專利名稱：：2-苯基-5-氨基-1，3，4-二唑和它們作為煙堿乙酰膽堿受體配體的用途的制作方法2-苯基-5-氨基-l，3，4-嚅二唑和它們作為煙堿乙酰膽堿受體配體的用途本發(fā)明涉及新的具有藥理學(xué)活性的P惡二哇衍生物，它們的制備方法，包含它們的組合物和它們?cè)谥委熒窠?jīng)疾病、精神病和胃腸病癥中的用途。廣泛表達(dá)于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)是陽(yáng)離子-特異性、興奮性配體-門控離子通道。到目前為止，已經(jīng)克隆了16哺乳動(dòng)物nAChR亞單元基因5端編碼肌肉受體亞單元，和11端編碼神經(jīng)元受體亞單元。該煙堿a7受體亞單元主要表達(dá)于哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，據(jù)信在那里匯集成功能性的同型五聚體絡(luò)合物(homopentamericcomplex),并且還表達(dá)在周緣組織包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、免疫堿a7受體可以調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)包括谷氨酸、GABA、多巴胺和去曱腎上腺素的釋放，因此，具有調(diào)節(jié)大量神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。另外，體內(nèi)研究已顯示a7nAChR激動(dòng)劑可調(diào)節(jié)與認(rèn)知有關(guān)的腦部區(qū)域如皮層和海馬的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(PatersonD等人,(2000)ProgNeurobiol61:75-111。大量文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)已經(jīng)證實(shí)了a7nAChR激動(dòng)劑(例如GTS-21(3-(2，4-二曱氧基苯亞曱基)假木賊因)，AR-R17779((-)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,5，-P惡唑烷-2，-酮]4-丙基-苯亞曱基假木賊因)和SSR-180771(l,4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷_(kāi)4_曱酸4-溴苯基酯鹽酸鹽)在嚙齒目動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的認(rèn)知模型包括放射臂迷T(radialarmmaze)(LevinE,D.等人(1999)，BehaviouralPharmacology.10(6-7):675-80)，社會(huì)認(rèn)知(VanKampenM.等人(2004)Psychopharmacology.172(4):375-83)，高架十字型迷宮(elevatedplusmaze)/延遲取樣匹配試驗(yàn)(delayedmatching-to-sampletest)(BriggsC.A.等人(1997)Pharmacology,Biochemistry&Behavior.57(1-2):231-41)，主動(dòng)回避和放射臂迷宮(ArendashG,W.等人(1995)BrainResearch.674(2):252-9)中具有提高認(rèn)知的作用。與這些動(dòng)物研究相一致的，來(lái)自小型的臨床研究的最近數(shù)據(jù)證明了a7nAChR部分激動(dòng)劑GTS-21在健康的志愿者中提高了記憶和注意力(KitagawaH.等人(2003)Neuropsychopharmacology.28(3):542-51)。而且，尼4古丁對(duì)注意參數(shù)的有益效果也已經(jīng)在阿爾茨海默氏病(PotterA.andLevinE.D.(1997)Drugs&Aging.11(3):206-28),與年齡有關(guān)的記憶缺陷(WhiteH.K.andLevinE.D.(2004),Psychopharmacology.171(4):465-71)和注意力缺陷障礙(LevinE.D.等人(1996)Psych叩harmacology.123(1):55-63)中得到了證實(shí)。也已報(bào)導(dǎo)了(x7nAChR的激活用于改善臨床前(SimoskyJ.K.等人，(2001)BiologicalPsychiatry.50(7):493-500)和小型的臨床研究中的感覺(jué)閘道缺損(sensorygatingdeficits)。這些數(shù)據(jù)表明新的a7nAChR激動(dòng)劑和/或部分激動(dòng)劑如當(dāng)前的這些可用于治療神經(jīng)疾病和精神病如阿爾茨海默氏病、相關(guān)的神經(jīng)變性疾病和精神分裂癥中的認(rèn)知缺損。WO2004/014370(AstraZenecaAB和NPSPharmaceuticals,Inc)公開(kāi)了一些化合物以及它們?cè)谥委熤械挠猛?。WO2005/077373(AstraZenecaAB和NPSPharmaceuticals,Inc)公開(kāi)了某些化合物在抑制暫時(shí)的下食管括約肌松弛中的用途以及某些化合物在治療胃食管返流疾病中的用途。EP560407(ScheringCorp)公開(kāi)了具有藥學(xué)活性即抗病毒活性的化合物。WO2005/087236(GlaxoGroupLimited)公開(kāi)了毒蕈堿的乙酰膽堿受體拮抗劑以及使用它們的方法。數(shù)量的化合物，其用作血脂抑制劑。