ETe、延遲所述受體的激活、使所述受體滅活、或使所述受體脫敏的化合物。內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑可通過干擾內(nèi)皮縮血管肽與一種或多種內(nèi)皮縮血管肽受體的相互作用而起作用。術語"保護基"或"可除去的保護基"指當結合官能團諸如羥基或羧基的氧原子或氨基的氮原子時，防止在該官能團處發(fā)生反應，且可通過常規(guī)化學步驟或酶步驟除去以恢復該官能團的基團。術語"氯化劑"指在氯化反應中使用的反應性化學試劑，由此將氯轉移至底物。氯34化劑的實例包括但不限于亞硫酰氯、氯氣、四氯化碳、氰尿酰氯、六氯_2-丙酮J-氯代琥珀酰亞胺、三氯氧化磷、草酰氯(oxaylchloride)、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧化磷(V)和磺酰氯。術語"偶聯(lián)劑"指會活化羧酸的羰基并促進酯鍵或酰胺鍵形成的任何試劑。"偶聯(lián)劑"的定義包括但不限于乙酰氯、氯甲酸乙酯、i，r-羰基二咪唑、&o-二甲基羥胺、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)U-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)、N-羥基苯并三唑(H0BT)、N-羥基琥珀酰亞胺(H0Su)、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、0-苯并三唑-N，N，N'N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、苯并三唑-l-基-氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽(B0P)、苯并三唑-1-基氧基三_吡咯烷基轔六氟磷酸鹽、溴代三吡咯烷基轔六氟磷酸鹽、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞氨基(dicarboximido))-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TNTU)、0-(N-琥珀酰亞胺基(suCcinimidyl))-l，l，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TSTU)、四甲基氟代脈六氟憐酸鹽(tetr咖ethylfluoroform咖idiniumhexafluorophosphate)等。術語"催化劑"指增加化學反應的速率而在整個化學或生物反應中其自身并未被消耗的物質(zhì)。更加一般地，有時技術人員可將加速過程的任何物質(zhì)稱為"催化劑"(來自希臘語KaTaXikiv，指解除、或解開、或加快(pickup))。"催化劑"不會使反應發(fā)生，但其為產(chǎn)物提供了可選的路線，即經(jīng)受比非催化反應低的活化能的催化路線。較低的活化能增加了反應速率。催化劑一般在反應過程中變化，但又再生。術語"惰性氣體"指在正常環(huán)境下無反應性的任何氣體。類似于稀有氣體，無反應性的傾向是由于化合價，即在所有的惰性氣體中最外電子層都是完整的。這是一種傾向而非規(guī)則，因為稀有氣體和其他"惰性"氣體可反應以形成化合物。但不同于稀有氣體，惰性氣體包括分子氣體以及元素氣體。因為惰性氣體的無反應性的性質(zhì)，所以它們通常用于防止不期望的化合物反應發(fā)生。經(jīng)常使用的惰性氣體包括但不限于氮氣、氬、二氧化碳、氦、氖、氪、氡、氙、碳氟化合物(除了易燃形式之外)。術語"鹵素"、"鹵化物"或"鹵代"包括氟、氯、溴和碘。氖動力學同位素效應在試圖從其循環(huán)系統(tǒng)清除外源性物質(zhì)如治療劑時，動物機體表達各種酶如細胞色素P45。酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶，以與這些外源性物質(zhì)反應并將這些外源性物質(zhì)轉化成極性更大的中間體或代謝物，用于腎臟排泄。藥物化合物的一些最常用的代謝反應包括將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-0)鍵或碳-碳(C-C)Ji鍵。所生成的代謝物在生理條件下可以是穩(wěn)定或不穩(wěn)定的，并且可具有較母體化合物實質(zhì)上不同的藥代動力學、藥效學以及急性毒性和長期毒性特征。對于大多數(shù)藥物，這種氧化作用通?？焖伲易罱K引起多次給藥或高日劑量給藥。活化能與反應速率之間的關系可由Arrhenius方程k=Ae—Effift/KT來定量，其中E^^是活化能，T是溫度，R是摩爾氣體常數(shù)，k是反應速率常數(shù)，且A(頻率因子)是對每種反應特定的常數(shù)，其取決于分子以正確取向碰撞的概率。Arrhenius方程說明，具有足以克服能障的能量的分子，即具有至少等于活化能的能量的分子的分數(shù)，指數(shù)性地取決于活化能與熱能(RT)(在一定溫度下分子具有的熱能的平均量)的比率。反應的過渡態(tài)是沿反應途徑的短壽命態(tài)(shortlivedstate)(約為10—14秒級)，35在此期間原始鍵被拉伸至它們的極限。根據(jù)定義，反應的活化能EgA是達到該反應的過渡態(tài)所需的能量。包括多個步驟的反應必然會具有多個過渡態(tài)，且在這些情況下，反應活化能等于反應物與最不穩(wěn)定的過渡態(tài)之間的能量差。一旦達到過渡態(tài)，則分子可復原(revert)因而重新形成原反應物，或形成新鍵而生成產(chǎn)物。這種二分法(dichotomy)是可能的，因為向前和向后的這兩條途徑都導致能量的釋放。催化劑通過降低形成過渡態(tài)的活化能而促進反應過程。酶是減少實現(xiàn)具體過渡態(tài)所需的能量的生物催化劑的實例。碳-氫鍵本質(zhì)上是共價化學鍵。當電負性相似的兩個原子共用它們的若干個價電子時這種鍵形成，因而產(chǎn)生使這些原子結合在一起的力。這種力或鍵強度可定量，且以能量的單位表示，因此不同原子之間的共價鍵可根據(jù)為了使所述鍵斷裂或?qū)蓚€原子分離而必須施加到該鍵上的能量的多少來分類。鍵強度與鍵的基態(tài)振動能的絕對值成正比例。這種振動能也稱為零點振動能，取決于形成鍵的原子的質(zhì)量。零點振動能的絕對值隨生成鍵的一個或兩個原子的質(zhì)量增加而增加。由于氖(D)是氫(H)質(zhì)量的兩倍多，因而斷定C-D鍵的強度比相應的C-H鍵大。具有C-D鍵的化合物在H20中經(jīng)常是無限穩(wěn)定的，且已廣泛用于同位素研究。如果C-H鍵在化學反應的限速步驟(即具有最高過渡態(tài)能量的步驟)中斷裂，那么用氖取代該氫則引起反應速率的下降，且該過程將減速。這種現(xiàn)象稱為氖動力學同位素效應(DKIE)且范圍可為約1(無同位素效應)至非常大的數(shù)字，如50或更多，這意味著當氖取代氫時反應可慢50倍或更多倍。高DKIE值可部分歸因于稱為隧穿(tu皿eling)的現(xiàn)象，這是不確定原理的結果。隧穿歸因于氫原子的小尺寸，并且隧穿發(fā)生是因為涉及質(zhì)子的過渡態(tài)有時可在缺少所需的活化能時形成。氖較大且它在統(tǒng)計學上經(jīng)歷這種現(xiàn)象的概率低得多。氚取代氫又形成比氖更強的鍵，且產(chǎn)生數(shù)字上更大的同位素效應。氖(D)由Urey在1932年發(fā)現(xiàn)，它是穩(wěn)定的非放射性氫同位素。它是從其元素中以純態(tài)分離的第一個同位素且質(zhì)量是氫的兩倍，且組成地球上氫總質(zhì)量(這種用法表示所有氫同位素)的約0.02%。當兩個氖與一個氧結合時，則形成氧化氖(叫或"重水")。D20外表和味道都像^0，但具有不同的物理性質(zhì)。它在101.4rC沸騰，且在3.79t:凍結。它的熱容、熔化熱、氣化熱和熵都高于H20。它還更粘稠，作為溶劑不如H20有效。當將純D20給予嚙齒類動物時，它容易被吸收且達到通常為所消耗的濃度的約80%的平衡濃度。誘導毒性所需的氖的量極其高。當0%至多達15%的機體水分被020代替時，動物是健康的但是不能像對照(未治療)組一樣快地增加體重。當約15%至約20%的機體水分被020代替時，動物變得容易興奮。當約20%至約25%的機體水分被020代替時，動物如此容易興奮以致于它們受激時進入頻繁的驚厥。出現(xiàn)皮膚損害、爪和鼻口(muzzle)潰瘍以及尾巴壞死。動物也變得非常有攻擊性；雄性變得幾乎難以控制。當約30%的機體水分被D20代替時，動物不再進食且昏迷。它們的體重急劇下降，并且它們的代謝速率降至遠遠低于正常，而當約30%至約35%的機體水分被020代替時出現(xiàn)死亡。這種作用是可逆轉的，除非超過30%的原體重由于D20而喪失。研究還顯示，使用D20可延緩癌癥細胞的生長且增強某些抗腫瘤劑的細胞毒性。氚(T)是氫的放射性同位素，用于研究、聚變反應堆、中子發(fā)生器和放射性藥物。將氚與磷混合提供連續(xù)的光源，這種技術常用于手表、指南針、步槍瞄準器(riflesight)和出口標記。氖是由Rutherford、01iphant和Harteck于1934年發(fā)現(xiàn)的，當宇宙射線與H2分子反應時它在高層大氣中自然產(chǎn)生。氚是在原子核中具有2個中子的氫原子，且其原子量接近于3。它在環(huán)境中以極低的濃度天然存在，以無色、無味的液體LO最為常見。氚衰變緩慢(半衰期=12.3年)，且發(fā)射不能穿透人皮膚外層的低能量13粒子。體內(nèi)照射是與這種同位素相關的主要危險，然而要形成重大的健康危險，它必須被大量攝入。與氖相比較，氚到達危險水平所必須消耗的量更少。之前已用若干類藥物證明了，藥物的氖化作用可改善藥代動力學(PK)、藥效學(PD)和毒性特征。例如，DKIE用于減少氟烷的肝毒性，這可能是限制了活性物質(zhì)如三氟乙酰氯的產(chǎn)生。但是，這種方法可能不適用于所有藥物種類。例如，引入氖可導致代謝轉換，代謝轉換甚至可產(chǎn)生具有更快的從活化的I期酶(例如細胞色素P45。3A4)的脫離速率(off-rate)的氧化中間體。代謝轉換的概念主張在化學反應(例如氧化)前，當被I期酶隔離時，異源物(xenogen)可短暫結合，且以多種構象重新結合。這種假設得到很多I期酶中的相對巨大尺寸的結合袋(bindingpocket)和很多代謝反應的混雜性質(zhì)的支持。代謝轉換可能形成不同比例的已知代謝產(chǎn)物和全部新代謝產(chǎn)物。這種新的代謝特性可產(chǎn)生或多或少的毒性。對于任何藥物種類而言，這些缺陷不是明顯的且至今尚不能通過推理充分地預測。氖化的噻吩衍生物司他生坦是取代的噻吩系的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑。司他生坦的碳-氫鍵含有天然存在的氫同位素分布，即'H或気(約99.9844%)H或氖(約0.0156%)和3H或氖(介于每1018個氕原子中約0.5和67個氚原子之間的范圍內(nèi))。與具有天然存在水平的氖的化合物相比，增加的引入氖的水平可產(chǎn)生可檢測的、能夠影響此類內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑的藥代動力學、藥理學和/或毒理學特征的動力學同位素效應(KIE)。司他生坦可能是在其亞甲二氧基部分的亞甲基(-0-CH廠0-部分上的C4基團)處代謝。該代謝物可進一步生物轉化成具有潛在地反應性的親電代謝物。這些反應性代謝物可能引起司他生坦給藥中觀察到的肝毒性的原因。限制此類代謝物的產(chǎn)生可能會減少給藥此類藥物的危險性，并且甚至可以允許增加劑量和伴隨地增加效力。還已知，司他生坦是多態(tài)性表達的CYP2C9的底物和抑制劑。這可部分地說明觀察到的非線性的司他生坦劑量響應。可以使用各種氖化模式以a)減少或清除不期望的代謝物；b)增加藥物的半衰期；c)減少達到期望效力所需的用藥次數(shù)；d)減少達到期望效力所需的劑量的量；e)如果形成任何活性代謝物的話，則增加活性代謝物的形成；和/或f)減少在具體組織中有害代謝物的產(chǎn)生和/或生成用于多重用藥的更有效的藥物和/或更安全的藥物，無論所述多重用藥是否是有意的。氖化方法具有延緩經(jīng)多種氧化機制代謝以及減少患者間差異的強大潛力。在一個實施方案中，本文公開了具有結構式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥(I)37其中Ri選自氯化物和iF2,Z選自R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R^、R12、R13、R14、R:R28、R29、R3。和R31獨立地選自氫和氖；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R^、R12、R13、R14、R:R28、R29、R3。和R31中的至少一個是氖。在進一步的實施方案中，所述化合物基本上是單一對映體、按重:-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重R2、RR26、R2'R2、RR9fi、R卩'Ria、Ri7、Rir、Riq、R9n、R。i、R99、R9Ria、Ri7、Rir、Riq、R9n、R。i、R99、R9:計約90%或更1:計約90%或更尺24、尺25尺24、尺25多的(-)■多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、基本上是單一非對映體、或按重量計約90%或更多的單一非對映體和按重量計約10%或更少的任何其他非對映體的混合物。在另一個實施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R2。、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R3。和R31中的至少一個獨立地具有不少于約1%、不少于約5%、不少于約10%、不少于約20%、不少于約50%、不少于約70%、不少于約80%、不少于約90%或不少于約98%的氖富集。在某些實施方案中，&是氫。在另一些其他的實施方案中，13是氫。在一些實施方案中，&是氫。在其他的實施方案中，Rs是氫。在另一些其他的實施方案中，Re是氫。在又一些其他的實施方案中，17是氫。在又一些其他的實施方案中，Rs是氫。在一些實施方案中，Rg是氫。在其他的實施方案中，&。是氫。在另一些其他的實施方案中，Rn是氫。在又一些其他的實施方案中，R^是氫。在另一些其他的實施方案中，R^是氫。在其他的實施方案中，114是氫。在某些實施方案中，115是氫。在其他的實施方案中，116是氫。在另一些其他的實施方案中，&7是氫。在一些實施方案中，&8是氫。在其他的實施方案中，&9是氫。在另一些其他的實施方案中，Rw是氫。在又一些其他的實施方案中，121是氫。在又一些其他的實施方案中，&2是氫。在一些實施方案中，&3是氫。在其他的實施方案中，&4是氫。在另一些其他的實施方案中，125是氫。在又一些其他的實施方案中，126是氫。在另一些其他的實施方案中，&7是氫。在其他的實施方案中，&8是氫。在一些實施方案中，&9是氫。在一些實施方案中，R3。是氫。在一些實施方案中，131是氫。在某些實施方案中，12是氖。在另一些其他的實施方案中，R3是氖。在一些實施方案中，&是氖。在其他的實施方案中，R5是氖。在另一些其他的實施方案中，Re是氖。在又一些其他的實施方案中，17是氖。在又一些其他的實施方案中，Rs是氖。在一些實施方案中，Rg是氖。在其他的實施方案中，Ri。是氖。在另一些其他的實施方案中，Rn是氖。在又一些其他的實施方案中，R^是氖。在另一些其他的實施方案中，113是氖。在其他的實施方案中，Rm是気。在某些實施方案中，115是氖。在其他的實施方案中，Rw是氖。在另一些其他的實施方案中，&7是氖。在一些實施方案中，&8是氖。在其他的實施方案中，119是氖。在另一些其他的實施方案中，Rw是氖。在又一些其他的實施方案中，121是氖。在又一些其他的實施方案中，&2是氖。在一些實施方案中，&3是氖。在其他的實施方案中，R^是氖。在另一些其他的實施方案中，125是氖。在又一些其他的實施方案中，126是氖。在另一些其他的實施方案中，&7是氖。在其他的實施方案中，&8是氖。在一些實施方案中，129是氖。在一些實施方案中，R3。是氖。在一些實施方案中，131是氖。在又一個實施方案中，Rg和R1Q中的至少一個是氖。在又一個實施方案中，R9和I^。是氖。在又一個實施方案中，R9和R10中的至少一個是氖；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30禾口R31是氫。在又一個實施方案中，R9和Ri。是氖；iR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30禾PR31是氫。在又一個實施方案中，&是氯化物；且R9和R1Q中的至少一個是氖。在又一個實施方案中，&是氯化物；且R9和R1Q是氖。在又一個實施方案中，&是氯化物；且R9和R1Q是中的至少一個氖；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、尺8、Rll、尺12、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7、Rl8、Rl9、尺20、尺21、尺22、尺23、尺24、尺25、尺26、尺27、尺28、尺29、尺30和R31是氫。在又一個實施方案中，Ri是氯化物；且Rg和Rw是氖；iR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30禾口R31是氫。&7在又一個實施方案中，&是t+R2，且R9和R1Q中的至少一個是氖。，27在又一個實施方案中，&是S+R"且R9和R1Q是氖。在又一個實施方案中，&是《一卜R"R9和R1Q中的至少一個是氖；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30禾卩R31是氫。在又一個實施方案中，&是!+R'，R9和R1Q是氖；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30禾口R31是氫。R30,R31Ra、在又一個實施方案中，Z是R，.4在又一個實施方案中，Z是RV^""^X:'且R9和R1Q中的至少一個是氖。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>、且R9和^。是氖。在又一個實施方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>中，Z是r"且Rg和R10中的至少是氖；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R『R:R25、R26、R27、R28、R29、R30禾口R31是氫°在又一個實施方案中，Z是rv且R9和R1Q是氖；且R2、R3、R4、R5、R(是氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在又一個實施方案中，R5或R26是氖。在又一個實施方案中，R5和R26是氖。在又一個實施方案中，&是氯化物；R5和R26是氖；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾PR31中的至少一個獨立地是氖。在又一個實施方案中，&是氯化物；R5和R26是氖；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾PR31獨立地是氖。在又一個實施方案中，是《+r"R5和R26是氖；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R:Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾PR31中的至少一個獨立地是氖。在又一個實施方案中，是I+r"R5和R26是氖；且R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R:Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾PR31獨立地是氖。在又一個實施方案中，Z是rvIJLX。R5和R26是氖；且R2、R3、R4、R6、R7、R;R9、R10、R!!、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾口R31中的至少一個獨立地是氖。在又一個實施方案中，Z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>；iR2、R3、R4、R6、R7、R;R9、R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾BR31獨立地是氖。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在又一個實施方案中，Z是RvJ[JL_X。R5和R邪是氫；iR2、R3、R4、R6、R7、R8、ORioR12R"R9、R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾BR31獨立地是氖。在又一個實施方案中，Z是^zXi^Lp'Rs和R邪是氫；iR2、R3、R4、R6、R7、R8、R25iR23R9、R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾口R31中的至少一個獨立地是氖。乂""^-^"—、R、，在又一個實施方案中，Z是R",Rs和R邪是氫；iR2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R2立地是氖。在某些實施方案中，&是氯化物。在某些實施方案中，&是g+R"R29o在某些實施方案中，Z是、R"Y、)、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29、R30禾口R31獨在某些實施方案中，Z是RM,o^/^^f、R加R22R21在又一個實施方案中，本文公開的化合物選自42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在又一個實施方案中，本文公開的化合物選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在另一個實施方案中，表示為D的位置中的至少一個獨立地具有不少于約1%、不少于約5%、不少于約10%、不少于約20%、不少于約50%、不少于約70%、不少于約80%、不少于約90%或不少于約98%的氖富集。在進一步的實施方案中，所述化合物基本上是單一對映體、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)_對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、基本上是單一非對映體、或按重量計約90%或更多的單一非對映體和按重量計約10%或更少的任何其他非對映體的混合物。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約60%或更多的所述化合物的(-)_對映體和按重量計約40%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約70%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約30%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約80%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約20%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約90%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約95%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約5%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約99%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約1%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約60%或更多的所述化合物的(+)_對映體和按重量計約40%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約70%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約30%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約80%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約20%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約90%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約95%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約5%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，本文公開的化合物含有按重量計約99%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約1%或更少的所述化合物的(-)-對映體。