專(zhuān)利名稱(chēng)：一種八肽膽囊收縮素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬多肽化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種八肽膽囊收縮素(辛卡利特)的固相制 備方法。
背景技術(shù)：
膽囊收縮素(CCK)是一種具有多種分子形式且有雙重分布的腦腸肽，具有 激素和神經(jīng)遞質(zhì)的作用。八肽膽囊收縮素(辛卡利特，Sincalide)具有整個(gè)膽囊 收縮素的全部生物活性，且活性要強(qiáng)2 10倍，其序列為 H-Asp-Tyr(S03H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2。胰腺功能不足的病人和胃素瘤 患者血漿CCK濃度增高，此外，CCK還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病。近年來(lái)合成 的辛卡利特被廣泛應(yīng)用于診斷膽囊和胰腺的功能。辛卡利特的制備方法主要分為
酶法和化學(xué)法兩類(lèi)。
(1) 酶法
酶法合成是以木瓜蛋白酶，嗜熱菌蛋白酶和ot-胰凝乳蛋白酶等酶系多酶聯(lián) 用，采用片段縮合的方法合成辛卡利特，其中一些氨基酸原料的制備及多肽保護(hù) 基的脫除仍需化學(xué)法輔助才能完成。此類(lèi)方法主要參見(jiàn)以下文獻(xiàn)Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1982, 79: 2840; Chem. Pharm. Bull. 1988, 36: 3915; Collection Czechoslovak Chem. Commun. 1988,53: 1086等。酶法存在的主要問(wèn)題是單純的 酶法不能完成辛卡利特的合成，需要聯(lián)用化學(xué)方法方可合成目標(biāo)產(chǎn)物；酶法涉及 酶制劑種類(lèi)較多(如木瓜蛋白酶，嗜熱菌蛋白酶和a-胰凝乳蛋白酶)，且酶制劑 價(jià)格昂貴，不易得；酶法生產(chǎn)屬于液相合成范疇，中間產(chǎn)物分離麻煩，制備周期 長(zhǎng)。因而目前辛卡利特的生產(chǎn)已幾乎不再采用酶法，而主要以化學(xué)方法為主。
(2) 化學(xué)合成法
化學(xué)合成法可采用液相縮合片段，然后磺酸化的方式，也可以固相合成多肽序列 后再磺酸化，或者合成磺酸化多肽序列后再酸解脫除肽鏈保護(hù)基的方法。此類(lèi)方 法主要參見(jiàn)以下文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry, 1970,13(3): 349-352; Pept.: Struct. Funct.， Proc. Am. Pept. Symp., 9th. 1985, 241-244; International Journal of Peptide & Protein Research, 1991, 38(6): 555-561;生物化學(xué)雜志，1991， 7(4): 436-440;中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1993, (1): 39-41; International Journal of Peptide & ProteinResearch, 1994,43(2): 190-200。當(dāng)前化學(xué)法中存在的主要問(wèn)題是合成后
4再磺酸化的方法屬于液相合成范疇，操作步驟多，中間產(chǎn)物分離麻煩，制備周期 長(zhǎng)，且反應(yīng)中容易產(chǎn)生副產(chǎn)物導(dǎo)致辛卡利特產(chǎn)率下降；使用TFA脫除側(cè)鏈保護(hù)基 時(shí)，多肽上的磺酸酯鍵容易斷裂，導(dǎo)致辛卡利特分解，產(chǎn)率及純度下降。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)便、高效的辛卡利特制備方法，解決目前辛卡利 特制備工藝繁瑣、周期長(zhǎng)、產(chǎn)物酸解時(shí)易分解的問(wèn)題。 一種辛卡利特的制備方法， 具體技術(shù)方案如下-
(1) 制備保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物
向帶有過(guò)濾裝置的容器中加入樹(shù)脂a。向所述容器中加入溶劑DMF，浸沒(méi) 樹(shù)脂，靜置lh，過(guò)濾。
于辛卡利特的C端氨基酸及酯化試劑中加入溶劑DMF溶解。然后將所得的 溶液加入到所述的a中，2(TC下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入溶劑DMF， 洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾，得到b。所述的酯化試劑為DIC、 HOBt禾BDMAP，其中
各反應(yīng)物物質(zhì)的量之比為"(C端氨基酸)"(DIC): "(HOBt): ^DMAP):"(樹(shù)脂)= 4: 4: 3: 0.5: 1。
在b中加入20% v/v PIP和DMF混合溶液，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，20'C下反應(yīng) 0.5h。反應(yīng)完畢后，過(guò)濾。然后加入DMF洗滌樹(shù)脂，過(guò)濾，得到c。
