專利名稱：一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成方法。
背景技術(shù)：
最早于20世紀(jì)70年代，螺環(huán)類化合物被發(fā)現(xiàn)具有生物活性。經(jīng)過30多年的研 究開發(fā)，多種螺環(huán)類衍生物己被證實具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管 的生成(抗腫瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿爾海默茨病(老年性癡呆)等。芳香 環(huán)脲類螺環(huán)結(jié)構(gòu)1中由于同時包含氫鍵受體和給體。氫鍵受體和給體的同時存在能夠增加 底物與靶點的作用機會，因而可能提高底物與蛋白靶點的結(jié)合度，達到增加底物活性的作 用，已被廣泛證明具有多種生理活性，最近愛到很多關(guān)注。
最近，專利US2003/153752報道了含藥物模板2的化合物是絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸 激酶的抑制劑，從而可用于治療癌癥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，免疫缺陷等。專利WO2006/119646 則報道了同樣的母核衍生物2顯示出抗丙型肝炎病毒，豬瘟病毒，登革熱病毒和黃熱病 病毒的功效。EP1619193報道了含模板3的衍生物顯示出抗多種炎癥，抗過敏以及抗艾滋 病的作用。
以下為部分專利或文獻中已公開的，與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的幾個化合物的示例:
US2007S7柳 丄Med. Chem. 1995, 38, 3772 丄Med. Oiem. 2000, 43, 4045
4關(guān)于芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成，文獻報道的主要方法包括
專利(US200787448)報道了從1—芐基-4-哌啶酮4經(jīng)過氨基并氰基化，然后通過氯 磺酸異氰酸酯關(guān)環(huán)得到3位N取代的環(huán)內(nèi)酰胺化合物5，垸基化后得到l， 3位N取代的 產(chǎn)物6，最后經(jīng)過選擇性還原羰基得到1位、3位取代的環(huán)脲類化合物7。 方案1
Bn Bn 加
6 7
方法(i)對甲氧基苯乙胺，冰醋酸，三甲基硅腈，冰浴至室溫；(ii)氯磺酸異氰酸酯，
鹽酸，二氯甲垸，回流；(iii)溴代異丁烷，碳酸鉀，二甲基亞砜，50。C; (W)硼氫化鈉，
甲醇，室溫；(V)硼氫化鈉，三氟醋酸，室溫。
該方法是目前制備l位、3位雙取代的環(huán)脲類化合物最常用的合成方法。此方法需要
5步才能得到1位、3位雙取代的環(huán)脲類化合物，路線長，不適宜大規(guī)模制備。 對于單取代的環(huán)脲類化合物，文獻報道多為1位N的單取代化合物。 文獻1995, 38, 3772)報道由l-苯甲氧羰酰-4-哌啶酮8合成1位取代的
環(huán)脲類螺環(huán)化合物10，如Scheme 2所示
方案2
方法(i)碳酸銨，氰化鉀；(ii)節(jié)溴，碳酸鉀，N, N，-二甲基甲酰胺；(iii)氫化鋁鋰,
5四氫呋喃；(iv)硼氫化鈉，甲酸。
上述方法首先在氰化鉀和碳酸銨的作用下得到雙酰胺化合物，該化合物在芐溴，碳酸 鉀的條件下可以選擇性得到1位N烷基化產(chǎn)物9，接著通過兩步還原得到1位取代的環(huán)脲 類螺環(huán)化合物10。
對于合成3位N取代的環(huán)脲類螺環(huán)化合物鮮有報道。文獻(J. C&m. 2000, 43,
4045)報道由3-羥基奎寧環(huán)_3 —腈直接合成3位取代的環(huán)脲類螺環(huán)化合物12，如Scheme 3所示 方案3
方法(i)甲胺，甲醇；(ii)氫氣，雷尼鎳，甲醇胺；(iii) N,N'-羰基二咪唑(CDI)， 二 異丙基乙基胺，四氫呋喃。
該報道方法雖然直接制備了 3位N上取代的環(huán)脲類螺環(huán)類化合物，但是所需原料來源 較少，需要自行制備，不適宜增加化合物的多樣性。
綜上所述，對于制備經(jīng)過1， 3位雙取代的環(huán)脲類化合物，需要先通過氯磺酸異氰酸 酯環(huán)化制備3位N取代的環(huán)內(nèi)酰胺化合物，再通過烷基化后得到l， 3位N取代的產(chǎn)物， 最后經(jīng)過選擇性還原羰基得到1位、3位雙取代的環(huán)脲類化合物。反應(yīng)步驟長，效率低， 不適應(yīng)大規(guī)模衍生物合成。對于制備3位單取代的環(huán)脲類化合物，目前國內(nèi)外鮮有報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效、具備大規(guī)模制備芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成方 法。需要解決的技術(shù)問題是以往合成此類化合物需要先制備3位N取代的環(huán)內(nèi)酰胺化合
物，再通過垸基化后得到l， 3位N取代的產(chǎn)物，最后經(jīng)過選擇性還原羰基得到產(chǎn)物1位、 3位雙取代的環(huán)脲類化合物。原方法反應(yīng)步驟多，效率低，不利于大規(guī)模合成。
本發(fā)明技術(shù)方案中擬合成的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
化合物I 化合物II