本文公開的氖化化合物還可含有其它元素的較不常見的同位素，包括但不限于碳的13C或14C;硫的33S、34S或36S;氮的15N和氧的170或180。在某些實施方案中，不受任何理論的約束，假設本文公開的化合物中所有的C-D鍵被代謝并釋放成D20或DHO，那么本文公開的化合物可以將患者暴露于最高約0.000005%的D20或最高約0.00001%的DH0。這一量是循環(huán)中D20或DHO天然存在的背景水平(backgroundlevel)的一小部分。在某些實施方案中，顯示對動物造成毒性的D20水平甚至大大高于由于本文公開的氖富集的化合物而產(chǎn)生的暴露的最高限值。因此，在某些實施方案中，本文公開的氖富集的化合物應該不因氖的使用而引起任何附加的毒性。在一個實施方案中，本文公開的氖化化合物保持相應的非同位素富集的分子的有益方面，同時明顯增加最大耐受劑量、減少毒性、增加半衰期0/2)、降低最小有效劑量(MED)的最大血漿濃度(CmJ、降低有效劑量，并且因此減少非機理相關的毒性，和/或降低藥物_藥物相互作用的可能性。同位素氫可通過以下技術被引入本文公開的化合物使用氖化試劑的合成技術，其中引入速率是預先確定的；和/或通過交換技術，其中引入速率由平衡條件確定，并且可以根據(jù)反應條件高度可變。其中氚或氖通過已知同位素含量的氚化或氖化試劑直接且明確地插入的合成技術可獲得高氖或氖豐度，但是可受所需化學的限制。在另一方面，交換技術可獲得較低的氚或氖引入，而且所述同位素經(jīng)常被分布在分子上的很多部位。本文公開的化合物可通過以下制備本領域技術人員已知的方法及其常規(guī)改良，和/或與本文實施例部分描述的那些方法相似的以下方法及其常規(guī)改良，和/或見于以下文獻中的方法及其常規(guī)改良Wu等人，Journalo預edicinalChemistry1997,40(11)，1682-1689，Wu等人，Synth.Commun.1999，29(20)，3509-3516和Wu等人，JournalofMedicinalChemistry1999，42(22)，4485-4499，以及其中引用的參考文獻。本文公開的化合物還可按照以下以下任何一個路線所示及其常規(guī)改良來制備。例如，本文公開的某些化合物可按照路線1所示來制備。路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在堿諸如氫化鈉存在下，在合適的溶劑諸如無水四氫呋喃中，使5-氨基異噁唑2與噻吩-3-磺酰氯3反應以獲得噻吩甲酯，然后，使噻吩甲酯與堿諸如氫氧化鈉反應以獲得噻吩羧酸4。在高溫和惰性氣氛諸如氮氣下，在合適的溶劑諸如二甲基甲酰胺和二氯甲烷中，用堿諸如碳酸銫處理兒茶酚5，以獲得苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxole)6，然后，使苯并間二氧雜環(huán)戊烯6在酸諸如鹽酸存在下，并在催化劑諸如溴化四丁基銨存在下，在合適的溶劑諸如乙醚中與甲醛反應以獲得氯甲基苯并間二氧雜環(huán)戊烯7。在堿諸如咪唑存在下，在合適的溶劑諸如無水四氫呋喃中，用偶聯(lián)劑諸如i，r-羰基二咪唑和N，0-二甲基羥胺處理化合物4以制備weinreb酰胺中間體，然后使該中間體在合適的溶劑諸如無水四氫呋喃中與由化合物5形成的格氏試劑反應以獲得式I的噻吩8。根據(jù)路線1中所示的合成方法，通過使用合適的氖化中間體，可合成地將氖引入到不同的位置。例如，為了在選自&、13和14中的一個或多個位置處引入氖，可使用具有相應的氖取代的5-氨基-4-氯-3_甲基異噁唑。為了在選自Re和&中的一個或多個位置處引入氖，可使用具有相應的氖取代的2-(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯。為了在選自R8、Rg、R1Q、Rn、R12、R13、R14、R3。和R31中的一個或多個位置處引入氖，可使用具有相應的氖取代的5-(氯甲基)-6-甲基苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯。這些氖化中間體是可商購的，或可通過本領域技術人員已知的方法或按照與本文實施例部分中描述的那些方法相似的以下方法及其常規(guī)改良來制備。式I的某些化合物可按照路線2所示來制備。路線2is在堿諸如氫化鈉存在下，在合適的溶劑諸如無水四氫呋喃中，使氨基二甲基異噁唑8與噻吩-3-磺酰氯9反應以獲得噻吩甲酯10。然后，在堿諸如N，N-二異丙基乙胺存在下，在合適的溶劑諸如無水四氫呋喃中，使化合物10與N-保護基(PG)諸如溴甲基甲基醚反應以獲得保護的甲酯噻吩中間體，然后該中間體在合適的溶劑諸如四氫呋喃中用堿諸如氫氧化鈉處理以獲得保護的噻吩羧酸11。在催化劑諸如吡啶存在下，在合適的溶劑諸如氯仿和四氫呋喃中，使化合物11與氯化劑諸如草酰氯反應以獲得噻吩酰氯12。按照Wu，Synth.Commun.1999，29(20)，3509-3516中公開的方法將苯胺13轉化為苯乙酮14，然后使苯乙酮14與化合物ll在合適的溶劑諸如無水四氫呋喃中反應，以獲得保護的噻吩中間體，然后使該中間體通過在高溫下，在合適的溶劑諸如甲醇中，用酸諸如鹽酸處理來脫保護，以獲得式I的噻吩15。根據(jù)路線2中所示的合成方法，通過使用合適的氖化中間體，可合成地將氖引入到不同的位置。例如，為了在選自&、13、14、127、128和129中的一個或多個位置處引入氖，可使用具有相應的氖取代的5-氨基-3，4-二甲基異噁唑。為了在選自Re和I^中的一個或多個位置處引入氖，可使用具有相應的氖取代的2-(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯。為了在選自R15、R16、R27、R18、R19、R2。、R21、R22、R23、R24和R25中的一個或多個位置處引入氖，可使用具有相應的氖取代的2-氨基-3，5-二甲基苯乙酮。這些氖化中間體是可商購的，或可通過本領域技術人員已知的方法或按照與本文實施例部分中描述的那些方法相似的以下方法及其常規(guī)改良來制備。用于形成和除去合適的N-保護基的示例性條件可參見Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3片反，JohnWiley&Sons,NewYork，NY，1999。適當?shù)腘-保護基包括但不限于選自甲氧基甲基(M0M)、節(jié)氧基甲基(B0M)、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)或叔丁基的保護基。此外，雜芳基磺酰胺-NH部分具有與羧酸相似的反應性，因此，用于保護羧酸的方法可應用于保護本文描述的磺酰胺類的氮NH。用于形成和除去適當?shù)聂人岜Ｗo基的示例性條件可參見Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3片反，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999。應理解，本文公開的化合物可以包含一個或多個手性中心、手性軸和/或手性面，如"StereochemistryofCarbonCompounds",Eliel禾口Wilen，JohnWiley&Sons,NewYork，1994，第1119-1190頁中所描述的。所述手性中心、手性軸和手性面可以是(R)或(S)構型，或可以是其混合物。用于表征含有具有至少一個手性中心的化合物的組合物的另一種方法是通過所述組合物對偏振光束的影響。當平面偏振光束穿過手性化合物的溶液時，射出的光的偏振平面相對于原平面旋轉。這種現(xiàn)象稱為旋光性，且使偏振光的平面旋轉的化合物被稱為是旋光性的?；衔锏囊粋€對映體使偏振光束朝一個方向旋轉，且另一個對映體使光束朝相反的方向旋轉。使偏振光朝順時針方向旋轉的對映體是(+)對映體，而使偏振光朝逆時針方向旋轉的對映體是(_)對映體。含有0%至100%的本文所公開化合物的(+)對映體和/或(_)對映體的組合物包含在本文所述的組合物的范圍內(nèi)。當本文所公開的化合物包含烯基或亞烯基時，該化合物可以幾何順式/反式(或Z/E)異構體之一或其混合物存在。當結構異構體經(jīng)由低能障可互變時，本文所公開的化合物可以單一互變異構體或互變異構體的混合物存在。這可在例如含有亞氨基、酮基或肟基的本文所公開的化合物中采用質(zhì)子互變異構的形式；或在含有芳族部分的化合物中采用所謂的價鍵互變異構。因此斷定，單一化合物可顯示超過一種類型的異構現(xiàn)象。本文所公開的化合物可以是對映體純的，例如單一對映體或單一非對映體；或可以是立體異構體的混合物，例如對映體的混合物、外消旋混合物或非對映體混合物。像這樣，本領域技術人員會認識到，對于在體內(nèi)經(jīng)受差向異構化的化合物來說，化合物以(R)形式的給藥與所述化合物以(S)形式的給藥是等同的。用于制備/分離單一對映體的常規(guī)技術包括從適合的光學純前體手性合成，或者使用例如手性色譜法、重結晶法、拆分法、形成非對映體鹽、或衍生成非對映體加合物隨后分離，來拆分外消旋化合物。當本文所公開的化合物包含酸性或堿性部分時，它還可以作為藥學上可接受的鹽公開(參見Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1_19;禾口"HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,andUse,"Stah和We麗th編;Wiley-VCH和VHCA，Zurich,2002)。用于制備藥學上可接受的鹽的適合酸包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、?；被帷⒓憾?、藻酸、抗壞血酸、卜天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4_乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(is)-樟腦-io-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、a-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羥63基_2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸丄-焦谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。用于制備藥學上可接受的鹽的適合堿包括但不限于無機堿，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；和有機堿，例如伯、仲、叔和季脂族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙芐胺(benethamine)、芐星(benzathine)、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、^甲基葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)、lH-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4_(2-羥基乙基)嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、l-(2-羥基乙基)吡咯烷、妣啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基_2-(羥基甲基)-l，3-丙二醇和氨丁三醇。本文所公開的化合物還可以被設計為前藥，所述前藥是本文所公開的化合物的官能衍生物，并且在體內(nèi)易于轉化成母體化合物。前藥經(jīng)常是有用的，因為在某些情況下，它們比母體化合物更易于給藥。例如，它們經(jīng)由口服給藥可能是生物可利用的，而母體化合物不是生物可利用的。前藥比起母體化合物，在藥物組合物中還可具有增加的溶解度。前藥可通過各種機理(包括酶法和代謝水解)轉化成母體藥物。參見Harper，ProgressinDrugResearch1962，4，221-294;Morozowich等人，"DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs"Roche編，APHAAcad.Pharm.Sci.1977;"BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign,TheoryandApplication",Roche編，APHAAcad.Pharm.Sci.1987;"DesignofProdrugs，，，Bundgaard，Elsevier,1985;Wang等人，Curr.Pharm.Design1999，5，265-287;Pauletti等，Adv.Drug.DeliveryRev.1997，27,235-256;Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365;Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996,671-696;Asgharnejad，"TransportProcessesinPharmaceuticalSystems",Amidon等人編，Marcel1Dekker，185-218，2000;Balant等人，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1990，15，143-53;Balimane禾口Sinko，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39,183-209;Browne，CIin.Neuropharmacol.1997，20，1-12;Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979,86，1_395B1mdgaard，ControlledDrugDelivery1987，17，179_965B1mdgaard，Adv.DrugDeliveryRev.1992，8，1_38;Fleisher等人，Adv.DrugDeliveryRev.1996,19，115-130;Fleisher等人，MethodsEnzymol.1985，112，360-381;Farquhar等，J.Pharm.Sci.1983,72,324-325;Freeman等人，J.Chem.Soc.，Chem.Co匪n.1991,875-877;Friis和B皿dgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49_595Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs,1977,409—421;Nathwani禾口Wood,Drugsl993，45，866—94;Sinhababu禾口Thakker，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，241-273;Stella等人，Drugs1985，29，455-73;Tan等人，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，117-151;Taylor，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19,131-148;Valentino禾口Borchardt，DrugDiscoveryToday1997，2，148-155;Wiebe禾口Knaus，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，63-80;Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28,497-507。藥物組合物本文公開了藥物組合物，其包含與一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體組合的、在藥學上可接受的運載體、載體、稀釋劑或賦形劑或其混合物中的作為活性成分的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單一非對映體、或非對映體的混合物。本文公開了調(diào)釋(modifiedrelease)劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及本文所述的一種或多種控制釋放賦形劑或載體，其中所述化合物包括其單一對映體、(+)_對映體和(_)_對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單一非對映體、或非對映體的混合物。合適的調(diào)釋劑型運載體包括但不限于親水性或疏水性基質(zhì)裝置、水溶性分離層包衣、腸溶包衣、滲透裝置、多微粒裝置及其組合。所述藥物組合物還可包含非控制釋放賦形劑或載體。本文進一步公開了腸溶衣劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及用于腸溶衣劑型中的一種或多種控制釋放賦形劑或載體，其中所述化合物包括其單一對映體、(+)_對映體和(_)_對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單一非對映體、或非對映體的混合物。所述藥物組合物還可以包含非控制釋放賦形劑或載體。本文進一步公開了泡騰劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及用于腸溶衣劑型中的一種或多種控制釋放賦形劑或載體，其中所述化合物包括其單一對映體、(+)_對映體和(_)_對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單一非對映體、或非對映體的混合物。所述藥物組合物還可以包括非控制釋放賦形劑或載體。另外公開了具有即時釋放組分和至少一種延遲釋放組分且能夠以至少兩個時間相隔為0.1小時至24小時的連續(xù)脈沖的形式間斷釋放所述化合物的劑型的藥物組合物。所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及一種或多種控制釋放和非控制釋放賦形劑或載體，其中所述化合物包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)_對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)_對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單一非對映體、或非對映體的混合物，所述賦形劑或載體如適于可破裂的半透膜和適于作為可溶脹物質(zhì)的那些賦形劑或載體。本文還公開了用于口服給藥于個體的劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體，其中所述化合物包括其單一對映體、(+)_對映體和(_)_對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合65物、單一非對映體、或非對映體的混合物；它們包封在含有用堿部分中和的耐胃液聚合物層狀材料且具有陽離子交換能力的中間活性層、和耐胃液外層內(nèi)。本文公開了作為用于口服給藥的薄膜包衣的片劑的藥物組合物，其包含約0.1至約1000mg、約1至約800mg、約2至約400mg、約lmg、約5mg、約10mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約500mg、約1000mg的本文公開的一種或多種化合物。所述藥物組合物進一步包含微晶纖維素、乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸二鈉二水合物、磷酸二氫鈉、硬脂酸、銳鈦型二氧化鈦、氧化鐵黃、氧化鐵紅和藥用滑石。本文所公開的藥物組合物可以單位劑量形式和多重劑量形式公開。本文所用的單位劑量形式是指適于對人類和動物個體給藥且如本領域已知的單獨包裝的物理上分離的單位。每個單位劑量都包含與所需藥物載體或賦形劑組合的足以產(chǎn)生期望的療效的預定量的活性成分。單位劑量形式的實例包括安瓿、注射器和單獨包裝的片劑和膠囊。單位劑量形式可以其部分或倍數(shù)給藥。多重劑量形式是包裝在單一容器中以隔離(segregate)的單位劑量形式給藥的多個相同的單位劑量形式。多重劑量形式的實例包括管形瓶、片劑或膠囊的瓶、或者品脫或加侖的瓶。本文所公開的化合物可單獨或與一種或多種本文所公開的其他化合物、一種或多種其他活性成分聯(lián)合給藥。包含本文所公開的化合物的藥物組合物可以配制成用于口服、胃腸外和局部給藥的各種劑型配制。所述藥物組合物還可被配制成調(diào)釋劑型，包括延遲釋放、延長釋放、延時釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、加速釋放和快速釋放、靶向釋放、程序釋放和胃滯留劑型。這些劑型可根據(jù)本領域技術人員已知的常規(guī)方法和技術來制備(參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,見上；Modified-ReleaseDrugDeliverTechnology,Rathbone等人編，DrugsandthePharmaceuticalScience,MarcelDekker，Inc.:NewYork,NY，2002;Vol.126)。本文所公開的藥物組合物可單次或以時間間隔多次給藥。應理解，精確的劑量和治療的持續(xù)時間可以隨著所治療的患者的年齡、重量和病狀而變化，且可根據(jù)經(jīng)驗使用已知的測試方法或者通過體內(nèi)或體外試驗或診斷數(shù)據(jù)的外推法來確定。進一步應理解，至于任何具體個體，應該根據(jù)個體需要以及管理或監(jiān)督制劑給藥的人的職業(yè)判斷，隨時間調(diào)整特定的劑量方案。在患者的病狀沒有改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的判斷，所述化合物的給藥可以是長期的(即，在延長的時間段內(nèi)，包括貫穿患者壽命的持續(xù)時間)給藥，以便改善、或者在其他方面控制或限制患者的疾病、病癥或疾患的癥狀。在患者的狀態(tài)確實得到改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的判斷，化合物的給藥可以是連續(xù)的或暫時中止一段時間(即"休藥期")。—旦患者的病狀有所改善，則如需要，給藥維持劑量。隨后，作為癥狀的函數(shù)的給藥劑量或給藥頻率或兩者可減少至維持改善的疾病、病癥或病狀的水平。但是，患者可以根據(jù)任何癥狀的復發(fā)以要求長期的間歇治療。A.口月艮纟合藥本文所公開的藥物組合物可以配制成用于口服給藥的固體、半固體或液體劑型。本文所用的口服給藥也包括含服、舌和舌下給藥。適合的口服劑型包括但不限于片劑、膠囊、丸劑、糖錠(troch)、錠劑(1ozenge)、軟錠劑(pastille)、扁囊劑、小丸劑(pellet)、藥用口香糖、顆粒劑、整裝散劑(bulkpowder)、泡騰或非泡騰散劑或顆粒劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、溶液劑、薄膜(wafer)、噴灑劑(sprinkle)、酏劑和糖漿劑。