專利名稱：：制備醛糖酸及其衍生物的方法制備醛糖酸及其衍生物的方法
背景技術：
：天然存在的葡萄糖以D型異構體的形式存在，并且因為它是生物活性異構體，所以在大多數(shù)應用中選擇使用該異構體。然而，在某些情況下，L型異構體的無生物活性也是有用的。例如，L-葡萄糖可用作輕瀉劑或腸道清潔產(chǎn)品，例如，如果需要做結腸掃描或直腸掃描時可使用它。然而，由于L-葡萄糖在自然界中不廣泛存在，已經(jīng)證明合成L-葡萄糖及其類似物不僅困難而且昂貴。以前用于合成L-葡萄糖的方法通常使用L-阿拉伯糖作為起始原料。L-阿拉伯糖是天然存在的糖，其通過ChemicalAbstracts:142135v,Vol.75,1971中記載的方法可從甜菜漿(sugarbeetpulp)中大量得到。根據(jù)該方法，使用硫酸處理干甜菜漿獲得提取液，隨后將提取液進行發(fā)酵、蒸發(fā)和過濾。之后，從所得的濾液中結晶出L-阿拉伯糖。通過Sowden和Fischer,J.A.C.S，Vol.69(1947)，pp.1963-1965記載的方法，可由L-阿拉伯糖制備L-葡萄糖。根據(jù)該方法，在甲醇鈉的存在下，將L-阿拉伯糖與硝基甲垸縮合，得到硝基醇的鈉鹽。通過Nef反應，可容易地將該鈉鹽轉(zhuǎn)化為相應的糖。Lundt等人(I.Lundt,C.Pedersen，5^wA^&,7,669-672,(1992))教導在嚴格的無水條件下，通過2，6-二溴-2，6-二脫氧-D-甘露糖酸-l,4-內(nèi)酯與氟化鉀反應可生成6-溴-6-脫氧-2，3-脫水-D-甘露-l,4-內(nèi)酯。使用溶于無水丙酮的無水氟化鉀進行Lundt等人記載的反應，并反復強調(diào)無水條件的重要性。Lundt等人(I.Lundt,C.Pedersen，7,669-672,(1992))記載了將D-葡糖酸-l，5-內(nèi)酯或其鹽轉(zhuǎn)化為2，6-二溴-2,6-二脫氧-D-甘露糖酸-1,4-內(nèi)酯的方法。在該方法中，將葡糖酸內(nèi)酯起始原料和冰氫溴酸在室溫下攪拌18小時，使反應混合物冷卻，并使用甲醇淬火，然后，擱置過夜后，將反應混合物濃縮為糖漿，先與甲醇然后與水共蒸發(fā)。接著加入水，并用醚提取產(chǎn)物。200780040449.9說明書第2/ll頁
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種比常規(guī)方法產(chǎn)率高、且以較低成本合成L-葡糖酸的方法。具體而言，該方法涉及一種將6-溴-6-脫氧-2，3-脫水-0-甘露-1,4-內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為L-葡糖酸的方法。此外，該方法可任選包括從易于得到的化合物D-葡糖酸-l,5-內(nèi)酯生成起始原料6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-0-甘露-1，4-內(nèi)酯的進一步的步驟。此外，本方法包括將L-葡糖酸轉(zhuǎn)化為L-葡萄糖和L-葡萄糖類似物的任選步驟。本發(fā)明可擴展到由溴醇制備環(huán)氧化物。定義溴醇是含有溴、并在鄰位碳上含有羥基的有機化合物。環(huán)氧化物是具有包含兩個碳和一個氧的三元環(huán)的有機化合物。形成環(huán)氧化物的化學反應是環(huán)氧化作用。內(nèi)酯是具有包含-O-C(O)-部分的環(huán)的有機化合物。a-溴醇內(nèi)酯是既為溴醇又為內(nèi)酯的有機化合物，溴醇的溴位于內(nèi)酯羰基(即，C(O)部分)鄰位的碳上。醛糖酸是化學式為HOOC-(CHOH)n-CH2OH的化合物，其中n為1-7。優(yōu)選n為3或4。優(yōu)選地，醛糖酸為L-葡糖酸或D-葡糖酸。醛糖酸內(nèi)酯是醛糖酸的內(nèi)酯，優(yōu)選含有3-9個碳，更優(yōu)選含有5或6個碳。a-溴醇醛糖酸內(nèi)酯是既為溴醇又為醛糖酸內(nèi)酯的有機化合物，溴醇的溴位于內(nèi)酯羰基(即，C(O)部分)鄰位的碳上。優(yōu)選地，a-溴醇醛糖酸內(nèi)酯含有3-9個碳，更優(yōu)選含有5或6個碳。