專利名稱：：硝克柳胺化合物五種晶型、其制法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及硝克柳胺化合物的五種晶型物質(zhì)作為藥物原料；涉及含有硝克柳胺原料藥五種晶型物質(zhì)的制備方法；涉及使用五種晶型純品及不同比例混晶樣品作為藥物原料活性成分制備開(kāi)發(fā)的各種藥物及其藥物組合物；此外，本發(fā)明還涉及利用硝克柳胺晶型樣品作為藥物原料在治療糖尿病腎病、高血壓腎病、高血壓、糖尿病并發(fā)癥等疾病中的應(yīng)用，以及在治療各種疾病過(guò)程中由于晶型影響而使藥物在生物體內(nèi)血藥濃度提高并發(fā)揮治療作用。
背景技術(shù)：
：硝克柳胺(化學(xué)名3-(3'-羧基_4'-羥基苯胺羰基)-6-硝基-7-羥基-8_甲基香豆素5英文名3_(3，_carboxy_4，-hydroxy-Miilino-carbo-)_6_nitro_7_hydroxy_8-methyl-coumarin)，化合物結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>硝克柳胺化合物結(jié)構(gòu)在中國(guó)專利CN1207392A(公開(kāi)號(hào))中記載了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所發(fā)明的"維甲酰香豆素類化合物及其制備方法和含化合物的藥物組合物"[1]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制備方法，以及含有這類化合物的藥物組合物。在中國(guó)專利CN1506359A(公開(kāi)號(hào))和CN1829506(公開(kāi)號(hào))中記載了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所發(fā)明的"新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其藥物組合物與用途"[2'3]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制備方法，以及含有這類化合物的藥物組合物在作為腎保護(hù)、高血壓、心腦血管疾病、II型糖尿病、腫瘤、癌前變以及水腫藥物中的應(yīng)用。在中國(guó)專利CN11955175A(公開(kāi)號(hào))中記載了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所發(fā)明的"香豆素衍生物及其制法和藥物組合物與用途"[4]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制備方法，以及含有這類化合物的藥物組合物在治療慢性腎衰、糖尿病、高血壓和心腦血管疾病以及肝硬化和前列腺肥大藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的之一提供硝克柳胺樣品的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型與晶V型等五種固體物質(zhì)存在形式。本發(fā)明目的之二提供硝克柳胺樣品的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型與晶V型等五種固體物質(zhì)的制備工藝方法。本發(fā)明目的之三提供含有硝克柳胺的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型及晶V型的晶型純品作為藥物原料，或使用上述五種晶型樣品按不同比例配比制成混合晶型的藥物原料，在用于治療糖尿病腎病、高血壓腎病、高血壓、糖尿病并發(fā)癥等疾病過(guò)程中，由于固體物質(zhì)的晶型差異而提高藥物發(fā)揮治療作用時(shí)所產(chǎn)生的生物體內(nèi)血藥濃度變化。本發(fā)明目的之四提供含有硝克柳胺的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型純品、或含有由上述五種晶型按任意不同配比獲得的混合晶型樣品作為藥物原料，并混有一種或多種藥用賦形劑的組合物，制成的片劑、膠囊、丸劑、針劑及各種緩、控釋制劑等不同藥物制劑形式。本發(fā)明目的之五提供硝克柳胺晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型純品及混晶型樣品作為固體藥物的活性成分原料，用于治療糖尿病腎病、高血壓腎病、高血壓、糖尿病并發(fā)癥等各類疾病的藥物及其組合物。為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案硝克柳胺晶I型樣品的形態(tài)特征1.硝克柳胺晶I型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用單晶X射線衍射進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時(shí)，表現(xiàn)為具有三斜晶系對(duì)稱性，空間群為P1，晶胞參數(shù)值為a-13.666A，b=14.09lA，c=14.370A，a=98.95°，P=116.03°，y=99.98°。在晶I型固體樣品中除含有硝克柳胺C18H12N209分子外，尚含有N，N'-二甲基甲酰胺(或稱DMF)(CH3)2NCH0的結(jié)晶溶劑分子存在。晶態(tài)下1個(gè)不對(duì)稱單位中含有4個(gè)相同的硝克柳胺化合物分子和5.5個(gè)DMF分子，硝克柳胺與有N，N'-二甲基甲酰胺分子比例為4.0:5.5。圖1給出硝克柳胺樣品分子結(jié)構(gòu)圖，圖2給出硝克柳胺分子立體結(jié)構(gòu)投影圖，圖3給出硝克柳胺晶I型樣品的分子晶胞堆積投影圖。表1給出非氫原子坐標(biāo)參數(shù)及等價(jià)溫度因子值，表2給出成鍵原子的鍵長(zhǎng)值，表3給出成鍵原子的鍵角值。表1硝克柳胺晶I型樣品的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)(相對(duì)坐標(biāo))<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>C9'.9155(8).3495(7).8475(8)2.9(5)OID.2299(9).5584(9).5949(11)'7.0(8)C10'.6276(9).1139(7).6061(8)3.2(6)N1D.4015(10).6422(10).7376間4.9(8)Cll'1.1265(9).4092(10).9517(10)4.7(7)C1D.3022(17).6196(12).6684(18)7.3(14)C12'.5698(9)-.0403(7).4589(8)3.1(6)C2D4334(18).5449(15).7385(15)7.5(13)C13'.4540(10)-.0515(8).4067(9)3.9(6)C3D.4784(14).7112(13).8238(14)5.4(10)C14'.3831(9)-.1379(8).3220(9)3.6(6)OIE.8726(10).8983(9).8691(11)5.6(8)C5".3140(10).0037(8).6013(9)4.0(7)ME.6987(11).8162(10).7331(10)3.8(7)C6".2107,-.0736(7).5258(8)3.4(6)C1E.8079(13).8123(13).8080(14)4.3(10)C7".1040(8),0646(8).4979(8)3.2(6)C2E.6525(22).8852(20).7209(21)8.8(19)C8".0894(10).0267(8).5440(9)3.7(6)C3E.6440(16).7036(14).6594(16)5.2(11)C9".簡(jiǎn)(9).0955(8).6167(8)3.3(6)OIF.4299(7).3734(7).5319(9)7.2(6)C10".4795(9).3328(8).8640(S03.9(6)N1F.2665(9).2528(8).4453(8)5.1(6)Cll"-.0254(10).0309(9).5203(10)4.7(7)C1F.3746(10).2860(10).4833(10)5.0(7)C12".5342(10).4863(8)1.0047(10)4.2(7)C2F.1947(14).1504(11).3806(13)7.2(11)C13".6478(9).4981(8)1.0585(8)3.2(5)C3F.1949(15).3246(14).4538(17)9.6(14)C14".7195(10).5872(8)1.1427(9)3.7(6)表2硝克柳胺晶I型樣品的成鍵原子鍵長(zhǎng)值(A)成鍵原子鍵長(zhǎng)值成鍵原子鍵長(zhǎng)值成鍵原子鍵長(zhǎng)值成鍵原子鍵長(zhǎng)值O(l)-C(l)1.554(15)N(2')-C(10')1.302(14)c(8")-c(ir)1.455(18)N(1A)-C(1A)1.254(16)Q(1)隱C(9)1.364(12)N(2')-C(12')1.597(15)C(ir)-H(ll"A)1.130(30)N(1A)-C(2A)1.467(19)0(2)-C(l)1.229(15)N(2')-Hn(2')1.077(20)C(11")-H(11"B)1.060(22)N(1A)-C(3A)1.689(19)0(3)-N(l)1.200(13)C(l')-C(2')1.407(16)c(ir)-H(irc)1.110(30)C(lA)-Hc(lA)1.104(24)0(4)-N(l)1.391(15)C(2')-C(3')1.348(15)C(12")-C(13")1.395(17)C(2A)-Hc(2AA)l.O即O)0(5)-C(7)1.564(15)C(2')-C(10')1.640(17)C(12")-C(17")1.360(15)C(2A;-H"2—1.150(30)0(5)-Ho(5).848(19)C(3')國(guó)C(