除活性成分之外，所述藥物組合物可包含一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑，包括但不限于粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑(dye-migrationinhibitor)、甜味劑和調(diào)味劑。粘合劑或造粒劑(gra皿lator)使片劑具有粘著性以確保片劑壓縮后保持完整。適合的粘合劑或造粒劑包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預膠化淀粉(例如STARCH1500);明膠；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成樹膠，如阿拉伯膠、藻酸、藻酸鹽、角叉菜提取物、Panwar膠、印度樹膠、依莎貝果(isabgol)殼的膠漿(mucilage)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veeg咖、落葉松阿拉伯半乳聚糖、西黃蓍膠粉和瓜爾膠；纖維素，如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC);微晶纖維素，如AVICEL-PH-lOl、AVICEL-PH-103、AVICELRC_581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.，MarcusHook，PA);及其混合物。適合的±真充劑包括但不限于滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉及其混合物。所述粘合劑或填充劑按重量計可以本文所公開的藥物組合物的約50%至約99%存在。適合的稀釋劑包括但不限于磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和糖粉。當以足夠量存在時，某些稀釋劑如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇可賦予某些壓縮片允許通過咀嚼在口中崩解的性質(zhì)。這種壓縮片可用作咀嚼片。適合的崩解劑包括但不限于瓊脂；膨潤土；纖維素，如甲基纖維素和羧甲基纖維素；木制品(woodproducts);天然海綿；陽離子交換樹脂；藻酸；樹膠，如瓜爾膠和VeegumHV;柑橘渣(citruspulp);交聯(lián)纖維素，如交聯(lián)羧甲基纖維素；交聯(lián)聚合物，如交聚維酮；交聯(lián)淀粉；碳酸鈣；微晶纖維素，如羥基乙酸淀粉鈉；波拉克林鉀(polacrilinpotassium);淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉和預膠化淀粉；粘土；藻膠；及其混合物。在本文所公開的藥物組合物中崩解劑的量隨制劑的類型而變化，且對本領域普通技術人員是容易辨別的。本文所公開的藥物組合物可包含按重量計約0.5%至約15%或約1%至約5%的崩解劑。適合的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG);硬脂酸；十二烷基基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅膠，如AEROSIL200(W.R.GraceCo.，Baltimore,MD)和CAB-0-SIL(Boston的CabotCo.，MA);及其混合物。本文所公開的藥物組合物可包含按重量計約0.1%至約5%的潤滑劑。適合的助流劑包括膠體二氧化硅、CAB-0-SIL(Boston的CabotCo.，MA)和不含石棉的滑石。著色劑包括任何經(jīng)批準的、經(jīng)檢驗的水溶性FD&C染料、和懸浮在水合氧化鋁上的水不溶性FD&C染料、和色淀及其混合物。色淀是通過將水溶性染料吸附至重金屬的水化氧化物的組合，從而形成染料的不溶形式。調(diào)味劑包括從植物如水果中提取的天然香料、和產(chǎn)生愉快的味覺的化合物如薄荷油和水楊酸甲酯的人造摻合物。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油和人造甜味劑如糖精和阿斯巴甜。適合的乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨潤土和表面活性劑，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(TWEE1S^20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80(TWEEN80)和三乙醇胺油酸酯。助懸劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍膠、Veegum、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉(sodiumcarbomethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。潤濕劑包括單硬脂酸丙二醇酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。用于乳劑的非水液體的實例包括礦物油和棉籽油。有機酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。應理解，很多載體和賦形劑可具有幾種功能，甚至在同一種制劑中。本文所公開的藥物組合物可以被配制成壓縮片、模印片(tablettriturate)、咀嚼錠劑、快速溶解片、多重壓縮片或腸溶包衣片、糖衣或薄膜衣片。腸溶包衣片是用耐胃酸作用但在腸內(nèi)溶解或崩解因而保護活性成分避免胃的酸性環(huán)境的物質(zhì)包衣的壓縮片。腸溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣片是被糖衣包圍的壓縮片，所述糖衣對包裹令人不愉快的味道或氣味以及保護片劑以免氧化是有益的。薄膜衣片是用水溶性材料的薄層或薄膜覆蓋的壓縮片。薄膜衣包括但不限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。薄膜衣產(chǎn)生像糖衣一樣的一般特性。多重壓縮片是通過超過一次壓縮循環(huán)而制備的壓縮片，包括多層片和壓制包衣片或干包衣片(dry-coatedtablet)。片劑劑型可由以粉末、結晶或顆粒形式的活性成分單獨或與一種或多種本文所描述的載體或賦形劑(包括粘合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑)組合制備。調(diào)味劑和甜味劑特別用于咀嚼片和錠劑的配制。本文所公開的藥物組合物可以被配制成可由明膠、甲基纖維素、淀粉或藻酸鈣制備的軟膠囊或硬膠囊。硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩個部分組成，其中一個部分在另一個上滑行，因而完全包封活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的球狀殼如明膠殼，所述殼通過添加甘油、山梨醇或類似多元醇而增塑。這種軟明膠殼可包含防止微生物生長的防腐劑。適合的防腐劑是如本文所述的那些，包括尼泊金甲酯與尼泊金丙酯和山梨酸。本文所公開的液體、半固體和固體劑型可包封在膠囊中。適合的液體劑型和半固體劑型包括在碳酸異丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和懸浮液。包含這種溶液的膠囊可如在美國專利4，328，245、4，409，239和4，410，545中所述而制備。如本領域技術人員已知，還可對膠囊進行包衣以便調(diào)整或維持活性成分的溶出度。本文所公開的藥物組合物可以被配制成液體劑型和半固體劑型，包括乳劑、溶液劑、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑是兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小液滴(globule)的形式分散在整個另一種液體中，它可以是水包油型或油包水型。乳劑可包含藥學上可接受的非水液體或溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛砂帉W上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可包含藥學上可接受的縮醛，如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛(術語"低級"表示具有l(wèi)至6個碳原子的烷基)，例如乙醛二乙縮醛；和具有一個或多個羥基的水可混溶的溶劑，如丙二醇和乙醇。酏劑是澄清的增甜的含水醇溶液。糖漿劑是糖如蔗糖的濃縮含水溶液，并且還可包含防腐劑。對于液體劑型，例如聚乙二醇中的溶液可用足夠量的藥學上可接受的液態(tài)載體如水稀釋以方便測量用于給藥。其他有用的液體劑型和半固體劑型包括但不限于包含如下成分的那些本文所公開的活性成分，和二羥基化的單亞烷基二醇或聚亞烷基二醇，包括1，2_二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。這些制劑還可包含一種或多種抗氧化劑，如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸鹽。用于口服給藥的本文所公開的藥物組合物還可以被配制成脂質(zhì)體、膠束、微球或納米系統(tǒng)的形式。膠束劑型可如在美國專利6，350，458中所述而制備。本文所公開的藥物組合物可以被配制成非泡騰或泡騰的顆粒和散劑，以重建成液體劑型。用于非泡騰顆?；蛏┑乃帉W上可接受的載體和賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。用于泡騰顆粒或散劑的藥學上可接受的載體和賦形劑可包括有機酸和二氧化碳源。著色劑和調(diào)味劑可用于所有的上述劑型。本文所公開的藥物組合物可被配制成速釋或調(diào)釋劑型，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、耙向釋放和程序釋放形式。本文所公開的藥物組合物可與其他不會削弱期望的治療作用的活性成分或補充期望的作用的物質(zhì)(如替加色羅(drotrecogin)-a和氫化可的松)共同配制。B.胃腸外給藥本文所公開的藥物組合物可經(jīng)由注射、輸注或植入進行胃腸外給藥，用于局部或全身給藥。本文所用的胃腸外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。本文所公開的藥物組合物可被配制成任何適于胃腸外給藥的劑型，包括溶液劑、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米系統(tǒng)、和適于在注射之前在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式。這種劑型可根據(jù)藥學領域技術人員已知的常規(guī)方法來制備(參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,見上)。用于胃腸外給藥的藥物組合物可包含一種或多種藥學上可接受的載體和賦形劑，包括但不限于水性運載體、水可混溶的運載體、非水性運載體、抑制微生物生長的抗微生物劑或防腐齊U、穩(wěn)定齊U、增溶齊U、等滲齊U、緩沖齊iJ、抗氧化齊iJ、局部麻醉齊iJ、助懸劑和分散齊iJ、潤濕劑或乳化劑、絡合劑、掩蔽劑或螯合劑、冷凍保護劑、凍干保護劑(lyoprotectant)、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。適合的水性運載體包括但不限于水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸鹽林格注射液。非水性運載體包括但不限于植物來源的非揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、和椰子油的中鏈甘油三酯、和棕櫚種子油。水可混溶的運載體包括但不限于乙醇、l，3-丁二醇、液態(tài)聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基69亞砜。適合的抗微生物劑或防腐劑包括但不限于苯酚、甲酚、汞制劑、苯甲醇、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙S旨、硫柳汞、苯扎氯銨、芐索氯銨、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、和山梨酸。適合的等滲劑包括但不限于氯化鈉、甘油和葡萄糖。適合的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽和檸檬酸鹽。適合的抗氧化劑是如本文所述的那些，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸鈉。適合的局部麻醉劑包括但不限于鹽酸普魯卡因。適合的助懸劑和分散劑是如本文所述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。適合的乳化劑包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。適合的掩蔽劑或螯合劑包括但不限于EDTA。適合的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。適合的絡合劑包括但不限于環(huán)糊精，包括a_環(huán)糊精、13_環(huán)糊精、羥丙基_13_環(huán)糊精、磺丁基醚_13_環(huán)糊精和磺丁基醚-7-13-環(huán)糊精(CAPTISOL頃，CyDex，Lenexa，KS)。本文所公開的藥物組合物可配制用于單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑在安瓿、管形瓶或注射器中包裝。所述多劑量胃腸外制劑必須包含抑制細菌或抑制真菌濃度的抗微生物劑。所有胃腸外制劑必須是無菌的，這是本領域已知并付之實施的。在一個實施方案中，所述藥物組合物被配制成即用型(ready-to-use)無菌溶液。在另一個實施方案中，所述藥物組合物被配制成使用之前用運載體重建的無菌的干燥可溶性產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括凍干粉劑和皮下注射片(hypodermictablet)。在又一個實施方案中，所述藥物組合物被配制成即用型無菌懸浮液。在又一個實施方案中，所述藥物組合物被配制成使用之前用運載體重建的無菌的干燥不可溶性產(chǎn)品。在又一個實施方案中，所述藥物組合物被配制成即用型無菌乳劑。本文所公開的藥物組合物可被配制成速釋或調(diào)釋劑型，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、耙向釋放和程序釋放形式。所述藥物組合物可被配制成用于以植入式貯庫(implantedd印ot)給藥的懸浮液、固體、半固體或觸變性液體。在一個實施方案中，本文所公開的藥物組合物在固體內(nèi)部基質(zhì)(innermatrix)中分散，所述基質(zhì)被在體液中不溶但允許藥物組合物中的活性成分擴散通過的外層高分子膜所包圍。適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯_醋酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷_碳酸酯共聚物(siliconecarbonatecopolymer)、親水性聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)部分水解的聚醋酸乙烯酯。適合的外部高分子膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與醋酸乙烯酯、亞乙烯基二氯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。C.局部給藥本文所公開的藥物組合物可局部給藥至皮膚、孔口(orifice)或粘膜。本文所用的局部給藥包括皮膚(內(nèi))、結膜(conjuctival)、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、眼、耳、透皮、鼻、陰道、尿道、呼吸和直腸給藥。本文所公開的藥物組合物可被配制成適用于引起局部或全身效應的局部給藥的任何劑型，包括乳劑、溶液劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、水凝膠劑、軟膏劑、撲粉、敷料、酏劑、洗齊U、混懸齊U、酊齊U、糊齊U、泡沫齊U、膜齊iJ、氣霧齊iJ、灌洗齊iJ、噴霧齊iJ、栓齊iJ、繃帶、皮膚貼片。本文所公開的藥物組合物的局部制劑還可包括脂質(zhì)體、膠束、微球、納米系統(tǒng)及其混合物。適于在本文所公開的局部制劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑包括但不限于水性運載體、水可混溶的運載體、非水性運載體、抑制微生物生長的抗微生物劑或防腐齊U、穩(wěn)定齊U、增溶齊U、等滲齊U、緩沖齊U、抗氧化齊iJ、局部麻醉齊iJ、助懸劑和分散齊iJ、潤濕劑或乳化劑、絡合劑、掩蔽劑或螯合劑、滲透促進劑、冷凍保護劑、凍干保護劑、增稠劑和惰性氣體。所述藥物組合物還可通過電穿孔術、離子透入法、超聲透入療法、超聲促滲、和顯微針注射或無針注射而局部給藥，如POWDERJECTTM(ChironCorp.，Emeryville,CA)和BIOJECTTM(BiojectMedicalTechnologiesInc.，Tualatin,OR)。本文所公開的藥物組合物可被配制成軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑的形式。適合的軟膏運載體包括油質(zhì)或烴運載體，包括如豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化的運載體或吸收運載體，如親水礦脂、硫酸羥基甘油三硬脂酸酯和無水羊毛脂；除水運載體，如親水性軟膏；水溶性軟膏運載體，包括不同分子量的聚乙二醇；乳劑(油包水(W/0)型乳劑或水包油(0/W)型乳劑)運載體，包括十六醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂禾口硬月旨酸(參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,見上)。這些運載體具有軟化作用，但通常需要加入抗氧化劑和防腐劑。適合的乳膏基質(zhì)可以是水包油型或油包水型。乳膏運載體可以是可水洗的，并且包含油相、乳化劑和水相。油相也稱為"內(nèi)"相，其通常由凡士林和脂肪醇如十六醇或硬脂醇組成。水相的體積通常(盡管不是必然地)超過油相，并且通常包含濕潤劑。乳膏制劑中的乳化劑可以是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。凝膠劑是半固體、懸浮液型系統(tǒng)。單相凝膠包含基本上均勻分布在整個液態(tài)載體中的有機大分子。適合的膠凝劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物如卡波姆、羧基聚烯烴、Carbopof;親水性聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維素；樹膠，如西黃蓍膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻凝膠，可加入分散劑如醇或甘油，或者膠凝劑可通過研磨法、機械混合和/或攪拌來分散。本文所公開的藥物組合物可以栓劑、陰道栓劑、探條(bougie)、糊藥(poultice)或泥敷劑(cataplasm)、糊劑、散劑、敷料、乳膏劑、硬膏劑、避孕劑、軟膏劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、填塞劑(tampon)、凝膠劑、泡沫劑、噴霧劑或灌腸劑的形式進行直腸、尿道、陰道或陰道周圍給藥。這些劑型可使用如在上述Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy中所述的常規(guī)方法來制備。直腸、尿道和陰道栓劑是用于插入機體的孔中的固體，它們在常溫下為固態(tài)，在體溫下熔化或軟化以使活性成分在孔內(nèi)釋放。用于直腸和陰道栓劑的藥學上可接受的載體包括基質(zhì)或運載體如硬化劑，當與本文所公開的藥物組合物一起配制時，所述基質(zhì)或運載體產(chǎn)生接近體溫的熔點；和本文所述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸鈉。適合的運載體包括但不限于可可脂(可可豆油)、甘油_明膠、碳蠟(聚氧乙烯二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟和黃蠟、和脂肪酸的單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的適當混合物、水凝膠如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸；甘油化明膠?？墒褂酶鞣N運載體的組合。直腸和陰道栓劑可通過壓縮法或模壓法(molding)來制備。直腸和陰道栓劑的典型重量為約2g至約3g。本文所公開的藥物組合物可以溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳劑、成膠溶液、用于溶液的散齊U、凝膠齊U、眼用嵌入劑和埋植劑的形式經(jīng)眼給藥。本文所公開的藥物組合物可經(jīng)鼻內(nèi)或通過吸入給藥至呼吸道。藥物組合物可被配制成氣霧劑或溶液的形式，通過單獨或與適合的拋射劑如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷組合，使用增壓容器、泵、噴霧器、霧化器如使用電流體動力學產(chǎn)生細霧的霧化器、或噴灑器(nebulizer)來遞送。所述藥物組合物還可被配制成干粉和滴鼻劑，所述干粉可單獨或與惰性載體如乳糖或磷脂類組合用于吹入。對于鼻內(nèi)使用，所述散劑可包含生物粘附劑，包括殼聚糖或環(huán)糊精。在增壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中使用的溶液或懸浮液可被配制成包含乙醇、含水乙醇、或者適合的用于本文所公開的活性成分的分散、增溶或延長釋放的替代劑、拋射劑作為溶劑；和/或表面活性劑，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。本文所公開的藥物組合物可微?；蛇m于經(jīng)吸入遞送的大小，如約50微米或更小，或約IO微米或更小。這種大小的微?？墒褂帽绢I域技術人員已知的粉碎方法來制備，如螺旋氣流研磨(spiraljetmilling)、流化床氣流研磨(fluidbedjetmilling)、形成納米微粒的超臨界流體處理技術、高壓勻質(zhì)法或噴霧干燥。用于吸入器或吹入器的囊、泡(blister)和藥筒(cartridge)可被配制成包含本文所公開的藥物組合物的粉末混合物；適合的粉末基質(zhì)，如乳糖或淀粉；和性能調(diào)節(jié)劑(performancemodifier)，如1_亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可以是無水的或一水合物的形式。其他適合的賦形劑或載體包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本文所公開的藥物組合物還可包含適合的香料如薄荷醇和左薄荷腦，或甜味劑如糖精或糖精鈉。用于局部給藥的本文所公開的藥物組合物可被配制成速釋或調(diào)釋，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、耙向釋放和程序釋放。D.調(diào)釋本文所公開的藥物組合物可被配制成調(diào)釋劑型。