環(huán)氧醛糖酸內(nèi)酯是一種醛糖酸內(nèi)酯，其為環(huán)氧化物。a-環(huán)氧醛糖酸內(nèi)酯是一種環(huán)氧醛糖酸內(nèi)酯，其中該環(huán)氧化物的氧位于內(nèi)酯羰基(即，C(O)部分)鄰位的碳上。優(yōu)選地，環(huán)氧醛糖酸內(nèi)酯含有3-9個碳，更優(yōu)選含有5或6個碳。有機溶劑是含碳溶劑。單糖是具有化學式(CH20)n+m的分子，化學結構式為H(CHOH)nC=0(CHOH)mH，其中m和n為整數(shù)，并且m+n至少是2。如果n或m為0，則單糖包括醛基，命名為醛糖；否則它包括酮基，命名為酮糖。單糖的非羰基碳原子至少1/2具有羥基取代基。單糖的例子包括丁醛糖，例如赤蘚糖和蘇糖；丁酮糖，例如赤蘚酮糖；戊醛糖，例如阿拉伯糖、來蘇糖、核糖和木糖；戊酮糖，例如核酮糖和木酮糖；己醛糖，例如阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖和塔羅糖；己酮糖，例如果糖、阿洛酮糖、山梨糖和塔格糖；庚酮糖，例如甘露庚酮糖和景天庚酮糖；辛糖，例如辛酮糖(octolose)和2-酮-3-脫氧-甘露-辛酸酯(octonate);壬糖，例如sialose。寡糖是含有2-10個組分單糖的聚合物。寡糖的例子包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖和纖維二糖。多糖是含有多于IO個組分單糖的糖聚合物。多糖的例子包括淀粉、纖維素和葡聚糖。糖是單糖、寡糖或多糖、以及帶有1個以上取代基的糖，其中取代基可以是例如，鹵化物、胺、CrCs烷基、氨基酸、蛋白質(zhì)、核苷、核苷酸、磷酸根、硫酸根和羧基。具體實施例方式本發(fā)明基于由D-葡糖酸-l，5-內(nèi)酯制備L-葡糖酸的新方法的發(fā)現(xiàn)，所述方法包括本發(fā)明的三個不同的方面由D-葡糖酸-l，5-內(nèi)酯制備2,6-二溴-2，6-二脫氧-D-甘露糖酸-l,4-內(nèi)酯(本發(fā)明的第三方面)；由2，6-二溴-2，6-二脫氧-0-甘露糖酸-1,4-內(nèi)酯制備6-溴-6-脫氧-2，3-脫水-0-甘露-1，4-內(nèi)酯(本發(fā)明的第二方面)；以及由6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露-l，4-內(nèi)酯制備L-葡糖酸(本發(fā)明的第一方面)。通過將L-葡糖酸轉(zhuǎn)化為L-葡糖酸內(nèi)酯，然后將L-葡糖酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為L-葡萄糖，可進一步擴展本方法。本發(fā)明的第二方面可擴展到由溴醇制備環(huán)氧化物。具體而言，本發(fā)明的第二方面利用下述發(fā)現(xiàn)，即，如果反應混合物中存在催化量的水，則由溴醇制備環(huán)氧化物會進行得特別好。與以前反應進行所用的嚴格的無水條件相比，反應時間更短并且產(chǎn)率更高，因此，無需昂貴的無水溶劑就可獲得更優(yōu)的結果。目前已知由6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露-l,4-內(nèi)酯制備L-葡糖酸(I.Lundt,R.Madsen,7b;.C群.CTem.,215，177-191,(2001))，但是以前一直通過向起始原料加入冰冷的堿，然后反應3天來進行該反應。與之相反，在本發(fā)明的方法中，通常在不超過約6小時內(nèi)就可完成反應。在升高的溫度下，可能預料如果反應得以進行所需的pH高，則起始原料6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露-l，4-內(nèi)酯會裂解，但是令人驚異的是，情況并不如此。看來起始原料有可能損失也許是以前反應在0°C下進行的原因。在本發(fā)明的方法中，對于制備L-葡糖酸，反應在不超過6小時內(nèi)完成，通常不超過5小時，更通常是不超過4小時。相反，常規(guī)方法需要3天完成。這種反應時間的縮短顯示了與已知方法相比，本發(fā)明的方法顯著降低了成本并且很方便。