4')1.643(17)C(13")-C(14")1.578(17)C(2A)-Hc(2AC)1.070(30)O(6)-C(10)1.167(14)C(3')-H(3')1.113(19)C(13")-H(13")1.134(19)C(3A)-Hc(3AA)1.130(30)0(7)-C(18)1.307(14)C(4')-C(5')1.355(15)C(14")-C(15")1.293(15)C(3A)-Hc(3AB)1.096(24)O(7)-H0(7).785(18)C(4')-C(9')1.447(15)C(14")國(guó)C(18")1.521(18;C(3A)匿Hc(3AC)1.04^20)0(8)-C(18)1.338(16)C(5')-C(6')1.467(18)C(15")-C(16")1.404(20)O(IB)-C(IB)1.331(21)0(8)-Ho(9)1.617(18)C(5')-H(5')1.067(19)C(15")-Ho(9")1.679(25)即B)國(guó)C(1B)1.291(19)0(9)-C(15)1.479(14)C(6')陽(yáng)C(7')1.416(17)C(16")-C(17")1.563(20)N(1B)-C(2B)1.528(20)0(9)-Ho(9)1.072(18)C(7')-C(8')1.340(15)C(16")-H(16")1.093(20)N(1B)-C(3B)1.375(19)N("曙C(6)1.461(14)C(8')-C(9')1.548(17)C(17")-H(17")1.127(22)C(lB)-Hc(lB)1.084(24)N(2)-C(10)1.455(13)C(8')-C(ll')1.530(16)o(r)-c(r")1.547(15)C(2B)-Hc(2BA)1.107(24)N(2)-C(12)1.530(16)C(11')-H(11'A)1.079(24)0(r)-c(9"')1.321(13)C(2B)隱Hc(2BB)1.060(30)N(2)-Hn(2)1.124(19)C(ir)-H(ll'B)1.101(23)0(2'")-c(r')1.103(13)1.107(22)C(l)-C(2)1.372(17)c(ii')-H(irc)1.07(3)0(3"')-N(r')1.177(14)C(3B)-Hc(3BA)l.,O)C(2)-C(3)1.372(15)C(12')-C(13')1.417(17)0(4"')-N(l'")1.395(14)C(3B)-Hc(3BB)1.100(30)C(2)誦C(10)1.626(18)C(12')-C(17')1.253(16)0(5"')-C(7'")1.436(15)C(3B)-Hc(3BC).992(23)C(3)-C(4)1.625(16)C(13')-C(14')1.548(18)0(5"')-Ho(5"').822(18)O(IC)-C(IC)1.348(19)C(3)-H(3)1.105(19)C(13')-H(13')1.078(18)0(6"')-C(10"')1.294(13)N(1C)-C(1C)1.422(19)C(4)-C(5)1.331(15)C(14')-C(15')1.317(16)0(7"')-C(18'")1.1.69(13)N(1C)-C(2C)1.579(20)C(4)-C(9)1.363(16)C(14')-C(l'8')1.514(18)0(7"')-Ho(7"').931(19)N(1C)-C(3C)1.252(20)C(5)-C(6)1.553(17)C(15')-C(16')1.448(20)0(8"')-C(18"')1.387(15)C(lC)-Hc(lC)1.143(20)C(5)鄰5)1.132(19)C(16')-C(17')1.496(20)0(9"')-C(15"')1.524(12)C(2C)-Hc(2CA)1.094(24)C(6)-C(7)1.321(16)C(16')-H(16')1.143(19)0(9"')-Ho(9'").889(17)C(2C)-Hc(2CB)1.070(30)C(7)-C(8)1.364(16)C(17')-H(17')1.076(22^N(l"')-C(6"')1.372(15)C(2C)-Hc(2CC)1.087(23)C(8)-C(9)1.512(18)o(r)-c(r)1.582(15)N(2"')-C(10'")1.147(14)C(3C)-Hc(3CA)1.060(30)C(8)-C(ll)1.505(16)0(r)-c(9")1.390(13)N(2"')-C(12'")1.618(15)C(3C)-Hc(3CB)1.080(30)C(ll)-H(llA)1.070(30)o(2")-c(r)1.152(14)N(2"')-Hn(2'")1.081(18)C(3C)-Hc(3CC)1.160(30)C(ll)-H(llB)1.080(30)0(3")-N(l")1.258(15)C(l"')-C(2"')1.476(14)O(ID)-C(ID)1.270(30)C(ll)-H(llC)1.096(22)0(4")-N(l")1.351(16)C(2'")-C(3"')1.230(15)N(1D)-C(1D)1.300(30)C(12)-C(13)1.429(16)0(4")-Ho(5"1.532(18)C(2"')-C(10"')1.722(16)N(1D)-C(2D)1.472(24)C(12)-C(17)1.381(15)0(5")-C(7")1.526(15)C(3"')-C(4"')1.583(18)N(1D)-C(3D)1.448(24)C(13)-C(14)1.554(17)0(5")-Ho(5").964(19)C(3"')-H(3'")1.099(19)C(lD)-Hc(lD)1.146(21)C(13)-H(13)1.085(18)0(6")-C(10")1.155(14)C(4'")-C(5"')1.405(16)O(IE)-C(IE)1.423(25)C(14)-C(15)1.311(13)0(7")-C(18")1.277(16)C(4"')-C(9"')1.415(15)N(1E)-C(1E)1.426(22)C(14)-C(18)1.615(16)0(7")-Ho(7":).861(24)C(5'")-C(6"')1.556(18)N(1E)-C(2E)1.180(30)C(15)-C(16)1.400(17)0(8")-C(18")1.360(17)C(5"')-H(5"')1.056(19)N(1E)-C(3E)1.740(30)C(16)-C(17)1.486(19)0(9")-C(15")1.509(15)C(6"')-C(7"')1.451(16)C(lE)-Hc(lE)1.188(23)C(16)-H(16)1.107(19)0(9")-Ho(9")■942(23)C(7"')-C(8'")1.399(16)C(2E)-Hc(2EA)1.130(30)C(17)-H(17)1扁(22)N(l")-C(6")1.393(15)C(8'")隱C(9"')1.554(16)1.180(40)O(l')國(guó)C(l')1.503(15)N(2C(10")1.318(14)c(8'")-c(ir')1.474(16)C;2E)-Hc(2EC)1.100(30)0(1')-C(9')1.324(12)N(2")曙C(12")1.537(17)c(ir')-H(ir'A)1.066(24)C(3E)-Hc(3EA)1.120(30)11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.硝克柳胺晶I型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuKa輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值時(shí)的晶態(tài)固體物質(zhì)(表4，圖4):表4硝克柳胺晶I型樣品的粉末X射線衍射特征峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>3.硝克柳胺晶I型固體物質(zhì)，其特征在于它的DSC圖譜中(圖5)存在一個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值在12rc左右，存在一個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值在342C左右。4.硝克柳胺晶I型固體物質(zhì)，其特征在于它的紅外吸收光譜(圖6)在3564.6、3341.8、3296.2、3084.9、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1621.7、1557.0、1536.1、1486.8、1444.4、1385.3、1313.6、1302.0、1286.3、1238.7、1196.5、1117.8、1071.4、1016.6、965.1、912.5、849.9、830.5、791.1、763.7、746.9、727.1、674.7、620.8、578.9、557.7、527.6、508.4、460.0、436.8cm—1處有吸收峰，其中3341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8cm—1峰為硝克柳胺晶I型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。硝克柳胺晶II型樣品的形態(tài)特征1.硝克柳胺晶II型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用單晶X射線衍射進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時(shí)，表現(xiàn)為具有單斜晶系對(duì)稱性，空間群為P2"晶胞參數(shù)值為&=7.205人,b=32.723A，c=8.08lA，a=90°，P=87.77°，Y=90°，在晶II型固體樣品中除含有硝克柳胺C18H12N209分子外，尚含有一定比例的二甲胺(CH3)2NH結(jié)晶溶劑和H20結(jié)晶水分子存在。