專利名稱：一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法及其部分中間產(chǎn)物與最終產(chǎn)物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法及其部分中間產(chǎn)物與最終產(chǎn)物。
背景技術：
手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物被引入到肽類藥物中用以修飾肽鏈結(jié)構，增強其在生物活體內(nèi)的穩(wěn)定性和活性；另外也可用來作為抑制劑或者抗氧化劑，預防如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、動脈硬化等惡性增殖性失調(diào)疾病，從而到達用來治療癌癥、腫瘤的目的；比如，1-S-(2-氨基吡啶-3-基)-1-丙醇被用于有絲分裂的驅(qū)動蛋白抑制劑的合成中(藥物專利EP1942899)，此類藥物候選物是重要的用于治療細胞增殖性疾病的藥物。
現(xiàn)階段，制備此類化合物的方法主要有以下兩類 1.以

為原料，用手性的CBS進行手性還原，再進行催化氫化脫芐基；但由于氮原子的影響，用手性CBS還原，得到的醇的對映體的純度(ee)只有50～60％，實際運用價值不大。
2.以

為原料，用NaBH4還原得到外消旋的醇，再進行拆分，但由于是芐位醇，在拆分過程很容易外消旋化，基本無工業(yè)化應用的價值。
以上兩類合成方法因為拆分條件很難控制，從而得到的產(chǎn)品易消旋或者對映體的純度(ee)值不高，不適合規(guī)模化生產(chǎn)。因此，為解決現(xiàn)有技術中存在的難題，急待找到一條進行規(guī)模化生產(chǎn)的切實可行的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法，該方法原料易得，反應純度收率較高，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，適用于規(guī)?；a(chǎn)，為制備手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物供了一種新的思路和方法。
本發(fā)明所要解決的另一技術問題在于提供上述手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法的部分中間產(chǎn)物與最終產(chǎn)物。
為解決上述技術問題本發(fā)明的技術方案 一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法，選用已經(jīng)在市場上商業(yè)化的原料或者易制備的鹵代吡啶烷基酮或者芳環(huán)酮的原料

為初始原料，其中X為F或C1，R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，經(jīng)過條件溫和的化學反應過程得到最終產(chǎn)物

其中R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，R2為H或者C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基或者C7～C9的芐基；醇手性中心為S或者R構型；具體制備步驟如下 (1)在醚類溶劑和還原劑、催化劑存在下，原料

生成

其中R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，醇手性中心可以S或者R；醚類溶劑用量為每克主原料

10～40mL；原料

與還原劑的摩爾比用量為10.7～2；原料

與催化劑摩爾比用量為10.02～0.1還原反應溫度為25±5℃； (2)在醇類溶劑和氨化劑存在下，

被氨化，生成

其中R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，R2為H或者C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基或者C7～C9的芐基；醇手性中心可以S或者R；氨化反應溫度為35±5℃；

與氨化劑的摩爾用量為15～20，允許誤差<5％；醇類溶劑用量為每克

5～22mL。
本發(fā)明所述手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物主要是指

和

這一對對映體。
上述步驟(1)中醚類溶劑用量為每克主原料

20～35mL；原料

與還原劑的摩爾比用量為10.8～1.6；原料

與催化劑摩爾比用量為10.04～0.08還原反應溫度為25±3℃；步驟(2)中氨化反應溫度為35±3℃；

與氨化劑的摩爾用量為18～18，允許誤差<5％；醇類溶劑用量為每克

8～18ml。
上述步驟(1)中醚類溶劑用量為每克主原料

為22～30mL；原料

與還原劑的摩爾比用量為10.9～1.2；原料

與催化劑摩爾比用量為10.05～0.07還原反應溫度為25±1℃；步驟(2)中氨化反應溫度為35±1℃；

與氨化劑的摩爾用量為110～12，允許誤差<5％；醇類溶劑用量為每克

為10～16ml。
上述步驟(1)中醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚；還原劑包括硼烷二甲硫醚或乙硼烷；催化劑包括S-甲基噁唑硼烷或者R-甲基噁唑硼烷；步驟(2)中醇類溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或者丁醇；氨化劑包括液氨、氨水、甲胺、乙胺、或者芐胺。
上述步驟(1)中醚類溶劑是四氫呋喃，還原劑是硼烷二甲硫醚；步驟(2)中的醇類溶劑是甲醇，氨化劑是液氨或者甲胺。
上述步驟(1)中