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)反應溫度很重要，優(yōu)選反應溫度為45-55。C，更優(yōu)選為45-50。C。反應可以在含水溶劑中進行，優(yōu)選為有機溶劑和水的混合物。適合的有機溶劑為極性溶劑如酮，例如丙酮或甲基異丁基酮(MIBK)。使反應進行的pH也很重要，最低值為pH12。然而，反應混合物的優(yōu)選pH最低為pH12.5，更優(yōu)選為pH13，最優(yōu)選約為pH13.5-14。對于本發(fā)明的方法所用的堿，盡管使用氫氧化鉀和氫氧化鈉能得到更有利的結果，但優(yōu)選為堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用氫氧化物與6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露-l,4-內(nèi)酯的摩爾比為1:2-1:4，但優(yōu)選為1:3，可得到最好的結果。使用該用量的堿能確保反應混合物對要進行的反應來說具有足夠的堿性。反應產(chǎn)物是鹽，其抗衡離子取決于本方法中所用的堿。然而，如果需要，通過優(yōu)選使用強酸(如鹽酸)將產(chǎn)物混合物酸化到pH約1-2.5或通過離子排斥色譜，可獲得游離酸。如果使用酸法，利用常規(guī)方法例如通過溶劑蒸發(fā)可以從溶液中分離得到產(chǎn)物。還有可能通過利用具有適當抗衡離子的堿的水溶液中和至pH7，由游離酸溶液獲得具有可選擇的抗衡離子的鹽。例如，如果需要鈣鹽，可以使用堿(如碳酸鈣或醋酸鈣)處理酸溶液。葡糖酸鈣不特別可溶，可通過沉淀和過濾將其分離?？赏ㄟ^如上所述對酸化的溶液進行中和，然后通過對所需鹽重結晶而獲得其它更多的可溶鹽，例如鈉鹽和鉀鹽。所述方法可包括分離產(chǎn)物L-葡糖酸或其鹽，但是對于許多應用，例如，如果產(chǎn)物要用于其它反應，則不必進行分離，由所述方法得到的產(chǎn)物混合物未經(jīng)進一步純化即可使用。L-葡糖酸或其鹽可反過來轉(zhuǎn)化為L-葡糖酸內(nèi)酯，以及任選地轉(zhuǎn)化為L-葡萄糖。因而，所述方法任選地進一步包括(ai)將L-葡糖酸或其鹽轉(zhuǎn)化為L-葡糖酸內(nèi)酯；和任選地(aii)將L-葡糖酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為L-葡萄糖?？赏ㄟ^已知方法完成步驟(ai)和(aii)。例如，如上所述，可以通過使用強酸酸化，將L-葡糖酸鹽溶液轉(zhuǎn)化為酸。可將溶液加熱到溫度為約40-60。C，并通過除去大部分溶劑使其濃縮。接著，可加入醇類溶劑以形成L-葡糖酸內(nèi)酯。通過使用還原劑如硼氫化鈉進行處理，可使L-葡糖酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為L-葡萄糖。通常在含水溶劑中于-10-5。C溫度下發(fā)生反應，并且產(chǎn)物可通過離子交換進行純化，然后通常從水和/或醇類溶劑中結晶。在本發(fā)明的第二方面中，提供了一種通過在催化量的水存在下，使溴醇(如2，6-二溴-2,6-二脫氧-D-甘露糖酸-l,4-內(nèi)酯)與路易斯堿反應，制備環(huán)氧化物(如6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露-l,4-內(nèi)酯)的方法。然而，令人驚異的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在嚴格的無水條件下，反應的進行并不太好，但是如果反應混合物中存在催化量的水，則反應時間和產(chǎn)率均得到改善。在催化量的水存在下，實際上反應進行得更為迅速的事實是有利的，因為這意味著不必使用昂貴的無水試劑。一般而言，反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑通常為酮，例如丙酮和/或甲基異丁基酮(MIBK)。