晶態(tài)下1個(gè)不對(duì)稱單位中含有2個(gè)相同的硝克柳胺化合物分子和0.5個(gè)二甲胺和0.5個(gè)結(jié)晶水分子組成，硝克柳胺與二甲胺和結(jié)晶水的分子比例為2.0:0.5:0.5。圖7給出硝克柳胺晶II型樣品的分子晶胞堆積投影圖。表5給出硝克柳胺晶II型樣品非氫原子坐標(biāo)參數(shù)及等價(jià)溫度因子值，表6給出硝克柳胺晶II型樣品成鍵原子的鍵長(zhǎng)值，表7給出硝克柳胺晶II型樣品成鍵原子的鍵角值。表5硝克柳胺晶II型樣品的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)(相對(duì)坐標(biāo))<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表6硝克柳胺晶II型樣品的成鍵原子鍵長(zhǎng)值<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>O(l)-C(l)1.33(4)C(4)-C(5)1.53(5)O(l')曙C(l')1.56(4)C(3')-H(3')1.09(9)。("陽(yáng)C(9)1.43(4)C(4)-C(9)1.30(6)0(1')-C(9')1.33(4)C(4')-C(5')1.38(5)0(2)-C(l)1.37(4)C(5)-C(6)1.54(5)0(2')-C(l').97(4)C(4')-C(9')1.54(5)0(3)-N(l)1.13(4)C(5)鄰5)1.06(9)0(2')-Hn(2')1.67(7)C(5')隱C(6')1.31(4)0(4)-N(l)1.19(3)C(6)-C(7)1.37(5)0(3')-N(r)1.28(4)C(5')-H(5')1.17(9)0(5)-C(7)1.50(4)C(7)-C(8)l鄰)0(4')-N(l')1.30(4)C(6')-C(7')1.41(5)O(6)-C(10)1.37(4)C(8)-C(9)1.76(5)0(5')-C(7')1.27(4)C(7')-C(8')1.47(4)0(7)-C(18)1.36(5)C(8)國(guó)C(11)1.02(5)0(6')-C(10')1.11(4)C(8')-C(9')1.32(5)0(8)-C(18)1.22(4)C(11)-H(11A)1.14(8)0(7')-C(18')1.19(5)C(8')-C(ll')1.68(4)0(8)-Ho(8)1.15(7)C(11)-H(11B)1.19(8)0(8')-C(18')1.30(4)C(11')-H(11'A)1.03(7)'0(9)-C(15)1.42(4)C(11)-H(11C)1.07(7)0(8')-Ho(8')1.09(7)C(11')-H(11'B)1.06(7)0(9)-Ho(9)1.05(7)C(12)-C(13)1.50(5)0(9')陽(yáng)C(15')1.39(4)C(11')-H(11'C)1.14(8)N(1)陽(yáng)C(6)1.52(5)C(12)-C(17)1.39(5)0(9')-Ho(9')1.17(7)C(12')-C(13')1.35(5)N(2)-C(10)1.21(4)C(13)-C(14)1.45(5)N(l')-C(6')1.50(4)C(12')-C(17')1.42(5)N(2)-C(12)1.39(4)C(13)-H(13)1.15(8)N(2')-C(10')1.46(4)C(13')-C(14')1.42(4)N(2)國(guó)Hn(2)1.17(8)C(14)-C(15)1.32(5)N(2')-C(12')1.42(4)C(13')-H(13')1.11(8)C(1)國(guó)C(2)1.29(5)C(14)-C(18)1.53(5)N(2')-Hn(2')1.16(8)C(14')-C(15')1.47(5)C(2)國(guó)C(3)1.32(5)C(15)-C(16)1.35(5)C(l')-C(2')1.63(5)C(14')-C(18')1.37(6)C(2)-C(10)1.59(5)C(16)-C(17)1.55(4)C(2')'C(3')1.47(4)C(15')-C(16')1.47(5)C(3)-C(4)1,56(4)C(16)-H(16)1.10(8)C(2')-C(10')1.53(4)C(16')-C(17')1.20(5)C(3)-H(3)1.11(9)C(17)鄰17)1.14(9)C(3')-C(4')1.35(4)C(16')-H(16')1.12(8)C(17')-H(17')1.08(9)N(1")國(guó)C(2")1.02(8)c(r)-H(r'A)1.08(6)C(r)-H(l"B)1.08(6)N(l")-C(l")1.25(6)c(r)-H(rc)1.08(5)表7硝克柳胺晶II型樣品的成鍵原子鍵角值成鍵原子鍵角值成鍵原子鍵角值成鍵原子鍵角值C(l)-0(1)-C(9)110.7(24)C(13)-C(12)-C(17)125.2(23)0(5')曙C(7')-C(6')126.0(26)C(18)-0(8)-Ho(8)83.8(24)C(12)-C(13)-C(14)112.8(27)0(5')-C(7')曙C(8')122.4(26)C(15)-0(9)-Ho(9)88.5(21)C(12)-C(U)-H(13)125.0(24)C(6')-C(7')-C(8')111.8(25)0(3)-N(l)-0(4)120.2(29)C(14)-C(13>-H(13)121.2(25)C(7')-C(8')-C(9，)126.0(31)0(3)-N(l)-C(6)125.1(27)C(13)-C(14)-C(15)125.4(21)C(7')-C(8')-C(ir)121.3(24)0(4)-N(l)-C(6)112.7(23)C(13)-C(14)-C(18)118.2(23)C(9')-C(8')-C(ll')111.8(30)C(10)-N(2)^C(12)127.1(30)C(15)-C(14)-C(18)116.1(28)0(1')-C(9')-C(4')116.2(30)C(10)-N(2)-Hn(2)IU舉)0(9)-C(15)-C(14)122,0(27)0(1')-C(9')陽(yáng)C(8')125.0(27)C(12)-N(2)-Hn(2)118.3(18)0(9)-C(15)-C(16)115.7(30)C(4')-C(9')-C(8')117.2(32)0(l)-C(l)-0(2)107.0(25)C(14)-C(15)-C(16)121.9(30)0(6')-C(10')-N(2')125.5(23)0(1)-C(1)-C(2)131.1(32)C(15)-C(16)-C(17)121.2(30)0(6')-C(10')-C(2')123.7(24)0(2)-C(l)-C(2>121.7(26)C(15)-C(16)-H(16)122.0(25)N(2')-C(10，)-C(2')"0.8(29)C(l)-C(2賜119.5(29)C(17)-C(16)鄰6)116.9(25)C(8')-C(11')-H(11'A)108.5(24)C(l)-C(2)-C(10)125.0(31)C(12)-C(17)-C(16)113.7(23)C(8')-C(ir)鄰ll'B)106.9(25)C(3)-C(2)-C(10)114.2(27)C(12)-C(17)-H(17)121.0(24)C(8')-C(11')-H(U'C)101.8(27)C(2)-C(3)-C(4)117,3(23)C(16)-C(17)-H(17)124.2(28)H(irA)-C(ir)-H(ll'B)115.7(26)C(2)-C(3)-H(3)124.7(24)0(7)-C(18)-0(8)116.3(29)H(U'A)-C(U')-H(11'C)112.9(29)C(4)-C(3)-H(3)118.3(24)0(7)-C(18)-C(14>111.9(31)H(ii'B)-c(ir)鄰rc)110.2(26)C(3)-C(4)-C(5)115.7(23)0(8)-C(18)-C(14)131.1(30)N(2')陽(yáng)C(12')-C(13')124.0(23)C(3)-C(4)-C(9)115.2(21)C(l')-0(1')-C(9')134.0(23)N(2')-C(12')-C(17')116.3(27)C(5)-C(4)-C(9)128.9(23)C(18')部')-Ho(8言)87.7(25)C(13')-C(12')-C(17')118.7(26)C(4)-C(5)-C(6)101.9(24)C(15')-0(9')-Ho(9')85.8(28)C(12')-C(13')-C(14')123.4(24)C(4)-C(5)-H(5)124.0(25)0(3')-N(l')-0(4')126.2(23)C(12')-C(13')-H(13')118.1(25)C(6)-C(5)-H(5)133.1(24)0(3')-N(l')-C(6')116.9(23)C(14')-C(13')-H(13')118.7(25)N("-C(6)-C(5)102.9(30)0(4')-N(1')-C(6')112.8(30)C(13')-C(14')-C(15')112.3(23)N(l)-C(6)-C(7)131.2(23)C(10')-N(2')-C(12')123.5(23)C(13')-C(14')-C(18')120.5(28)C(5)-C(6)-C(7)123.4(27)C(10')-N(2')-Hn(2')107.9(24)C(15')-C(14')-C(18')126.2(25)0(5)誦C(7)-C(6)114.7(32)C(U')-N(2')-Hn(2')m.3(24)0(9')-C(15')-C(14')118.3(26)0(5)-C(7)-C(8)102.8(29)0(l')-C(l')-0(2')122.0(30)0(9')-C(15')-C(16')120.4(27)C(6)-C(7)-C(8)142.0(33)0(l')-C(l')-C(2')100.0(25)C(14')-C(15')-C(16')121.2(29)C(7)-C(8)-C(9)87.8(23)C)(2')-C(l')-C(2')132.1(30)C(15')-C(16')-C(17