第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物及其鹽其中Q代表-(CH2)n-，其中n代表3或4;Ra代表氫或CH3;R1代表-NHCOR7;R"代表氫、鹵素或CL6烷基；R代表氫、C^烷基、C,，6烷氧基、卣素、卣代C卜6烷基、或-0鹵代C"6坑基；114和仗5獨(dú)立地代表氬、Cw烷基、(33.6環(huán)烷基或5-6元雜環(huán)，其未被取代或被1、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代；或114和RS與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，其未被取代或被1、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代；R代表Cw烷基、C^環(huán)烷基、四氫吡喃基、噻吩基、吡啶基、P惡唑基、異嗜唑基、呋喃基、-(CH2)m芳基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡啶基、嚅唑基、異嘈、唑基或芳基可未被取代或被1至3個(gè)選自卣素、曱基、CF3、OCF3或OMe的取代基所取代，其中OMe不在羰基的鄰位，并且CF3不在羰基的間位或?qū)ξ唬籱代表0或1;條件是R7不是異丙基。N-[4-(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基)-l,3，4-P惡二唑-2-基)苯基]-4-(甲氧基)苯曱酰胺、N-(4-(5-[[3-(二曱基氨基)丙基](曱基)氨基]-l，3,4-嗝二唑-2-基〉苯基)-2-氟苯甲酰胺、2,2-二曱基-N-[4-(5-([3-(l-哌啶基)丙基]氨基)-l,3,4-哺二唑-2-基)苯基]丙酰胺、N-[4-(5-([3-(3,3-二氟-l-哌啶基)丙基]氨基^l,3，4-P惡二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺和N-[4-(5-([3-(二丙基氨基)丙基]氨基H,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺在實(shí)施例中所述的a7試驗(yàn)中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有活性。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)'CL6烷基，是指含有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。這些基團(tuán)的實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。除非指明特定的結(jié)構(gòu)，術(shù)語(yǔ)丙基、丁基等包括具有合適碳原子數(shù)的所有直鏈和支鏈的形式，例如丙基包括正丙基和異丙基。如在此使用的術(shù)語(yǔ)'d-6烷氧基，是指-0-d-6烷基，其中d-6烷基如在此所定義。d-6烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。對(duì)于烷基，除非指明特定的結(jié)構(gòu)，術(shù)語(yǔ)丙氧基、丁氧基等包括具有合適碳原子數(shù)的所有直鏈和支鏈的形式，例如丙氧基包括正丙氧基和異丙氧基。如在此使用的術(shù)語(yǔ)'C^環(huán)烷基，是指3至8個(gè)碳原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。c3.8環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等。如在此使用的術(shù)語(yǔ)'鹵素，是指氟、氯、溴或碘原子。如在此使用的術(shù)語(yǔ)囟代d-6烷基是指被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的d-6烷基，例如CF3、CF2CH或CF3CH2。如在此使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指。6.12單環(huán)或二環(huán)的烴環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。這種基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、萘基或四氫萘基等。術(shù)語(yǔ)"含氮雜環(huán)基"包括4-7員單環(huán)的飽和或部分不飽和的脂肪族環(huán)體系，6-9員飽和或部分不飽和的橋環(huán)體系，或與苯環(huán)稠合的4-7員飽和或部分不飽和的脂肪族環(huán)(其含有氮原子以及1或2個(gè)選自氧、氮或硫的任選的另外的雜原子)。這種單環(huán)的合適的實(shí)例包括吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、六氫氮雜環(huán)庚烷基、六氫二氮雜環(huán)庚烷基和高嗎啉基(homomorpholinyl)。這種橋環(huán)體系的實(shí)例為氮雜二環(huán)庚烷基(azabicycloheptanyl)和氮雜二環(huán)壬烷基(azabicyclononanyl)。苯并稠合的雜環(huán)的合適實(shí)例包括二氫吲咮基、異二氫吲哚基、2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆基(benzazepinyl)或四氫異壹啉基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q代表(CH2)n，其中n為3。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q代表(CH。n，其中n為4。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，W代表氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R代表氫、氯、氟、CF3、-0(^3或乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，W代表氫、CL6烷基、CL6烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R代表氫或C^6烷氧基(例如曱氧基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，W代表卣素，例如氟或氯。