6其中，n-l或2; R'為3位N上的取代基，R 為1位N上的取代基，包括脂肪族、芳香 族、雜環(huán)或者?；悾缂谆?，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，苯基，芐基，cx位呋喃 甲基，3,3-二甲基丁酰基等；此處W與W可以相同也可以不同。
本發(fā)明實施例中所涉及了一些以上化合物I、 II所示的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板， 包括但不局限于13， 14等。
13 14
本發(fā)明將對上述的藥物模板的合成方法進行改進。本發(fā)明的合成工藝具體概括如下:
上述工藝中，氰基化反應(yīng)(A到C)步有兩種方法第一種，將2-茚酮(n=l)類或2-四 氫萘酮(n=2)類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于水中，加入氰化鈉，反應(yīng)得到2 位胺取代的2,3-二氫-lH-茚-2-腈(n=l)類或1,2，3,4-四氫-萘-2-腈(n=2)類化合物C; 第二種方法為無溶劑法，將2-茚酮(n=l)類或2-四氫萘酮(n=2)類化合物A與伯胺B (非鹽酸鹽)混合，直接加熱到90 12(TC，反應(yīng)持續(xù)1~5分鐘，滴加三甲基硅腈，再 升溫至90 120'C并持續(xù)1 ~ 5分鐘，后處理得到2位胺取代的2,3-二氫-lH-茚-2-腈(n二 1 ) 類或1,2,3,4-四氫-萘-2-腈(n二2)類化合物C;
還原反應(yīng)(C到D)中，C溶于無水乙醚，低溫下加入氫化鋁鋰，然后室溫攪拌1 3 小時后得到2位胺取代的2-氨甲基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺(n=l)類或2-氨甲基-l,2，3,4-四 氫-萘-2-胺(n=2)類化合物D;
關(guān)環(huán)反應(yīng)(D到E)中，D溶于二氯甲烷，加入N-N'羰基二咪唑，用量是D的1 2 倍當(dāng)量，室溫反應(yīng)過夜得到芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物，即3位上取代的l',3'-二氫螺[咪唑 啉—4,2'-茚]-2-酮(n二l)類或3',4'-二氫-l'H-螺[咪唑啉-4,2'-萘]-2-酮(n=2)類化合物E;
7垸基化或?；磻?yīng)(E到F)，可以通過烷基衍生化或?；苌玫?, 3位取代的1',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮(n二l)類或3',4'-二氫-l'H-螺[咪唑啉-4,2'-萘]-2-酮(n=2)類 化合物F。
在上述反應(yīng)過程中，采用的氰化試劑為氰化鈉或三甲基硅腈中的一種。使用氰化鈉作 為氰化試劑時，其用量為A的1 ~ 2倍當(dāng)量，優(yōu)選為1.2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng) 時間過夜；使用三甲基硅腈作為氰化試劑時，其用量為A的1 2倍當(dāng)量，優(yōu)選為1.2倍 當(dāng)量，溫度為90~120 。C，優(yōu)選為100 。C;在還原反應(yīng)中，氫化鋁鋰為還原劑，用量為A 的2 3倍當(dāng)量，優(yōu)選為2倍當(dāng)量，室溫反應(yīng)，反應(yīng)時間1 3小時；在關(guān)環(huán)反應(yīng)過程中， 加入N-N'羰基二咪唑，用量是D的1 ~2倍當(dāng)量，室溫反應(yīng)，反應(yīng)時間1 ~3小日寸。在烷 基衍生化過程中，使用碳酸鉀或鈉氫為堿，乙腈或丙酮為溶劑，反應(yīng)溫度為室溫到IO(TC， 反應(yīng)時間l小時到過夜；在?；苌^程中，使用二異丙基乙基胺或三乙胺為堿，二氯 甲垸為溶劑，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間2小時到過夜。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成方法的改 進，提供一種反應(yīng)步驟少、條件溫和，直接制備3位取代的1',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮(n=l)類或3',4'-二氫-rH-螺[咪唑啉-4，2'-萘]-2-酮(n=2)類化合物，是一種具有制備 價值的合成方法。這類藥物模板可以結(jié)合"組合化學(xué)"技術(shù)平臺，在短時間內(nèi)合成出大量針 對已知芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板結(jié)構(gòu)改性的化合物庫，進一步篩選可以有助于得到生物 活性更好的藥物前體化合物。本發(fā)明所述工藝中，反應(yīng)步驟少，僅為3 4步反應(yīng)；條件 溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，工藝簡單，易于合成大量芳香環(huán)脲類螺環(huán)衍生物。
具體實施例方式
以下實例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明包括但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容
實施例1
<formula>formula see original document page 8</formula>1. 2-(丙胺)-2，3-二氫-lH-茚-2-腈的合成