')118.8(23)C(7)-C(8)-C(ll)132.3(24)C(l')-C(2')-C(3')126.6(25)C(15')-C(16')-H(16')118.5(25)C(9)-C(8)-C(ll)138.1(24)C(l')-C(2')-C(10')118.3(24)C(17')-C(16')-H(16')122.0(25)0(1)-C(9)-C(4)125.2(30)C(3')曙C(2')-C(10')114.9(30)C(12')-C(17')-C(16')125.4(24)0(1)-C(9)-C(8)100.9(31)C(2')-C(3')-C("微0(3D)C(12')-C(17')-H(17')"6.9(26)C(4)-C(9)-C(8)133.1(30)C(2')-C(3')-H(3')117.3(24)C(16')-C(17')鄰17')117.9(25)O(6)-C(10)-N(2)128.4(23)C(4')-C(3')-H(3')121.9(24)0(7')-C(18')部')124.3(30)O(6)-C(10)-C(2)112.8(28)C(3')-C(4')-C(5')125.2(23)0(7')-C(18')-C(14')118.9(30)N(2)-C(10)-C(2)118.9(26)C(3')-C(4')-C(9')119.2(27)0(8')-C(18')-C(14')115.2(30)C(8)-C(11)-H(UA)129.2(25)C(5')-C(4')-C(9')113.1(28)C(l")-N(r)-C(2")118.5(26)C(8)-C(11)-H(11B)124.0(26)C(4')-C(5')-C(6')124.8(26)N(r')-c(r)-H(rc)109.3(25)C(8)-C(11)-H(11C)106.8(26)C(4')-C(5')-H(5')117.7(24)N(i")-c(r)陽(yáng)H(r'A)109.9(25)H(11A)-C(11)-H(11B)98.0(26)C(6')-C(5')-H(5')117.3(24)N(1")-C(1")-即"B)109.4(26)H(11A)-C(11)-H(11C)95.9(26)N(l')-C(6')-C(5')116.9(23)H(rc)-c(i")-H(r'A)109.7(25)H(11B)-C(11)鄰1C)93.8(25)N(l')-C(6')-C(7')116.6(24)H(r'c)-c(r)-H(r'B)109.8(25)N(2)-C(12)-C(13)120.2(23)C(5')-C(6')-C(7')125.9(23>H(r'A)-c(r)-H(r'B)109.6(24)N(2)-C(12)-C(17)114.9(27)2.硝克柳胺晶II型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuKa輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值時(shí)的晶態(tài)固體物質(zhì)(表8，圖8):表8硝克柳胺晶II型樣品的粉末X射線衍射特征峰值Peak2-Theta病Height%Peak■2-Thetad(A)Height%116.36155.409183.445225.8698.麗10.81100193.315326.89337.839711.29203.278127.20647.199512.293213.241327.529156.490013.646223.179528.06766.008714.7420233.107028.73875.480716.1732243.013429.641785.084417.444252.904630.78694.842818.326262.780432.193104.347320.434272.701833.162114.畫21.64282.583634.724124.037422.012292.378937.823133.919922.686302.336238.532143.865923.002312.287439.392153.790823.478322.153841.953163.578224.8811332.121942.612173.515725.3343.硝克柳胺晶II型固體物質(zhì)，其特征在于它的DSC圖譜中(圖9)存在兩個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值分別在307t:左右固體和345t:左右。4.硝克柳胺晶II型固體物質(zhì)，其特征在于它的紅外吸收光譜(圖10)在3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1621.6、1547.9、1486.1、1471.4、1442.0、1376.1、1351.7、1312.4、1286.3、1240.5、1193.4、1147.4、117.4、1070.7、1018.8、965.3、954.1、914.9、850.5、836.1、790.2、762.5、747.0、726.1、716.4、680.2、621.7、580.1、564.0、527.0、508.5、458.5cm—1處有吸收峰，其中3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1547.9、1376.1、1351.7、1240.5、1193.4、954.1、914.9、836.1、716.4、680.2、564.0、458.5cm—1峰為硝克柳胺晶II型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。硝克柳胺晶III型樣品的形態(tài)特征本發(fā)明獲得的硝克柳胺晶III型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用單晶X射線衍射進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時(shí)，表現(xiàn)為具有三斜晶系對(duì)稱性，空間群為P1，晶胞參數(shù)值為a=7.923A，b=10.313A，c=12.983A，a=90.43°，P=91.73°，y=72.74°。在晶III型固體樣品中除含有硝克柳胺C18H12N209分子外，尚含有二甲胺(CH3)2NH結(jié)晶溶劑分子存在，晶態(tài)下的一個(gè)不對(duì)稱單位內(nèi)的硝克柳胺分子與二甲胺分子比例為2:2。圖ll給出硝克柳胺晶III型的晶胞堆積投影圖。表9給出硝克柳胺晶III型的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)及等價(jià)溫度因子值，表10給出硝克柳胺晶III型的成鍵原子的鍵長(zhǎng)值，表11給出硝克柳胺晶III型的成鍵原子的鍵角值。表9晶III型硝克柳胺晶III樣品的原子坐標(biāo)參數(shù)(相對(duì)坐標(biāo))<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>C(4)-C(5)鄰)127.0(17)o(i')-c(r)-c(2，)m耶)0(8'k:(18'k:(m，116.0(13)C(6)-C(5)-H(5)115.8(16)132.2(14)C(1D)-N(1D)-C(2D)120.4(16)M(l)-C(6>-C(5)118.6(14)C(l')-C(2')-C(3')121.5(13)C(lD)-N(lD)-Hn(lD)N(l)-C(6)-C(7)129,2(13)c(r)-c(2，)-c(io')108,6(12)C(2D)-N(lD)-Hn(lD)122,2(20)C(5)-C(6)-C(7)112.1(13)C(2')-C(3')-C(4')122.9(15)N(1D)-C(1D)-Hc(1DA)111.9(20)0(5)-C(7)-C(6)"3.8(14)C(2')-C(3')-H(3')125.1(18;)N(1D)-C(1D)-Hc(1DB)109.7(20)0(5)-C(7)-C(8)116.3(16)C(4')-C(3')鄰')川.9(16)N(1D)-C(1D)陽(yáng)Hc(1DC)108.8(30)C(6)-C(7)-C(8)129.3(14)C(3')-C(4')-C(5')124,6(14)Hc(1DA)-C(1D)-Hc(1DB)108.2(30)C(7)-C(8;-C(9)110.6(16)C(3')-C(4，)-C(9，)HcUDA)-C(lD)-Hc(lDC)105,5(21)C(7)-C(8)-C(")23.6(14)C(5')-C(4,)-C(9')17.4(13)Hc(1DB)-C(1D)陽(yáng)Hc(1DC)112.4(23)C(9)-C(8)-C(")125,8(15)C(4')-C(5,)-C(6')m.7(15)N(lD)-C(2D)-Hc(2DA)111.7(19)0(1)-C(9)-C(4)119.1(12^C(4')-C(5')鄰')123.5(17)N(lD)-C(2D)-Hc(2DB)112.1(24)0(1)-C(9)-C(8)113.4(13)C(6')-C(5')-H(5')123.9(18)N(lD)-C(2D)-Hc(2DC)108.0(22)C(4)-C(9)-C(8)127.2;14)N(r)-ci6')-c6')105.4:14)Hc(2DA)-C(2D)-Hc(2DB)100.8(23)O(6)-C(10)-N(2)N(r)-C(6')-C(7')116.5(12)Hc(2DA)-C(2D)-Hc(2DC)111.2(30)O(6)-C(10)-C(2)131.6(11)C(5')-C(6')-C(7')138.1(15)Hc(2DB)-C(2D)-Hc(2DC)112.8(23)N(2)-C(10)-C(2)104,7(11)0(5')-C(7')-C(6')142.4(14)C(1D')-N(1D')-C(2D')119.8(14)C(8)-C(U)-H(11A)114.2(18)0(5C(7')-C(8')102.5(15)C(lD')-N(lD')-Hn(lD')93.2(19)C(8)-C(U)鄰1B)116.8(17)C(6')-C(7