其它可能的溶劑包括非極性溶劑，例如正己垸、苯、甲苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯和二氯甲垸；極性非質(zhì)子溶劑，例如二噁烷、四氫呋喃、丙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、丁酮異亞丙基丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亞砜；以及次優(yōu)選極性質(zhì)子溶劑，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、甲酸和醋酸。優(yōu)選的溶劑包括酮，例如丙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、異亞丙基丙酮和丁酮。也可以是兩種或更多種溶劑的混合物。術語"催化量的水"指的是反應溶劑的水含量，可以為約0.05-2重量％。然而，優(yōu)選反應溶劑含有約0.2-0.8重量％或0.2-0.9重量％的水，更優(yōu)選含有約0.4-0.6重量％或0.4-0.9重量％，更典型地為約0.5重量％的水，或0.75-0.8重量％例如0.77重量％的水。可以使用任意適合的路易斯堿，但特別適合的堿的例子包括堿金屬氟化物和堿金屬碳酸鹽，例如氟化鉀、碳酸鉀、碳酸銫和氟化銣。因為氟化鉀不貴且易于得到，所以特別適合。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用噴霧干燥的氟化鉀作為路易斯堿可得到最有利的結果?？梢栽谌魏芜m合的溴醇上進行反應。優(yōu)選的溴醇包括醛糖酸的溴醇和醛糖酸內(nèi)酯的溴醇，以及a-溴醇內(nèi)酯。特別優(yōu)選的溴醇包括ot-溴醇醛糖酸內(nèi)酯，例如阿洛糖酸內(nèi)酯、阿卓糖酸內(nèi)酯、半乳糖酸內(nèi)酯、葡糖酸內(nèi)酯、古洛糖酸內(nèi)酯、艾杜糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酯和塔羅糖酸內(nèi)酯。反應產(chǎn)物優(yōu)選為環(huán)氧醛糖酸內(nèi)酯，如a-環(huán)氧醛糖酸內(nèi)酯。反應優(yōu)選在20-45。C溫度下進行，包括室溫(即20-25。C);更優(yōu)選30-45°C，甚至更優(yōu)選30-40。C下進行。通常反應溫度保持在約40°C。該反應進行得相對迅速，通常在約1小時內(nèi)完成。在本發(fā)明第二方面的方法之后，緊接著可以是產(chǎn)物在隨后反應中的轉(zhuǎn)化，例如，將6-溴-6-脫氧-2，3-脫水-D-甘露-l，4-內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為L-葡糖酸，可以利用本發(fā)明第一方面的方法實現(xiàn)。在本發(fā)明的第三方面中，提供了一種制備2,6-二溴-2，6-二脫氧-D-甘露糖酸-l，4-內(nèi)酯的方法(ci)在40-60。C的溫度下，使D-葡糖酸-l,5-內(nèi)酯或其鹽與鹵化氫反應；(cii)將甲醇加入反應混合物中，調(diào)節(jié)反應混合物溫度到40-55。C并保持該溫度直至反應完成。優(yōu)選的鹵化氫為溴化氫，可以在溶劑(例如醋酸和鹽酸)中使用，也可以溶液形式或氣態(tài)形式使用。通過以下方式可以保持所需溫度，目卩，通過在步驟(Ci)之后將反應溫度調(diào)節(jié)到40-50°C，并且控制甲醇加入反應混合物的速率以保證獲得所需溫度并且保持該溫度。甲醇的加入完成后，反應溫度保持在45-55°C直至反應完成。通過在一定的時間間隔內(nèi)進行監(jiān)測，可確定反應是否完成。例如以本領域技術人員已知的方式，在一定的時間間隔內(nèi)，利用薄層層析法可以做到這一點。當所有起始原料消失或相鄰的兩次測量之間起始原料的量保持不變時，反應完成。反應進行時的溫度很重要。如果反應溫度太低，則反應會以無法接受的速度緩慢進行；反之，如果反應溫度太高，在消除副反應中，則會形成大量的副產(chǎn)物。反應步驟(ci)的優(yōu)選溫度為50-60。C，更優(yōu)選50-55°C或53-57°C，最優(yōu)選溫度盡可能保持在55°C附近。步驟(ci)的反應時間通常約為40-60分鐘或40-80分鐘，例如約45分鐘或60分鐘。