R1為乙基，X為氟，即

醇手性中心為S或者R構型； 上述一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法的中間產(chǎn)物，為1-S-(2-氟吡啶-3-基)-1-丙醇，

H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.688(-CH3，t)，δ 1.352(與CH3上相連的CH2上的H，m)，δ 4.418(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 7.425(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ8.121(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ8.391(吡啶環(huán)6位上H，d)。
上述步驟(2)中

R1為乙基，R2為H，即

醇手性中心為S或者R構型。
上述一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法的最終產(chǎn)物，為1-S-(2-氨基吡啶-3-基)-1-丙醇，

H-NMR (300MHZ，CDCl3)，δ 0.672(-CH3，t)，δ 1.261(CH2，m)，δ 4.418(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 6.351(NH2，s)， δ 6.531(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ7.351(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.001(吡啶環(huán)6位上H，d)。
上述最終產(chǎn)物可被引入到肽類藥物中用以修飾肽鏈結(jié)構，增強其在生物活體內(nèi)的穩(wěn)定性和活性；可用來作為抑制劑或者抗氧化劑，用于制備預防如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、動脈硬化等惡性增殖性失調(diào)疾病的藥物。
本發(fā)明的優(yōu)越性 1、本發(fā)明采用的原料均易得到，且價格便宜；所用原料均為商業(yè)化的原料或者易制備的原料，可以滿足規(guī)?；a(chǎn)的需要； 2、本發(fā)明采用的是帶手性源的合成方法，目前已得到光學純度98～99.8％目標產(chǎn)物； 3、本發(fā)明所采用的化學反應條件溫和，整個工藝過程中的反應，均無高溫反應，反應后可以直接得到高化學純度、高對映體的純度(ee)的產(chǎn)品，產(chǎn)品無需重結(jié)晶或者柱層析獲得，且該工藝技術上已成熟，具備規(guī)?；a(chǎn)的能力；

