專利名稱：：一種晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于結(jié)晶
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種阿奇霉素的結(jié)晶工藝。
背景技術(shù)：
：阿奇霉素作為第二代紅霉素類產(chǎn)品，是第一個半合成氮雜十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與紅霉素相比，阿奇霉素保留了紅霉素的優(yōu)點，而且抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對沙眼衣原體的抗菌作用突出且組織濃度高。阿奇霉素由于具有半衰期長、給藥次數(shù)少、療程較短、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢，在國際抗感染藥物市場上一直是炙手可熱的品種。美國FDA抗感染咨詢委員會將它推薦為用于敏感細(xì)菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織等感染的藥物-在性傳播疾病發(fā)病率越來越高的今天，也就意味著有更加廣闊的市場前景。隨著多晶型對藥物溶出度及生物利用度影響的發(fā)現(xiàn)，藥物多晶型的研究受到了國內(nèi)外的高度重視。歐洲專利EP298650和美國專利US4512359分別對阿奇霉素二水化合物晶型和非化學(xué)計量水化合物晶型進(jìn)行了鑒另U;中國專利申請CN1114960A，CN1161971A，CN1780847A涉及到十六種由于溶劑化引起的不同晶型；國際專利WO00/32203,歐洲專利EP984020分別對乙醇溶劑化物和異丙醇溶劑化物進(jìn)行了鑒別?？偟膩碚f，其研究的角度主要集中在晶型鑒別上，對阿奇霉素晶型制備方法和制備過程研究較少。目前阿奇霉素常見制備方法主要為純水萃取或冷卻方法，缺乏對制備過程的控制以及制備方法的優(yōu)化研究，這樣導(dǎo)致了晶型的穩(wěn)定性不高，純度較低，粒度分布波動較大，吸濕性較強，無法滿足醫(yī)藥行業(yè)對阿奇霉素多晶型的要求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，通過對制備條件的控制，可得到晶型單一、粒度可控的阿奇霉素晶體，且可有效的改善晶體的吸濕性。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，在pH7.0~11.0和初始濃度為80200g七"阿奇霉素有機(jī)溶液中，加入無機(jī)鈉鹽和溶析劑，結(jié)晶溫度控制在10~90°C,攪拌轉(zhuǎn)速控制在1(M000rmin—1，采用溶析鹽析協(xié)同方式結(jié)晶，結(jié)晶完全后抽濾，溶析劑反復(fù)洗滌，真空干燥。其中，阿奇霉素有機(jī)溶液中，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇、四氫呋喃、正丙醇、異丙醇或丙二醇。其中，pH范圍優(yōu)選9.0-10.0。其中，所述的無機(jī)鈉鹽為氯化鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉和磷酸二氫鈉中的任意一種或兩種以上鈉鹽的混合物,加入質(zhì)量為阿奇霉素質(zhì)量的1~10%。其中，所述的溶析劑為水，加入體積為阿奇霉素有機(jī)溶液體積的iio倍。上述溶析劑的加入方式優(yōu)選流加，每小時流加體積為阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積的1~30%，優(yōu)選3~20%。其中，結(jié)晶溫度優(yōu)選控制在io5trc。其中，攪拌轉(zhuǎn)速優(yōu)選控制在100-600r'min"。其中，所述的真空干燥為真空且干燥劑存在的條件下，干燥溫度為30~60°C，烘干時間為310小時。干燥劑為硅膠、無水氯化鈣、無水硝酸鎂、堿石灰和五氧化二磷中的任意一種或兩種以上的混合物。通過本發(fā)明方法，采用不同的有機(jī)溶劑，可得到不同的晶型，實現(xiàn)阿奇霉素晶體晶型可控，見表1。表1有機(jī)溶劑與晶型的對應(yīng)關(guān)系表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>通過本發(fā)明方法，可實現(xiàn)阿奇霉素晶體粒度可控。在阿奇霉素晶型制備過程中，影響阿奇霉素晶體粒度分布的因素主要有阿奇霉素有機(jī)溶液初始濃度(C)，結(jié)晶溫度(T)、攪拌速率(R)、pH值及溶析劑純水的流加速率(A)。通過對這些因素的控制，達(dá)到粒度的可控，具體控制參數(shù)和結(jié)果見表2。表2工藝參數(shù)和粒度參數(shù)對應(yīng)表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>有益效果本發(fā)明的阿奇霉素結(jié)晶工藝與現(xiàn)有工藝相比具有的優(yōu)勢如下1、無機(jī)鈉鹽的加入有效的改善了晶面對粒子的吸附能，使得晶面吸附具有選擇性，目的晶面生長充分，定向晶型的穩(wěn)定形成，且較單一。同時無機(jī)鹽進(jìn)入分子晶格，破壞分子間相互作用力，晶體顆粒分散良好，不易包團(tuán)，所得晶型吸濕性得到了明顯的改善。