向反應(yīng)器中加入C端第二個(gè)氨基酸和縮合試劑HBTU、 HOBt和DIEA， 20°C 下反應(yīng)lh，進(jìn)行縮合反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后加入DMF洗滌樹(shù)脂，過(guò)濾，得到d。其
中所述的反應(yīng)物物質(zhì)的量之比為"(氨基酸)"(HBTU): "(HOBt): "(DIEA): "(樹(shù)脂)=3: 3: 3: 6: 1。
按照辛卡利特C端到N端的順序，更換氨基酸，循環(huán)脫保護(hù)反應(yīng)和縮合反 應(yīng)的操作，合成保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物e。其中所述的反應(yīng)物物質(zhì)的量之比
為"(氨基酸》"(HBTU): "(HOBt): "(D正A):"(樹(shù)脂戶3: 3: 3: 6: 1。
其中所述的樹(shù)脂為王氏樹(shù)脂(Wangresin)、苯乙酰胺甲基樹(shù)脂(Pamresin) 或羥甲基樹(shù)脂(Hydromethyl resin)中的一種。步驟(1)中所述的氨基酸為 Fmoc-Phe-OH ， Fmoc-Asp(ODmab)-OH , Fmoc-Met-OH ， Fmoc-Trp-OH ， Fmoc-Gly-OH 以及Fmoc-Tyr(S03Ba l/2)-OH 、 Fmoc-Tyr(S03Na)-OH或 Fmoc-Tyr(S03.NnBu4)-OH中的一種。
(2) 制備辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物
向e中加入脫保護(hù)試劑1%~5% v/v肼和DMF混合溶液，2CTC 6(TC下反應(yīng) 5min 60min。過(guò)濾加入DMF洗滌樹(shù)脂，得到f。(3) 切割，制備辛卡利特粗品
向f中加入切割試劑體積比為20%氨水和THF混合溶液，20'C下反應(yīng)24h。 反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，收集濾液，旋蒸后得到辛卡利特粗品g。
(4) 粗品經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品
制備柱為C,8類(lèi)型反相色譜柱，流動(dòng)相為水、乙酸銨水溶液、乙腈或甲醇中 的一種或幾種。
本發(fā)明的有益效果是:(l)采用Dmab保護(hù)Asp的側(cè)鏈羧基，以胼替代TFA、 氫氟酸等酸性脫保護(hù)劑，在脫除Asp的側(cè)鏈保護(hù)基Dmab時(shí)，Tyr上的磺酸基完 全不受影響，不會(huì)導(dǎo)致辛卡利特的分解，提高了產(chǎn)率和純度。(2)采用Fmoc固 相一步法合成辛卡利特，無(wú)需經(jīng)過(guò)酶法及液相法中間產(chǎn)物分離純化的步驟，工藝 簡(jiǎn)單，條件溫和，制備周期短，試劑低毒無(wú)污染。


圖1為本發(fā)明合成路線圖
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)例作進(jìn)一步舉例說(shuō)明，這些實(shí)例不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例h制備辛卡利特
(1) 制備保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物
向帶有過(guò)濾裝置的反應(yīng)器中加入Wang resin (L0mmol/g) lg，注入10ml DMF，靜置lh，過(guò)濾。
取4mmo1 Fmoc-Phe-OH， 4mmolDIC， 3mmo1 HOBt及0.5mmo1 DMAP,溶 于10ml DMF中，然后將所得溶液加入到反應(yīng)器中，20'C下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束 后，過(guò)濾。然后加入10mlDMF，洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。
向反應(yīng)器中加入10ml 20% v/v PIP和DMF混合溶液，20'C下反應(yīng)0.5h。反 應(yīng)完畢后，過(guò)濾。然后加入10ml DMF洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。
取3匪o1 Fmoc-Asp(ODmab)-OH， 3mmo1 HBTU, 3匪o1 HOBt及6mmo1 DIEA，溶于10mlDMF中，將所得溶液加入到反應(yīng)器中，20'C下反應(yīng)lh。反應(yīng) 結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入10mlDMF，洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。
按照辛卡利特C端到N端的順序，更換氨基酸，分別為Fmoc-Met-OH， Fmoc-T卬-OH ， Fmoc-Gly-OH ， Fmoc-Met-OH ， Fmoc-Tyr(S03Na)-OH ， Fmoc-Asp(ODmab)-OH。循環(huán)脫保護(hù)反應(yīng)和縮合反應(yīng)的操作，合成保護(hù)的辛卡利 特-樹(shù)脂復(fù)合物。
