專利名稱：用于制備(r)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮的方法
用于制備(^-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-
硫酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備(^-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮及其藥用鹽，特別是鹽酸鹽的方法。本發(fā)明還涉及用于制備在所述化合物的形成中有用的中間體的方法，并且涉及所述中間體本身。
鹽酸(^-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮描述于WO2004/033447中，并且可用作用于治療這樣的病癥的藥物，在所述病癥中，多巴胺至去甲腎上腺素的羥基化作用的降低具有治療益處。這種病癥包括心血管障礙，例如，高血壓、慢性心力衰竭、絞痛、心律失常、循環(huán)障礙、偏頭痛和焦慮性障礙。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供一種用于制備式3的化合物的方法
與二羥基丙酮和水溶性硫氰酸鹽以及有機酸反應(yīng)。
化合物4可以這樣合成從鹽酸L-絲氨酸甲酯開始，進行它的N-三苯甲基衍生物與2,4-二氟苯酚在三信(Mitsunobu)條件下的縮合，之后進行脫
所述方法包括在溶劑的存在下
使式4的化合物:保護、所得到的氨基酸的乙氧羰基化(ethoxycarbonylation)、 N-保護的衍生物的弗瑞德-克來福特環(huán)化(Friedel-Crafts cydization)，以及乙氧羰基氨基酮的還原。氨基甲酸乙酯的堿性水解生成4:
1. TitC隱.B^！
2. 2,4-二鋃苯酚PtoP. DIAD
L-SeiOMeHd 3. ^l水溶液
O
丁 還原
在本方法中可以使用多種溶劑，包括氯化了的溶劑、烴、醇、酯、醚。優(yōu)選地，溶劑為乙酸乙酯。
有機酸優(yōu)選為羧酸，優(yōu)選含1至6個碳原子的羧酸，比如乙酸、丙酸和丁酸；乙酸是優(yōu)選的。溶劑可以與有機酸相同。反應(yīng)優(yōu)選在4(TC至6(TC的溫度下進行。水溶性硫氰酸鹽優(yōu)選為堿金屬硫氰酸鹽，最優(yōu)選硫氰酸鉀。優(yōu)選本方法包括將式3的化合物純化的步驟。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于制備式2的化合物的方法
W1CO;zB
2 AlCIaDCM<formula>formula see original document page 7</formula>所述方法包括在溶劑的存在下<formula>formula see original document page 8</formula>使式3的化合
與丙二酸二烷基酯和堿反應(yīng)，其中所述丙二酸二烷基酯中的每一個垸基獨立地包含1至6個碳原子。
堿應(yīng)當(dāng)是比丙二酸二烷基酯更強的堿，并且優(yōu)選為堿金屬醇鹽，更優(yōu)選為堿金屬乙醇鹽。優(yōu)選乙醇鈉或叔丁醇鉀。
丙二酸二烷基酯可以適宜地包括丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯或丙二酸二丙酯。優(yōu)選丙二酸二乙酯。
溶劑可以是任何合適的惰性溶劑，但是優(yōu)選為含1至6個碳原子的醇。最優(yōu)選溶劑是乙醇。
優(yōu)選本方法包括將式2的化合物純化的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于制備式1的化合物的方法
所述方法包括在溶劑的存在下，使式2的化合物:與合適的疊氮化物反應(yīng)，之后與鹽酸反應(yīng)。
優(yōu)選疊氮化物為疊氮化磷酸二苯酯或堿金屬疊氮化物，比如疊氮化鈉。應(yīng)當(dāng)指出，要形成除了鹽酸鹽以外的藥用鹽，可以選擇除了鹽酸之外
的酸。合適的酸和條件的選擇在技術(shù)人員的知識范圍以內(nèi)，并且不需要過
多的實驗。備選地，可以將鹽，例如鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成游離堿并且分離，或任
選地，轉(zhuǎn)化成再另外的藥用鹽。
溶劑可以是任何合適的惰性溶劑。優(yōu)選地，溶劑為乙酸乙酯和三乙胺
的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式3的化合物
<formula>formula see original document page 9</formula>
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式2的化合物:
<formula>formula see original document page 9</formula>應(yīng)當(dāng)認識到，根據(jù)本發(fā)明的方法提供了從式4的化合物開始制備式1的化合物的方法。
現(xiàn)在參考以下實施例。
實施例實施例1
W-l-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-5-羥甲基-l,3-二氫咪唑-2-硫酮(3)的合成。