圖1合成

(醇手性中心為S或者R)的化學反應過程 結(jié)合圖1可以更加直觀的理解上述發(fā)明的技術方案。
具體實施例方式 (對于實施方式中出現(xiàn)的區(qū)間范圍，是由于在一次試驗中溫度隨反應過程的進行會出現(xiàn)一定的浮動。) 實施例1 (1)制備1-S-(2-氟吡啶-3-基)-1-丙醇，
向5L反應瓶加入1.7kg四氫呋喃(25mL/g)、34.2g硼烷二甲硫醚(0.9eq.)，向體系加入8.3gS-甲基噁唑硼烷(0.06eq.)，加料完畢，25～26℃攪拌30min；開始滴加76.6g 2-氟-3-丙?；拎?1eq)，滴速1滴/s，滴加完畢，HPLC跟蹤至反應結(jié)束，加入1.2kg甲醇(20mL/g)終止反應，縮干體系，殘留物加入水中，2.3kg二氯甲烷(23mL/g)萃取，縮干有機相，得到產(chǎn)品73.7g，收率95％，液相色譜純度(HPLC)98.8％，對映體的純度(ee)98.5％。
H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.688(-CH3，t)，δ 1.352(與CH3上相連的CH2上的H，m)，δ 4.418(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 7.425(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 8.121(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ8.391(吡啶環(huán)6位上H，d)。
(2)制備1-S-(2-氨基吡啶-3-基)-1-丙醇；
向5L高壓釜中一次性加入2.5kg甲醇(10mL/g)、374g液氨(11eq)，310.4g主原料1-S-(2-氟吡啶-3-基)-1-丙醇(1eq)開動攪拌，升溫至35～36℃，取樣點板反應結(jié)束后，壓出體系，濃縮，加入水中，用8.3kg二氯甲烷(20mL/g)萃取，縮干，得到產(chǎn)品273.9g，不用再純化；收率90％，對映體的純度(ee)99.1％，液相色譜純度(HPLC)99％； 1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.672(-CH3，t)，δ 1.261(CH2，m)，δ 4.418(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 6.351(NH2，s)，δ 6.51(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 7.351(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.001(吡啶環(huán)6位上H，d)。
實施例2 (1)制備1-R-(2-氯吡啶-3-基)-1-環(huán)丙基甲醇；
向1L反應瓶加入375.7g 2-甲基四氫呋喃(30mL/g)、7.3g硼烷二甲硫醚(1.2eq.)，向體系加入1.5g R-甲基噁唑硼烷(0.07eq.)，加料完畢，29～30℃攪拌40min；開始滴加14.6g 2-氯-3-環(huán)丙基甲?；拎?1eq)，1滴/s，滴加完畢，HPLC跟蹤至反應結(jié)束，加入172.6g乙醇(15mL/g)終止，縮干體系，殘留物加入水中，二氯甲烷484.2g(25mL/g)萃取，收干有機相，得到產(chǎn)品13.4g，收率91％，液相色譜純度(HPLC)98％，對映體的純度(ee)99％。
1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.561(環(huán)丙基CH2，m)，4.398(與羥基相連的-CH上的H，s)，δ 4.499(-OH上的H，s)，δ 7.615(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 8.119(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ8.491(吡啶環(huán)6位上H，d)。
(2)制備1-R-(2-氨基吡啶-3-基)-1-環(huán)丙基甲醇
向1L高壓釜中一次性加入232.0g乙醇(16mL/g)、225.0g氨水(18eq)，18.6g主原料1-R-(2-氯吡啶-3-基)-1-環(huán)丙基甲醇(1eq)開動攪拌，升溫至39～40℃，反應結(jié)束，壓出體系，濃縮體系后，加入飽和食鹽水洗滌，再用297.3g乙酸乙酯(18mL/g)萃取后，有機相經(jīng)干燥，過濾，濃縮后得到產(chǎn)品14.8g，不用再純化；收率90％，對映體的純度(ee)99％，液相色譜純度(HPLC)99％； 1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.579(環(huán)丙基CH2，m)，4.398(與羥基相連的-CH上的H，s)，δ 4.499(-OH上的H，s)，δ 6.411(NH2，s)，δ 6.591(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 7.499(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.002(吡啶環(huán)6位上H，d)。
實施例3 (1)制備1-S-(2-氯吡啶-3-基)-1-丙醇；
向1L反應瓶加入242.8g乙醚(40mL/g)、1.0g乙硼烷(0.7eq.)，向體系加入1.1g S-甲基噁唑硼烷(0.08eq.)，加料完畢，25～26℃攪拌35min；開始滴加8.5g 2-氯-3-丙?；拎?1eq)，1滴/s，滴加完畢，HPLC跟蹤至反應結(jié)束，加入147.7g甲醇(22mL/g)終止反應，收干體系，殘留物加入水中，229.5g乙酸乙酯萃取(30mL/g)，縮干有機相，得到產(chǎn)品7.6g，收率88％，液相色譜純度(HPLC)98％，對映體的純度(ee)99％。