(2) 制備辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物
向上述的保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物中加入5ml 1% v/v肼和DMF混合溶 液，2(TC下反應(yīng)60min。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入10ml DMF，洗滌樹(shù)脂三 遍，過(guò)濾，得到辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物。
(3) 切割，制備辛卡利特粗品
向辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物中加入10ml 20% v/vNH3和THF混合溶液，20。C下 反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，收集濾液，旋蒸后得到辛卡利特粗品。
(4) 粗品經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品
將辛卡利特粗品溶于水，經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品。制備條件 為C,8制備柱，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm,流速2ml/min，流動(dòng)相為乙酸銨水溶液和甲 醇，5%甲醇——100%甲醇，30min。
實(shí)施例2:制備辛卡利特
(1)制備保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物
向帶有過(guò)濾裝置的反應(yīng)器中加入Pamresin(1.0mmol/g) 2g，注入15ml DMF，靜置lh，過(guò)濾。
取8匪olFmoc陽(yáng)Phe-OH， 8腿olDIC, 6匪o1 HOBt及l(fā)mmol DMAP,溶于10mlDMF中，然后將所得溶液加入到反應(yīng)器中，2(TC下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入15mlDMF，洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。
向反應(yīng)器中加入15ml 20% v/v PIP和DMF混合溶液，2(TC下反應(yīng)0.5h。反應(yīng)完畢后，過(guò)濾。然后加入15mlDMF洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。
取6mmo1 Fmoc-Asp(ODmab)-OH， 6mmo1 HBTU， 6mmo1 HOBt及12mmo1DIEA,溶于15mlDMF中，將所得溶液加入到反應(yīng)器中，2(TC下反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入15mlDMF，洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。
按照辛卡利特C端到N端的順序，更換氨基酸，分別為Fmoc-Met-OH,Fmoc-Trp-OH ， Fmoc-Gly-OH ， Fmoc-Met-OH ， Fmoc-Tyr(S03Ba l/2)-0H ，F(xiàn)moc-Asp(ODmab)-OH。循環(huán)脫保護(hù)反應(yīng)和縮合反應(yīng)的操作，合成保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物。
(2) 制備辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物
向上述的保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物中加入10ml 2% v/v肼和DMF混合溶液，30。C下反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入15ml DMF,洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾，得到辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物。
(3) 切割，制備辛卡利特粗品
向辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物中加入15ml 20% v/v NH3和THF混合溶液，2(TC下反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，收集濾液，旋蒸后得到辛卡利特粗品。
(4) 粗品經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品
將辛卡利特粗品溶于水，經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品。制備條件為Cw制備柱，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，流速3ml/min，流動(dòng)相為乙酸銨水溶液和乙腈，5%乙腈——100%乙腈，30min。