將2-茚酮(4 g, 30.3 mmol)和丙胺鹽酸鹽(3.1 g, 32.6 mmol)溶于水(60 mL)中，室 溫攪拌60分鐘；然后加入氰化鈉(1.62 g, 33.1 mmol),繼續(xù)室溫攪拌15個小時。反應(yīng)體 系用二氯甲垸(120 mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(3X100mL)，有機相以Na2S04干燥，去 除溶劑得到2-(丙胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品5.6g, MS(m/z): 201(M+l);無需純化， 直接應(yīng)用于下一步。
2. 2-(氨甲基)-N-丙基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺的合成
將1步中得到的2-(丙胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品5.6 g (純度30%, 12.6 mmol)溶 于150mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入氫化鋁鋰(0.95 g, 25 mmol)，投 料完畢后恢復(fù)溫度至10 15度，反應(yīng)2小時；依次加入2 mL水和2 mL 10%的氫氧化鈉溶 液淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-丙基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品3.75 g， MS(m/z): 205(M+I);無需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 3-丙基-l',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮的合成
將2步中得到的2-(氨甲基)-N-丙基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品3.75 g (純度40%, 7.35 mmol)溶于140 mLDCM中， 一次性加入N-N，羰基二咪唑1.69 g (11 mmol)。室溫攪拌反 應(yīng)過夜。反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌(3X100mL)，有機相以Na2S04干燥，去除溶劑得到 粗產(chǎn)品5.48 g;柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3-丙基-l',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮(1.51 g, 總收率21.6%)。
'H-NMR(400 MHz, CDC13): S 0.83(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49-1.57(m, 2H), 2.94_3,03(m, 4H), 3.23(d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.35(s, 2H), 7.18陽7.25(m, 4H); MS(m/z): 231(M+1)。
實施例2
1. 2-(芐胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈的合成將2-茚酮(3.58g，27n畫l)和芐胺鹽酸鹽(4,27 g, 29.7 mmol)溶于水(350 mL)中， 室溫攪拌60分鐘；然后加入氰化鈉(1.46 g, 29.7 mmo)，繼續(xù)室溫攪拌15個小時。反應(yīng) 體系用二氯甲烷(1000mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(3X100mL)，有機相以Na2S04干燥， 去除溶劑得到2-(芐胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品7g, MS(m/z): 249(M+l);無需純化， 直接應(yīng)用于下一步。
2. 2-(氨甲基)-N-芐基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺的合成
將1步中得到的2-(芐胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品7 g (純度31 %,2.1 mmol)溶于 200mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入氫化鋁鋰(0.92 g, 24.2 mmol)，投料 完畢后恢復(fù)溫度至10~15度，反應(yīng)2小時；依次加入2 mL水和2 mL 10%的氫氧化鈉溶液 淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-芐基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品6.56 g， MS(m/z): 253(M+l);無需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 3-芐基-l',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮的合成
將2步中得到的2-(氨甲基)-N-芐基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品6.56 g (純度28%, 7.26 mmol)溶于300mLDCM中，一次性加入N-N'羰基二咪唑1.68 g (10.9 mmol)。室溫攪拌反 應(yīng)過夜。反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌(3X100mL),有機相以Na2S04干燥，去除溶劑得到 粗產(chǎn)品10.25 g;柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3-芐基-1',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮(1.69 g, 總收率22.5%)。