本文所用的術語"調(diào)釋"是指當經(jīng)相同途徑給藥時，其中活性成分釋放的速率或位置不同于速釋劑型的釋放速率或位置的劑型。調(diào)釋劑型包括延遲釋放、延長釋放、延時釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、加速釋放和快速釋放、耙向釋放、程序釋放和胃滯留劑型。調(diào)釋劑型的藥物組合物可使用各種本領域技術人員已知的調(diào)釋裝置和方法來制備，包括但不限于基質(zhì)控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆?？刂漆尫叛b置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球、脂質(zhì)體及其組合?；钚猿煞值尼尫潘俾蔬€可通過改變活性成分的顆粒大小和多晶現(xiàn)象來調(diào)節(jié)。調(diào)釋的實例包括但不限于在下列美國專利中所描述的那些3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;4，008，719;5，674，533;5，059，595;5，591，767;5，120，548;5，073，543;5，639，476;5，354，556;5，639，480;5，733，566;5，739，108;5，891，474;5，922，356;5，972，891;5，980，945;5，993，855;6，045，830;6，087，324;726，113，943;6，197，350;6，248，363;6，264，970;6，267，981;6，376，461;6，419，961;6，589，548;6，613，358;和6，699，500。1.基質(zhì)控制釋放裝置調(diào)釋劑型的本文所公開的藥物組合物可使用本領域技術人員已知的基質(zhì)控制釋放裝置來制備(參見Takada等，"EncyclopediaofControlledDrugDelivery"，第2巻，Mathiowitz編，Wiley，1999)。在一個實施方案中，調(diào)釋劑型的本文所公開的藥物組合物使用溶蝕性基質(zhì)裝置來配制，所述溶蝕性基質(zhì)裝置是可水溶脹的、可溶蝕或可溶的聚合物，包括合成聚合物、天然存在的聚合物和衍生物如多糖和蛋白質(zhì)。用于形成可溶蝕性基質(zhì)的材料包括但不限于甲殼質(zhì)、殼聚糖、葡聚糖和芽霉菌糖(pullulan);瓊脂膠、阿拉伯樹膠、剌梧桐膠、剌槐豆膠(locustbeangum)、西黃蓍膠、角叉菜膠、印度膠、瓜爾膠、黃原膠和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麥芽糊精；親水膠體，如果膠；磷脂，如卵磷脂；藻酸鹽；、藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；和纖維素，如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)和乙基羥基乙基纖維素(EHEC);聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT，RohmAmerica,Inc.，Piscataway，NJ);聚(2_羥基乙基甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L_谷氨酸和L_谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚_0-(-)-3-羥丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。在進一步的實施方案中，所述藥物組合物用非溶蝕性基質(zhì)裝置配制?；钚猿煞衷诙栊曰|(zhì)中溶解或分散，并且一旦給藥，則它主要經(jīng)由擴散通過惰性基質(zhì)而釋放。適于用作非溶蝕性基質(zhì)裝置的材料包括但不限于，不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯_甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯_醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、與醋酸乙烯酯、亞乙烯基二氯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷-碳酸酯共聚物；親水性聚合物，如乙基纖維素、醋酸纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三酯。在基質(zhì)控制釋放系統(tǒng)中，例如可通過所用的聚合物類型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒徑、活性成分與聚合物的比例以及組合物中的其他賦形劑或載體來控制期望的釋放動力學。調(diào)釋劑型的本文所公開的藥物組合物可通過本領域技術人員已知的方法來制備，所述方法包括直接壓片法、干法或濕法造粒后壓片法、熔融造粒(melt-granulation)后壓片法。2.滲透控制釋放裝置調(diào)釋劑型的本文所公開的藥物組合物可使用滲透控制釋放裝置來制備，所述滲透控制釋放裝置包括單室系統(tǒng)、兩室系統(tǒng)、非對稱膜技術(AMT)和擠出芯系統(tǒng)(extrudingcoresystem)(ECS)。通常而言，這種裝置具有至少兩個組件(a)包含活性成分的芯和(b)包封芯的具有至少一個釋藥孔(deliveryport)的半滲透膜。半滲透膜控制水從使用的含水環(huán)境中流入芯以便通過經(jīng)釋藥孔擠出而引起藥物釋放。除活性成分之外，滲透裝置的芯任選包括滲透劑，其產(chǎn)生將水從使用環(huán)境中輸送至該裝置的芯的推動力。一類滲透劑是水可溶脹親水性聚合物，它也稱為"滲透聚合物(osmopolymer)"和"水凝膠"，包括但不限于親水性烯類聚合物和丙烯酸酯類聚合物、多糖如藻酸鈣、聚氧化乙烯(PE0)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、與疏水性單體如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波菲、明膠、黃原膠和羥基乙酸淀粉鈉。另一類滲透劑是酶原，它能吸取水以實現(xiàn)跨過周圍包衣的屏障的滲透壓梯度。適合的酶原包括但不限于，無機鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物?？墒褂貌煌艹鏊俾实臐B透劑以影響活性成分在開始時如何快速地從劑型中遞送。例如，無定形糖如MannogemeEZ(SPIPharma，Lewes，DE)可用于在剛開始的幾個小時內(nèi)提供更快速的遞送以迅速產(chǎn)生期望的療效，并且逐漸和持續(xù)地釋放剩余的量以便在延長的時段內(nèi)維持期望水平的治療或預防效果。在這種情況下，活性成分以這種速率釋放以替代被代謝和排泄的活性成分的量。芯還可包含多種其他本文所述的賦形劑和載體，以增強劑型的性能或促進穩(wěn)定性或加工。用于形成半透膜的材料包括各種等級的丙烯酸脂、乙烯樹脂、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物，它們在生理上相關的pH時是水可滲透的和水不溶性的，或者通過化學改變(如交聯(lián))易于變成水不溶性的。用于形成包衣的適合聚合物的實例包括增塑的、未增塑的和強化的醋酸纖維素(CA)、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、醋酸丁酸纖維素(CAB)、乙基氨基甲酸CA(CAethylcarbamate)、CAP、甲基氨基甲酸CA、琥珀酸CA、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、二甲氨基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對甲苯磺酸CA、醋酸瓊脂(agaracetate)、三醋酸直鏈淀粉、醋酸P葡聚糖、三醋酸13葡聚糖、乙醛二甲基醋酸酯(acetaldehydedimethylacetate)、剌槐豆膠的三醋酸酯、羥基化的乙烯_醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和聚(丙烯)酸酯與聚(甲基丙烯)酸和聚(甲基丙烯)酸酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚類、聚砜類、聚醚砜類、聚苯乙烯、聚鹵代乙烯、聚乙烯酯和聚乙烯醚、天然蠟和合成蠟。半透膜還可以是疏水性微孔膜，其中所述孔基本上用氣體填充并且不被水性介質(zhì)所潤濕，但是對水蒸氣是可滲透的，這些如在美國專利5，798，119中所公開。這種疏水的但水蒸氣可滲透的膜通常由疏水聚合物組成，所述疏水聚合物如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚類、聚砜類、聚醚砜類、聚苯乙烯、聚鹵代乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和聚乙烯醚、天然蠟和合成蠟。半透膜上的釋藥孔可在包衣后通過機械或激光鉆孔形成。釋藥孔還可通過水溶性材料塞(plug)的溶蝕，或者通過在芯中的壓痕(indentation)上的膜的最薄部分的破裂而原位形成。此外，釋藥孔可在包衣過程中形成，如美國專利5，612，059和5，698，220中所公開的非對稱膜包衣類型的情況。所釋放的活性成分的總量及釋放速率可基本上由半透膜的厚度和孔隙率、芯的組成以及釋藥孔的數(shù)目、大小和位置來調(diào)節(jié)。滲透控制釋放劑型的藥物組合物還可包含如本文所述的附加的常規(guī)賦形劑或載體，以促進制劑的性能或加工。滲透控制釋放劑型可根據(jù)本領域技術人員已知的常規(guī)方法和技術來制備(參見，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,見上；Santus禾口Baker，J.ControlledRelease1995，35，1-21;Verma等，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy2000，26，695-708;Verma等，J.ControlledRelease2002，79，7-27)。在某些實施方案中，本文所公開的藥物組合物配制成AMT控制釋放劑型，其包含將含有活性成分和其他藥學上可接受的賦形劑或載體的芯包衣的非對稱滲透膜。參見，美國專利5，612，059和W02002/17918。AMT控制釋放劑型可根據(jù)本領域技術人員已知的常規(guī)方法和技術來制備，包括直接壓片法、干法造粒法、濕法造粒法和浸漬包衣(dip-coating)法。在某些實施方案中，本文所公開的藥物組合物配制成ESC控制釋放劑型，其包含將含有活性成分、羥乙基纖維素和其他藥學上可接受的賦形劑或載體的芯包衣的滲透膜。3.多顆?？刂漆尫叛b置調(diào)釋劑型的本文所公開的藥物組合物可制備成多顆?？刂漆尫叛b置，所述控制釋放裝置包含直徑范圍為約10iim至約3mm、約50iim至約2.5mm、或約100iim至約lmm的大量微粒、顆?；蛐⊥琛＿@種多顆?？赏ㄟ^本領域技術人員已知的方法來制備，包括濕法造粒和干法造粒法、擠出/滾圓法、碾壓法(roller-compaction)、熔融-冷凝法(melt—congealing)禾口通過噴霧包衣禾中子芯(spray—coatingseedcore)。參見，例如Multiparticulate0ralDrugDelivery;MarcelDekker:1994;禾口PharmaceuticalPelletizationTechnology;MarcelDekker:1989。本文所述的其他賦形劑或載體可與所述藥物組合物混合，以輔助加工和形成所述多顆粒。所得的微粒本身可構成所述多顆粒裝置，或者可用各種成膜材料如腸溶聚合物、水可溶脹性聚合物和水溶性聚合物來包衣。所述多顆?？蛇M一步加工成膠囊或片劑。4.革巴向遞送本文所公開的藥物組合物還可被配制成靶向待治療的個體機體的特定組織、受體或其他區(qū)域，包括基于脂質(zhì)體、重新包封的紅細胞和抗體的遞送系統(tǒng)。實例包括但不限于美國專利6，316，652;6，274，552;6，271，359;6，253，872;6，139，865;6，131，570;6，120，751;6，071，495;6，060，082;6，048，736;6，039，975;6，004，534;5，985，307;5，972，366;5，900，252;5，840，674;5，759，542;和5，709，874。使用方法公開了用于治療、預防或改善內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥的一種或多種癥狀的方法，其包括向患有或懷疑患有此類病癥的個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥。內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥。內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥還包括由用升高內(nèi)皮縮血管肽水平的藥劑諸如促紅細胞生成素和免疫抑制劑的治療而引起的疾患。還公開了治療、預防或改善與一種或多種內(nèi)皮縮血管肽受體(包括ETa和ET》相關的病癥的一種或多種癥狀的方法，其通過向患有或懷疑患有此類病癥的個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥來進行。進一步公開了治療、預防或改善響應一種或多種內(nèi)皮縮血管肽受體(包括EL和ETB)的調(diào)節(jié)的病癥的一種或多種癥狀的方法，其包括向患有或懷疑患有此類病癥的個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥。此外，本文公開了調(diào)節(jié)一種或多種內(nèi)皮縮血管肽受體(包括ETa和ET》的活性的方法，其包括使所述受體與一種或多種本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥接觸。在一個實施方案中，所述受體由細胞表達。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心76力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；以在所述疾病的治療期間，與相應的非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)減少的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差巳升°在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少了大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；以與相應的非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)增加的每劑量單位所述化合物的平均血漿水平或減少的每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物的平均血槳水平增加了大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物的代謝物的平均血漿水平減少了大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。本文公開的化合物或其代謝物的血槳水平使用由Li等人(RapidCommunicationsinMassSpectrometry2005，19，1943-1950)描述的方法測量。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；以在所述疾病的治療期間，與相應的非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)減少的所述個體的至少一種細胞色素P，或單胺氧化酶同工型的抑制，和/或減少的被所述個體的至少一種細胞色素P45。或單胺氧化酶同工型代謝。哺乳動物個體的細胞色素P4s。同工型的實例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。哺乳動物個體的單胺氧化酶同工型的實例包括但不限于MA0A和MA0B。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物對細胞色素P45。或單胺氧化酶同工型的抑制減少大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。細胞色素P45。同工型的抑制通過Ko等人(BritishJournalofClinicalPharmacology,2000，49，343-351)的方法測量。MA0A同工型的抑制通過Weyler等人(J.BiolChem.1985,260，13199-13207)的方法測量。MA0B同工型的抑制通過Uebelhack等人(Pharmacopsychiatry,1998,31，187-192)的方法測量。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；以在所述病癥的治療期間，與相應的非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)減少的被所述個體的至少一種多態(tài)性表達的細胞色素P45。同工型代謝。在哺乳動物個體中，多態(tài)性表達的細胞色素P，同工型的實例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，本文公開的化合物被至少一種多態(tài)性表達的細胞色素P^同工型細胞色素P^同工型代謝減少大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。細胞色素P^同工型的代謝活性通過實施例9描述的方法測量。單胺氧化酶同工型的代謝活性通過實施例10、11和12描述的方法測量。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述疾病包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其前藥；以與相應的非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)至少一種統(tǒng)計學上顯著性改善的病癥控制和/或病癥根除終點。統(tǒng)計學上顯著性改善的病癥控制和/或病癥根除終點的實例包括但不限于統(tǒng)計學上顯著性的平均血壓的降低、平均舒張壓的降低、平均收縮壓的降低、肺動脈壓的降低、存活率的增加和關于肝毒性的治療指數(shù)的增加。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；以與相應的非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)臨床效應的改善。臨床效應的改善的實例包括但不限于臨床受益的維持、統(tǒng)計學上顯著性的平均血壓的降低、平均舒張壓的降低、平均收縮壓的降低、肺動脈壓的降低、存活率的增加和關于肝毒性的治療指數(shù)的增加。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；以與相應的非同位素富集的化合物相比，實現(xiàn)作為主要臨床受益的異常心臟參數(shù)再現(xiàn)的預防，所述臨床受益包括缺少統(tǒng)計學上顯著性的平均血壓、平均舒張壓、平均收縮壓和肺動脈壓的異常、維持存活率的增加和/或保持無肝毒性。本文公開了用于治療患有或懷疑患有以下病癥的個體(包括人類)或在易患所述病癥的個體中預防所述病癥的方法，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥；所述方法包括向所述個體給藥治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；以允許治療(但不限于)高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮和/或可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥，同時與相應的非同位素富集的化合物相比，減少或消除任何診斷性肝膽功能終點的有害變化。診斷性肝膽功能終點的實例包括但不限于丙氨酸氨基轉移酶("ALT")、血清谷丙轉氨酶("SGPT")、天冬氨酸氨基轉移酶("AST"或"SG0T")、ALT/AST比、血清醛縮酶、堿性磷酸酶("ALP")、氨水平、膽紅素、y-谷氨酰轉肽酶("GGTP"、"y-GTP"或"GGT")、亮氨酸氨肽酶("LAP")、肝活組織檢查、肝超聲檢查、肝核掃描、5'-核苷酸酶和血蛋白。將肝膽終點與"DiagnosticandLaboratoryTestReference",第4版，Mosby，1999中給出的規(guī)定的正常水平對比。這些測定由認可的實驗室根據(jù)標準方案進行。根據(jù)所治療的病癥和個體的病狀，本文公開的化合物可以通過口服、胃腸外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如透皮或局部)給藥途徑來給藥，并且可以單獨或與與適于每種給藥途徑的藥學上可接受的載體、輔劑和運載體一起配制成合適的劑量單位。所述劑量可以是每天以合適的間隔給藥的一個、二個、三個、四個、五個、六個或更多個的亞劑量的形式。所述劑量或亞劑量可以劑量單位的形式給藥，每劑量單位含有O.1至500毫克、0.1至200毫克或0.5至100毫克的活性成分，并且如果患者的病狀需要，作為替代所述劑量可以作為連續(xù)輸注進行給藥。在某些實施方案中，合適的劑量水平是約O.001至約100mg/kg患者體重/天(mg/kg/天)、約0.01至約50mg/kg/天、約0.01至約25mg/kg/天或約0.05至約10mg/kg/天，可以單劑量或多劑量給藥。合適的劑量水平可以是約0.01至25mg/kg/天、約0.05至10mg/kg/天或約0.1至5mg/kg/天。在此范圍內(nèi)，所述劑量可以是0.005至0.05mg/kg/天、0.05至0.5mg/kg/天或0.5至5.Omg/kg/天。聯(lián)合治療本文公開的化合物還可與用于治療、預防或改善本文公開的化合物對其有用的病癥的一種或多種癥狀的其他藥劑聯(lián)合或聯(lián)用，所述病癥包括但不限于高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克、免疫抑制劑介導的腎血管收縮、可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑減輕、緩解或預防的任何病癥和/或由用升高內(nèi)皮縮血管肽水平的藥劑諸如促紅細胞生成素和免疫抑制劑的治療引起的病癥。所述其他藥劑或藥物可以因此通過普遍使用的途徑和以普遍使用的量與本文公開的胺鹽同時地或順序地給藥。當本文公開的化合物和一種或多種其他藥物同時使用時，可以應用除了本文公開的化合物以外還含有所述其他藥物的藥物組合物，但不是必須的。80因此，本文公開的藥物組合物包括除本文公開的化合物以外還含有一種或多種其他活性成分或治療劑的那些藥物組合物。在某些實施方案中，本文公開的化合物可與已知調(diào)節(jié)一種或多種內(nèi)皮縮血管肽受體(包括ETa和ETb)的活性的一種或多種其他化合物聯(lián)合。其他內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑的非限制性實例是美國專利6，852，745;6，686，382;6，683，103;6，432，994;6，248，767;5，962，490;5，783，705;5，594，021;5，591，761;5，571821;和5，514，691中描述的那些。