1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.688(-CH3，t)，δ 1.252(CH2，m)，δ 4.418(與羥基相連的H，m)，δ4.499(-OH，d)，δ 7.425(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 8.121(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.391(吡啶環(huán)6位上H，d)。
(2)制備1-S-(2-甲胺基吡啶-3-基)-1-丙醇，
向1L高壓釜中一次性加入535.7g異丙醇(8mL/g)、93.2g甲胺(6eq)，85.3g主原料1-S-(2-氯吡啶-3-基)-1-丙醇(1eq)開動攪拌，升溫至31～32℃，取樣點板檢測反應結(jié)束后，壓出體系，縮干體系，加入水中，用1.2kg乙酸乙酯(15mL/g)萃取，有機相濃縮后得產(chǎn)品71.7g，不用再純化；收率87％，對映體的純度(ee)98.3％，液相色譜純度(HPLC)99％； H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.672(-CH3，t)，δ 1.361(CH2，m)，δ 2.375(與NH相連的-CH3的氫，d)，δ 3.915(與NH相連的H，m)，δ 4.415(與羥基相連的H，m)，δ 4.599(-OH，d)，δ 6.51(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 7.351(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ8.001(吡啶環(huán)6位上H，d)。
實施例4 (1)制備1-S-(2-氯吡啶-3-基)-1-己醇；
向1L反應瓶加入172.6g甲基叔丁基醚(22mL/g)、1.4g乙硼烷(1eq.)，向體系加入0.3gS-甲基噁唑硼烷(0.02eq.)，加料完畢，25～26℃攪拌45min；開始滴加10.6g2-氯-3-己?；拎?1eq)，滴速1滴/s，滴加完畢，HPLC跟蹤至反應結(jié)束，加入167.5g甲醇(20mL/g)終止反應，縮干體系，殘留物加入水中，152.6g乙酸乙酯(16mL/g)萃取，縮干有機相，得到產(chǎn)品9.3g，收率87％，液相色譜純度(HPLC)98.7％，對映體的純度(ee)98.3％。
1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.896(己基6為上-CH3上的3H，t)，δ 1.189(-CH2-CH2-上的H，m)，δ1.689(己基2位-CH2-上的H，m)，δ 4.445(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.107(-OH上的H，s)，δ 7.623(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 8.102(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.501(吡啶環(huán)6位上H，d)。
(2)制備1-S-(2-芐胺基吡啶-3-基)-1-己醇，
向1L高壓釜中一次性加入169.0g甲醇(5mL/g)、342.8g芐氨16eq，42.8g主原料1-S-(2-氯吡啶-3-基)-1-己醇(1eq)開動攪拌，升溫至30～31℃，HPLC檢測反應結(jié)束后，壓出體系，縮干體系，加入水中，用1.7kg二氯甲烷(30mL/g)萃取，有機相濃縮后得產(chǎn)品48.3g，不用再純化；收率85％，對映體的純度(ee)98.3％，液相色譜純度(HPLC)98.8％； 1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.896(己基6為上-CH3上的3H，t)，δ 1.189(-CH2-CH2-上的H，m)，δ 1.689(己基2位-CH2-上的H，m)，δ 4.232(與-NH上相連CH2-上的H，d)，δ 4.445(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.107(-OH上的H，s)，δ 6.545(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 6.999(苯環(huán)上2，6位的H，dd)，δ 7.245(苯環(huán)上4位的H，m)，δ 7.253(苯環(huán)上3，5位上的H，dd)，δ 7.495(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.0011(吡啶環(huán)6位上H，d)。
實施例5 (1)制備1-R-(2-氯吡啶-3-基)-1-環(huán)己醇，
向1L反應瓶加入248.6g甲基叔丁基醚(15mL/g)、4.2g乙硼烷(1.5eq.)，向體系加入1.2gR-甲基噁唑硼烷(0.04eq.)，加料完畢，20～21℃攪拌50min；開始滴加22.4g 2-氯-3-環(huán)己?；拎?1eq)，滴速1滴/s，滴加完畢，HPLC跟蹤至反應結(jié)束，加入265.4g甲醇(15mL/g)終止反應，縮干體系，殘留物加入水中，595.8g二氯甲烷萃取(20mL/g)，縮干有機相，得到產(chǎn)品19.4g，收率86％，液相色譜純度(HPLC)98.8％，對映體的純度(ee)98.9％。
1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 1.189～δ1.900(環(huán)己基上的11個H，m，δ 4.399(與羥基相連的H，s)，δ 5.101(-OH上的H，d)，δ 7.346(吡啶環(huán)5位H，m)，δ 7.659(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.235(吡啶環(huán)6位上H，d)。
(2)制備1-R-(2-苯乙胺基吡啶-3-基)-1-環(huán)己醇，