^-NMR(400 MHz, CDC13): 5 2.88 (d， J = 16.4 Hz, 2H), 3.13(d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.43(s, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.07-7.17(m, 5H), 7.21-7.26(m, 4H); MS (m/z): 279(M+l)。
實施例3
101. 2-(苯胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈的合成
將2-茚酮(10g,0.075 mol)和苯胺鹽酸鹽(7.67 g, 82.5 mmol)溶于水(120 mL)中，室 溫攪拌30分鐘；然后加入氰化鈉(4.04 g, 82.5 mmol)，繼續(xù)室溫攪拌15個小時。反應(yīng)體 系用二氯甲垸(250mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相以Na2S04干燥，去除溶劑得2-(異 丙胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品14.71 g， MS(m/z): 235(M+l);無需純化，直接應(yīng)用于下 一步。
2. 2-(氨甲基)-N-苯基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺的合成
將1步中得到的2-(苯胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品14.71 g (純度70%, 63 mmol)溶 于250mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入氫化鋁鋰(4.77 g, 126 mmol)，投 料完畢后恢復(fù)溫度至10~15度，反應(yīng)2小時；依次加入5 mL水和5 mL 10%的氫氧化鈉溶 液淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-苯基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品12 g， MS(m/z): 239(M+l);無需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 3-苯基-l',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮的合成
將2步中得到的2-(氨甲基)-N-苯基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺產(chǎn)品12 g (純度59%, 50 mniol) 溶于500 mLDCM中， 一次性加入N-N，羰基二咪唑12.2 g (74 mmol)。室溫攪拌反應(yīng)過夜。 反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌(3X100 rnL)，有機相以Na2S04干燥，去除溶劑得到粗產(chǎn)品 15.1 g;柱層析、制備柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3-苯基-l',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮(7.8g, 總收率37.6%)。
'H-雨R(400麗z, CDC13): S 3.04(d, J = 16 Hz, 2H)， 3.35(d, J = 12 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 7.13(s, 3H)， 7.22-7.27(m, 4H), 7.35-7.38(m, 2H); MS(m/z): 265(M+l)。
4. l-乙基-3-苯基-l',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮的合成
將3步得到的3-苯基-l',3'-二氫螺[咪唑啉-4，2'-茚]-2-酮(0.53 g， 2 mmol)和碳酸鉀 (0.55 g， 4mmo1)溶于50mL丙酮中，室溫下滴加碘乙烷(0.21 g， 2mmo1)，反應(yīng)體系升 溫至回流，時間10個小時。過濾，去除溶劑得粗產(chǎn)品，柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)品l-乙基-2-苯 基-1',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮(0.52 g，收率89%)?！?br> 'H-NMR (400 MHz， CDC13): 5 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3,31-3.27 (m, 6H), 7.05 (s, 4H), 7.13-7.15 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H); MS (m/z): 293 (M + 1)。
5. 1-(3,3-二甲基丙羰基)-3-苯基-1'3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮的合成