在一個(gè)實(shí)施方案中，114和R5與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，例如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷，其中該雜環(huán)基未被取代或被1、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，114和RS中每一個(gè)都代表Cw烷基，或114和115與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基未被取代或被1、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，114和R5中每一個(gè)都代表d，6烷基(例如乙基)，或W和RS與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(例如l-哌啶基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基(pyrrolydinyl)或1-六氫氮雜萆基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，仗4和R5中每一個(gè)都代表d-6烷基(例如乙基)，或R"和RS與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，例如1-哌咬基或4-嗎啉基，其中該雜環(huán)基未被取代或被1、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，W和RS與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基(例如1-哌啶基或4-嗎啉基)，其中該雜環(huán)基未被取代或被1、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代。在另外的實(shí)施方案中，R4和R5與它們相連的氮原子一起形成1-哌啶基，其未被取代或被l、2或3個(gè)選自甲基或氟的取代基所取代。在另外的實(shí)施方案中，R4和R5與它們相連的氮原子一起形成4-嗎啉基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R代表乙基、丙基、異丁基、Q-8環(huán)烷基或芳基，其中所述芳基可未被取代或被1至3個(gè)卣原子所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"代表環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"代表未被取代或被卣原子所取代的芳基(例如2-氟苯基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，f代表未被取代或被由原子取代的苯基(例如2-氟苯基或3-氟苯基)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(la)^巾R3代表氫、氯、氟、CF3、OCH3或乙基；R"和RS與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，其未被取代或被1、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代；R"代表環(huán)己基或代表可未被取代或被1至3個(gè)卣素取代基所取代的苯基?？商峒暗囊活惥唧w的化合物是下列化合物，其中W代表氫，R"代表-NI^COI^和W代表乙基、丙基、異丁基或(:3-8環(huán)烷基；R代表d—6烷基或d.6烷氧基；和P^和RS都代表d—6烷基。本發(fā)明還提供式(Ib)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，(lb)其中Q代表-(CH2)n-，其中n代表3或4，RJ代表-NR6C0R7,和R2代表氫、卣素或CL6烷基；W代表氳、Cw烷基、d.6烷氧基、囟素、鹵代CL6烷基或-OCF3;W和RS獨(dú)立地代表d-6烷基、C3-6環(huán)烷基，或者114和115與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，其未被取代或被l、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代；W代表氫；R"代表乙基、丙基、丁基、戊基、C3.8環(huán)烷基、噻吩基、吡咬基、-(CH2)m芳基，其中所述芳基可未被取代或被1至3個(gè)選自面素、曱基或OMe的取代基所取代，其中OMe不在羰基的鄰位，m代表0或l。本發(fā)明還提供式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(Ic)其中R1代表-NR6C0R7;R"代表氫；R代表氫、Cw烷基或d.6烷氧基；W和Rs每個(gè)都代表Cw烷基，或者114和Rs與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基；R"代表氫；W代表乙基、丙基、異丁基、CVs環(huán)烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子所取代的芳基。式(I)化合物包括實(shí)施例1-237的化合物及其鹽。9在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物包括實(shí)施例1-237的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括式(I)化合物及它們的藥學(xué)上可接受的衍生物的所有異構(gòu)體包括所有的幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體，及其混合物(例如外消旋混合物)。若在式(I)化合物中存在另外的手性中心，則本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的非對(duì)映異構(gòu)體(包括其混合物)。不同的異構(gòu)體形式可利用常規(guī)的方法從其他的形式中分離出來(lái)或拆分得到，或者任何指定的異構(gòu)本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其與式(I)的化合物相同，除一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于自然中通常發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子置換外。