4 3
試劑和溶劑:
鹽酸氨基苯并二氫吡喃4二羥基丙酮二聚物
乙酸
乙酸乙酯
1MH2S04l匪aOH
5.10 g (23.01 mmol)
2.40 g (13,4 mmol)
2.60 g (26.8 mmol)
8mL
100 mL
15 mL
25 mL
將硫氰酸鉀以一部分加入到4、 二羥基丙酮二聚物和乙酸在乙酸乙酯中的懸浮液中，并且將混合物在5(TC攪拌2小時。移去加熱，加入1M硫酸，將混合物攪拌15-20分鐘并且冷卻到室溫。加入氫氧化鈉溶液，之后加入碳酸氫鈉，直至C02的放出停止。將有機相分離，用鹽水洗滌，在MgS04上干燥，并且在真空中蒸發(fā)。在冰箱中過夜，使殘余物從石油醚和乙酸乙酯的混合物(l:l v/v， 50mL)重結(jié)晶，收率5.21 g(76%)， mp 166。C(分解)。實施例2
W誦3-[3-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-2-硫代-2,3-二氫-lH-咪唑4-基]丙酸
P)的合成。
1. CH2(C02CH3)2,E固a, EtOH
2. NaOH, MeOH
3. Et3N/HCOOH,
回流
COOH
試劑和溶劑羥甲基衍生物3 1.59 g (5.33 mol)
鈉 0.18 g (7.99 mmol)
無水乙醇 12 mL
丙二酸二乙酯 2.44 mL (15.98 mmol)
甲醇 27 mL
氫氧化鈉 3.0g(75mmo1)
水 18 mL
甲酸 5.3 mL
三乙胺 7.7 mL
在室溫于氮氣下攪拌的條件下，向鈉的乙醇溶液中加入丙二酸二乙酯，之后加入3。將混合物攪拌過夜，加入甲醇，之后加入氫氧化鈉水溶液。在室溫4小時之后，在真空中蒸發(fā)有機溶劑，用水將殘余物稀釋至60mL，并且用乙酸乙酯(15mL)洗滌溶液。用6NHCl將水相酸化至pHl-2，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。將合并的萃取液在MgS04上干燥，并且在真空中蒸發(fā)。將所得到的油(2.47g)溶解于甲酸中，逐滴加入三乙胺，并且于在氮氣下攪拌的條件下，將混合物在115。C于回流下加熱2小時。使溶液在冰浴中冷卻，并且加入壓碎的冰至總體積約75mL。允許混合物在攪拌下加
ii熱到室溫，收集沉淀物，用水洗滌，在40-5(TC的真空中干燥。收率1.38g(76%)，在未熔化的情況下分解。
實施例3
鹽酸W-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l，3-二氫咪唑-2-硫酮(BIA5-453)(1)的合成<formula>formula see original document page 12</formula>
試齊U和溶齊廿酸2 116.7 g (342.9 mmol)
三乙胺 58.6 mL (422.8 mmol)疊氮化磷酸二苯酯(DPPA) 91.1 mL (422.8 mmol)
乙酸乙酯 1.2 L
二噁烷 2.3 L
甲酸 115mL
IN HC1 460 mL (460 mmol)
向酸2在EtOAc的懸浮液中，以一部分加入三乙胺。在攪拌下，在5。C向形成的澄清溶液中以一部分加入DPPA。在處于5°C 4.5小時之后，將混合物用冷的1N HC1(800 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，干燥(MgS04)并且于27°C在真空中蒸發(fā)。將所得到的懸浮液用二噁烷(240 mL)和醚(480 mL)稀釋，并且放置在冰箱中過夜以結(jié)晶。將晶體收集，用冷的二噁垸-醚混合物(l:2v/v， 100mL)洗滌。在攪拌下，將所得到的疊氮化物(90g，在真空中干燥0.5小時之后)在二噁垸(2.3L)、 1NHC1和甲酸的混合物中加熱到60。C，歷時0.5小時，然后用15分鐘加熱到75'C，并且在上述溫度攪拌40分鐘。將溶液冷卻到25-3(TC，并且于45'C在真空中蒸發(fā)至最終壓力30毫巴。將半結(jié)晶的殘余物再懸浮于異丙醇中，蒸發(fā)至初始體積的一半，用醚(l L)稀釋并且放置于冰箱中過夜。收集晶體，用醚和異丙醇的混合物(2:1 v/v) 洗滌，在真空中干燥。通過以下方法將粗產(chǎn)物(60 g)重結(jié)晶在回流下溶 解于96。/。EtOH(1.1 L)中，用甲苯(1.1L)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotavap)上使 溶液蒸發(fā)至體積的一半，并且在冰箱中過夜結(jié)晶。收集晶體，用甲苯洗滌， 并且在真空下于40-5(TC干燥。收率49.5 g(42%)。
實施例4
(7 」-5-(2-氨乙基)-l-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-l,3-二氫咪唑-2-硫酮的合
成