將3步得到的3-苯基-l',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮(0.50 g， 1,8mmo1)和二異丙基乙基 胺(0.66mL， 3.6mmo1)溶于lOmL二氯甲烷中，室溫下滴加3,3-二甲基丁酰氯(0.48 g，3.6mmd)，室溫攪拌反應(yīng)過夜。去除溶劑得粗產(chǎn)品，柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)品1-(3,3-二甲基丙 羰基)-3-苯基-r,3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮(0.60 g，收率88 %)。
'H-固R (400 MHz, CDC13): S 1.08 (s, 9H)， 2.97 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.35 (d， J = 15.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 4H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H); MS (m/z): 363 (M+ 1)。
1. 2-(呋喃-2-甲胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈的合成
將2-茚酮(2 g, 30 mmol)和呋喃-2-甲胺(2.93 g, 30 mmol)混合，直接加熱到100 。C， 反應(yīng)2分鐘；然后向反應(yīng)體系加入三甲基硅腈(4.81 g,36mmo1)，維持溫度100 。C,反應(yīng) 2分鐘。往反應(yīng)體系加入200mL二氯甲垸，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉千燥，去除溶 劑得2-(呋喃-2-甲胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品6.60g， MS(m/z): 239(M+l);無需純化， 直接應(yīng)用于下一步。.
2. 2-(氨甲基)-^(呋喃-2-甲基)-1 ',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-胺的合成
將1步中得到的2-(呋喃-2-甲胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品6.60 g (純度30%, 28 mmol) 溶于250mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入氫化鋁鋰(2.10 g, 56 mmol)， 投料完畢后恢復(fù)溫度至10 15度，反應(yīng)2小時；依次加入4 mL水和4 mL 10%的氫氧化 鈉溶液淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-(呋喃-2-甲基)-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品5.98 g， MS(m/z): 243(M+l);無需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 3 -(呋喃-2-甲基)-1 ',3'-二氫螺[咪唑啉-4,2'-茚]-2-酮的合成
實施例4
12將2歩中得到的2-(氨甲基)-N-(呋喃-2-甲基)-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品5.98 g (純度 26%, 25.1 mmol)溶于300 mL DCM中， 一次性加入N-N，羰基二咪唑5.21 g (32.8 mmol)。 室溫攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌(3X100niL)，有機相以Na2SCV干燥，去 除溶劑得到粗產(chǎn)品6.18 g;柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3-(呋喃-2-甲基)-1',3'-二氫螺[咪唑啉 -4,2'-茚]-2-酮(3.09§,總收率38%)。
'H-雇R(400 MHz, CDC13): S 2.91(d, J = 16 Hz, 2H)， 3.19(d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.39(s, 2H), 4.33(s, 2H), 4.82-4.97(br, 1H), 6.01(d, J = 3 Hz， 1H), 6.25(d, J = 2 Hz, 1H), 7.13-7.17(m, 4H), 7.26(s, 1H); MS(m/z): 269(M+l)。
實施例5
1. 2-(呋喃-2-甲胺)-l,2,3,4-四氫-萘-2-腈的合成
2-四氫萘酮(4.38 g, 30 mmol)和呋喃-2-甲胺(2.93 g, 30纖ol)混合，直接加熱到100 。C，反應(yīng)2分鐘；然后向反應(yīng)體系加入三甲基硅腈(4.81 g, 36mmo1)，維持溫度10(TC， 反應(yīng)2分鐘。往反應(yīng)體系加入200 mL二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥， 去除溶劑得-(呋喃-2-甲胺)-l，2,3，4-四氫-萘-2-腈粗產(chǎn)品8.51 g， MS(m/z): 253(M+l);無需 純化，直接應(yīng)用于下一步。
2. 2-(氨甲基)-N-(呋喃-2-甲基)-l， 2, 3, 4-四氫萘-2-胺的合成