可以并入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、"C、"C、18F、35S、1231和1251。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物(如鹽)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明同位素標(biāo)記的化合物(例如摻入放射性同位素如3H和/或14C的化合物)，可用于藥物和/或底物組織分布實(shí)驗(yàn)。3H和14C由于方便制備和檢測(cè)被認(rèn)為是有用的。"C和18F同位素被認(rèn)為可用于PET(正電子發(fā)射斷層照相術(shù))，且1251同位素被認(rèn)為可用于SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯象)，它們都用于腦成像。用較重的同位素(如2印進(jìn)行取代能夠提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冇懈玫拇x穩(wěn)定性，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求，且因此在一些情況下較重的同位素被認(rèn)為是有用的。式(I)化合物可制備成結(jié)晶或非結(jié)晶的形式，并且可任選被水合或溶劑化。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的化學(xué)計(jì)量的水合物以及包含變量水的化合物。合適的溶劑化物包括藥學(xué)上可接受的溶劑化物如水合物。溶劑化物包括化學(xué)計(jì)量的溶劑化物和非化學(xué)計(jì)量的溶劑化物。應(yīng)當(dāng)理解對(duì)于結(jié)晶或非結(jié)晶、溶劑化物或水合物的所有形式的式(I)化合物，可以鹽優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽的形式制備這些化合物。本發(fā)明另一方面是式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括由Berge，BighleyandMonkhouse，J.Pharm.Sci.，1977,66，1-19中所述的那些。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的酸包括無(wú)機(jī)酸及有機(jī)酸制得的鹽。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟10腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙(基)磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、樸酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)曱苯磺酸等。在一些情況下，一些鹽可以是非-化學(xué)計(jì)量的。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解式(I)化合物包括藥學(xué)上可接受的衍生物，例如任何藥學(xué)上可接受的鹽或酯、溶劑化物或水合物，式(I)化合物的鹽的溶劑化物或水合物，或任何其它化合物，當(dāng)給予受體時(shí)，能(直接或間接地)提供式(I)的化合物，例如前藥。式(I)化合物可按照下列方案和實(shí)施例中所述方法制備得到。下列方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物或其鹽的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物或其保護(hù)的衍生物環(huán)化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(II)其中Q、R1、R2、R3、R4和R5如式(I)化合物中所定義；(b)使式(ni)化合物或其保護(hù)的衍生物與式(IV)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(III)在式(III)中，R1、R和R如式(I)化合物中所定義，以及W代表合適的離去基團(tuán)，例如卣原子(如氯或溴)、-802-(:1-6烷基或-802-千基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)在式(IV)中，Q、Ra、R"和RS如式(I)化合物中所定義；(c)使式(V)化合物或其保護(hù)的衍生物與式R"COI化合物反應(yīng)，在式R7COL2t，W如式(I)化合物中所定義，和I^代表合適的離去基團(tuán)如卣原子(如氯)，或者任選在HOBt或力威如Et3N存在下，使式(V)化合物或其保護(hù)的衍生物與式R7COOH化合物和合適的偶合劑如EDAC.HC1反應(yīng)，并且若必須進(jìn)行脫保護(hù)，(V)在式(V)中，Q、R2、R3、114和115如式(1)化合物中所定義，和？〗為氫或保護(hù)基例如Boc基團(tuán)；或(d)將保護(hù)的式(I)化合物進(jìn)行脫保護(hù)；或(e)使一種式(I)化合物互變?yōu)榱硪环N式(I)化合物。本發(fā)明的另一方法是制備式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。方法(a)典型地包括使用合適的試劑，如N-環(huán)己基碳化二亞胺、N'-曱基聚苯乙烯(P-DCC)或EDAC.HC1,在合適的溶劑如N，N-二曱基曱酰胺存在下，在合適的溫度如80。C下。或者，該環(huán)化反應(yīng)可通過(guò)下列方法實(shí)現(xiàn)將式(II)化合物溶于IMS中，冷卻至約0。C，使用合適的堿如NaOH調(diào)節(jié)pH至約9，并然后在合適的溶劑如四氬呋喃中用12/KI或TsCl/吡啶處理。方法(b)典型地包括使用合適的溶劑，如二氧雜環(huán)己烷，在合適的溫度如在微波中100。C，或在更低的溫度下使用更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。方法(c)典型地包括在合適的溶劑如二氯曱烷和合適的堿如N，N'-二異丙基乙胺或三乙胺存在下的酰化反應(yīng)。