')-C(8')114.4(13)C(2D')-N(1D')-卿D')122.0(21)C(8)-C(11)-H(11C)98,1(20)C(7')-C(8')-C(9')115.0(16)N"D')-CilD>Hc(lD'A)114.3(19)H(11A)-C(11)-H(11B)06.2(30)c(7')-c(8'K:(n')122.8(15)N(1D')-C(1D')-Hc(1D'B)119,9(18)H(11A)-C叫H(11C)109,1(21)c(9')-c(8')-c(ir)122.2(15)N(1D')-C(lD')-Hc(lD'C)105.9(22)H(11B)-C(1)-H(11C)111,9(23)0(r)-C(9')-C(4，123.3(13)Hc(1D'A)-C(1D')-Hc(1D'B)103.2(30)N(2)-C(I2)-C(n)118.2(13)0(l')-C(9')-C(8')114.2(14)Hc(1D'A)扁C(1D'C)104,6(20)N(2)-C(12)-C(17)120,6(14)C(4')-C(9')扁C(8')122.4(15)Hc(1D'B)-C(1D')-Hc(1D'C)107.8(22)C(13)-C(12)-C(17)121,1(13)0(6')-C(10')-N(2')128-3(17)N(lD')-C(2D')-Hc(2D'A)107.6(20)C(12)-C(13)-C(14)114,7(14)0(6')-C(10')-C(2')104.1(15)N(lD')-C(2D')-Hc(2D'B)99.8(21)C(12)-C(13)-H(13)119.4(16)N(2')-C(10')-C(2')124.4(16)N(lD')-C(2D')-Hc(2D'C)107.9(22)C(14)-C(I3)-H(13)125,9(17)C(8')-C(11')隱H(1'A)112.2(17)Hc(2D'A)-C(2D')-Hc(2D'B)109.7(23)C(13>C(14)-C(15)119.3(14)C(昨C(ir)"H(U'B)102.9(16)Hc(2D'A)-C(2D')-Hc(2D'C)112.7(24)C(13)-C(14)-C(18)117.8"c(8')-"ir)-H(irc)105.2(19;Hc(2D'B)-C(2D')-Hc(2D'C)117.9(19)C(15)-C(14)-C(18)122.1(13)2.硝克柳胺晶III型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuKa輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Heights)具有如下特征峰值時(shí)的晶態(tài)固體物質(zhì)(表12，圖12):表12硝克柳胺晶III型樣品的粉末X射線衍射特征峰值Peak'2-Thetad(A)Height%Peak2-Thetad(A)Height%112.97526.8128173.663524.292529.84718.987183.413226.1167.909911.1986193.316026.892647.102812.462203.215927.74556.632013.35213.018429.59266.487613.6513222.972630.06"76.翻14.33"7232.806431.8985.375116.4918242.730532.80295細(xì)517.719252.637433.99104.923618.021262.520135.622114.840418.3311272.360538.123124.577219.3916282.282039.495134.325120.53129l細(xì)l47.8711144.166121.334301.856249.082153.943422.5558311.813750.312163.803323,391003.硝克柳胺晶III型固體物質(zhì)，其特征在于它的DSC圖譜中(圖13)存在一個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值在19rC左右，存在一個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值在293.5。C左右。4.硝克柳胺晶III型固體物質(zhì)，其特征在于它的紅外吸收光譜(圖14)在3238.6、3081.4、2787.8、2469.8、1728.7、1670.1、1621.1、1557.1、1529.8、1488.3、1472.0、1443.3、1361.5、1346.3、1314.6、1284.3、1234.4、1195.6、1117.9、1071.0、1022.7、968.2、916.6、907.1、893.4、834.3、825.1、786.8、763.0、746.5、727.1、705.2、673.9、622.9、578.7、20558.9、529.2、508.3、461.0、425.6cm—1處有吸收峰，其中3081.4、2469.8、1728.7、1529.8、1284.3、1234.4、1195.6、907.1、825.1、786.8、705.2、425.6cm—1峰為硝克柳胺晶III型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。硝克柳胺晶IV型樣品的形態(tài)特征1.硝克柳胺晶IV型樣品在使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時(shí)，含有一種硝克柳胺的晶iv型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用單晶x射線衍射進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時(shí)，表現(xiàn)為具有三斜晶系對(duì)稱性，空間群為P-l，晶胞參數(shù)值為a:7.315A，b=8.074A，c=19.157A，a=98.91°，P=102.20°，y=91.55°。在晶IV型固體樣品中除含有硝克柳胺C18H12N209分子外，尚含有N，N'_二甲基甲酰胺(或稱為DMF)(CH3)2NCH0結(jié)晶溶劑分子存在。晶態(tài)一個(gè)不對(duì)稱單位中含有硝克柳胺與DMF分子的比例為1:1。圖15給出硝克柳胺晶IV型分子的晶胞堆積投影圖。表13給出硝克柳胺晶IV型的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)及等價(jià)溫度因子值，表14給出硝克柳胺晶IV型的成鍵原子的鍵長(zhǎng)值，表15給出硝克柳胺晶IV型的成鍵原子的鍵角值。表13硝克柳胺晶IV型樣品的原子坐標(biāo)參數(shù)(相對(duì)坐標(biāo))<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表14硝克柳胺晶IV型樣品的成鍵原子鍵長(zhǎng)值(A)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表15硝克柳胺晶IV型樣品的成鍵原子鍵角值(°)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2.硝克柳胺晶IV型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuK。輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值時(shí)的晶態(tài)固體物質(zhì)(表16，圖16):表16硝克柳胺晶IV型樣品的粉末X射線衍射特征峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>3.硝克柳胺晶IV型固體物質(zhì)，其特征在于它的DSC圖譜中(圖17)存在兩個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值分別在94t:左右和172t:左右，存在一個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值在342C左右。4.硝克柳胺晶IV型固體物質(zhì)，其特征在于它的紅外吸收光譜(圖18)在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm—1處有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm—1峰為硝克柳胺晶IV型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))樣品的形態(tài)特征1.硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))固體物質(zhì)，其特征在于非晶態(tài)固體樣品中含有締合水而不含有其它溶劑分子，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuK。輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值時(shí)的固體物質(zhì)(表17，圖19):表17硝克柳胺晶V型樣品的粉末X射線衍射特征峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>2.硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))固體物質(zhì)，其特征在于它的DSC圖譜中(圖20)存在一個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值在169t:左右，存在一個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值在345t:左右。3.硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))固體物質(zhì)，其特征在于它的紅外吸收光譜(圖21)在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm—1處有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm—1峰為硝克柳胺晶IV型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。本發(fā)明再一方面還涉及以本發(fā)明化合物晶型作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/c)型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒齊U、散齊U、微丸、滴丸、栓齊U、膜齊U、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、耙向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼瑁僦糜谟材z囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-P-環(huán)糊精等；PH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來(lái)講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.l-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為l-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。本專利發(fā)現(xiàn)了硝克柳胺存在有五種不同晶型固體物質(zhì)(晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型與晶V型)存在狀態(tài)；并發(fā)明了五種不同晶型樣品的制備工藝方法；發(fā)現(xiàn)了不同晶型硝克柳胺樣品在生物體內(nèi)的血藥濃度不同；發(fā)明了應(yīng)用五種晶型純品或按不同比例配比獲得的混晶樣品作為活性成分而制成的藥物原料藥及不同劑型的固體藥物組合物，發(fā)現(xiàn)了硝克柳胺晶型樣品可作為藥物原料在治療糖尿病腎病、高血壓腎病、高血壓、糖尿病并發(fā)癥等疾病中的應(yīng)用；發(fā)現(xiàn)了晶型狀態(tài)影響硝克柳胺藥物在生物體內(nèi)血藥濃度，晶型可提高藥物的臨床療效而發(fā)揮對(duì)疾病的防治作用。N，N'-二甲基甲酰胺(或稱DMF)分子式(CH3)2NCH0圖1硝克柳胺樣品的分子結(jié)構(gòu)圖圖2硝克柳胺晶分子立體結(jié)構(gòu)投影圖圖3硝克柳胺晶I型樣品的分子晶胞堆積投影圖圖4硝克柳胺晶I型樣品的粉末X射線衍射圖譜圖5硝克柳胺晶I型樣品的DSC圖譜圖6硝克柳胺晶I型樣品的紅外吸收光譜圖7硝克柳胺晶II型樣品的分子晶胞堆積投影圖圖8硝克柳胺晶II型樣品的粉末X射線衍射圖譜圖9硝克柳胺晶II型樣品的DSC圖譜圖10硝克柳胺晶II型樣品的紅外吸收光譜圖11硝克柳胺晶III型樣品的分子晶胞堆積投影圖圖12硝克柳胺晶III型樣品的粉末X射線衍射圖譜圖13硝克柳胺晶III型樣品的DSC圖譜圖14硝克柳胺晶III型樣品的紅外吸收光譜圖15硝克柳晶IV型胺樣品的分子晶胞堆積投影圖圖16硝克柳胺晶IV型樣品的粉末X射線衍射圖譜圖17硝克柳胺晶IV型樣品的DSC圖譜圖18硝克柳胺晶IV型樣品的紅外吸收光譜圖19硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))樣品的粉末X射線衍射圖譜圖20硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))樣品的DSC圖譜圖21硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))樣品的紅外圖譜具體實(shí)施例方式為更好的說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于此內(nèi)容。實(shí)施例l硝克柳胺晶I型樣品的制備方法使用DMF溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度65t:至75t:，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間3天，最終制備獲得的晶I型固體物質(zhì)樣品。硝克柳胺晶I型樣品的制備方法使用DMF、水混合溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度65t:至75°〇，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間3天，最終制備獲得的晶I型固體物質(zhì)樣品。實(shí)施例2硝克柳胺晶II型樣品樣品的制備方法使用DMF溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度75t:至85t:，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間2天，最終制備獲得的晶II型固體物質(zhì)樣品。硝克柳胺晶II型樣品樣品的制備方法使用DMF、水混合溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度75t:至85°〇，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間2天，最終制備獲得的晶11型固體物質(zhì)樣品。實(shí)施例3硝克柳胺晶III型樣品樣品的制備方法使用DMF溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度65t:至75t:，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間5天，最終制備獲得的晶III型固體物質(zhì)樣品。硝克柳胺晶III型樣品樣品的制備方法使用DMF、水混合溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度65t:至75°〇，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間5天，最終制備獲得的晶III型固體物質(zhì)樣品。實(shí)施例4硝克柳胺晶IV型樣品樣品的制備方法使用DMF溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度85t:至95t:，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間3天，最終制備獲得的晶IV型固體物質(zhì)樣品。硝克柳胺晶IV型樣品樣品的制備方法使用DMF、水混合溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度85t:至95t:，相對(duì)濕度范圍在50X以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間3天，最終制備獲得的晶IV型固體物質(zhì)樣品。實(shí)施例5硝克柳胺晶V型樣品樣品的制備方法使用DMF溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度75t:至85t:，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間2天，再經(jīng)稀鹽酸進(jìn)行轉(zhuǎn)晶1天以上，最終制備獲得的晶V型固體物質(zhì)樣品。使用DMF、水混合溶劑系統(tǒng)將硝克柳胺樣品溶解后，放置在溫度范圍度75t:至85°C，相對(duì)濕度范圍在50%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間2天，再經(jīng)稀鹽酸進(jìn)行轉(zhuǎn)晶1天以上，最終制備獲得的晶V型固體物質(zhì)樣品。實(shí)施例6組合藥物制劑的制備方法(片劑)—種組合藥物制劑的制備方法，其特征在于使用幾種賦形劑將硝克柳胺晶I，II，ni，iv，v型純晶型固體樣品、或由不同晶型按不同比例配比混合獲得混晶固體樣品作為藥物的有效成分原料，制成每片含藥量在5lOOmg的片劑，表18給出片劑配方表18硝克柳胺固體藥物片劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>將硝克柳胺晶型純品或由不同晶型按一定比例混合制成的混晶固體樣品作為藥物活性成分原料，制備成片劑的方法是將幾種賦形劑與原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成軟料，過(guò)篩制粒，濕粒烘干，過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻，壓片即得。[OH9]參考文獻(xiàn)1、中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN1207392A2、中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN1506359A3、中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN18295064、中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN11955175A權(quán)利要求硝克柳胺的晶I型，其特征在于，當(dāng)使用單晶X射線衍射進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時(shí)，表現(xiàn)為具有三斜晶系對(duì)稱性，空間群為P1，晶胞參數(shù)值為α＝98.95°，β＝116.03°，γ＝99.98°；在晶I型固體樣品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有的結(jié)晶溶劑分子存在。