在步驟(di)中，加入甲醇前通常需要冷卻，優(yōu)選將反應溫度調(diào)節(jié)到約25-35°C，例如約30°C。隨后，優(yōu)選以一定速率加入甲醇以使溫度峰低于55。C。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果在加入甲醇前將反應溫度調(diào)節(jié)到約30。C，則在約12-20分鐘的時間段內(nèi)加入甲醇通常是令人滿意的。在這種情況下，加入甲醇而產(chǎn)生的放熱峰通常在約40-45°C處。加入甲醇后，優(yōu)選的反應溫度為50-55°C，并且在加入甲醇后，通常約4小時完成反應。反應一旦完成，利用另外的步驟來提取和純化產(chǎn)品。任選的用于產(chǎn)物分離的特別有效的方法包括(ciii)對步驟(cii)的產(chǎn)物進行蒸餾；(civ)在MIBK中溶解步驟(ciii)的產(chǎn)物，用碳酸氫鈉和水洗滌溶液；和任選地(cv)通過結晶或溶劑蒸發(fā)提取產(chǎn)物。甲基異丁基酮(MIBK)是分離產(chǎn)物特別有用的溶劑，因為它溶解所需產(chǎn)物2,6-二溴-2,6-二脫氧-D-甘露糖酸-l,4-內(nèi)酯，但不溶解極性更強的副產(chǎn)物。如果想要使用產(chǎn)物2,6-二溴-2,6-二脫氧-D-甘露糖酸-l,4-內(nèi)酯來合成6-溴-6-脫氧-2，3-脫水-D-甘露-l，4-內(nèi)酯，則通常優(yōu)選省略步驟(cv)，并在下一步驟中直接使用步驟(civ)中獲得的溶液，特別是當步驟(civ)中使用的溶劑為甲基異丁基酮時更是如此。然而，在這種情況下，用弱堿如碳酸氫鈉洗滌步驟(civ)的產(chǎn)物從而調(diào)節(jié)溶液的pH至6-7，并調(diào)節(jié)溶液水含量到約0.5-2重量％，更典型是到0.7-1.5重量％，而通常是約1重量％是有利的。使用上述的第一、第二和第三方面的方法，可以將D-葡糖酸-l,5-內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為L-葡糖酸。實施例實施例12,6-二溴-2,6-二脫氧-D-甘露糖酸-l,4-內(nèi)酯的合成方案<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>方法將D-葡糖酸-l,5-內(nèi)酯(300g)裝入裝配有機械頂置式攪拌器的6L夾套反應釜中。將冰HBr33。/。(855ml)裝入，使反應物升溫至50-55°C并在50-55。C保持60分鐘。將溶液冷卻到30。C，然后在13分鐘的時間段內(nèi)加入甲醇(342ml)，在42。C處出現(xiàn)放熱峰。將溶液升溫至50-55°C并在該溫度保持4小時。在將容器夾套溫度設定為40。C時減壓除去溶劑，直至反應釜內(nèi)的產(chǎn)物體積約為500ml。加入MIBK(1,000ml)并將溶液冷卻至0°C。先將冷的溶液使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(1,000ml和200ml)，然后用水(200ml)洗滌。真空蒸餾MIBK，檢査水含量確保水含量低于1%。該溶液可在下一階段中使用。Rf:0.3(甲苯:丙酮4:1)Mpt:133-135。CNMRS(Cd3CN):4.94(1H，d,J2,34.40Hz，H隱2)，4.57(1H,dt，J3,24.40Hz，J3，42.96Hz,H-3)，4.42(1H，dd,J4，32.96Hz,J4,58.85Hz,H-4)，4.15(1H,m，H-5)，4.12(1H,d,J5.80Hz,H-OH)，3.55(1H，dd，Jgem11.08Hz，J6,52.8Hz,H-6)，3.5(1H,d,6.12Hz，H-OH)，3.68(1H,dd，Jgem11.08Hz，J6',55.16Hz，H-6)。實施例26-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露糖酸-l,4-內(nèi)酯的合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>將溶于MIBK(2,840g)的2,6-二溴-2,6-二脫氧-D-甘露糖酸-l，4-內(nèi)酯溶液(1,100g)裝入裝配有機械頂置式攪拌器的6L夾套反應釜中。