將1步中得到的2-(呋喃-2-甲胺)-l,2,3,4-四氫-萘-2-腈粗產(chǎn)品8.51 g (純度37%, 12.5 mmol)溶于200mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入氫化鋁鋰(0.95 g, 25 mmol)，投料完畢后恢復(fù)溫度至10~15度，反應(yīng)2小時；依次加入5 mL水和5 mL 10%的 氫氧化鈉溶液淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-(呋喃-2-甲基)-l， 2, 3, 4-四氫萘-2-胺粗產(chǎn)品6.73 g， MS(m/z): 257(M+l);無需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 3-(呋喃-2-亞甲基>3',4'-二氫-1'-氫螺[咪唑烷-4,2'-萘]-2-酮的合成
13將2歩中得到的2-(氨甲基)-N-(呋喃-2-甲基)-l， 2, 3, 4-四氫萘-2-胺粗產(chǎn)品6.73 g (純度 29%, 7.62 mmol)溶于80 mL DCM中， 一次性加入N-N，羰基二咪唑1.76 g (11.4 mmol)。 室溫攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌(3X100mL)，有機相以Na2S04干燥，去 除溶劑得到粗產(chǎn)品4.57 g;柱層析、制備柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3-(呋喃-2-亞甲基)-3',4'-二氫 -l'-氫螺[咪唑烷-4,2'-萘]-2-酮(2.97 g，總收率35%)。
'H-NMR(400 MHz, CDC13): S 1.71-1.76(m, 1H), 1.93-2.0I(m, IH), 2.69-2.87(m, 4H), 3.06(d， J =8.8 Hz， 1H), 3.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27(d, J = 16 Hz, IH)， 4.40(d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.06(s, 1H), 6.17(q, J=0.8 Hz, 1H), 6.22(q, J=1.2 Hz, IH)， 6.94-7.06(m, 4H); MS(m/z): 283(M+1)。
實施例6
1. 2-(環(huán)丙胺)-l,2,3,4-四氫-萘-2-腈的合成
將2-四氫萘酮(11g,76mmo1)和環(huán)丙胺鹽酸鹽(7.8 g, 84 mmol)溶于水(120mL)中， 室溫攪拌30分鐘；然后加入氰化鈉(4.1 g， 84mmol)，繼續(xù)室溫攪拌15個小時。反應(yīng)體 系用二氯甲烷(200mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相以Na2S04干燥，去除溶劑得2-(環(huán) 丙胺)-l,2,3,4-四氫-萘-2-腈粗產(chǎn)品18g, MS (m/z): 213 (M+l);無需純化，直接應(yīng)用于 下一步。
2. 2-潔甲基)-N-(環(huán)丙胺)-l， 2, 3, 4-四氫萘-2-胺的合成
將1步中得到的2-(環(huán)丙胺)-l,2,3,4-四氫-萘-2-腈粗產(chǎn)品18g(純度35。/。,29.7mmo1)溶 于800mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入氫化鋁鋰(1.52 g, 44.6 mmol)，投 料完畢后恢復(fù)溫度至10 15度，反應(yīng)2小時；依次加入16mL水和16mL10。/。的氫氧化鈉 溶液淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋千溶劑辱得到2-(氨甲基)-N-(環(huán)丙胺)-l， 2, 3, 4-四氫萘-2-胺粗 產(chǎn)品12g， MS(m/z): 257(M+l);無需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 3-(環(huán)丙基)-3',4'-二氫-r-氫螺[咪唑烷-4,2'-萘]-2-酮的合成將2步中得到的2-(氨甲基)-N-(環(huán)丙胺)-1, 2, 3, 4-四氫萘-2-胺粗產(chǎn)品12 g (純度24%, 11讓ol)溶于100 mL DCM中, 一次性加入N-N'羰基二咪唑2.54 g (16.5 mmol)。室溫攪 拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌(3X100mL),有機相以Na2S04干燥，去除溶劑 得到粗產(chǎn)品9.7 g;柱層析、制備柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3-(環(huán)丙基)-3',4'-二氫-l'-氫螺[咪唑烷 -4,2'-萘]-2-酮(5.33 g,總收率29%)。
雨R(400 MHz, CDC13): 5 0.65-0.74(m, 2H), 0.79-0.89(m, 2H), 1.82-1.86(m, 1H), 2.23-2.65(m, 1H), 2.27-2.41(m, 1H), 2.85-3.01(m, 3H)， 3.08-3.16(m, 2H), 3.29(d, J = 16 Hz, 1H), 7.06-7.15(m， 4H); MS(m/z): 243(M+l)。
權(quán)利要求