F2008102276260C0000011.tif,F2008102276260C0000012.tif,F2008102276260C0000013.tif2.硝克柳胺的晶I型，其特征在于，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuKa輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一硝克柳胺晶I型，其特征在于，其DSC圖譜中存在一個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值在121°"C左右，存在一個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值在342t:左右。4.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一硝克柳胺晶I型，其特征在于，其紅外吸收光譜在3564.6、3341.8、3296.2、3084.9、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1621.7、1557.0、1536.1、1486.8、1444.4、1385.3、1313.6、1302.0、1286.3、1238.7、1196.5、1117.8、1071.4、1016.6、965.1、912.5、849.9、830.5、791.1、763.7、746.9、727.1、674.7、620.8、578.9、557.7、527.6、508.4、460.0、436.8cm—1處有吸收峰，其中3341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8cm—1峰為硝克柳胺晶I型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。5.硝克柳胺的晶II型，其特征在于，當(dāng)使用單晶X射線衍射進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時(shí)，表現(xiàn)為具有單斜晶系對(duì)稱性，空間群為P2p晶胞參數(shù)值為^7.205A，b-32.723A，c-8.08lA，a=90°，13=87.77°，y=90°，在晶II型固體樣品中除含有硝克柳胺C18H12N209分子夕卜，尚含有一定比例的二甲胺(CH3)2NH結(jié)晶溶劑和H20結(jié)晶水分子存在。6.硝克柳胺的晶II型，其特征在于，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuKa輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>7.根據(jù)權(quán)利要求5-6中任一硝克柳胺的晶II型，其特征在于，其DSC圖譜中存在兩個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值分別在307t:左右固體和345t:左右。8.根據(jù)權(quán)利要求5-6中任一硝克柳胺的晶II型，其特征在于，其紅外吸收光譜在3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1621.6、1547.9、1486.1、1471.4、1442.0、1376.1、1351.7、1312.4、1286.3、1240.5、1193.4、1147.4、1117.4、1070.7、1018.8、965.3、954.1、914.9、850.5、836.1、790.2、762.5、747.0、726.1、716.4、680.2、621.7、580.1、564.0、527.0、508.5、458.5cm—1處有吸收峰，其中3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1547.9、1376.1、1351.7、1240.5、1193.4、954.1、914.9、836.1、716.4、680.2、564.0、458.5cm—1峰為硝克柳胺晶II型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。9.硝克柳胺的晶III型，其特征在于，當(dāng)使用單晶X射線衍射進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時(shí)，表現(xiàn)為具有三斜晶系對(duì)稱性，空間群為Pl，晶胞參數(shù)值為a:7.923A，b-10.313A，c-12.983A，a=90.43°，13=91.73°，y=72.74°。在晶III型固體樣品中除含有硝克柳胺C18H12N209分子外，尚含有二甲胺(CH》2NH結(jié)晶溶劑分子存在。10.硝克柳胺的晶III型，其特征在于，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuKa輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>11.根據(jù)權(quán)利要求9-10中任一硝克柳胺的晶III型，其特征在于，其DSC圖譜中存在一個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值在19rC左右，存在一個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值在293.5t:左右。12.根據(jù)權(quán)利要求9-10中任一硝克柳胺的晶III型，其特征在于，其紅外吸收光譜在3238.6、3081.4、2787.8、2469.8、1728.7、1670.1、1621.1、1557.1、1529.8、1488.3、1472.0、1443.3、1361.5、1346.3、1314.6、1284.3、1234.4、1195.6、1117.9、1071.0、1022.7、968.2、916.6、907.1、893.4、834.3、825.1、786.8、763.0、746.5、727.1、705.2、673.9、622.9、578.7、558.9、529.2、508.3、461.0、425.6cm—1處有吸收峰，其中3081.4、2469.8、1728.7、1529.8、1284.3、1234.4、1195.6、907.1、825.1、786.8、705.2、425.6cm—1峰為硝克柳胺晶III型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。13.硝克柳胺的晶IV型，其特征在于，當(dāng)使用單晶X射線衍射進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時(shí)，表現(xiàn)為具有三斜晶系對(duì)稱性，空間群為P-l，晶胞參數(shù)值為a二7.315A，b-8.074A，c-19.157A，a=98.91°，13=102.20°，y=91.55°;在晶IV型固體樣品中除含有硝克柳胺C18H12N209分子外，尚含有N，N'_二甲基甲酰胺結(jié)晶溶劑分子存在。14.硝克柳胺的晶IV型，其特征在于，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuKa輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>15.根據(jù)權(quán)利要求13-14中任一硝克柳胺的晶IV型，其特征在于，其DSC圖譜中存在兩個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值分別在9fC左右和172t:左右，存在一個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值在342t:左右。16.根據(jù)權(quán)利要求13-14中任一硝克柳胺的晶IV型，其特征在于，其紅外吸收光譜在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm—1處有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm—1峰為硝克柳胺晶IV型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。17.硝克柳胺的晶V型(非晶態(tài))，其特征在于，非晶態(tài)固體樣品中含有締合水而不含有其它溶劑分子，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuK。輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)具有如下特征峰值時(shí)的固體物質(zhì)Peak2-Thetad(A)Height%Peak2-Thetad(A)Height%15.66115.6091126.7803.33100211.4407.73991228.9233.082313.4206.59101331.5612.832414.7376.0111436.0202.492515.8005.6041537.1592.421617.2205.14111641細(xì)2.101"717.7784.9831743.8602.062820.8004.2791845.4401.991922.9603.8711953.9581.7021023.8803.72118.根據(jù)權(quán)利要求17的硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))，其特征在于，其DSC圖譜中存在一個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值在169t:左右，存在一個(gè)放熱峰，轉(zhuǎn)變值在345t:左右。19.