在某些實施方案中，本文公開的化合物可與本領域已知的一種或多種內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑聯(lián)合，所述內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑包括但不限于波生坦、環(huán)(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp)(BE-18257B);與BE-18257B相關的環(huán)五肽，諸如環(huán)(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)(美國專利5，114，918;和EPA10436189);和其他肽和非肽的ETA拮抗劑，其已經(jīng)在例如美國專利6，953，780;6，946，481;6，686，382;6，683，103;6，852，745;6，835，741;6，673，824;6，670，367;6，670，362;6，432，994;6，248，767;5，962，490;5，783，705;5，594，021;5，591，761;5，571821;5，514，691;5，352，800;5，352，659;5，334，598;5，248，807;5，240，910;5，198，548;5，187，195;和5，082，838中被鑒定。這些已知的內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑還包括其他環(huán)五肽、酰基三肽、六肽類似物、蒽醌衍生物、茚滿羧酸、N-嘧啶基苯磺酰胺類、苯磺酰胺類和萘磺酰胺類(加拿大專利申i青2，067，288和2，071，193;EPA10569193;EPA10558258;EPA10436189;美國專利5，612，359;5，594，021;5，591，761;5，571，821;5，514，696;5，514，691;5，464，853;5，378，715;5，270，313;5，208，243;W096/31492;W097/27979;W093/08799;Nakajima等人，J.Antibiot.1991,44，1348-1356;Miyata等人，J.Antibiot.1992，45，74-8;Ishikawa等人，J.Med.Chem.1992，35，2139-2142;Cody等人，Med.Chem.Res.1993，3，154-162;Miyata等人，J.Antibiot.1992，45，1041-1046;Miyata等人，J.Antibiot.1992，45,1029-1040;Fujimoto等人，F(xiàn)EBSLett.1992，305，41-44;EPA10496452;Clozel等人，Nature1993，365，759-761;Nishikibe等人，LifeSci.1993，52，717-724;和Benigni等人，KidneyInt.1993，44，440-444)。其他已知的內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑包括描述于以下的那些DE4341663;EP743307;EP733626;EP713875;EP682016;EP658548;EP633259;EP628569;EP617001;EP601386;EP555537;EP552417;EP526708;EP510526;EP496452;EP436189;GB2295616;GB2277446;GB2276383;GB2275926;GB2266890;JP8059635;JP7330622;JP7316188;JP7258098;JP7133254;JP6256261;JP6122625;美國專利6，080，774;5，780，473;5，543，521;5，965，732;5，571，821;5，559，105;5，541，186;5，482，960;5，420，123;5，389，620;5，292，740;WO96/33190;WO96/33170;WO96/31492;W096/30358;WO96/23773;W096/22978;W096/20177;W096/19459;W096/'19455WO96//15109;W096/12706;W096/11927;W096,/11914;W096,/09818;W096/恤87WO96/錫83;W096/08486;W096/07653;W096/06095;W096,/04905;W095/'35107WO95/Q3752;W095/33748;W095/26957;W095/26716;W095,/26360;W095//15963WO95/45944;W095/13262;W095/12611;W095/05376;W095,/08989;W095//08550WO95,/05374;W095/05372;W095/04534;W095/04530;W095,/03295;W095,/03044WO94/25013;WO94/24084;WO94/21590;WO94/21259;WO94/14434;WO94/03483;WO94/02474;WO93/25580;WO93/23404;WO93/21219;和WO93/08799。這些已知的內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑還包括BQ-123(Ihara等人，LifeSciences1992，50，247-255);PD156707(Reynolds等人，J.Pharm.Exper.Ther.1995，273，1410-1417);L-754，142(Williams等人，J.Pharm.Exper.Ther.1995，275，1518-1526);SB209670(0hlstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91，8052_8056);SB217242(0hlstein等人，J.Pharm.Exper.Ther.1996，276，609-615);A_127722(Opgenorth等人，J.Pharm.Exper.Ther.1996，276，473-481);TAK_044(Masuda等人，J.Pharm.Exper.Ther.1996，279，675-685(1996)。在某些實施方案中，本文公開的化合物可與用于治療充血性心力衰竭的其他化合物聯(lián)合，所述其他化合物包括但不限于髓袢利尿劑，諸如布美他尼、呋塞米和托拉塞米；噻嗪類利尿劑，諸如氯噻酮、氫氯噻嗪(HCTZ)、阿米洛利和螺內(nèi)酯；長效硝酸酯，諸如三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯和嗎多明、硝酸戊四醇酯；e-阻斷劑，諸如阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波吲洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、氯拉洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾和卡維地洛；鈣通道阻斷劑，諸如氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、咪拉地爾、維拉帕米、戈洛帕米、地爾硫草、芬地林、芐普地爾、利多氟嗪和哌克昔林；腎素抑制劑，諸如阿利吉侖、瑞米吉侖；血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑，諸如阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西那普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利和佐芬普利；血管緊張素受體阻斷劑(ARB)，諸如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦；和醛固酮拮抗劑，諸如螺內(nèi)酯和依普利酮。本文公開的化合物還可以與其他類化合物聯(lián)合給藥，所述其他類化合物包括但不限于內(nèi)皮縮血管肽轉化酶(ECE)抑制劑，例如磷酰二肽；血栓烷受體拮抗劑，例如伊非曲班；鉀通道開放劑；凝血酶抑制劑，例如水蛭素；生長因子抑制劑，例如PDGF活性調(diào)節(jié)劑；血小板活化因子(PAF)拮抗劑；抗血小板齊U，例如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗(abdximab)、依替巴肽和替羅非班)、P2Y(AC)拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血劑，例如華法林；低分子肝素，例如依諾肝素；因子VIIa抑制劑和因子Xa抑制劑；腎素抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，例如奧馬曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat);HMGCoA還原酶抑制劑，例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又稱伊伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)或nisbastatin)禾口ZD-4522(又稱瑞舒伐他汀或at纖statin或visastatin);角鱉烯合成酶抑制劑；貝特類；膽汁酸螯合劑，例如消膽胺；煙酸；抗動脈粥樣硬化劑，例如ACAT抑制劑；MTP抑制劑；鈣通道阻斷劑，例如苯磺酸氨氯地平；鉀通道激活劑；a腎上腺素能劑；|3腎上腺素能劑，例如卡維地洛和美托洛爾；抗心律失常劑；利尿劑，例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、節(jié)氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、節(jié)噻嗪、依地尼酸、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米(furosenilde)、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛82利和螺內(nèi)酯；血栓溶解劑，例如組織型纖溶酶原激活劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和茴?；w溶酶原鏈激酶激活劑復合物(APSAC);抗糖尿病劑，例如雙胍類(如二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)、胰島素、氯茴苯酸類(例如瑞格列奈)、磺酰脲類(如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)和PPARY激動劑；鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如螺內(nèi)酯和依普利酮；生長激素促分泌劑；aP2抑制劑；非甾體抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林和布洛芬；磷酸二酯酶抑制劑，例如PDEIII抑制劑(例如西洛他唑)和PDEV抑制劑(例如西地那非、他達那非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑；抗炎劑；抗增殖劑，例如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司，Prograf)、嗎替麥考酚酯；化療劑；免疫抑制劑；抗癌劑和細胞毒劑(例如烷化劑，如氮芥、烷基磺酸酯類、亞硝基脲類、氮丙啶類和三氮烯類)；抗代謝劑，例如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物和吡啶類似物；抗生素，例如蒽環(huán)類、博來霉素、絲裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶，例如L-門冬酰胺酶；法呢基_蛋白轉移酶抑制劑；激素劑，例如糖皮質(zhì)激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素和促黃體激素釋放素拮抗劑和醋酸奧曲肽；微管破壞劑，例如海鞘素；微管穩(wěn)定劑，例如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素(印othilone)A-F;植物來源的產(chǎn)物，例如長春花生物堿、表鬼臼毒素和紫杉烷類；和拓撲異構酶抑制劑；異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑；和環(huán)孢菌素；類固醇，例如潑尼松和地塞米松；細胞毒類藥物，例如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；TNF-a抑制劑，例如替尼達普；抗TNF抗體或可溶性TNF受體，例如依那西普、雷帕霉素和來氟米特(lefl皿imide);和環(huán)氧合酶_2(C0X-2)抑制劑，例如塞來昔布和羅非昔布；和各種藥劑，例如羥基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺、金化合物、鉬配位絡合物例如順鉑、沙鉑和卡鉑。這些其他的治療劑可以例如在Physicians'DeskReference(PDR)中所示的或由本領域普通技術人員另外確定的量使用。試劑盒/制品為了在本文所述的治療應用中使用，本文也描述試劑盒和制品。這種試劑盒可包含載體、包裝(package)或容器(container)，它們可被分隔以容納一個或多個容器如管形瓶、管及類似容器，每個所述容器包含一種用于本文所述方法的單獨的成分。適合的容器包括例如瓶、管形瓶、注射器和試管。該容器可由多種材料如玻璃或塑料形成。例如，該容器可包含任選在組合物中或與另一種本文所公開的藥劑組合的一種或多種本文所述的化合物。該容器任選具有無菌入口(例如該容器可以是靜脈內(nèi)溶液袋或具有可被皮下注射針剌穿的塞的管形瓶)。這種試劑盒任選包含具有識別描述的化合物或與在本文所述的方法中使用相關的標簽或說明書。試劑盒通常包含一個或多個附加的容器，每個含有一種或多種不同的材料(例如任選地以濃縮的形式的試劑，和/或裝置)，所述材料根據(jù)商業(yè)和使用者立場對本文所述的化合物的使用是期望的。這種材料的非限制性實例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載體、包裝、容器、管形瓶和/或列出內(nèi)含物(content)的管標簽和/或使用說明書以及含有使用說明的包裝說明書(packageinsert)。通常還包含一組說明書。標簽可在該容器上或與容器結合。當形成該標簽的字母、數(shù)字或其他字符(character)附著、模壓或蝕刻至容器本身上時，則標簽可在容器上；當標簽例如作為包裝說明書存在于也容納該容器的貯器(rec印tacle)或載體中時，則標簽可與容器結合。標簽可用于指示用于特定治療應用的內(nèi)含物。該標簽還可指示例如該內(nèi)含物用于本文所述的方法的說明。這些其他治療劑可以例如在Physicians'DeskReference(PDR)中所示的或由本領域普通技術人員另外確定的量使用。通過以下實施例來進一步闡釋本發(fā)明實施例12-[2_(6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>5-氨基-4-氯-3-甲基異噁唑:約0°C下，將N-氯代琥珀酰亞胺(1.85g，10.2mmo1)緩慢地加入到5-氨基-3-甲基異噁唑(lg，10.2mmo1)在20mL二氯甲烷中的溶液。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在約0t:下約l小時，然后維持在室溫下約2小時?；旌衔镉?N氫氧化鈉水溶液洗滌。標準萃取后處理后，殘留物用己烷洗滌，獲得產(chǎn)物5-氨基-4-氯-3-甲基異噁唑(0.5g，37%)。丄HNMR(300MHz，CDC13)S4.64(br.s，2H)，2.17(s，3H)。歩驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>3_(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某氨磺酰某)噻吩_2_羧酸:約0°C下，將氫化鈉(60X的在礦物油中的分散液，458mg，19mmo1)加入到5-氨基-4-氯-3_甲基異噁唑(1.lg，8.3mmol)的無水四氫呋喃(30mL)溶液中。將產(chǎn)生的混合物攪拌約10分鐘，并緩慢加入2_(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯(1.95g，8.llmmol)。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在室溫下約4小時。然后，混合物用己烷(30mL)稀釋，并過濾產(chǎn)生的沉淀物，并用己烷洗滌。然后，將沉淀物溶解于IN氫氧化鈉中，并在室溫下攪拌約1小時。用2N鹽酸酸化至pH2后，過濾產(chǎn)生的沉淀物，用水洗滌，并在真空下干燥，獲得期望的產(chǎn)物3-[(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(1.2g，45%)，其為黃色粉末。力NMR(300MHz，CD3OD)S7.82(d，J=5.4Hz，1H)，7.53(d，J=5.4Hz，1H)，2.24(s，3H);LC-MS:m/z=323(MH)+。歩驟3歩驟15-甲某-苯并「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯:將4-甲基兒茶酚(15g，120.9mmo1)加入到碳酸銫(50g，154mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)懸浮液中。將混合物置于真空中，并用氮氣吹掃三次。室溫下，加入二氯甲烷(15.4g，181.3mmo1)，且然后將反應混合物在約ll(TC下加熱約2小時。冷卻至室溫后，反應用水(500mL)終止，并用乙醚-戊烷(1:1比例，3X500mL)萃取。合并的有機層用水(3X1000mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮，獲得期望的產(chǎn)物(50g，30%)。力NMR(300MHz，CDC13)S6.71-6.59(m，3H)，5.88(s，2H)，2.27(s，3H);GC-MS:m/z=136(MH)+。歩驟45-(氯甲某)-6-甲某苯并「cH「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯約0°C下,將5-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(500mg，3.68mmol)和甲醛(37%于水中，0.7mL)按順序加入到二氯甲烷(6.8mL)、溴化四丁基銨(80mg)和濃鹽酸(6.5mL)的混合物中。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在約Ot:下約1小時，然后維持在室溫下約4小時?；旌衔镉靡颐?100mL)稀釋。標準萃取后處理后，將產(chǎn)生的固體殘留物與己烷(100mL)—起加熱，并通過過濾除去不溶物。濃縮濾液，獲得期望的產(chǎn)物(420mg，62%)。丄HNMR(300MHz，CDC13)S6.89(s，1H)，6.69(s，1H)，5.94(s，3H)，4.56(s，2H)，2.35(s，3H);GC-MS:m/z=184(MH)+。歩驟52-「2-(6_甲某苯并「1，3]間二氣雜環(huán)戊烯-5-某)乙酰某]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某)酰胺:將1，1'-羰基二咪唑(600mg)加入到3-[(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)氨磺?；鵠-2-噻吩羧酸(900mg，2.79mmo1)的無水四氫呋喃(20mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌約15分鐘，并然后按順序用咪唑(380mg，5.58mmo1)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(420mg，4.3mmo1)處理。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在室溫下約4小時。在真空下除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(30mL)之間分配。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。產(chǎn)生的殘留物用甲苯處理，并再次濃縮。將產(chǎn)生的紅色油溶解于無水四氫呋喃(20mL)，冷卻至約0t:，然后用由5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(800mg，4.36mmo1)和鎂屑(826mg，34.4mmo1)在四氫呋喃(50mL)中制備的格氏試劑處理。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在約Ot:下約1小時，然后維持在室溫下約2小時。約Ot:下，反應混合物用濃鹽酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物終止反應。將混合物在約Ot:下攪拌約IO分鐘，然后在真空下濃縮。將含水殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(30mL)之間分配。使用標準萃取后處理分離粗產(chǎn)物，并通過制備型TLC(用CH2Cl2:MeOH=7:l洗脫)純化，獲得為黃色固體的2-[2-(6-甲基苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠噻吩_3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺(150mg，30%)。^NMR(300MHz，CD3OD)S7.77(d，J=5.1Hz，1H)，7.40(d，J=5.lHz，1H)，6.74(d，J=4.2Hz，2H)，5.94(s，3H)，4.76(s，2H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H);ESI-MS:m/z=455(MH)+;HPLC純度95%。實施例2d2-2-「2_(6-甲某苯并「1，3]間二氣雜環(huán)戊烯-5-某)乙酰某]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某)酰胺5-氨基-4-氯-3-甲基異噁唑:按照實施例1步驟1所述的方法制備標題化合物。歩驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>3-(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某氨磺酰某)噻吩_2_羧酸:按照實施例1步驟2所述的方法制備標題化合物。歩驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(j-5-甲某苯并「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯:將4-甲基兒茶酚(5g，40.3mmo1)加入到碳酸銫(20g，61mmo1)的二甲基甲酰胺(60mL)懸浮液中。將混合物置于真空中，并用氮氣吹掃三次。然后在室溫下加入d2-二氯甲烷(3.7g，61mmo1)，并將混合物在約ll(TC下加熱約2小時。冷卻至室溫后，將反應混合物在水(400mL)和乙醚-戊烷(1:l比例，600mL)之間分配。萃取有機層，用水(3X200mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮，獲得期望的產(chǎn)物(2g，37%)。力NMR(300MHz，CDC13)S6.71-6.59(m，3H)，2.27(s，3H)。