若使用R7COOH制備式(I)化合物，則使用合適的偶聯(lián)劑如N-環(huán)己基碳化二亞胺、N'-甲基聚苯乙烯或EDAC.HC1與N-羥基苯并三唑(HOBt)的組合。在方法(d)中，保護(hù)基的例子以及除去保護(hù)基的方法可以在T.W.Greene'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'(J.WileyandSons,3rdEd.1999)中找到。合適的胺保護(hù)基包括?；?例如乙?；?[通過(guò)水解除去]，氨基曱酸酯(carbamates)(例如2'，2',2'-三氯乙氧羰基)[使用鋅的乙酸溶液除去]，千氧羰基[通過(guò)酸水解或氫解除去]或叔丁氧基羰基)[通過(guò)酸水解如使用酸如HC1或TFA除去],以及芳烷基(例如千基，視需要[通過(guò)氫解除去])。其它合適的胺保護(hù)基包括三氟乙?；?-COCF3)，其可以通過(guò)堿催化水解除去，或固相樹(shù)脂連接的千基，例如Merrifield樹(shù)脂連接的2，6-二曱氧基千基(Ellman連接基)，其可以通過(guò)酸催化水解除去，例如用三氟乙酸。文中所用的術(shù)語(yǔ)"其保護(hù)的衍生物"是指包括保護(hù)基的化合物，例如如上所述的那些化合物。方法(e)可使用常規(guī)的互變方法進(jìn)行，例如差向異構(gòu)化、氧化、還原、烷基化、親核或親電芳族取代、或酰胺鍵形成。式(II)化合物可根據(jù)下面的方案1制備得到方案1其中q、r1、r2、r3、r4和r5如式(I)化合物中所定叉。步驟(a)典型地包括在合適的溶劑如曱醇存在下，在合適的溫度例如由室溫至回流下，使用合適的試劑例如肼一水合物。步驟(b)典型地包括在合適的溶劑如四氫呋喃存在下，在合適的溫度如60°C至室溫下，使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)。步驟(c)典型地包括在合適的溶劑如CH2Cl2t，使用合適的偶合劑如EDAC.HC1和任選地使用HOBt，使式(XI)化合物與BocNHNH2反應(yīng)。在步驟(d)中，保護(hù)基如Boc基團(tuán)可通過(guò)常規(guī)方法除去。應(yīng)當(dāng)理解，可使用與上述類似的條件，用一鍋法通過(guò)完成環(huán)化反應(yīng)而不分離中間體(II)，由式(VII)化合物直接制備式(I)化合物。式(VI)化合物可根據(jù)下面方案2,使用式(Xa)或(Xb)化合物制備得到方案2其中R2、R3和R7如式(I)化合物中所定義，并且L3代表合適的離去基團(tuán)，例如卣原子(如氯原子)。式(Xb)化合物應(yīng)當(dāng)與偶合劑同時(shí)使用。步驟(a)典型地包括在合適的溶劑如二氯曱烷和合適的堿如二異丙基乙胺、三乙胺存在下，使式(IX)化合物與式(Xa)化合物反應(yīng)，其中I^為離去基團(tuán)如面素?；蛘?，在EDAC.HCl和任選的HOBt和任選的合適的堿存在下，式(DQ化合物可與式(Xb)化合物反應(yīng)。式(IX)化合物可根據(jù)下面的方案3制備得到方案3(XXV川)其中R2a、R^為式(I)化合物中所定義的112或R3,或?yàn)樵陔S后的反應(yīng)中可轉(zhuǎn)化為R2、R的基團(tuán)，例如(:2.5鏈烯基或NH2。對(duì)于鏈烯基向烷基的轉(zhuǎn)變也可發(fā)生在步驟(c)中。步驟(a)是酯化反應(yīng)，其可在標(biāo)準(zhǔn)條件如使用曱醇在酸如H2S04存在下進(jìn)行。步驟(b)是酯化反應(yīng)，其可在標(biāo)準(zhǔn)條件如使用甲醇在酸如H2S04存在下進(jìn)行。步驟(c)是氫化反應(yīng)，其可在常規(guī)條件下進(jìn)行。式(Vin)化合物可根據(jù)下面的方案4由其中Ra代表氫的式(IV)化合物制備得到；方案4(IV)其中Q、R"和RS如上述式(I)化合物中所定義。步驟(a)典型地包括在偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺和合適的溶劑如無(wú)水乙醚存在下，使用合適的試劑如二硫化碳。或者，步驟(a)可包括在合適的溶劑如四氬呋喃或DMF存在下使用石克代羰基二咪唑。其中iJ代表-S02-千基的式(ni)化合物可根據(jù)下面的方案5制備得到方案5其中R1、W和E如上述式(I)化合物中所定義，和LS代表合適的離去基團(tuán)，如囟原子(例如氯或溴，更通常為溴)。步驟(a)典型地包括在合適的溶劑如乙醇和合適的堿如三乙胺存在下，使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)。步驟(b)典型地包括在合適的溶劑如二氯曱烷或二氯甲烷/THF混合物存在下，使用合適的氧化劑，如間-氯過(guò)苯曱酸(mCPBA)。應(yīng)當(dāng)理解，其中L1代表-S02-Cb6烷基的式(III)化合物可按照與方案5中類似的方法制備得到，例如式(XIV)化合物可用式L、d-6烷基的化合物代替。15步驟(a)SCN、Q/NR4R5(VIII)其中L1代表卣素例如溴的式(III)化合物可根據(jù)下面方案6的方法制備得方案6(XXXII)R3N一A(XXXVI)H,N步驟(a)NH2NHCONH2HCINaOAcMeOH/H20步驟(c)tBu-O-NOCuL12MeCN步驟(e)或(XXXV)(Xa)VOH卿步驟(a)典型地包括在合適的溶劑如曱醇水溶液的存在下，使用NH2NHC0NH2.HC1和乙酸鈉。步驟(b)典型地包括在合適的溶劑如乙酸的存在下，使用溴和乙酸鈉。步驟(c)典型地包括使用亞硝酸叔-丁酯，并且例如當(dāng)lJ為Br時(shí)，在合適的溶劑如乙腈中，使用溴化銅(II)。步驟(d)為在標(biāo)準(zhǔn)條件下的氫化反應(yīng)。步驟(e)典型地包括在合適的溶劑如二氯曱烷和合適的堿如二異丙基乙胺、三乙胺存在下，使式(XXXVII)化合物與當(dāng)1^為離去基團(tuán)如卣素的式(Xa)化合物反應(yīng)?；蛘撸稍贓DAC.HC1和任選的HOBt和任選的合適的i成存在下，使式(IX)化合物與式(Xb)化合物反應(yīng)。16式(XIII)化合物可根據(jù)下面的方案7制備得到:方案7其中R1、R2和R3如上述式(I)化合物中所定義。步驟(a)典型地包括在合適的溶劑如乙醇存在下，使用二硫化碳和氫氧化鐘。式(v)化合物可根據(jù)下面的方案8制備得到。