專利名稱：非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥劑的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及非晶型阿托伐 他汀鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀鈣是一種合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，它用來 治療高血脂癥和高膽固醇血癥。在現(xiàn)有技術(shù)中，公開了四種阿托伐 他汀鈣的不同晶型。WO97/03958公開了阿托伐他汀鈣的晶型III; WO97/03959公開了阿托伐他汀鈣的晶型I、 II和IV。與結(jié)晶型態(tài)相 比，非晶型的阿托伐他汀鈣有眾多優(yōu)點(diǎn)，它具有可變的溶解特性， 和在一些情況下的可變的生物可利用性。在某些情況下，某些生物 可利用性特征比晶型阿托伐他汀鈣更為優(yōu)選。基于此原因，需要能 夠制備非晶型阿托伐他汀鈣的方法。
WO97/03960公開了一種制備非晶型阿托伐他汀鈣的方法。該方 法不僅復(fù)雜而且是從確定的晶型I制備非晶型阿托伐他汀鈣。
WO2001/028999中公開了制備非晶型阿托伐他汀轉(zhuǎn)的方法。該 方法使用低級(jí)垸鏈醇或其混合物作為溶劑重結(jié)晶獲得非晶型阿托伐 他汀鈣。該方法的缺點(diǎn)是收率低，過濾后剩下的濾液中含有阿托伐 他汀鈣，不利于工業(yè)生產(chǎn)中對(duì)溶劑回收套用的要求，增加了生產(chǎn)成 本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決已知制備方法中存在的缺點(diǎn)，提供制備高純度和均勻非晶型阿托伐他汀鈣的方法。本發(fā)明是這樣的步驟實(shí)現(xiàn)的
a. 將任意晶型阿托伐他汀鈣溶于有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑優(yōu)選自1~4個(gè)碳原子的羥基溶劑。該方法包括在加熱20 40攝氏度下充分?jǐn)嚢璧臈l件下在上述溶劑中溶解阿托伐他汀鈣。
甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇可用作包含1~4個(gè)碳原子的純?nèi)軇?，?yōu)選使用甲醇或乙醇。
b. 從溶有阿托伐他汀鈣的上述溶劑中除去溶劑后，將簡單且可重
復(fù)的得到均勻的非晶型阿托伐他汀鈣。
除去溶劑的方法是通過真空蒸發(fā)或者加熱鼓風(fēng)干燥。也可以先通過洗漆除去非晶型阿托伐他汀鈣的溶劑殘留。用于
洗滌的溶劑優(yōu)選自水或丙酮。洗滌后再除去溶劑，便可簡單重復(fù)的
獲得高純度均勻的非晶型阿托伐他汀鈣。除去溶劑的方法是通過加
熱鼓風(fēng)干燥或者真空蒸發(fā)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及積極效果本發(fā)明通過a.將阿托伐他汀鈣溶解
于羥基溶劑中，b.通過特有的工藝條件除去溶劑以獲得非晶型阿托
伐他汀鈣；其制備方法比已知的制備非晶型阿托伐他汀鈣的方法更
簡單，收率更高，更適合于生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明非晶型阿托伐他汀鈣產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖。
具體實(shí)施例方式
以下所述實(shí)施例詳細(xì)的說明了本發(fā)明，并不是把本發(fā)明的保護(hù)范圍限制在以下實(shí)施例。實(shí)施例1:
將lg阿托伐他汀鈣溶于20rnL甲醇中，得到澄清透明的溶液。在45攝氏度，約100Torr壓力下蒸干溶劑，得到泡狀固體。用5mL水洗滌該泡狀固體，過濾，將固體在同樣的減壓條件下蒸干溶劑殘留，得到0.98g非晶型的阿托伐他汀鈣，收率98.0%。
實(shí)施例2:
在40mL甲醇中加入5g阿托伐他汀鈣，攪拌并加熱至40攝氏度，直至得到澄清透明的溶液。在15攝氏度，約5Torr壓力下蒸干溶劑，得到泡狀固體。在50攝氏度下鼓風(fēng)干燥該泡狀固體1小時(shí)，得到4.90g非晶型阿托伐他汀鈣，收率98.0%。
實(shí)施例3:
在20mL乙醇中加入2g阿托伐他汀鈣，攪拌并加熱至35攝氏度，得到透明溶液。在70攝氏度，約200Torr壓力下蒸干溶劑，得到白色固體。用5mL丙酮洗滌該固體，在50攝氏度下鼓風(fēng)干燥該固體1小時(shí)，得到1.95g非晶型阿托伐他汀鈣，收率97.5%。
實(shí)施例4:
將200g阿托伐他汀鈣慢慢加入lOOOmL甲醇中，在20攝氏度下攪拌使其溶解，型成澄清透明的溶液。在35攝氏度，約75Torr壓力下蒸干溶劑，得到白色泡狀固體。在1000mL水中慢慢加入該白色泡狀固體，在20攝氏度下攪拌1小時(shí)。過濾，將固體在60攝氏度 下鼓風(fēng)干燥IO小時(shí)，得到198.卯g非晶型阿托伐他汀鈣，收率99.40/0。 實(shí)施例5:
將200g阿托伐他汀鈣慢慢加入600mL甲醇中，在20攝氏度下 攪拌使其溶解，型成澄清邊明的溶液。在35攝氏度，約75Torr壓力 下蒸干溶劑，得到白色泡狀固體。在lOOOmL水中慢慢加入該白色 泡狀固體，在20攝氏度下攪拌1小時(shí)。過濾，將固體在60攝氏度 下鼓風(fēng)干燥10小時(shí)，得到198.90g非晶型阿托伐他汀鈣，收率99.4%。
權(quán)利要求
1、一種非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于包括以下步驟a.將任意晶型的阿托伐他汀鈣在加熱攪拌的條件下溶解于羥基溶劑中，阿托伐他汀鈣與羥基溶劑的重量份數(shù)比為1∶3～20；b.除去溶劑殘留獲得非晶型阿托伐他汀鈣。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于步驟a中所述的羥基溶劑為Cr^4醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述羥基溶劑為甲醇或乙醇。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其 特征在于步驟b中所述的除去溶劑的方法是通過真空蒸發(fā)除去。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其 特征在于真空蒸發(fā)是在5Torr 200Torr壓力下；15'C 7(TC溫度下 進(jìn)行。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法， 其特征在于步驟b中所述的除去溶劑的方法是通過加熱鼓風(fēng)干燥 除去。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其 特征在于加熱溫度40'C 60'C，鼓風(fēng)干燥時(shí)間為1~10小時(shí)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于步驟b中所述的除去溶劑的方法是先通過洗滌劑洗滌，然后再按照真空蒸發(fā)或加熱鼓風(fēng)干燥兩種方法的其中一種方法除去殘留的羥基溶劑。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的非晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的洗滌劑是水或丙酮的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)藥劑的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體的是公開了一種制備非晶型阿托伐他汀鈣的方法，包括步驟a.將任意晶型的阿托伐他汀鈣溶于羥基溶劑中，b.除去溶劑得到非晶型阿托伐他汀鈣，該方法比已知的獲得非晶型阿托伐他汀鈣的方法更簡單，收率更高，更適合于生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/34GK101643443SQ200810030069
公開日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2008年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月8日
發(fā)明者劉遠(yuǎn)濤, 軒 盧, 林學(xué)軍, 賁紹業(yè), 趙煥臣, 陳燕桂 申請(qǐng)人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司