2、溶析劑加入方式采用流加，能夠使晶體獲得合適的成核生長推動力，晶體均衡生長，晶體外觀規(guī)則，顆粒大小均勻。3、通過對制備條件的調(diào)控，調(diào)節(jié)了溶液的流場狀態(tài)和能量狀態(tài)，極大的改善了晶體成核，生長的微環(huán)境，實現(xiàn)晶型穩(wěn)定制備(即晶型單一)和粒度可控?？傊?，利用本發(fā)明的結(jié)晶工藝得到的阿奇霉素，各種晶型具有穩(wěn)定性好、純度高(純度達(dá)99%以上)、顆粒大小均勻、光澤度好、吸濕性弱等優(yōu)點。圖la為按照CN1780847A中實施例2的制備方法得到的阿奇霉素晶型粒度分布圖。圖lb為本發(fā)明實施例1得到的阿奇霉素晶型粒度分布圖。由圖la和lb對比可知本發(fā)明得到的阿奇霉素晶型粒度分布均勻。圖2a為按照CN1780847A中實施例2的制備方法得到的阿奇霉素晶型掃描電鏡(SEM)圖。圖2b為本發(fā)明實施例1得到阿奇霉素晶型掃描電鏡(SEM)圖。由圖2a和2b對比可知本發(fā)明得到的阿奇霉素晶型外觀規(guī)則。具體實施例方式根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。實施例l:將20g無定性阿奇霉素原料溶解到170mL無水乙醇中，調(diào)節(jié)pH值至lO.O，定容至200mL后置入1000mL三口燒瓶中，恒溫水浴40。C，攪拌速度控制為500r'min4，加入阿奇霉素質(zhì)量的2%的氯化鈉。接著開始緩慢流加純水，流速控制每小時流加量為20%阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積，稍渾濁，停流加養(yǎng)晶2小時后，繼續(xù)保持相同的流加速度繼續(xù)流加直至流加完500mL純水，抽濾，真空、干燥劑無水氯化鈣存在下，40'C烘干4小時。最終得到的阿奇霉素晶型穩(wěn)定性較好(晶胞參數(shù)見表3)，外觀規(guī)則，晶型純度為99%，主粒度為40.3pm，分布寬度為21.5^，含水量為2.2%。實施例2:將24g無定性阿奇霉素原料溶解到170mL乙二醇中，調(diào)節(jié)pH值至11.0，定容至200mL后置入1000mL三口燒瓶中，恒溫水浴2(TC，攪拌速度控制在300r.min"，添加阿奇霉素質(zhì)量的2%的醋酸鈉。接著開始緩慢流加純水，流速控制每小時流加量為15%阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積，稍渾濁，停流加養(yǎng)晶2小時后，繼續(xù)保持相同的流加速度繼續(xù)流加直至流加完500mL純水，抽濾，真空、干燥劑硅膠存在下，4(TC烘干5小時。最終得到的阿奇霉素晶型(晶胞參數(shù)見表3)，外觀規(guī)則，晶型純度為99%，主粒度為72pm，分布寬度為44.2pm，含水量為3.2%。實施例3:將30g無定性阿奇霉素原料溶解到170mL四氫呋喃中，調(diào)節(jié)pH值至8.0，定容至200mL后置入1000mL三口燒瓶中，恒溫水浴3(TC，攪拌速度控制在500r'min—1，添加阿奇霉素質(zhì)量的2%的氯化鈉。接著開始緩慢流加純水，流速控制每小時流加量為15%阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積，稍渾濁，停流加養(yǎng)晶2小時后，繼續(xù)保持相同的流加速度繼續(xù)流加直至流加完500mL純水，抽濾，真空、干燥劑無水硝酸鎂存在下，40'C烘干8小時。最終得到的阿奇霉素晶型(晶胞參數(shù)見表3)，外觀規(guī)則，晶型純度為99%，主粒度為32.4pm，分布寬度為20.2nm，含水量為1.7%。實施例4:將24g無定性阿奇霉素原料溶解到170mL正丙醇中，調(diào)節(jié)pH值至8.0，定容至200mL后置入1000mL三口燒瓶中，恒溫水浴50。C，攪拌速度控制在400r'mirT1，添加阿奇霉素質(zhì)量的2%的醋酸鈉。接著開始緩慢流加純水，流速控制每小時流加量為10%阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積，稍渾濁，停流加養(yǎng)晶2小時后，繼續(xù)保持相同的流加速度繼續(xù)流加直至流加完500mL純水，抽濾，真空、干燥劑五氧化二磷存在下，40'C烘干4小時。最終得到的阿奇霉素晶型(晶胞參數(shù)見表3)，外觀規(guī)則，晶型純度為99%，主粒度為58^m，分布寬度為72.2nm，含水量為2.6%。實施例5:將40g無定性阿奇霉素原料溶解到170mL異丙醇中，調(diào)節(jié)pH值至9.0，定容至200mL后置入10G0mL三口燒瓶中，恒溫水浴40。C，攪拌速度控制在200rmin人添加阿奇霉素質(zhì)量的2%的醋酸鈉。接著開始緩慢流加純水，流速控制每小時流加量為12%阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積，稍渾濁，停流加養(yǎng)晶2小時后，繼續(xù)保持相同的流加速度繼續(xù)流加直至流加完500mL純水，抽濾，真空、干燥劑堿石灰存在下，40'C烘干4小時。最終得到的阿奇霉素晶型(晶胞參數(shù)見表3)，外觀規(guī)則，晶型純度為99%,主粒度為90.5tim,分布寬度為38.2pm，含水量為3.1%。