歩驟4歩驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(i-5-(氯甲某)-6-甲某苯并「cH「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯:約(TC下，將d2_5_甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(2g，14.5,1)和甲醛(37X于水中，4mL)按順序加入到二氯甲烷(26mL)、溴化四丁基銨(320mg)和濃鹽酸(26mL)的混合物中。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在約Ot:下約1小時，然后維持在室溫下4小時。標準萃取后處理后，將產(chǎn)生的固體殘留物與己烷(lOOmL)—起加熱，并通過過濾除去不溶物。在真空下濃縮濾液，獲得期望的產(chǎn)物(2g，74%)。NMR(300MHz，CDC13)S6.80(s，1H)，6.67(s，1H)，4.54(s，2H)，2.33(s，3H);GC-MS:m/z=184(MH)+。歩驟5O一N山-2-「2-(6-甲某苯并「1，3]間二氣雜環(huán)戊烯-5-某)乙酰某]噻吩-3-磺酸(4-氨-3-甲某異噁唑-5-某)酰胺:將1，l'-羰基二咪唑(250mg)加入到3-[(4-氯-3_甲基-5-異噁唑基)氨磺?；鵠-2-噻吩羧酸(400mg，10.lmmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液中。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌約15分鐘，然后按順序用咪唑(168mg，2.5mmo1)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(184mg，1.89mmo1)處理。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在室溫下約4小時。在真空下除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(30mL)之間分配。萃取有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。殘留物用甲苯(30mL)處理，并再次濃縮。將產(chǎn)生的紅色油溶解于無水四氫呋喃(20mL)中，在冰浴中冷卻至約Ot:，并用由d廠5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(800mg，4.29,1)和鎂屑(826mg，34.4,1)在四氫呋喃(50mL)中制備的格氏試劑處理。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在約ot:下約i小時，然后維持在室溫下約2小時。約Ot:下，反應混合物用濃鹽酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物終止反應。在約(TC下連續(xù)攪拌約10分鐘后，將反應混合物在真空下濃縮。將含水殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(30mL)之間分配。使用標準萃取后處理分離粗產(chǎn)物，并通過制備型TLC(用CH2Cl2:MeOH=7:1洗脫)純化，獲得為黃色固體的d2_2-[2-(6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺(120mg，24%)。力NMR(300MHz，CD30D)S7.75(d，J=5.1Hz，1H)，7.40(d，J=5.1Hz，1H)，6.72(d，J=3.9Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H);ESI-MS:m/z=457(MH)+;HPLC純度95%。實施例3d3-2-[2_(6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙酰基]噻吩_3.(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺87,9歩驟15-氨某-4-氯-3-甲某異噁唑:按照實施例1步驟1所述的方法制備標題化合物。歩驟23-(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩_2_羧酸:按照實施例1步驟2所述的方法制備標題化合物。歩驟3cU-5-甲某苯并「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯:將5-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯d.25g，9.2mmol)、10X碳載鈀(251mg)、甲酸鈉(376mg)和氧化氖(5mL)的混合物在約135t:下加熱約48小時。將混合物冷卻至室溫，用戊烷(3X50mL)萃取，并在真空下除去溶劑，獲得產(chǎn)物(13-5-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(1.0g，80%)。力NMR(300MHz，CDCl3)S6.72-6.60(m，3H)，5.90(s，2H)。歩驟4cL-5-(氮甲某)-6-甲某苯并「cn「1，3]間二氣雜環(huán)戊烯:約(TC下，將d3_5_甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(900mg，6.47mmo1)和甲醛(37%于水中，1.5mL)按順序加入到二氯甲烷(13mL)、溴化四丁基銨(160mg)和濃鹽酸(13mL)的混合物中。連續(xù)攪拌下，將產(chǎn)生的混合物維持在約Ot:下約1小時，然后維持在室溫下約4小時?；旌衔镉靡颐?lOOmL)稀釋。標準萃取后處理后，將固體殘留物與己烷(lOOmL)—起加熱，并通過過濾除去不溶物。在真空下濃縮濾液，獲得期望的產(chǎn)物(800mg，67%)。^NMR(300MHz，CDCl3)S6.80(s，1H)，6.70(s，1H)，5.94(s，3H)，4.57(s，2H)。歩驟5d，-2-「2-(6-甲某苯并「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-某)乙酰某]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某)酰胺:將1，l'-羰基二咪唑(250mg)加入到3-[(4-氯-3_甲基-5-異噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(400mg，10.lmmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液中。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在室溫下約15分鐘，按順序加入咪唑(168mg，2.5mmo1)和N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(184mg，1.89mmo1)，并將混合物維持在室溫下約4小時。在真空下除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(30mL)之間分配。分離有機層，并用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。殘留物用甲苯(20mL)處理，并再次濃縮。將產(chǎn)生的紅色油溶解于無水四氫呋喃(20mL)中，冷卻至約0t:，并用由df5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(800mg，4.29,1)和鎂屑(826mg，34.4,1)在四氫呋喃(50mL)中制備的格氏試劑處理。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在約ot:下約1小時，且然后維持在室溫下約2小時。約Ot:下，反應混合物用濃鹽酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物終止反應。在約ot:下攪拌約IO分鐘后，將反應混合物在真空下濃縮。將含水殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(30mL)之間分配。使用標準萃取后處理分離粗產(chǎn)物，并通過制備型TLC(用CH2Cl2:MeOH=7:1洗脫)純化，獲得為黃色固體的d3_2-[2-(6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺(40mg，10%)。力NMR(300MHz，CD3OD)S7.75(d，J=5.4Hz，1H)，7.40(d，J=5.1Hz，1H)，6.72(d，J=4.2Hz，2H)，5.93(s，3H)，4.76(s，2H)，1.99(s，3H);ESI-MS:m/z=458(MH)+;HPLC純度96%。實施例4d5-2-[2_(6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺歩驟1H2NH2N5-氨某-4-氯-3-甲某異噁唑:按照實施例1步驟1所述的方法制備標題化合物。歩驟2」tElo893-(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某氨磺酰某)噻吩-2-羧酸:按照實施例1步驟2所述的方法制備標題化合物。歩驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>ci-5-甲某苯并「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯:按照實施例2步驟3所述的方法制備標題化合物。歩驟4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>d￡-5-甲基苯并「1，3]間二氧雜環(huán)戊烯:將d2_5-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(2.2g，16.2mmo1)、10%碳載鈀(500mg)、甲酸鈉(800mg)和氧化氖(10mL)的混合物在約135t:下加熱約48小時。將反應混合物冷卻至室溫，用戊烷(3X50mL)萃取，并在真空下除去溶劑，獲得產(chǎn)物(15-5-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(800mg，30%)，其在沒有進一步純化的情況下直接用于下一反應。歩驟5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>4-5-(氯甲某)-6-甲某苯并「cH「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯:約(TC下，將d5_5_甲基苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯(800mg，5.67mmo1)和甲醛(37%于水中，0.5mL)按順序加入到二氯甲烷(5mL)、溴化四丁基銨(120mg)和濃鹽酸(5mL)的混合物中。連續(xù)攪拌下，將產(chǎn)生的混合物維持在約Ot:下約1小時，然后維持在室溫下約4小時。反應混合物用乙醚(100mL)稀釋。標準萃取后處理后，將產(chǎn)生的固體與己烷(100mL)—起加熱，并通過過濾除去不溶物。在真空下濃縮濾液，獲得期望的產(chǎn)物(780mg，76%)。^NMR(300MHz，CDC13)S6.78(s，1H)，6.66(s，1H)，4.57(s，2H)。歩驟6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>丄-2-「2-(6_甲某苯并「1，3]間二氣雜環(huán)戊烯-5-某)乙酰某]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某)酰胺:將1，l'-羰基二咪唑(18.8mg)加入到3_[(4-氯-3_甲基-5-異噁唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酸(300mg，7.5mmo1)的無水四氫呋喃(20mL)溶液中。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在室溫下約15分鐘，按順序加入咪唑(126mg，18.8mmo1)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(138mg，1.42mmo1)，并將混合物維持在室溫下約4小時。在真空下除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(30mL)之間分配。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。殘留物用甲苯處理，并再次濃縮。將產(chǎn)生的紅色油溶解于無水四氫呋喃(20mL)中，冷卻至約0°〇，并用由(15-5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(750mg，3.97mmo1)和鎂屑(800mg，32mmo1)在四氫呋喃(50mL)中制備的格氏試劑處理。連續(xù)攪拌下，將反應混合物維持在約Ot:下約1小時，然后維持在室溫下約2小時。約ot:下，反應混合物用濃鹽酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物終止反應。在約Ot:下攪拌約10分鐘后，將反應混合物在真空下濃縮。含水殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(30mL)之間分配。使用標準萃取后處理分離粗產(chǎn)物，并通過制備型TLC(用CH2C12:MeOH=7:1洗脫)純化，獲得為黃色固體的(15-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺(90mg，25%)。^NMR(300MHz，CD3OD)S7.75(d，J=5.4Hz，1H)，7.40(d，J=5.1Hz，1H)，6.72(d，J=4.2Hz，2H)，4.76(s，2H)，1.99(s，3H);ESI-MS:m/z=460(MH)+;HPLC純度98%。實施例6c^-2-「2-(6-甲某苯并「1，31間二氣雜環(huán)戊烯-5-某)乙酰某]噻吩-3-(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某)酰胺歩驟1d2_5-氨某-4-氯-3-甲某異噁唑:通過向5-氨基-4-氯-3-甲基異噁唑(lOmmol，WakoPureChemicalIndustries,Ltd.JerseyCity，NJ)和10%碳載鈀(240mg)在氧化氖(40mL)中的混合物鼓入氮氣流約2分鐘，使該混合物脫氣。加入甲酸鈉(400mg)，將容器密封，并將反應物加熱至80-16(TC，持續(xù)5-48小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯萃取，干燥并在減壓下濃縮，獲得期望的產(chǎn)物d3-5-氨基-4-氯-3-甲基異噁唑。歩驟291&-3-(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某氨磺酰某)噻吩-2-羧酸:按照Wu等人，JournalofMedicinalChemistry1997，40(11)，1682-1689進行該步驟。約(TC下，將氫化鈉(60X的在礦物油中的分散液，1.50g，37.4mmo1)加入到d3_5-氨基-4-氯-3-甲基異噁唑(17.7mmo1)的無水四氫呋喃(60mL)溶液中。將產(chǎn)生的混合物攪拌約10分鐘，并滴加2-(甲氧羰基)噻吩-3-磺酰氯(3.0g，12.5mmol，0akwoodProducts,Inc.WestColumbia,SC)。將反應物在室溫下攪拌約4小時，用己烷(60mL)稀釋，并過濾產(chǎn)生的沉淀物，并用己烷洗滌。然后，將沉淀物溶解于1N氫氧化鈉中，并在室溫下攪拌約1小時。用2N鹽酸酸化至pH2后，過濾產(chǎn)生的沉淀物，用水洗滌，并在真空下干燥，獲得標題化合物，其為黃色粉末。歩驟3cU-5-甲某苯并「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯:將d3_4_甲基兒茶酚(23.9mmo1，CambridgeIsotopeslaboratories,Inc.Andover，MA)力口入至Ll碳酸銫(11.6g，35.6mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)懸浮液中。將混合物抽空，并用氮氣吹掃三次。室溫下，加入d廠二氯甲烷(2.29mL，26.3mmol，99.9%D)，將反應混合物在約ll(TC下加熱約2小時，冷卻至室溫，并在水和乙醚_戊烷之間分配。使用標準萃取后處理分離標題產(chǎn)物。為驟4(1￡-5-(氯甲某)-6-甲某苯并「cH「1,3]間二氧雜環(huán)戊烯:按照Wu等人，JournalofMedicinalChemistry1997，40(11)，1690-1697進行該步驟。約(TC下，將d5_5-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(81,1)和甲醛(30X于水中，20mL，267mmo1)按順序加入到乙醚(lOOmL)和濃鹽酸(lOOmL)的混合物中。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在約0t:下約1小時，然后維持在室溫下約4小時?；旌衔镉靡颐?lOOmL)稀釋。標準萃取后處理后，將固體殘留物與己烷(lOOmL)—起加熱，并通過過濾除去不溶物。濃縮濾液，獲得(15-5-甲基苯并[d]-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯和d「5-(氯甲基)-6-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(7:3)的混合物，其為白色固體。歩驟5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>cL-2-「2_(6-甲某苯并「1，3]間二氣雜環(huán)戊烯-5-某)乙酰某]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某)酰胺按照Wu等人，.TournalofMedicinalChemistry1997，40(11)，1690-1697進行該步驟。將1，1，-羰基二咪唑(2.76g，17.04mmo1)加入到酸(4-氯-3-甲某異噁唑-5-某)酰胺將(1。-2-「2-(6-甲某苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺(0.014mmo1)溶解于0.5mld4-甲醇中，并將其滴加至0.1M碳酸鈉的氧化氖溶液(pH=11.4)中。連續(xù)攪拌下，將溶液維持在室溫下1-96小時，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，獲得產(chǎn)物(111-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺。實施例7d17-3_(3，4-二甲基異噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩_2_羧酸(2-乙?；鵢4，6_二甲基苯基)酰胺歩驟193d3_3-[(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)氨磺?；鵠_2-噻吩羧酸(15.49mmol)的無水四氫呋喃(70mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌約15分鐘，然后按順序加入咪唑(2.llg，30.98mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.31g，23.24mmol)。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在室溫下約4小時，在真空下除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。有機層用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘留物用甲苯處理，并再次濃縮。將產(chǎn)生的紅色油溶解于無水四氫呋喃(20mL)中，并在約0°〇下用由(15-5-氯甲基-6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(82.02,1)和鎂屑(2.3g，95.69,1)在四氫呋喃(100mL)中制備的格氏試劑處理。連續(xù)攪拌下，將反應混合物維持在約Ot:下約1小時，然后維持在室溫下約2小時。冷卻時，用濃鹽酸(20mL)和甲醇(50mL)的混合物終止反應。將混合物在約0"C下攪拌約IO分鐘，然后濃縮。將含水殘留物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。使用標準萃取后處理分離粗產(chǎn)物，并通過制備型HPLC純化，獲得標題化合物，其為黃色固體。歩驟6cL-2-「2-(6-甲某苯并「1,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-某)乙酰某]噻吩-3-磺cL-2-氨某-3,5-二甲某苯乙酮:按照Wu等人，Synth.Commun.1999，29(20)，3509-3516進行該步驟。de-2，4-二甲基苯胺從C/D/NIsotopesInc.(Pointe-Claire，Quebec)獲得。歩驟2cL-5-氨某-3,4-二甲某異噁唑通過向5_氨某_3,4_二甲某異噁啤(lOmmol，Sigma-Aldrich)和10%碳載鈀(240mg)在氧化氖(40mL)中的混合物鼓入氮氣流約2分鐘而使該混合物脫氣。加入甲酸鈉(400mg)，將容器密封，并將反應物加熱至80-160°C，持續(xù)5-48小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯萃取，干燥并在減壓下濃縮，獲得期望的產(chǎn)物(16-5-氨基-3，4-二甲基異噁唑。歩驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>3_(3，4-二甲基異噁唑-5-基氨磺酰基)噻吩_2_羧酸甲酯:按照Wu等人，JournalofMedicinalChemistry1997，40(11)，1682-1689進行該步驟。約(TC下，將氫化鈉(60X的在礦物油中的分散液，1.50g，37.4mmo1)加入到d3_5-氨基-4-氯-3-甲基異噁唑(17.7mmo1)的無水四氫呋喃(60mL)溶液中。連續(xù)攪拌下，將產(chǎn)生的混合物維持在約0°C下約10分鐘，并滴加2-(甲氧羰基)噻吩_3-磺酰氯(3.0g，12.5mmol，0akwoodProducts,Inc.WestColumbia,SC)。連續(xù)攪拌下，將反應混合物維持在室溫下約4小時，混合物用己烷(60mL)稀釋，過濾產(chǎn)生的沉淀物，并用己烷洗滌，并在真空下干燥，獲得標題化合物。歩驟4cL-3-「(3，4-二甲某異噁唑-5-某)甲氣某甲某氡磺酰某]噻吩-2-羧酸甲酯:按照Wu等人，JournalofMedicinalChemistry1999，42(22)，4485-4499進行該步驟。約(TC下，將N，N-二異丙基乙胺(1.9g，15.0翻l)和溴甲基甲基醚(1.5g，12.0mmo1)按順序加入到de-3-(3，4-二甲基異噁唑-5-基氨磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯(lO.Ommol)的無水四氫呋喃(50mL)溶液中。連續(xù)攪拌下，將反應物維持在約0t:下約2小時，然后維持在室溫下約6小時。加入嗎啉(0.87g，10.Ommol)(以清除過量的溴甲基甲基醚)，并將混合物維持在室溫下，并攪拌約小時。