將溶液水含量調(diào)節(jié)到0.77%。然后使溶液升溫至40°C,隨后加入碳酸鉀(1009g，2.2摩爾當量)，接著加入氟化鉀(636.5g，5摩爾當量)。在40。C下攪拌懸浮液1小時，經(jīng)過這段時間使反應完成。將懸浮液過濾并用另外的MIBK(4x400ml)洗滌濾餅。溶于MIBK的含有6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-0-甘露糖酸-1,4-內(nèi)酯的溶液未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。實施例3L-葡糖酸的合成將溶于MIBK的含有6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露糖酸-l，4-內(nèi)酯的溶液裝入裝配有機械頂置式攪拌器的6L夾套容器中。將水(lml/4mlMIBK溶液)加入攪拌溶液中，然后加入3N氫氧化鈉溶液直至pH"3。30分鐘后停止攪拌并收集水溶液層。用水(lml/4mlMIBK溶液)洗滌MIBK層。合并水溶液層，然后加熱到45-50°C并保持4-5小時，經(jīng)過這段時間使反應完成。通過加入HC1水溶液調(diào)節(jié)pH至5-7。鈣鹽的形成和表征如下-通過加入鹽酸，使由重排反應得到的溶液(含有2.9g環(huán)氧化物)酸化至pH2。將碳酸鉀加入酸化的溶液直至pH7。2天后，通過過濾、用冷的甲醇水溶液(7:3，5ml)洗滌冷的濾餅，分離出結晶的L-葡糖酸鈣。真空干燥產(chǎn)物，經(jīng)過2個步驟得到類白色固體1.42g，54%。D22-5.5°(c=3,水)麗RS(D20):4.16(1H,dd，J1.2Hz和J3.4Hz)，4.05(1H)，3.79(1H,dd)，3.76(1H,m)，3.73(1H,dd)，3.64(dd，J4.88Hz和11.6Hz)。實施例4L-葡糖酸內(nèi)酯的合成方法將溶于水的粗葡糖酸鉀(0.24摩爾)的攪拌溶液用濃HC1酸化至pH2.5，然后升溫至約50。C，真空蒸餾除去約80%的水。將異丙醇(800ml)加入升溫的溶液中，并將溶液加熱以使溶液回流共沸干燥至終體積約為200ml。結果形成了1,4-內(nèi)酯(大量)和1，5-內(nèi)酯(少量)。將溶液冷卻至室溫，并通過加入三乙胺中和達到pH7。通過過濾除去無機鹽并收集濾液，未經(jīng)進一步純化即用于下一個步驟。實施例5L-葡萄糖的合成方法將冰冷的水(100ml)加入含有約0.14摩爾的所述的內(nèi)酯溶液(100ml)中以冷卻至-5。C。將溶于135ml水的硼氫化鈉(5.1g)加入上述溶液，同時使溫度保持在低于5。C。攪拌溶液20分鐘，然后用醋酸(2mO淬火。將溶液濃縮至約100ml，然后使用離子交換色譜先經(jīng)過酸柱(Dowex50-X4,100ml)再經(jīng)過弱堿柱(DowexMWA-2,200ml)純化，收集含有L-葡萄糖的組分，并將產(chǎn)物濃縮成糖漿。產(chǎn)物從水、甲醇和異丙醇中結晶得到結晶的L-葡萄糖9g，顯示出與D-葡萄糖的旋光度相同旋光方向相反，且具有相同的NMR譜圖。參考文獻1.E.Fischer,D&c/z.CTzem.G"23，(1890),2611-2624.2.J.C.Sowden,H.0.L.Fischer,/」m,CAem.Soc,69,(1947),1963-1965.3.R.Kuhn,P.Klesse，CTzew.5er"91,(1958),1989-1991.4.V.Bilik，C/em.ZveW/，26,(1972),187-189.5.W.Sowa,C/zem.,47,(1969)，3931-3934.6.J.Hajko，A.Liptak,V.Pozsgay，Ow6o一r她321,(1999),116-120.7.W.A.Szarek,G.W.Hay,D.M.Vyas,E.R.Ison,L,J.J.Hronowski,Ca"./CA亂，62,(1984),671-674.8.M.Shiozaki.Og.C/zem.,56，(1991),528-532.9.S.Y.Ko,A,W.M.Lee，S.Masamune，L.A.ReedIII,K.B.Sharpless,F.J.Walker,r"mM謂，46,(1990)，245-264.10.M.Bednarski，S.Danishefsky,/」w.CTzem，<Soc,108，(1986),7060-7067.11.CR.Johnson,A.Golebiowski,D.H.Steenma，」m.C7zemSoc，114,(1992),9414-9418.12.1.Lundt,C.Pedersen，7,669-672,(1992).13.ChemicalAbstracts:142135v,Vol.75,(1971).14.1.Lundt，R.Madsen,Top.Cwr.C/zew.,215，177-191，(2001).權利要求1.一種制備L-葡糖酸或其鹽的方法，所述方法包括在45-60℃的溫度下，使用pH最低為12的堿處理6-溴-6-脫氧-2，3-脫水-D-甘露-1，4-內(nèi)酯水溶液以獲得L-葡糖酸水溶液。2.根據(jù)權利要求l所述的方法，其中，所述反應在不超過6小時內(nèi)完成。3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中，所述反應溫度為45-55°C。4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中，所述反應溫度為50-55°C。5.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的方法，其中，所述反應混合物的pH最低為pH13。6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中，所述反應混合物的pH約為pH13.5-14。7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的方法，其中，所述堿為堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中，所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣。9.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的方法，所述方法進一步包括通過將所述產(chǎn)物混合物酸化到pH約為1-2.5、或通過離子排斥色譜獲得所述L-葡糖酸的游離酸。10.根據(jù)權利要求9所述的方法，所述方法進一步包括通過利用具有適當抗衡離子的堿的水溶液將所述酸的溶液中和至pH7，獲得鹽。11.根據(jù)權利要求1-10中任一項所述的方法，所述方法進一步包括將L-葡糖酸或其鹽轉(zhuǎn)化為L-葡萄糖。12.根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中，所述方法包括如下步驟(ai)將L-葡糖酸轉(zhuǎn)化為L-葡糖酸內(nèi)酯；和(aii)將L-葡糖酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為L-葡萄糖。13.—種制備6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露-l,4-內(nèi)酯的方法，所述方法包括在催化量的水存在下，使2，6-二溴-2,6-二脫氧-D-甘露糖酸-l,4-內(nèi)酯與路易斯堿反應。14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中，所述反應在選自丙酮和甲基異丁基酮的溶劑中進行。15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中，所述溶劑包括含量約為0.05-2重量％的水。16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中，所述溶劑包括含量約為0.5重量％的水。17.根據(jù)權利要求13-16中任一項所述的方法，其中，所述路易斯堿為堿金屬氟化物或堿金屬碳酸鹽。18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中，所述路易斯堿為氟化鉀、碳酸鉀、碳酸銫或氟化銣。