實施例6:將20g無定性阿奇霉素原料溶解到170mL丙二醇中，調(diào)節(jié)pH值至7.0，定容至200mL后置入1000mL三口燒瓶中，恒溫水浴20'C，攪拌速度控制在150r'min"，添加阿奇霉素質(zhì)量的2%的醋酸鈉。接著開始緩慢流加純水，流速控制每小時流加量為5%阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積，稍渾濁，停流加養(yǎng)晶2小時后，繼續(xù)保持相同的流加速度繼續(xù)流加直至流加完500mL純水，抽濾，真空、干燥劑五氧化二磷存在下，40'C烘干4小時。最終得到的阿奇霉素晶型(晶胞參數(shù)見表3)，外觀規(guī)則，晶型純度為99%，主粒度為<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1、一種晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是在pH7.0～11.0和初始濃度為80～200g·L-1阿奇霉素有機(jī)溶液中，加入無機(jī)鈉鹽和溶析劑，結(jié)晶溫度控制在10～90℃，攪拌轉(zhuǎn)速控制在10～1000r·min-1，采用溶析鹽析協(xié)同方式結(jié)晶，結(jié)晶完全后抽濾，溶析劑反復(fù)洗滌，真空干燥。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是阿奇霉素有機(jī)溶液中，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇、四氫呋喃、正丙醇、異丙醇或丙二醇。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是通過使用不同的有機(jī)溶劑來控制阿奇霉素的晶型。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是pH范圍為9.0~10.0。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是所述的無機(jī)鈉鹽為氯化鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉和磷酸二氫鈉中的任意一種或兩種以上鈉鹽的混合物，加入質(zhì)量為阿奇霉素質(zhì)量的1~10%。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是所述的溶析劑為水，加入體積為阿奇霉素有機(jī)溶液體積的110倍。7、根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是溶析劑的加入方式為流加，每小時流加體積為阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積的1~30%。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是溶析劑每小時流加體積為阿奇霉素有機(jī)溶液初始體積的3~20%9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是結(jié)晶溫度控制在10~50°C。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是攪拌轉(zhuǎn)速控制在100~600r，min—1。11、根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是通過控制何奇霉素有機(jī)溶液初始濃度、結(jié)晶溫度、攪拌速率、pH值及溶析劑的流加速率來控制阿奇霉素晶體的粒度。12、根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是所述的真空干燥為真空且干燥劑存在的條件下，干燥溫度為30~60°C，烘干時間為310小時。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，其特征是所述的干燥劑為硅膠、無水氯化鈣、無水硝酸鎂、堿石灰和五氧化二磷中的任意一種或兩種以上的混合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種晶型和粒度可控的阿奇霉素結(jié)晶工藝，在pH7.0～11.0和初始濃度為80～200g·L^-1阿奇霉素有機(jī)溶液中，加入無機(jī)鈉鹽和溶析劑，結(jié)晶溫度控制在10～90℃，攪拌轉(zhuǎn)速控制在10～1000r·min^-1，采用溶析鹽析協(xié)同方式結(jié)晶，結(jié)晶完全后抽濾，溶析劑反復(fù)洗滌，真空干燥。本發(fā)明通過對制備條件的調(diào)控達(dá)到阿奇霉素晶型穩(wěn)定制備和粒度可控。利用本發(fā)明的結(jié)晶工藝得到的阿奇霉素晶型具有穩(wěn)定性好、純度高(純度達(dá)99％以上)、顆粒大小均勻、光澤度好、吸濕性弱等優(yōu)點。文檔編號C07H17/00GK101418026SQ200810156408公開日2009年4月29日申請日期2008年10月9日優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日發(fā)明者應(yīng)漢杰,磊張,李振江,柏建新,健熊,黃小權(quán)申請人:南京工業(yè)大學(xué)