根據(jù)權(quán)利要求17的硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))固體物質(zhì)，其特征在于，其紅外吸收光譜在3546.8、3485.7、3218.8、3102.6、2932.3、2854.7、2712.9、2593.7、2511.8、1723.8、1675.3、1621.9、1598.7、1563.8、1536.4、1487.4、1472.4、1446.9、1382.7、1359.3、1305.9、1288.2、1242.8、1189.6、1152.4、1118.4、1071.3、1020.2、967.1、917.1、903.7、886.1、848.8、831.1、809.9、787.8、763.2、746.9、727.0、691.7、675.0、622.3、579.4、557.3、528.9、506.0、429.5、406.8cm—1處有吸收峰，其中3546.8、3218.8、3102.6、2932.3、2854.7、2712.9、2593.7、2511.8、1723.8、1675.3、1563.8、1305.9、1242.8、1189.6、1020.2、886.1、831.1、787.8、429.5、406.8cm—1峰為硝克柳胺晶V型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。20.含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中的晶I型、權(quán)利要求5和權(quán)利要求6的晶II型、權(quán)利要求9和權(quán)利要求10的晶III型、權(quán)利要求13和權(quán)利要求14的晶IV型及權(quán)利要求17的晶V型(非晶態(tài))中的任意一種晶型的硝克柳胺晶型純品或含有硝克柳胺五種晶型中(晶I型，晶II型，晶III型，晶IV型，晶V型)部分或全部晶型成分，且按任意比例組合得到混晶樣品作為藥物的原料。21.含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2(晶I型)、權(quán)利要求5和權(quán)利要求6(晶II)、權(quán)利要求9和權(quán)利要求10(晶III)、權(quán)利要求13和權(quán)利要求14(晶IV型)和權(quán)利要求17(晶V型)與權(quán)利要求20(混合晶型)中所述的硝克柳胺作為原料藥。22.含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2(晶I型)、權(quán)利要求5和權(quán)利要求6(晶II)、權(quán)利要求9和權(quán)利要求10(晶III)、權(quán)利要求13和權(quán)利要求14(晶IV型)和權(quán)利要求17(晶V型)與權(quán)利要求20(混合晶型)中所述的硝克柳胺作為原料藥，并混有一種或多種藥用賦形劑的組合物，制成的片劑、膠囊、丸劑、針劑及各種緩、控釋制劑等不同藥物制劑形式。23.含有權(quán)利要求1和權(quán)利要求2(晶I型)、權(quán)利要求5和權(quán)利要求6(晶II)、權(quán)利要求9和權(quán)利要求10(晶III)、權(quán)利要求13和權(quán)利要求14(晶IV型)和權(quán)利要求17(晶V型)與權(quán)利要求20(混合晶型)中所述的硝克柳胺作為藥物的活性成分原料，用于治療糖尿病腎病、高血壓腎病、高血壓、糖尿病并發(fā)癥等疾病中的藥物及其組合物。24.含有一種硝克柳胺晶I型固體樣品的制備方法，其特征在于使用甲醇、乙醇、95%乙醇、DMF、氨水、鹽酸、水等單一溶劑。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4°C至350°C，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間在l天至60天內(nèi)，最終制備獲得的晶I型固體物質(zhì)樣品。25.含有一種硝克柳胺晶I型樣品的制備方法，其特征在于使用權(quán)利要求24中所包含的各種溶劑種類，經(jīng)不同溶劑組合(兩種或兩種以上溶劑混合使用)與不同配比制成的混合溶劑系統(tǒng)。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4t:至35(TC，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間在1天至60天內(nèi)，最終制備獲得的晶I型固體物質(zhì)樣品。26.含有一種硝克柳胺晶II型樣品的制備方法，其特征在于使用甲醇、乙醇、95%乙醇、DMF、氨水、鹽酸、水等單一溶劑。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4°C至350°C，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間在1天至60天內(nèi)，最終制備獲得的晶11型固體物質(zhì)樣品。27.含有一種硝克柳胺晶II型樣品的制備方法，其特征在于使用權(quán)利要求26中所包含的各種溶劑種類，經(jīng)不同溶劑組合(兩種或兩種以上溶劑混合使用)與不同配比制成的混合溶劑系統(tǒng)。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4t:至35(TC，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間在1天至60天內(nèi)，最終制備獲得的晶II型固體物質(zhì)樣品。28.含有一種硝克柳胺晶111型樣品的制備方法，其特征在于使用甲醇、乙醇、95%乙醇、DMF、氨水、鹽酸、水等單一溶劑。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4t:至35(TC，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間在1天至60天內(nèi)，最終制備獲得的晶III型固體物質(zhì)樣品。29.含有一種硝克柳胺晶III型樣品的制備方法，其特征在于使用權(quán)利要求28中所包含的各種溶劑種類，經(jīng)不同溶劑組合(兩種或兩種以上溶劑混合使用)與不同配比制成的混合溶劑系統(tǒng)。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4t:至35(TC，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間在l天至60天內(nèi)，最終制備獲得的晶III型固體物質(zhì)樣品。30.含有一種硝克柳胺晶IV型樣品的制備方法，其特征在于使用甲醇、乙醇、95X乙醇、DMF、氨水、鹽酸、水等單一溶劑。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4°C至350°C，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間在1天至60天內(nèi)，最終制備獲得的晶IV型固體物質(zhì)樣品。31.含有一種硝克柳胺晶IV型樣品的制備方法，其特征在于使用權(quán)利要求30中所包含的各種溶劑種類，經(jīng)不同溶劑組合(兩種或兩種以上溶劑混合使用)與不同配比制成的混合溶劑系統(tǒng)。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4t:至35(TC，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間在l天至60天內(nèi)，最終制備獲得的晶IV型固體物質(zhì)樣品。32.含有一種硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))樣品的制備方法，其特征在于使用甲醇、乙醇、95%乙醇、DMF、氨水、鹽酸、水等單一溶劑。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4t:至350°C，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶處理，再經(jīng)稀鹽酸轉(zhuǎn)晶處理后，最終制備獲得的晶V型固體物質(zhì)樣品。33.含有一種硝克柳胺晶V型(非晶態(tài))樣品的制備方法，其特征在于使用權(quán)利要求32中所包含的各種溶劑種類，經(jīng)不同溶劑組合(兩種或兩種以上溶劑混合使用)與不同配比制成的混合溶劑系統(tǒng)。先將樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4t:至35(TC，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶處理，再經(jīng)稀鹽酸轉(zhuǎn)晶處理后，最終制備獲得的晶V型固體物質(zhì)樣品。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了硝克柳胺化合物的五種晶型物質(zhì)作為藥物原料；涉及含有硝克柳胺原料藥五種晶型物質(zhì)的制備方法；涉及使用五種晶型純品及不同比例混晶樣品作為藥物原料活性成分制備開(kāi)發(fā)的各種藥物及其藥物組合物；此外，本發(fā)明還涉及利用硝克柳胺晶型樣品作為藥物原料在治療糖尿病腎病、高血壓腎病、高血壓、糖尿病并發(fā)癥等疾病中的應(yīng)用，以及在治療各種疾病過(guò)程中由于晶型影響而使藥物在生物體內(nèi)血藥濃度提高并發(fā)揮治療作用。文檔編號(hào)C07D311/08GK101747305SQ20081022762公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年11月28日優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日發(fā)明者呂揚(yáng),張麗,王誠(chéng),謝平,陳曉光申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所