式(xvin)p化合物是式(xvni)化合物的保護(hù)的衍生物。方案8步驟(b)(V)其中Q、R2、R3、114和115如上述式(1)化合物中所定義，并且？1為氬或保護(hù)基，例如Boc。應(yīng)當(dāng)理解，可將式(XVIII)化合物保護(hù)成式(XVIII)P代表的化合物，其中？1為保護(hù)基，例如Boc保護(hù)基。可以式(xvm)p的保護(hù)的化步驟(a)典型地包括在合適的溶劑如N,N-二曱基曱酰胺或THF存在下，17(XVII)在合適的溫度例如室溫下，使式(XVI)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)。步驟(b)典型地包括使用合適的試劑如N-環(huán)己基碳化二亞胺、N'-曱基聚苯乙烯(P-DCC)或EDAC.HC1,在合適的溶劑如N,N-二曱基曱酰胺存在下，在合適的溫度如80。C的環(huán)化反應(yīng)?；蛘?，可使用KI/I2。步驟(c)典型地包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用合適的保護(hù)基如Boc基團(tuán)保護(hù)式pcvin)化合物。步驟(d)典型地包括根據(jù)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行氫化反應(yīng)。式(XVin)化合物也可按照方案9中所示的通過(guò)使其中L1為Br的式(XXXVI)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)制備得到方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(XVIII)其中Ra、Q、R2、R3、114和115如式(1)化合物中所定義。步驟a)—般使用合適的溶劑如二氧雜環(huán)己烷或IPA和合適的堿如二異丙基乙胺，在合適的溫度如室溫至80°C下。其中Ra為氫的式(IV)化合物可根據(jù)下面的方案IO制備得到步驟(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案100步驟(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(xxiv)(xxx)其中Q、114或115如式(1)化合物中所定義。步驟a)是在合適的堿如三乙胺存在下，在合適的溶劑如乙醇中，在合適的溫度如80°C下與NHR4R5的反應(yīng)。步驟b)典型地包括在合適的溶劑如乙醇中，在合適的溫度如室溫下，使用MeNH2，或在合適的溶劑如乙醇中，在合適的溫度如回流下4吏用NH2NH2.H20。其中Ra為氬的式(IV)化合物也可根據(jù)下面的方案11制備得至方案11步驟(a)rr^"^r^步驟(b)0N-。(XXV)NHR4R5N—Q.O〇(XXVI)H2NZ。、r4r5(IV)其中R4、115和Q如式(I)化合物中所定義，并且t為l或2。步驟a)是在合適的還原劑如NaBH(OAc)3存在下，在合適的溶劑如二氯曱烷中，在合適的溫度如室溫下與NHI^RS的反應(yīng)。步驟b)典型地包括在合適的溶劑如乙醇中，在合適的溫度如室溫下，使用MeNH2,或在合適的溶劑如乙醇中，在合適的溫度如回流下使用NH2NH2.H20。其中Ra為曱基的式(IV)化合物可如方案12中所示的由其中Ra為氫的式(IV)化合物制備得到。方案12Q、nr4r5，)Q、HH已ocW、NfTfT\NzQ、NR4R5步驟(b)Ra、.zQnT\nr4r5H(IV其中Ra為曱基)(IV其中Ra為氫)其中Q、R4、RS如式(I)化合物中所定義。式(IV)化合物在步驟(a)中使用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件用Boc基團(tuán)代替氫來(lái)進(jìn)行保護(hù)，例如使用(Boc)20的二氯曱烷溶液。步驟(b)是用LiAlH4處理。可在隨后的反應(yīng)中使用步驟(b)的產(chǎn)物而不需進(jìn)一步的純化。其中Ra為氫的式(I)化合物也可根據(jù)下面的方案13，使用固相合成方法制備得到方案1319<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將樹(shù)脂結(jié)合的芳基氨基酯(XXI)與酰氯(Xa)偶聯(lián)以形成樹(shù)脂結(jié)合的苯曱酰胺(XXII)。將該樹(shù)脂結(jié)合的物質(zhì)用三曱基硅醇鉀(potassiumtrimethylsilanoate)(KOTMS)的四氫^^喃溶液處理以使該酯急化，隨后將其用五氟苯基三氟乙酸酯(PFPTFA)和吡啶的N-曱基吡咯烷酮(NMP)溶液處理以生成樹(shù)脂結(jié)合的五氟苯基酯。在室溫下，將該物質(zhì)用肼的NMP溶液處理以得到樹(shù)脂結(jié)合的酰肼(XXIII)。將(XXIII)化合物用異硫氰酸酯(R"RSNQNCS)的NMP溶液處理得到樹(shù)脂結(jié)合的酰氨基硫脲(acylthiosemicarbazide)，然后在加熱下，在二曱基亞砜(DMSO)中，可將其通過(guò)用N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)處理環(huán)化為P惡二峻。使用三氟乙酸(TFA)的二氯曱烷(CH2Cl2)溶液裂解樹(shù)脂結(jié)合的物質(zhì)，得到高產(chǎn)率和純度的所需產(chǎn)物(I)。若需要，可將化合物通過(guò)反相HPLC純化。式(XXI)化合物可根據(jù)下面的方案14通過(guò)加載固體載體(XX)制備得到方案14(XXI)(xx)其中PS表示載體的聚苯乙烯主鏈，并且112和W如式(I)化合物中所定義。將芳基氨基酯(XIX)裝載到市售的FDMP(曱酰基二曱氧基苯氧基)樹(shù)脂(XX)上，以形成樹(shù)脂結(jié)合的酯(XXI)。本發(fā)明的另一方面是式(B)化合物及其鹽式(I)化合物(B)其中R"代表-N02和NH2，并且Q、Ra、R2、R3、114和R5如式(I)化合物中所定義。式(B)化合物可對(duì)a-7受體具有活性和/或可在式(I)化合物的制備中用作中間體。式(iv)，(ix)，(x)，(xiv)，cxv)，pcvi),(xx),cxxiv),(xxv)和(xxxn)化合物是市售可得的，或可通過(guò)已知方法制備得到。