19.根據(jù)權利要求13-18中任一項所述的方法，所述方法在20-45。C的溫度下進行。20.—種制備L-葡糖酸的方法，所述方法包括權利要求13-19中任一項所述的方法，接著是權利要求1-10中任一項所述的方法。21.—種制備L-葡萄糖的方法，所述方法包括權利要求13-19中任一項所述的方法，接著是權利要求11或12所述的方法。22.—種制備2,6-二溴-2,6-二脫氧-D-甘露糖酸-l，4-內(nèi)酯的方法，所述方法包括如下步驟(ci)在40-60。C的溫度下，使D-葡糖酸-l,5-內(nèi)酯或其鹽與鹵化氫反應；(cii)將甲醇加入所述反應混合物中，使所述反應進行至完成；其中在步驟(cii)中，使所述反應混合物的溫度保持在40-55。C。23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中，所述鹵化氫為溴化氫或氯化氫。24.根據(jù)權利要求22或23所述的方法，其中，在步驟(ci)中，所述反應溫度為50-60°C。25.根據(jù)權利要求22或23所述的方法，其中，在步驟(ci)中，所述溫度盡可能保持在55°C附近。26.根據(jù)權利要求22-25中任一項所述的方法，其中，在步驟(cii)中，在加入所述甲醇前，將所述反應溫度調(diào)節(jié)至40-45。C。27.根據(jù)權利要求22-26中任一項所述的方法，其中，在步驟(cii)中，以使所述溫度保持在50±2°C的速率加入所述甲醇。28.根據(jù)權利要求22-27中任一項所述的方法，其中，在加入所述甲醇后，使所述反應溫度保持在50-55°C。29.根據(jù)權利要求22-28中任一項所述的方法，進一步包括如下步驟(Ciii)對步驟(Cii)的所述產(chǎn)物進行蒸餾；(civ)使步驟(ciii)的所述產(chǎn)物溶解于水，并將其提取到甲基異丁基酮中；以及任選地(cv)通過結晶或溶劑蒸發(fā)提取所述產(chǎn)物。30.—種制備6-溴-6-脫氧-2,3-脫水-D-甘露-l，4-內(nèi)酯的方法，所述方法包括權利要求22-29中任一項所述的方法，接著是權利要求13-19中任一項所述的方法。31.—種制備L-葡糖酸的方法，所述方法包括權利要求22-29中任一項所述的方法，然后是權利要求13-19中任一項所述的方法，接著是權利要求1-10中任一項所述的方法。32.—種制備L-葡萄糖的方法，所述方法包括權利要求22-29中任一項所述的方法，然后是權利要求13-19中任一項所述的方法，接著是權利要求11或12所述的方法。33.—種制備環(huán)氧化物的方法，所述方法包括使溴醇與路易斯堿和催化量的水反應，形成所述環(huán)氧化物。34.根據(jù)權利要求33所述的方法，其中，所述溴醇為內(nèi)酯。35.根據(jù)權利要求33所述的方法，其中，所述溴醇為a-溴醇內(nèi)酯。36.根據(jù)權利要求33所述的方法，其中，所述溴醇為a-溴醇醛糖酸內(nèi)酯。37.—種制備糖的方法，所述方法包括使溴醇與路易斯堿和催化量的水反應，形成環(huán)氧化物；和由所述環(huán)氧化物形成糖。38.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中，所述溴醇為內(nèi)酯。39.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中，所述溴醇為a-溴醇內(nèi)酯。40.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中，所述溴醇為a-溴醇醛糖酸內(nèi)酯。全文摘要一種制備L-葡糖酸或其鹽的方法，所述方法包括在45-60℃的溫度下，使用pH最低為12的堿處理6-溴-6-脫氧-2，3-脫水-D-甘露-1，4-內(nèi)酯水溶液以獲得L-葡糖酸水溶液。文檔編號C07C51/09GK101553477SQ200780040449公開日2009年10月7日申請日期2007年10月31日優(yōu)先權日2006年10月31日發(fā)明者亞歷山大·查爾斯·韋茅斯-威爾遜,羅伯特·克拉克森申請人:輝力公司