向1L高壓釜中一次性加入347.1g乙醇(13mL/g)、163.6g β-苯乙胺(9eq)，33.8g主原料1-R-(2-氯吡啶-3-基)-1-環(huán)己醇(1eq)開動攪拌，升溫至35～36℃，取樣點板檢測反應結(jié)束后，壓出體系，縮干體系，加入水中，用1.1kg二氯甲烷(25mL/g)萃取，有機相濃縮后得產(chǎn)品38.6g，不用再純化；收率83％，對映體的純度(ee)98.4％，液相色譜純度(HPLC)98.8％； 1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 1.189～δ1.900(環(huán)己基上的11個H，m，δ 2.678(芐基上-CH2的H，t)，δ 3.299(NH-CH2上的H，m)，δ 4.399(與羥基相連的H，s)，δ5.101(-OH上的H，d)，δ 6.631(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 7.239～7.251(苯環(huán)上的5個H，H)，δ 7.379(-NH上的H，t)，δ 7.499(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.001(吡啶環(huán)6位上H，d)。
實施例6 (1)制備1-R-(2-氟吡啶-3-基)-1-丙醇，
向1L反應瓶加入340.4g四氫呋喃(25mL/g)、6.8g硼烷二甲硫醚(0.9eq.)，向體系加入1.4gR-甲基噁唑硼烷(0.05eq.)，加料完畢，25～28℃攪拌40min；開始滴加15.3g 2-氟-3-丙?；拎?1eq)，滴速1滴/s，滴加完畢，HPLC跟蹤至反應結(jié)束，加入241.7g甲醇(20mL/g)終止反應，縮干體系，殘留物加入水中，508.7g二氯甲烷(25mL/g)萃取，縮干有機相，得到產(chǎn)品13.8g，收率89％，液相色譜純度(HPLC)98.4％，對映體的純度(ee)98.1％。
H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.688(-CH3，t)，δ 1.352(與CH3上相連的CH2上的H，m)，δ 4.418(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 7.425(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 8.121(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.391(吡啶環(huán)6位上H，d)。
(2)制備1-R-(2-氨基吡啶-3-基)-1-丙醇；
向1L高壓釜中一次性加入429.0g甲醇(10mL/g)、65.5g液氨(11eq)，主原料54.3g 1-R-(2-氟吡啶-3-基)-1-丙醇(1eq)開動攪拌，升溫至35～36℃，取樣點板反應結(jié)束后，壓出體系，濃縮，加入水中，用1.4kg二氯甲烷(20mL/g)萃取，縮干，得到產(chǎn)品48.5g，不用再純化；收率91％，對映體的純度(ee)98.2％，液相色譜純度(HPLC)99.1％； 1H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.672(-CH3，t)，δ 1.261(CH2，m)，δ 4.418(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 6.351(NH2，s)，δ 6.51(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 7.351(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.001(吡啶環(huán)6位上H，d)。
由此可見，本發(fā)明中公開的手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法可以得到純度高的目標產(chǎn)物，所得產(chǎn)品光學純度穩(wěn)定在98.2％以上，所述合成方法采用的原料易得，方法簡單，化學反應條件溫和，收率和對映體的純度(ee)值均很高，整個生產(chǎn)過程中，操作簡單，是可行的、污染較低的合成工藝，為制備手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物提供了一種新的思路和方法。
權利要求
1、一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法，其特征在于選用
為初始原料，其中X為F或Cl，R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，經(jīng)過條件溫和的化學反應過程得到最終產(chǎn)物
其中R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，R2為H或者C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基或者C7～C9的芐基；醇手性中心為S或者R構型；具體制備步驟如下
(1)在醚類溶劑和還原劑、催化劑存在下，原料
生成
其中R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，醇手性中心可以S或者R；醚類溶劑用量為每克主原料
10～40mL；原料
與還原劑的摩爾比用量為10.7～2；原料
與催化劑摩爾比用量為10.02～0.1還原反應溫度為25±5℃；
(2)在醇類溶劑和氨化劑存在下，
被氨化，生成
其中R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，R2為H或者C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基或者C7～C9的芐基；醇手性中心可以S或者R；氨化反應溫度為35±5℃；
與氨化劑的摩爾用量為15～20，允許誤差<5％；醇類溶劑用量為每克