式(I)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽可對(duì)煙》成a7受體具有親和性并為對(duì)煙堿a7受體的激動(dòng)劑，并且據(jù)信可用于治療神經(jīng)疾病包括阿爾茨海默氏病(特別是阿爾茨海默氏病的認(rèn)知缺陷)，癡呆(包括盧伊體癡呆(Lewybodydementia)和血管性癡呆)，與年齡有關(guān)的記憶缺陷，如下所列的認(rèn)知缺損，認(rèn)知缺陷，特別是精神分裂癥、帕金森(氏)病和圖雷特(氏)綜合征的認(rèn)知缺陷，精神病包括如下所列的精神分裂癥，如下所列的注意力缺陷/多動(dòng)癥，如下所列的抑郁癥，如下所列的焦慮癥和成癮，與疼痛有關(guān)的疾病包括來(lái)源于神經(jīng)的疼痛，包括神經(jīng)痛、神經(jīng)炎和背痛，以及炎性疼痛包括骨關(guān)節(jié)炎、類21風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性痛和背痛，偏頭痛；和其它疾病包括肥胖癥、膿毒癥和胃腸病癥(包括過(guò)敏性腸綜合征和炎性腸病)。這些化合物可用于治療的其它神經(jīng)疾病為癲癇癥。這些通式化合物可用于治療疼痛。文中所用的術(shù)語(yǔ)疼痛包括來(lái)源于神經(jīng)的疼痛，包括神經(jīng)痛、神經(jīng)炎和背痛；急性痛、慢性痛、慢性關(guān)節(jié)疼痛、肌骨胳疼痛、炎性疼痛包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性痛和背痛、內(nèi)臟痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、與偏頭痛有關(guān)的疼痛、緊張性頭痛和叢集性頭痛(clusterheadaches)、與功能性腸紊亂有關(guān)的疼痛、下腰和頸痛、與扭傷和勞損有關(guān)的疼痛(painassociatedwithsprainsandstrains)、交感神經(jīng)維持性疼痛(sympatheticallymaintainedpain);肌炎、與流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒有關(guān)的疼痛、與風(fēng)濕熱有關(guān)的疼痛、與心肌缺血有關(guān)的疼痛、術(shù)后痛、頭痛、牙痛和痛經(jīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物可用于治療慢性痛、術(shù)后痛、慢性下腰和頸痛、癌癥疼痛、扭傷和勞損。慢性關(guān)節(jié)疼痛病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎。與功能性腸紊亂有關(guān)的疼痛包括非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛和過(guò)敏性腸綜合征。下列疾病的分類是指才姿照DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4片反,AmericanPsychiatricAssociation(DSM-IV)出片反禾口/或InternationalClassificationofDiseases,第10版(ICD-10)中的分類碼。i)精神障礙例如精神分裂癥(包括偏執(zhí)型精神分裂癥(ParanoidType)(295.30)、錯(cuò)亂型精神分裂癥(DisorganisedType)(295.10)、緊張型精神分裂癥(CatatonicType)(295.20)、混合型精神分裂癥(UndifferentiatedType)(295.90)和殘余型精神分裂癥(ResidualType)(295.60)的亞型)；精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)(包括雙相性精神障礙(BipolarType)和抑郁性精神障礙(DepressiveType)的亞型)；妄想(類偏執(zhí)狂)性(精神)障礙(297.1)(包括色情狂型(ErotomanicType)、夸大型(GrandioseType)、嫉妒型(JealousType)、迫害型(PersecutoryType)、軀體型(SomaticType)、混合型(MixedType)和未指明型的亞型)；短時(shí)精神障礙(298.8);分享性精神障礙(297.3);由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的精神障礙(PsychoticDisorder引起的精神障礙(包括具有妄想(293.81)和具有幻覺(jué)(293.82)的亞型)；及未有特殊說(shuō)明的精神障礙(298.9)。ii)認(rèn)知缺損包括例如認(rèn)知功能包括注意力、定位力、學(xué)習(xí)障礙、記憶(即記憶障礙、健忘癥、遺忘障礙、短暫完全性遺忘綜合征(transientglobalamnesiasyndrome)和與年齡有關(guān)的記憶缺陷)和語(yǔ)言功能的損傷的治療；由中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、皮克病、與艾滋病有關(guān)的癡呆或其它癡呆狀態(tài)例如多發(fā)性硬化性癡呆、酒精性癡呆、與甲狀腺功能減退(hypotiroidism)相關(guān)的癡呆、以及與其它變性疾病例如小腦萎縮和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥有關(guān)的癡呆引起的認(rèn)知缺損；其它可引起認(rèn)知下降的急性或亞急性病癥，例如儋妄或抑郁(假性癡呆狀態(tài))損傷、頭部創(chuàng)傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、中風(fēng)、神經(jīng)變性、藥物誘導(dǎo)的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑、輕度認(rèn)知缺損、與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損、與孤獨(dú)癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、唐氏綜合癥、與精神病相關(guān)的認(rèn)知缺陷、以及與電驚厥治療后相關(guān)的認(rèn)知障礙；以及運(yùn)動(dòng)障礙例如帕金森氏病、精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。