實(shí)施例3:制備辛卡利特
(1)制備保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物
向帶有過(guò)濾裝置的反應(yīng)器中加入Hydromethylresin (1.0mmol/g) 3g，注入20mlDMF，靜置lh，過(guò)濾。 ，
取12mmo1 Fmoc-Phe-OH， 12mmo1 DIC， 9mmo1 HOBt及1.5mmo1 DMAP，溶于20ml DMF中，然后將所得溶液加入到反應(yīng)器中，2(TC下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入20mlDMF，洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。向反應(yīng)器中加入20ml20。/。v/vPIP和DMF混合溶液，2(TC下反應(yīng)0.5h。反應(yīng)完畢后，過(guò)濾。然后加入20mlDMF洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。
取9mmo1 Fmoc-Asp(ODmab)-OH， 9mmo1 HBTU， 9mmo1 HOBt及18mmo1DIEA，溶于20mlDMF中，將所得溶液加入到反應(yīng)器中，2(TC下反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入20mlDMF，洗滌樹(shù)脂三遍，過(guò)濾。
按照辛卡利特C端到N端的順序，更換氨基酸，分別為Fmoc-Met-OH，F(xiàn)moc-Trp-OH ， Fmoc-Gly-OH , Fmoc-Met-OH ， Fmoc-Tyr(S03.NnBu4)-OH ，F(xiàn)moc-Asp(ODmab)-OH。循環(huán)脫保護(hù)反應(yīng)和縮合反應(yīng)的操作，合成保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物。
(2) 制備辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物
向上述的保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物中加入15ml 5% v/v肼和DMF混合溶液，6CTC下反應(yīng)5min。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾。然后加入20mlDMF，洗漆樹(shù)脂三遍，過(guò)濾，得到辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物。
(3) 切割，制備辛卡利特粗品
向辛卡利特—樹(shù)脂復(fù)合物中加入20ml 20% v/v NH/THF, 20。C下反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，收集濾液，旋蒸后得到辛卡利特粗品。
(4) 粗品經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品
將辛卡利特粗品溶于水，經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品。制備條件為Cw制備柱，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，.流速4ml/min,流動(dòng)相為乙酸銨水溶液和甲醇；5%甲醇——100%甲醇，30min。
本發(fā)明部分簡(jiǎn)寫(xiě)解釋如下DMF: 二甲基甲酰胺THF:四氫呋喃
PIP:哌啶
TFA:三氟乙酸
HBTU: O-苯并三氮唑-N,N，N,N,-四甲脲六氟磷酸酯HOBt: 1-羥基苯并三氮唑
D正A: 二異丙基乙胺
DIC: N，N'-二異丙基碳二亞胺DMAP: 二甲氨基吡啶Dmab: 4-(N-[l-(4,4-二甲基-2,6-二氧環(huán)己基乙烯基)-3-甲基丁基]氨》芐酯
Wang resin:王氏樹(shù)脂
Pam resin:苯乙酰胺甲基樹(shù)脂
Hydromethyl resin:羥甲基樹(shù)脂
Fmoc-Phe-OH: N-(9-苑甲氧羰?；?-苯丙氨酸
Fmoc-Asp(ODmab)-OH: N-(9-銜甲氧羰酰基)-4-{^[1-(4，4-二甲基-2,6-二氧環(huán)己
基乙烯基)-3-甲基丁基]氨}芐酯-天冬氨酸
Fmoc-Met-OH: N-(9-芴甲氧羰?；?-蛋氨酸
Fmoc-Trp-OH: N-(9-芴甲氧羰?；?-色氨酸
Fmoc-Gly-OH: N-(9-芴甲氧羰?；?-甘氨酸
Fmoc-Tyr(S03Ba 1/2)-OH: N-(9-芴甲氧羰?；?-磺酸鋇基-酪氨酸
Fmoc-Tyr(S03Na)-OH: N-(9-芴甲氧羰?；?-磺酸鈉基-酪氨酸
Fmoc-Tyr(S03.NnBu4)-OH: N-(9-芴甲氧羰?；?-磺酸四丁基胺基-酪氨酸。
10
權(quán)利要求