2、根據(jù)權利要求1所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法，其特征在于所述手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物是指
和
這一對對映體。
3、根據(jù)權利要求1所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法，其特征在于其中步驟(1)中醚類溶劑用量為每克主原料
20～35mL；原料
與還原劑的摩爾比用量為10.8～1.6；原料
與催化劑摩爾比用量為10.04～0.08還原反應溫度為25±3℃；步驟(2)中氨化反應溫度為35±3℃；
與氨化劑的摩爾用量為18～18，允許誤差<5％；醇類溶劑用量為每克
8～18ml。
4、根據(jù)權利要求3所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法，其特征在于其中步驟(1)中醚類溶劑用量為每克主原料
為22～30mL；原料
與還原劑的摩爾比用量為10.9～1.2；原料
與催化劑摩爾比用量為10.05～0.07還原反應溫度為25±1℃；步驟(2)中氨化反應溫度為35±1℃；
與氨化劑的摩爾用量為110～12，允許誤差<5％；醇類溶劑用量為每克
為10～16ml。
5、根據(jù)權利要求1所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法，其特征在于其中步驟(1)中醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚；還原劑包括硼烷二甲硫醚或乙硼烷；催化劑包括S-甲基噁唑硼烷或者R-甲基噁唑硼烷；步驟(2)中醇類溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或者丁醇；氨化劑包括液氨、氨水、甲胺、乙胺、或者芐胺。
6、根據(jù)權利要求1或5所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法，其特征在于其中步驟(1)中醚類溶劑是四氫呋喃，還原劑是硼烷二甲硫醚；步驟(2)中的醇類溶劑是甲醇，氨化劑是液氨或者甲胺。
7、上述權利要求1～6之一所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法的中間產(chǎn)物，其特征在于其中步驟(1)中
R1為乙基，X為氟，即
醇手性中心為S或者R構型；
8、根據(jù)權利要求7所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法的中間產(chǎn)物，其特征在于所述中間產(chǎn)物為1-S-(2-氟吡啶-3-基)-1-丙醇，
H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.688(-CH3，t)，δ 1.352(與CH3上相連的CH2上的H，m)，δ 4.418(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 7.425(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 8.121(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.391(吡啶環(huán)6位上H，d)。
9、上述權利要求1～6之一所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法的最終產(chǎn)物，其特征在于其中步驟(2)中
R1為乙基，R2為H，即
醇手性中心為S或者R構型。
10、根據(jù)權利要求9所述的一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法的最終產(chǎn)物，其特征在于所述最終產(chǎn)物為1-S-(2-氨基吡啶-3-基)-1-丙醇，
H-NMR(300MHZ，CDCl3)，δ 0.672(-CH3，t)，δ 1.261(CH2，m)，δ 4.418(與羥基相連的-CH上的H，m)，δ 5.099(-OH上的H，d)，δ 6.351(NH2，s)，
δ 6.531(吡啶環(huán)5位上H，m)，δ 7.351(吡啶環(huán)4位上H，d)，δ 8.001(吡啶環(huán)6位上H，d)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物的合成方法及其部分中間產(chǎn)物與最終產(chǎn)物，所述方法選用已經(jīng)在市場上商業(yè)化的原料或者易制備的鹵代吡啶烷基酮或者芳環(huán)酮的原料(Ⅰ)為初始原料，其中X為F或Cl，R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，經(jīng)過條件溫和的化學反應過程得到最終產(chǎn)物(Ⅱ)，其中R1為C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基，R2為H或者C1～C8的烷基或者C3～C8的環(huán)烷基或者C7～C9的芐基，醇手性中心為S或者R構型，為制備手性吡啶類芳環(huán)氨基醇的衍生物提供了一種新的思路和方法；所述中間產(chǎn)物為(Ⅲ)，醇手性中心為S或者R構型；所述最終產(chǎn)物為(Ⅳ)，醇手性中心為S或者R構型。
文檔編號C07D213/72GK101519374SQ20081015471
公開日2009年9月2日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權日2008年12月30日
發(fā)明者浩 洪, 詹姆斯·蓋吉, 陳朝勇, 黃海波 申請人:凱萊英醫(yī)藥化學(天津)有限公司, 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(阜新)技術有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學有限公司