1.一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成方法，其特征在于，合成步驟如下第一步反應(yīng)將2-茚酮(n＝1)類或2-四氫萘酮(n＝2)類化合物A和伯胺B反應(yīng)得到化合物C；第二步反應(yīng)是將化合物C溶于無水乙醚，向反應(yīng)體系中加入氫化鋁鋰，還原后得到化合物D；第三步反應(yīng)是化合物D溶于二氯甲烷，一次性加入N，N’-羰基二咪唑，室溫攪拌過夜，后處理得到化合物E；第四步反應(yīng)是化合物E通過烷基衍生化或者酰基衍生化得到1，3位N雙取代的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物F；反應(yīng)式如下其中，n＝1或2；R1為3位N上的取代基，R2為1位N上的取代基，R1與R2選自脂肪族、芳香族、雜環(huán)或者?；械囊环N，R1與R2相同或不同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，R1 與W選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、芐基、a位呋喃甲基或3,3-二甲 基丁酰基中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第 一步反應(yīng)是將2-茚酮(n=l)類或2-四氫萘酮(n=2)類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混 合溶于水中，加入氰化鈉，氰基化并氨基化得到C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第 一步反應(yīng)為將2-茚酮(n=l)類或2-四氫萘酮(n=2)類化合物A與伯胺B混合，直接 加熱到90 120。C，反應(yīng)持續(xù)1~5分鐘，滴加三甲基硅腈，再升溫至90 120'C并持續(xù)1 ~5分鐘，后處理得到化合物C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，氰 化鈉其用量為化合物A的1~2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度室溫，反應(yīng)時間過夜。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，氰化鈉其用量為化合物A的1 .2倍當(dāng)量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，三 甲基硅腈用量為化合物A的1~2倍當(dāng)量。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，三 甲基硅腈用量為化合物A的1 .2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度IO(TC。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第 二步反應(yīng)中氫化鋁鋰用量是C的2 3倍當(dāng)量，室溫反應(yīng)，反應(yīng)時間1 ~3小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第 二步反應(yīng)中氫化鋁鋰用量是C的2倍當(dāng)量。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第 三步反應(yīng)中N-N'羰基二咪唑用量是D的1 ~2倍當(dāng)量。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，在 第四步反應(yīng)的烷基衍生化過程中，使用碳酸鉀或鈉氫為堿，乙腈或丙酮為溶劑，反應(yīng)溫度 為室溫到IOO'C,反應(yīng)時間1小時到過夜。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，在 第四步反應(yīng)的?；苌^程中，使用二異丙基乙基胺或三乙胺為堿，二氯甲烷為溶劑， 反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間2小時到過夜。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成方法。主要解決原方法反應(yīng)步驟多，效率低，不利于大規(guī)模合成的技術(shù)問題。本發(fā)明是將2-茚酮(n＝1)類或2-四氫萘酮(n＝2)類化合物，首先通過一鍋煮的方式氰基化并氨基化；其后，將氰基還原為氨基，最后利用N-N’羰基二咪唑直接關(guān)環(huán)，得到3位N上取代的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板；然后，通過1位N上的烷基化或?；磻?yīng)可以很容易地得到1，3位N上雙取代的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板，是一種具備大規(guī)模制備芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成方法。
文檔編號C07D235/02GK101555230SQ200810043230
公開日2009年10月14日 申請日期2008年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月9日
發(fā)明者吳安樹, 麗 季, 李建源, 祝 柏, 蔡怡然, 賀海鷹, 陳曙輝 申請人:天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司;上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司