1、一種八肽膽囊收縮素的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)制備保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物向裝有樹(shù)脂的砂芯反應(yīng)器中加入二甲基甲酰胺，靜置，過(guò)濾，向反應(yīng)器中加入辛卡利特的C端氨基酸及酯化試劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入二甲基甲酰胺洗滌樹(shù)脂，并過(guò)濾，向反應(yīng)器中加入哌啶和二甲基甲酰胺混合溶液進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入二甲基甲酰胺洗滌樹(shù)脂，向反應(yīng)器中加入C端第二個(gè)氨基酸和縮合試劑縮合，縮合反應(yīng)結(jié)束后加入二甲基甲酰胺洗滌樹(shù)脂，過(guò)濾，按照多肽從C端到N端的順序，更換氨基酸，重復(fù)脫保護(hù)和縮合反應(yīng)，得到保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物；(2)制備辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物向裝有保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物的反應(yīng)器中加入脫保護(hù)試劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，并加入二甲基甲酰胺洗滌樹(shù)脂，過(guò)濾，得到辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物；(3)切割，制備辛卡利特粗品向裝有辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物的反應(yīng)器中加入切割試劑進(jìn)行切割反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，收集濾液，旋蒸后得到辛卡利特粗品；(4)粗品經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品采用C18類(lèi)型的反相色譜柱分離純化辛卡利特粗品，得到辛卡利特精品。
2、 根據(jù)權(quán)利1要求的一種八肽膽囊收縮素的制備方法，其特征是步驟(1)中所述的樹(shù)脂為王氏樹(shù)脂、苯乙酰胺甲基樹(shù)脂或羥甲基樹(shù)脂中的一種。
3、 根據(jù)權(quán)利1要求的一種八肽膽囊收縮素的制備方法，其特征是步驟(1) 中所述的氨基酸為N-(9-芴甲氧羰?；?-苯丙氨酸、N-(9-芴甲氧羰?；? -4-{^[1-(4，4-二甲基-2,6-二氧環(huán)己基乙烯基)-3-甲基丁基]氨}芐酯-天冬氨酸、 N-(9-笏甲氧羰?；?-蛋氨酸、N-(9-荷甲氧羰酰基)-色氨酸、仏(9-荷甲氧羰酰基)-甘氨酸及N-(9-芴甲氧羰?；?-磺酸鈉基-酪氨酸、^(-(9-笏甲氧羰?；?-磺酸鋇基-酪氨酸或N-(9-芴甲氧羰?；?-磺酸四丁基胺基-酪氨酸中的一種。
4、 根據(jù)權(quán)利1要求的一種八肽膽囊收縮素的制備方法，其特征是步驟(1) 中所述的所述的酯化試劑為N，N'-二異丙基碳二亞胺、1-羥基苯并三氮唑和二甲 氨基吡啶，酯化試劑物質(zhì)的量之比"(C端氨基酸)"(二異丙基碳二亞胺)"(l-羥基苯并三氮唑)"(二甲氨基吡啶)"(樹(shù)脂)=4 : 4 : 3 : 0.5 : 1;所述的縮合試劑為O-苯并三氮唑-N，N，N,N,-四甲脲六氟磷酸酯、1-羥基苯并三氮唑和二異丙 基乙胺，縮合試劑物質(zhì)的量之比K(氨基酸)"(O-苯并三氮唑-N,N,N，N,-四甲脲六氟磷酸酯)"(l-羥基苯并三氮唑)"(二異丙基乙胺)"(樹(shù)脂)=3:3:3: 6 : 1。
5、 根據(jù)權(quán)利1要求的一種八肽膽囊收縮素的制備方法，其特征是步驟(2)中所述的脫保護(hù)試劑為體積比為1%~5%肼和二甲基甲酰胺混合溶液，反應(yīng)條件為20。C 60。C下反應(yīng)5min~60min。
6、 根據(jù)權(quán)利1要求的一種八肽膽囊收縮素的制備方法，其特征是步驟(3) 中所述的切割試劑為體積比為20%氨水和四氫呋喃混合溶液，切割反應(yīng)條件 為20'C下反應(yīng)24h。
7、 根據(jù)權(quán)利1要求的一種八肽膽囊收縮素的制備方法，其特征是步驟(4) 中所述的分離條件為制備柱為Qs類(lèi)型，流動(dòng)相為水、乙酸銨水溶液、乙腈、 甲醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多肽的制備方法，特別涉及辛卡利特的固相制備方法。本發(fā)明解決了酶法中酶系復(fù)雜、制備周期長(zhǎng)及化學(xué)法中制備繁瑣、酸解時(shí)產(chǎn)物易分解的問(wèn)題。制備方法包括以下步驟(1)制備保護(hù)的辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物；(2)制備辛卡利特-樹(shù)脂復(fù)合物；(3)切割，制備辛卡利特粗品；(4)粗品經(jīng)高效液相色譜純化得到辛卡利特精品。本發(fā)明適合簡(jiǎn)便、高效制備辛卡利特。一種八肽膽囊收縮素的制備方法。
文檔編號(hào)C07K1/20GK101463072SQ200810043920
公開(kāi)日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者徐紅巖, 王衛(wèi)國(guó) 申請(qǐng)人:吉爾生化(上海)有限公司