濃縮混合物，并將產(chǎn)生的殘留物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并用1N鹽酸(2X150mL)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，并濃縮，獲得d6_3-[(3，4-二甲基異噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺?；鵠噻吩-2-羧酸甲酯。等人，JournalofMedicinalChemistry1999，42(22)，4485-4499進行該步驟。將IN氫氧化鈉(30mL)加入到(16-3-[(3，4-二甲基異噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩_2_羧酸甲酯(7.8mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中。連續(xù)攪拌下，將產(chǎn)生的混合物維持在室溫下約3小時，然后在1N鹽酸(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之間分配。有機層用硫酸鎂干燥，并濃縮，獲得標題化合物。歩驟6-CD3_______w、、》d0N、odf3-「(3，4-二甲基異噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-酰氯:按照WupD,等人，JournalofMedicinalChemistry1999，42(22)，4485-4499進行該步驟。(TC下，將催化量的吡啶和草酰氯(2M于二氯甲烷中，4.5mL，9.Ommol)按順序加入到(16_3-[(3，4-二甲基異噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺?；鵠噻吩-2-羧酸(4.lmmol)在四氫呋喃(10mL)和氯仿(5mL)的混合物中的溶液中。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在室溫下約15小時，且然后在真空下濃縮，獲得標題化合物。歩驟7d^-3-(3,4-二甲某異噁唑-5-某氨磺酰某)噻吩_2_羧酸(2-乙酰某_4,6_二甲某苯某)酰胺按照Wu等人，.TournalofMedicinalChemistry1999，42(22)，4485-4499進行該步驟。將de-3-[(3，4-二甲基異噁唑-5-基)甲氧基甲基氨磺酰基]噻吩-2-酰氯(2.54,1)加入到d6-2-氨基-3，5-二甲基苯乙酮(10.15,1)的無水四氫呋喃(30mL)溶液中。連續(xù)攪拌下，將混合物維持在室溫下約15小時，然后在真空下濃縮。將產(chǎn)生的殘留物在1N鹽酸(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之間分配。將有機層濃縮，并將殘留物溶解于甲醇(20mL)中，并加入濃鹽酸(10mL)。將反應物在約7(TC下加熱約2小時，冷卻至室溫，然后傾入冰水(250mL)中。通過過濾收集產(chǎn)生的棕色沉淀物，然后通過反相HPLC純化，獲得標題化合物。歩驟895c^-3-(3,4-二甲某異噁唑-5-某氨磺酰某)噻吩_2_羧酸(2_乙酰某_4,6_二甲某苯某)酰胺:按照實施例6步驟6進行該步驟，但用d12-3-(3，4-二甲基異噁唑-5-基氨磺?；?噻吩-2-羧酸(2-乙?；?4，6-二甲基苯基)酰胺代替(18-2-[2-(6-甲基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酸(4-氯-3-甲基異噁唑-5-基)酰胺。以下化合物一般可使用以上描述的方法制備。預期這些化合物當被制得時，會具有與已經(jīng)在以上實施例中被制備的化合物相似的活性。96<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>與非同位素富集的類似物相比，實施例1至實施例7的化合物及其類似物的代謝性質(zhì)的變化可使用以下測定來說明。以上所列的還沒有被制備和/或檢測的其他化合物預計也具有如通過這些測定中的一個或多個所說明的改變的代謝性質(zhì)。實施例8碰,総穩(wěn)、謹醇肝微粒體穩(wěn)定性測定以lmg/mL的肝微粒體蛋白，用在2%NaHC03中的NADPH生成系統(tǒng)(2.2mMNADPH、25.6mM6-磷酸葡萄糖、6單位/mL6-磷酸葡萄糖脫氫酶以及3.3mMMgCl2)進行。將測試化合物制備成在20%乙腈-水中的溶液，并加入到測定混合物(最終測定濃度5微克/mL)中，并在37t:下溫育。在測定中，乙腈的最終濃度應該是<1%。在時間第0、15、30、45和60分鐘取出等分試樣(50iiL)，并用冰冷乙腈(200yL)稀釋以終止反應。將樣品以12，000RPM離心IO分鐘以沉淀蛋白質(zhì)。將上清液轉移至微量離心管并儲存，用于測試化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。實施例9使用人細胞色素P，酶的體外代謝細胞色素P頓酶是使用桿狀病毒表達系統(tǒng)(BDBiosciences,SanJose，CA)從相應的人cDNA表達的。在37t:下，將0.25毫升反應混合物(含有0.8毫克/毫升蛋白、1.3毫摩爾NADP+、3.3毫摩爾6-磷酸葡萄糖、0.4U/mL6-磷酸葡萄糖脫氫酶、3.3毫摩爾氯化鎂和0.2毫摩爾式1的化合物)、在100毫摩爾磷酸鉀(pH7.4)中的相應的非同位素富集的化合物或標準品或?qū)φ諟赜?0分鐘。溫育后，通過加入合適溶劑(例如乙腈、20%三氯乙酸、94%乙腈/6%冰醋酸、70%高氯酸、94%乙腈/6%冰醋酸)終止反應，并且離心(10，000g)3分鐘。通過HPLC/MS/MS分析上清液。112<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>實施例10單胺氧化酶A抑制和氧化轉換(oxidativeturnover)按照Weyler，JournalofBiologicalChemistry1985，260，13199_13207所描述進行該步驟。單胺氧化酶A活性用分光光度法通過在犬尿胺氧化和4-羥基喹啉生成時監(jiān)測314nm下的吸光度的增加來測量。測量在3(TC下，在含有0.2%TritonX-100(單胺氧化酶測定緩沖液)加上lmM犬尿胺和lmL總體積中期望量的酶的50mMpH7.2NaPi緩沖液中進行。實施例11單胺氣化酶B抑制和氣化轉換按照Uebelhack，Pharmacopsychiatry1998,31，187-192所描述進行該步驟。實施例12能血,l、禾反白勺血魏血,l、禾反白勺燃禁食過夜后，在上午8至8:30之間將健康個體的靜脈血收集到含EDTA的vacutainer管中(11.6mgEDTA/mL血)。在2(TC下將血液以250xg離心15分鐘后，收集上清液富含血小板的血漿(PRP)，并用細胞計數(shù)器(MOLAR,Hilden，Germany)計數(shù)PRP中的血小板數(shù)目。將PRP(2mL)以1，500xg旋轉10分鐘，獲得血小板團粒(pellet)。用冰冷鹽水洗滌團粒三次，將之再懸浮于2mLpH7.4Soerensen磷酸鹽緩沖液，并在-18。C下貯藏一天。實施例13MA0測定在37t:下，在100iiL0.9%NaCl溶液或pH7.4磷酸鹽緩沖液中，在缺少或存在式I化合物的情況下，通常將新制PRP或冷凍的血小板懸浮液(100i!L)分別預溫育IO分鐘。然后加入2-苯基乙基胺-[乙基-l-"C]鹽酸鹽(PEA)溶液(比活56Ci/mo1，Amersham，50iiL)，其終濃度為5iiM，并繼續(xù)溫育30分鐘。通過添加50yL4MHC104終止反應。將MA0的反應產(chǎn)物苯乙醛萃取到2mL正己烷中。將有機相的等分試樣加至液閃合劑(scintillatorcocktail)中，并且使用液體閃爍計數(shù)器來測定放射性。在合適的血小板數(shù)目下，產(chǎn)物形成與時間成線性達至少60分鐘。通過將2mM帕吉林包含于溫育混合物中獲得空白值。實施例14藥理學-體外測定按照Hwan-Soo，J.Med.Chem.1997，40，3217-3227所述進行ETA和ETB的調(diào)節(jié)的體外表征。受體結合測定在整個膜分離過程中，所有樣品保持在4t:。使用微超聲波細胞破碎儀(Kontes)，將匪Q細胞(已知含有EL受體的分泌促乳素的大鼠垂體細胞)、豬小腦組織(已知含有ETe受體)或用人ETA或ETB受體永久轉染的中國倉鼠卵巢細胞(CHO)勻化在含有O.25M蔗糖和蛋白酶抑制劑混合物(50mMEDTA，O.lmMPMSF和5微克/mL胃蛋白酶抑制劑A和0.025%桿菌肽)的25mL10mMH印es(pH7.4)中。將混合物以1，OOOg離心10分鐘。收集上清液，并以60，OOOg離心60分鐘。將沉淀物再次懸浮于含有蛋白酶抑制劑混合物的20mMTris(pH7.4)中，并再次離心。將最終的膜團塊再次懸浮于含有蛋白酶抑制劑的20mMTris(pH7.4)中，并在-8(TC保存直到使用。蛋白質(zhì)含量通過Bio-Rad染料結合蛋白測定法來測定。結合測定在用0.1%BSA預處理的96孔微量滴定板中進行。將膜在緩沖液B(20mMTris、100mMNaCl、10mMMgCl2，pH7.4，含0.2%BSA、0.lmMPMSF、5微克/mL胃蛋白酶抑制劑A、0.025%桿菌肽和50mMEDTA)中稀釋100倍，達到0.2mg/mL的蛋白質(zhì)最終濃度。在競爭結合研究中，在25t:下，在增加濃度的測試化合物存在下，將膜(0.02mg)與O.lnM[1251]ET-1(針對匪Q或CHO細胞的ETA測定)或[1251]ET-3(針對豬小腦或CHO細胞的ETB測定)在緩沖液B(最終體積0.2mL)中溫育3小時。溫育后，通過真空過濾法，在PHD細胞收集器(CambridgeTechnology,Inc.，Cambridge,MA)中使用玻璃纖維過濾帶，用鹽水(lmL)洗滌過濾帶三次，從而將未結合的配體與已結合的配體分離。在1微摩爾未標記的ET-1存在下，測定非特異性結合。使用至少兩次單獨的測定的平均值計算ICs。值。磷酸肌醇水解測定.ETA匪Q細胞(0.4X106細胞/mL)用10微居里/mL的在RPMI中的[3H]-肌醇標記，持續(xù)16小時。細胞用PBS洗滌，然后用含有蛋白酶抑制劑和10mMLiCl的緩沖液A(140mMNaCl、5mMKCl、2mMCaCl2、0.8mMMgS04、5mM葡萄糖、25mMH印es，pH7.4)溫育60分鐘。細胞用測試化合物溫育5分鐘，然后用lnMET-1攻擊(challenge)。通過加入1.5mL1:2(v/v)氯仿-甲醇終止ET-l攻擊。加入氯仿和水以獲得最終比例為l:1:0.9(v/v/v)的氯仿_甲醇-水后，提取總磷酸肌醇。保留上層水相(lmL)，并對一小部分(100微升)計數(shù)。通過批色譜法(batchchromatography)，使用陰離子交換樹脂AGl-X8(Bio-Rad)分析剩余的含水樣品。磷酸肌醇水解測定.ETB使用人ETB受體永久轉染的中國倉鼠卵巢細胞(CHO)在24孔組織培養(yǎng)皿中生長至融合，并用5微居里/孔的在F-12培養(yǎng)基+10%FBS+lxP/S/F中的[3H]肌醇標記。貼壁細胞用PBS溫和地洗滌，且然后在37t:下，在C02培養(yǎng)箱內(nèi)，在200微升的含有蛋白酶抑制劑和10mMLiCl的緩沖液A中溫育60分鐘。然后加入測試化合物，隨后加入InMET-l，并在37t:下溫育30分鐘。然后，通過加入50微升INNaOH溶解細胞，然后通過加入50微升INHC1中和。將溶解的細胞懸浮液轉移至玻璃管，并通過加入1.5mLl:2(v/v)氯仿-甲醇提取。提取總磷酸肌醇，并通過批色譜在上述的陰離子交換樹脂上分析。使用至少兩次獨立的測定的平均值計算所有的ICs。值。實施例15A麵舗P，,碰翻CYP2C9溶液A:NADPH再生系統(tǒng)向在冰上的玻璃管按順序加入水(8mL)、NADP+(20mg)、6-磷酸葡萄糖(20mg)、氯化鎂六水合物(13.3mg)和6-磷酸葡萄糖脫氫酶(60單位)。溶液B向在冰上的玻璃管按順序加入0.5MKH2P04(pH7.4，2.4mL)、水(8.988mL)、CYP2C9(600iiL，1皮摩爾/微升)和二節(jié)基熒光素(dibenzylfluorescein)(2mM于100%乙腈中，12微升)。將溶液A轉移至96孔黑板(blackplate)(80微升/孔)，隨后移入各種濃度的化合物在10%乙腈_水中的溶液(20微升/孔)。通過向96孔板的各孔加入100微升的溶液B啟動反應。37t:下，將板在黑暗中溫育40分鐘。通過向各孔加入75微升終止緩沖液(2NNaOH)終止反應，并在37。C下溫育2小時。在熒光讀板器中在、x=485nm和Aem=538nm下測量終點。使用磺胺苯吡唑作為陽性對照(IC5。=1.4微摩爾)。在這一測定中已經(jīng)被測試的具有結構式(I)的化合物證實，抑制CYP2C9所需的氖化化合物的量比非同位素富集的藥物高兩倍多。例如，抑制CYP2C9所需的實施例2的化合物的量(IC5。0.32iiM)是非同位素富集的司他生坦(IC5。0.1i！M)的3.2倍。CYP3A4溶液A:NADra再生系統(tǒng)向在冰上的玻璃管按順序加入水(8mL)、NADP+(20mg)、6-磷酸葡萄糖(20mg)、氯化鎂六水合物(13.3mg)和6-磷酸葡萄糖脫氫酶(60單位)。溶液B向在冰上的玻璃管按順序加入0.5MKH2P04(pH7.4，9.6mL)、水(2.328mL)、CYP3A4(60iiL，1皮摩爾/微升)和二芐基熒光素(2mM于100%乙腈，12微升)。將溶液A轉移至96孔黑板(80微升/孔)，隨后移入各種濃度的化合物在20%乙腈_水中的溶液(20微升/孔)。通過向96孔板的各孔加入100微升的溶液B啟動反應。37t:下，將板在黑暗中溫育IO分鐘。通過向各孔加入75微升終止緩沖液(2NNaOH)終止反應，并在37。C下溫育2小時。在熒光讀板器中在Aex=485nm和Aem=538nm下測量終點。使用酮康唑作為陽性對照(IC5。=5.7納摩爾)。在這一測定中已經(jīng)被測試的具有結構式(I)的化合物證實，抑制CYP3A4所需的氖化化合物的量比非同位素富集的藥物高兩倍多。例如，抑制CYP3A4所需的實施例2的化合物的量(IC5。21.2iiM)是非同位素富集的司他生坦(IC5。9.liiM)的2.3倍。氺氺氺氺氺公開上文所列舉的實施例以提供如何制備和使用所要求保護的實施方案的完整的公開內(nèi)容和描述，而不旨在限制本文所公開的內(nèi)容的范圍。明顯的修改也意在落入以下權利要求的范圍內(nèi)。本說明書中所引用的所有出版物、專利和專利申請通過引用并入本文，如同明確且獨立地表明每一個這樣的出版物、專利或?qū)＠暾埻ㄟ^引用并入本文。但是，關于所并入的出版物或參考文獻和本文件所明確提出或定義的內(nèi)容中都存在的任何類似或相同的術語，則在各個方面下均應以本文件所明確提出的那些術語定義或含義為準。11權利要求具有結構式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥其中R1選自氯化物和Z選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31獨立地選自氫和氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31中的至少一個是氘。F200880019520XC00011.tif,F200880019520XC00012.tif,F200880019520XC00013.tif2.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物基本上是單一對映體、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、基本上是單一非對映體、或按重量計約90%或更多的單一非對映體和按重量計約10%或更少的任何其他非對映體的混合物。3.如權利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,Rh、R『R『Rm、R『Rl6、Rl7、Rl8、Rl9、尺20、尺21、尺22、尺23、尺24、尺25、尺26、尺27、尺28、不少于約98%的氖富集。4.如權利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、Rl6、Rl7、Rl8、Rl9、尺20、尺21、尺22、尺23、尺24、尺25、尺26、尺27、尺28、不少于約90%的氖富集。5.如權利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、Rl6、Rl7、Rl8、Rl9、尺20、尺21、尺22、尺23、尺24、尺25、尺26、尺27、尺28、不少于約50%的氖富集。6.如權利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,Rh、R『R『Rm、R『R16、R17、R18、R19、R2。、R21、R22、R23、R24、.R25、R26、R27、R28、R29、R3。和R31中的至少一個獨立地具有不少于約20%的氖富集。7.如權利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,Rh、R『R『Rm、R『R16、R17、R18、R19、R2。、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R3。和R31中的至少一個獨立地具有不少于約10%的氖富集。2R29、R3。和R31中的至少一個獨立地具有'R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll、R12、R13、R14、R15、R29、R3。和R31中的至少一個獨立地具有'R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll、R12、R13、R14、R15、R29、R3。和R31中的至少一個獨立地具有8.如權利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,Rh、R『R『Rm、R『R16、R17、R18、R19、R2。、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R3。和R31中的至少一個獨立地具有不少于約5%的氖富集。9.如權利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,Rh、R『R『Rm、R『R16、R17、R18、R19、R2。、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R3。和R31中的至少一個獨立地具有不少于約1%的氖富集。10.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>11.如權利要求10所述的化合物，其中所述化合物基本上是單一對映體、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、基本上是單一非對映體、或按重量計約90%或更多的單一非對映體和按重量計約10%或更少的任何其他非對映體的混合物。12.如權利要求10所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少98%的氖富集。13.如權利要求10所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少90%的氖富集。14.如權利要求10所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少50%的氖富集。15.如權利要求IO所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少20%的氖富集。16.如權利要求10所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少10%的氖富集。17.如權利要求10所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少5%的氖富集。18.如權利要求10所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少1%的氖富集。19.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥20.如權利要求19所述的化合物，其中所述化合物基本上是單一對映體、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、基本上是單一非對映體、或按重量計約90%或更多的單一非對映體和按重量計約10%或更少的任何其他非對映體的混合物。21.如權利要求19所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少98%的氖富集。22.如權利要求19所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少90%的氖富集。23.如權利要求19所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少50%的氖富集。24.如權利要求19所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少20%的氖富集。25.如權利要求19所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少10%的氖富集。26.如權利要求19所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少5%的氖富集。27.如權利要求19所述的化合物，其中所述表示為D的位置中的每一個具有至少1%的氖富集。28.藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。29.如權利要求28所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種控制釋放賦形劑。30.如權利要求28所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種非控制釋放賦形劑。31.如權利要求28所述的藥物組合物，其中所述組合物適合于口服、胃腸外或靜脈內(nèi)輸注給藥。32.如權利要求31所述的藥物組合物，其中口服劑型是片劑或膠囊。33.如權利要求31所述的藥物組合物，其中所述化合物以約0.5毫克至約1000毫克的劑量給藥。34.如權利要求28所述的藥物組合物，其進一步包含另一種治療劑。35.如權利要求34所述的藥物組合物，其中所述治療劑選自內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、充血性心力衰竭治療劑、內(nèi)皮縮血管肽轉化酶(ECE)抑制劑、血栓烷酶拮抗劑、鉀通道開放劑、凝血酶抑制劑、生長因子抑制劑、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗血小板劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、腎素抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類、膽汁酸螯合劑、抗動脈粥樣硬化劑、MTP抑制劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道激活劑、a-PDE5劑、P-PDE5齊U、抗心律失常劑、利尿劑、抗糖尿病劑、PPAR-Y激動劑、鹽皮質(zhì)激素酶拮抗劑、aP2抑制劑、蛋白酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、化療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細胞毒劑、抗代謝劑、法呢基_蛋白轉移酶抑制劑、激素劑、微管破壞劑、微管穩(wěn)定劑、拓撲異構酶抑制劑、異戊二烯基_蛋白轉移酶抑制劑、環(huán)孢菌素、TNF-a抑制劑、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)抑制劑、金化合物和鉑配位絡合物。36.如權利要求35所述的藥物組合物，其中所述治療劑是內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑。37.