在攪拌下于40-45°C，將鹽酸(R)-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氫吡 喃-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮(9.64 g， 27.72 mmol)溶解于水(160 mL)中。 向得到的溶液中加入2-丙醇(64mL)，使混合物冷卻到35-38。C，加入二氯 甲烷(256mL)，之后加入1NNaOH(28mL， 28 mmol)，并且繼續(xù)攪拌10-15 分鐘。將下層有機相分離，在MgS04上干燥，并且在減壓下蒸發(fā)至約40 mL。將所得到的懸浮液用石油醚(200mL)稀釋，收集沉淀物，在過濾器上 用石油醚洗滌，在真空中干燥。收率7.8g(91。/。)， mp 192-5。C(分解)。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)將游離堿轉(zhuǎn)化成所需的鹽。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式3的化合物的方法所述方法包括在溶劑的存在下，使式4的化合物與二羥基丙酮和水溶性硫氰酸鹽以及有機酸反應(yīng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述有機酸是乙酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的方法，其中所述水溶性硫氰酸鹽是 堿金屬硫氰酸鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述堿金屬硫氰酸鹽是硫氰酸鉀。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)在40'C至 60。C的溫度進行。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，所述方法還包括將所述 式3的化合物純化的步驟。
8. —種用于制備式2的化合物的方法<formula>formula see original document page 3</formula>所述方法包括在溶劑的存在下，使式3的化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>與丙二酸二烷基酯和堿反應(yīng)，其中所述丙二酸二垸基酯中的每一個烷基獨 立地包含1至6個碳原子。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述堿是乙醇鈉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述溶劑是含1至6個碳 原子的醇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項所述的方法，其中所述式3的化 合物是通過根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法制備的。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8至11中任一項所述的方法，所述方法還包括將 所述化合物2純化。
13. —種用于制備式1的化合物的方法<formula>formula see original document page 3</formula>所述方法包括在溶劑的存在下，使式2的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>與疊氮化物反應(yīng)，之后與鹽酸反應(yīng)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述疊氮化物是疊氮化磷酸 二苯酯或堿金屬疊氮化物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯和 三乙胺的混合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一項所述的方法，其中所述式2的化 合物是通過根據(jù)權(quán)利要求8至12中任一項所述的方法制備的。
17. —種用于形成式1的化合物的游離堿的方法<formula>formula see original document page 4</formula>所述方法包括在溶劑的存在下，使式2的化合物:與疊氮化物反應(yīng)，之后與鹽酸反應(yīng)以制備所述式1的化合物，之后與合適 的堿反應(yīng)以制備所述式1的化合物的游離堿。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述式2的化合物是通過根 據(jù)權(quán)利要求8至12中任一項所述的方法制備的。
19. 一種式3的化合物
20
21. —種參照所述實施例的基本上如在本文中所描述的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于制備(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮及其藥用鹽，以及用于制備在所述化合物的形成中有用的中間體的方法。
文檔編號C07D405/00GK101627032SQ200880003908
公開日2010年1月13日 申請日期2008年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月1日
發(fā)明者亞歷山大·別利亞耶夫, 帕特里西奧·曼努埃爾·維埃拉·阿勞若·蘇亞雷斯·達席爾瓦, 戴維·亞歷山大·李爾曼斯 申請人:比亞爾-珀特拉和Ca股份公司