如權利要求36所述的藥物組合物，其中所述內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑選自環(huán)五肽、?；?、六肽類似物、蒽醌衍生物、茚滿羧酸、N-嘧啶基苯磺酰胺類、苯磺酰胺類、萘磺酰胺類、BE-18257B、BQ-123、PD156707、L_754，142、SB209670、SB217242、A-127722、TAK-044、安倍生坦、波生坦和司他生坦。38.如權利要求36所述的藥物組合物，其中所述內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑選自在以下專利或?qū)＠暾堉需b定的內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑DE4341663、EP743307、EP733626、EP713875、EP682016、EP658548、EP633259、EP628569、EP617001、EP601386、EP555537、EP552417、EP526708、EP510526、EP496452、EP436189、GB2295616、GB2277446、GB2276383、GB2275926、GB2266890、JP8059635、JP7330622、JP7316188、JP7258098、JP7133254、JP6256261、JP6122625、U.S.6，953，780、U.S.6，946，481、U.S.6，686，382、U.S.6，683，103、U.S.6，852，745、U.S.6，835，741、U.S.6，673，824、U.S.6，670，367、U.S.6，670，362、U.S.6，432，994、U.S.6，248，767、U.S.5，962，490、U.S.5，783，705、U.S.5，594，021、U.S.5，591，761、U.S.5，571821、U.S.5，514，691、U.S.5，352，800、U.S.5，352，659、U.S.5，334，598、U.S.5，248，807、U.S.5，240，910、U.S.5，198，548、U.S.5，187，195、U.S.5，082，838、U.S.6，080，774、U.S.5，780，473、U.S.5，543，521、U.S.5，965，732、U.S.5，571，821、U.S.5，559，105、U.S.5，541，186、U.S.5，482，960、U.S.5，420，123、U.S.5，389，620、U.S.5，292，740、W096/33190、W096/33170、W096/31492、W096/30358、W096/23773、W096/22978、W096/20177、W096/19459、WO96/19455、WO96/15109、WO96/12706、WO96/11927、WO96/11914、WO96/09818、WO96/08487、WO96/08483、WO96/08486、WO96/07653、WO96/06095、WO96/04905、WO95/35107、WO95/33752、WO95/33748、WO95/26957、WO95/26716、WO95/26360、WO95/15963、WO95/15944、WO95/13262、WO95/12611、WO95/05376、WO95/08989、WO95/08550、WO95/05374、WO95/05372、WO95/04534、WO95/04530、WO95/03295、WO95/03044、WO94/25013、WO94/24084、WO94/21590、WO94/21259、WO94/14434、WO94/03483、WO94/02474、WO93/25580、WO93/23404、WO93/21219和WO93/08799。39.如權利要求36所述的藥物組合物，其中所述治療劑是充血性心力衰竭治療劑。40.如權利要求39所述的藥物組合物，其中所述充血性心力衰竭治療劑選布美他尼、呋塞米、托拉塞米、氯噻酮、HCTZ、阿米洛禾U、螺內(nèi)酯、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、嗎多明、硝酸戊四醇酯、阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲噴洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波噴洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、氯拉洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、咪拉地爾、維拉帕米、戈洛帕米、地爾硫罩、芬地林、芐普地爾、利多氟嗪、哌克昔林、阿利吉侖、瑞米吉侖、阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西那普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利、佐芬普利、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、螺內(nèi)酯和依普利酮。41.藥物組合物，其包含權利要求19所述的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。42.如權利要求41所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種控制釋放賦形劑。43.如權利要求41所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種非控制釋放賦形劑。44.如權利要求41所述的藥物組合物，其中所述組合物適合于口服、胃腸外或靜脈內(nèi)輸注給藥。45.如權利要求44所述的藥物組合物，其中口服劑型是片劑或膠囊。46.如權利要求44所述的藥物組合物，其中所述化合物以約0.5毫克至約1000毫克的劑量給藥。47.如權利要求41所述的藥物組合物，其進一步包含另一種治療劑。48.如權利要求47所述的藥物組合物，其中所述治療劑選自內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、充血性心力衰竭治療劑、內(nèi)皮縮血管肽轉化酶(ECE)抑制劑、血栓烷酶拮抗劑、鉀通道開放劑、凝血酶抑制劑、生長因子抑制劑、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗血小板劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、腎素抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類、膽汁酸螯合劑、抗動脈粥樣硬化劑、MTP抑制劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道激活劑、a-PDE5劑、P-PDE5齊U、抗心律失常劑、利尿劑、抗糖尿病劑、PPAR-Y激動劑、鹽皮質(zhì)激素酶拮抗劑、aP2抑制劑、蛋白酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、化療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細胞毒劑、抗代謝劑、法呢基_蛋白轉移酶抑制劑、激素劑、微管破壞劑、微管穩(wěn)定劑、拓撲異構酶抑制劑、異戊二烯基_蛋白轉移酶抑制劑、環(huán)孢菌素、TNF-a抑制劑、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)抑制劑、金化合物和鉑配位絡合物。49.如權利要求48所述的藥物組合物，其中所述治療劑是內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑。50.如權利要求49所述的藥物組合物，其中所述內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑選自環(huán)五肽、酰基三肽、六肽類似物、蒽醌衍生物、茚滿羧酸、N-嘧啶基苯磺酰胺類、苯磺酰胺類、萘磺酰胺類、BE-18257B、BQ-123、PD156707、L_754，142、SB209670、SB217242、A-127722、TAK-044、安倍生坦、波生坦和司他生坦。51.如權利要求49所述的藥物組合物，其中所述內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑選自在以下專利或?qū)＠暾堉需b定的內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑DE4341663、EP743307、EP733626、EP713875、EP682016、EP658548、EP633259、EP628569、EP617001、EP601386、EP555537、EP552417、EP526708、EP510526、EP496452、EP436189、GB2295616、GB2277446、GB2276383、GB2275926、GB2266890、JP8059635、JP7330622、JP7316188、JP7258098、JP7133254、JP6256261、JP6122625、U.S.6，953，780、U.S.6，946，481、U.S.6，686，382、U.S.6，683，103、U.S.6，852，745、U.S.6，835，741、U.S.6，673，824、U.S.6，670，367、U.S.6，670，362、U.S.6，432，994、U.S.6，248，767、U.S.5，962，490、U.S.5，783，705、U.S.5，594，021、U.S.5，591，761、U.S.5，571821、U.S.5，514，691、U.S.5，352，800、U.S.5，352，659、U.S.5，334，598、U.S.5，248，807、U.S.5，240，910、U.S.5，198，548、U.S.5，187，195、U.S.5，082，838、U.S.6，080，774、U.S.5，780，473、U.S.5，543，521、U.S.5，965，732、U.S.5，571，821、U.S.5，559，105、U.S.5，541，186、U.S.5，482，960、U.S.5，420，123、U.S.5，389，620、U.S.5，292，740、WO96/33190、WO96/33170、WO96/31492、WO96/30358、WO96/23773、WO96/22978、WO96/20177、WO96/19459、wo96//19455、WO96//15109、WO96//12706、WO96/'11927、WO96,/11914、WO96/W9818、wo96/德87、WO96/德83、WO96/德86、WO96/M7653、WO96,/06095、WO96/M4905、wo95/。5107、WO95/。3752、WO95/。3748、WO95/々6957、WO95,/26716、WO95/"6360、wo95//15963、WO95//15944、WO95//13262、WO95/'12611、WO95,/05376、WO95/物89、wo95/勺8550、WO95/勺5374、WO95/勺5372、WO95/M4534、WO95,/04530、WO95/WO95/03044、WO94/25013、WO94/24084、WO94/21590、WO94/21259、WO94/14434、WO94/03483、WO94/02474、WO93/25580、WO93/23404、WO93/21219和WO93/08799。52.如權利要求48所述的藥物組合物，其中所述治療劑是充血性心力衰竭治療劑。53.如權利要求52所述的藥物組合物，其中所述充血性心力衰竭治療劑選自布美他尼、呋塞米、托拉塞米、氯噻酮、HCTZ、阿米洛禾U、螺內(nèi)酯、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、嗎多明、硝酸戊四醇酯、阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲噴洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波噴洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、氯拉洛爾、普拉洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、咪拉地爾、維拉帕米、戈洛帕米、地爾硫草、芬地林、芐普地爾、利多氟嗪、哌克昔林、阿利吉侖、瑞米吉侖、阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西那普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利、佐芬普利、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、螺內(nèi)酯和依普利酮。54.用于治療、預防或改善個體的內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥的一種或多種癥狀的方法，其通過給藥治療有效量的權利要求1所述的化合物來進行。55.如權利要求54所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥選自高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克和免疫抑制劑介導的腎血管收縮。56.如權利要求55所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥是肺動脈高壓。57.如權利要求55所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥是充血性心力衰竭。58.如權利要求54所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑來減輕、緩解或預防。59.如權利要求54所述的方法，其中所述化合物具有以下性質(zhì)中的至少一種a)與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少；b)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的平均血漿水平增加；c)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平減少；d)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平增加；禾口e)與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在治療所述個體期間臨床效應改善。60.如權利要求54所述的方法，其中所述化合物具有以下性質(zhì)中的至少兩種a)與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少；b)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的平均血漿水平增加；c)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平減少；d)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平增加；禾口e)與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在治療所述個體期間臨床效應改善。61.如權利要求54所述的方法，其中與相應的非同位素富集的化合物相比，所述方法實現(xiàn)減少每劑量單位所述化合物被所述個體的至少一種多態(tài)性表達的細胞色素P450同工型代謝。62.如權利要求61所述的方法，其中所述細胞色素P450同工型選自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。63.如權利要求54所述的方法，其中所述化合物的特征為，與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位的對所述個體的至少一種細胞色素P450或單胺氧化酶同工型的抑制減少。64.如權利要求63所述的方法，其中所述細胞色素P450或單胺氧化酶同工型選自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MA0A和MAOB。65.如權利要求54所述的方法，其中與相應的非同位素富集的化合物相比，所述方法實現(xiàn)治療所述病癥，同時減少或消除診斷性肝膽功能終點的有害變化。66.如權利要求65所述的方法，其中所述診斷性肝膽功能終點選自丙氨酸氨基轉移酶("ALT")、血清谷丙轉氨酶("SGPT")、天冬氨酸氨基轉移酶("AST"、"SGOT")、ALT/AST比、血清醛縮酶、堿性磷酸酶("ALP")、氨水平、膽紅素、Y-谷氨酰轉肽酶("GGTP"、"Y-GTP"、"GGT")、亮氨酸氨肽酶("LAP")、肝活組織檢查、肝超聲檢查、肝核掃描、5'-核苷酸酶和血蛋白。67.用于治療、預防或改善個體的內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥的一種或多種癥狀的方法，其通過給藥治療有效量的權利要求19所述的化合物來進行。68.如權利要求67所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥選自高血壓、心血管疾病、心臟病、肺動脈高壓、新生兒肺動脈高壓、促紅細胞生成素介導的高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃腸疾病、腎衰竭、內(nèi)毒素性休克、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)科疾患、創(chuàng)傷、蹄葉炎、勃起功能障礙、絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、代謝性骨病、更年期病癥、與中年女性卵巢功能降低相關的病癥、先兆子癇、妊娠期間的分娩處理、一氧化氮減少的病癥、過敏性休克、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭、失血性休克和免疫抑制劑介導的腎血管收縮。69.如權利要求68所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥是肺動脈高壓。70.如權利要求68所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥是充血性心力衰竭。71.如權利要求67所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽介導的病癥可通過給藥內(nèi)皮縮血管肽受體調(diào)節(jié)劑來減輕、緩解或預防。72.如權利要求67所述的方法，其中所述化合物具有以下性質(zhì)中的至少一種a)與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少；b)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的平均血漿水平增加；c)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平減少；d)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平增加；禾口e)與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在治療所述個體期間臨床效應改善。73.如權利要求67所述的方法，其中所述化合物具有以下性質(zhì)中的至少兩種a)與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少；b)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的平均血漿水平增加；c)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平減少；d)與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平增加；禾口e)與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在治療所述個體期間臨床效應改善。74.如權利要求67所述的方法，其中與相應的非同位素富集的化合物相比，所述方法實現(xiàn)減少每劑量單位所述化合物被所述個體的至少一種多態(tài)性表達的細胞色素P450同工型代謝。75.如權利要求74所述的方法，其中所述細胞色素P450同工型選自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。76.如權利要求67所述的方法，其中所述化合物的特征為，與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位的對所述個體的至少一種細胞色素P450或單胺氧化酶同工型的抑制減少。77.如權利要求76所述的方法，其中所述細胞色素P450或單胺氧化酶同工型選自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MA0A和MAOB。78.如權利要求67所述的方法，其中與相應的非同位素富集的化合物相比，所述方法實現(xiàn)治療所述病癥，同時減少或消除診斷性肝膽功能終點的有害變化。79.如權利要求78所述的方法，其中所述診斷性肝膽功能終點選自丙氨酸氨基轉移酶("ALT")、血清谷丙轉氨酶("SGPT")、天冬氨酸氨基轉移酶("AST"、"SGOT")、ALT/AST比、血清醛縮酶、堿性磷酸酶("ALP")、氨水平、膽紅素、Y-谷氨酰轉肽酶("GGTP"、"Y-GTP"、"GGT")、亮氨酸氨肽酶("LAP")、肝活組織檢查、肝超聲檢查、肝核掃描、5'-核苷酸酶和血蛋白。80.用于抑制內(nèi)皮縮血管肽與ETA或ETB受體結合的方法，其包括使所述受體與權利要求l所述的化合物接觸。81.如權利要求80所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽是內(nèi)皮縮血管肽-l、內(nèi)皮縮血管肽-2或內(nèi)皮縮血管肽-3。82.用于抑制內(nèi)皮縮血管肽與ETA或ETB受體結合的方法，其包括使所述受體與權利要求10所述的化合物接觸。83.如權利要求82所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽是內(nèi)皮縮血管肽-l、內(nèi)皮縮血管肽-2或內(nèi)皮縮血管肽-3。84.用于抑制內(nèi)皮縮血管肽與ETA或ETB受體結合的方法，其包括使所述受體與權利要求19所述的化合物接觸。85.如權利要求84所述的方法，其中所述內(nèi)皮縮血管肽是內(nèi)皮縮血管肽-1、內(nèi)皮縮血管肽-2或內(nèi)皮縮血管肽-3。86.用于調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽受體介導的活性的方法，其包括使內(nèi)皮縮血管肽受體與權利要求1所述的化合物接觸。87.用于調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽受體介導的活性的方法，其包括使內(nèi)皮縮血管肽受體與權利要求10所述的化合物接觸。88.用于調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽受體介導的活性的方法，其包括使內(nèi)皮縮血管肽受體與權利要求19所述的化合物接觸。全文摘要本文公開了式I的取代的嘧啶系內(nèi)皮縮血管肽調(diào)節(jié)劑、其制備方法、其藥物組合物及其使用方法。文檔編號C07D413/14GK101730694SQ200880019520公開日2010年6月9日申請日期2008年4月10日優(yōu)先權日2007年4月10日發(fā)明者S·薩爾莎,T·G·甘特申請人:奧斯拜客斯制藥有限公司