iii)抑郁(癥)和心境障礙，例如抑郁發(fā)作(包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作(MixedEpisode)和輕躁狂發(fā)作)；抑郁癥(包括嚴(yán)重的抑郁性障礙、情緒惡劣性障礙(300.4)、未有特殊說(shuō)明的抑郁癥(311));雙相性精神障礙(包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(即伴有輕躁狂發(fā)作的再發(fā)的嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性(精神)障礙(301.13)和未有特殊說(shuō)明的雙相性精神障礙(296.80));其它心境障礙(包括由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的心境障礙(293.83),其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁樣發(fā)作(MajorDepressive-likeEpisode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)；物質(zhì)引起的心境障礙(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)和未有特殊說(shuō)明的心境障礙(296.90);iv)焦慮癥例如社交焦慮障礙；恐慌發(fā)作；廣場(chǎng)恐怖；驚恐性障礙；不具有驚恐性障礙史的廣場(chǎng)恐怖癥(300.22);特異恐怖(300.29)(其包括動(dòng)物型、自然環(huán)境型、血液-注射-損傷型(Blood-Injection-InjuryType)、處境型(SituationalType)和其它類型的亞型)；社會(huì)恐怖(300.23);強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(Obsessive-CompulsiveDisorder)(300.3)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81);急性應(yīng)激障礙(308.3);泛化性焦慮癥(300.02);由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的焦慮癥(293.84);物質(zhì)引起的焦慮性障礙；和未有特殊說(shuō)明的焦慮性障礙(300.00)。v)注意力缺陷/多動(dòng)癥(包括注意力缺陷/多動(dòng)癥結(jié)合型(HyperactivityDisorderCombinedType)(314.01)、注意力缺陷/多動(dòng)癥主要的不注意型(HyperactivityDisorderPredominantlyInattentiveType)(314.00)、注意力缺陷/多動(dòng)癥性活動(dòng)過(guò)強(qiáng)馬區(qū)動(dòng)型(HyperactivityDisorderHyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊說(shuō)明的注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.9)的亞型)；運(yùn)動(dòng)過(guò)度性障礙(HyperkineticDisorder);分裂行為障礙(DisruptiveBehaviourDisorders)如行為紊亂(包括兒童期發(fā)作型(321.81)、青年期發(fā)作型(312.82)和未指明發(fā)作殊說(shuō)明的分裂行為障礙的亞性；以及抽動(dòng)障礙如圖雷特(氏)精神障礙(307.23)。療。因此，本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作治療上述病癥特別是疼痛、神經(jīng)疾病(例如阿爾茨海默氏病的認(rèn)知缺陷)和精神病(例如精神分裂癥的認(rèn)知缺陷)的治療性物質(zhì)。括給藥該患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面，本方面提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療上述疾病的藥物中的用途。當(dāng)在治療中被使用時(shí)，通常將式(I)化合物配制成標(biāo)準(zhǔn)的藥物組合物。這些組合物可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法配制。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療上述疾病的藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體。'式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以與其它治療劑，例如表明用作阿爾茨海默氏病的疾病減輕或癥狀治療的藥物組合(combination)使用。這些其它治療劑的合適實(shí)例可以是已知改變膽堿能傳遞的藥劑例如5-HT1A拮抗劑(如lecozotan)、5-HT6拮抗劑、Ml毒蕈堿激動(dòng)劑、M2毒蕈堿拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊或利凡斯的明)或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、煙堿受體激24動(dòng)劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，針對(duì)癥狀的藥物如5-HT6受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、5-HT4受體激動(dòng)劑，還有NMDA受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，以及緩解疾病的藥物如p-或Y-分泌酶抑制劑(例如R-氟比洛芬)。這些其它治療劑的其它合適的實(shí)例可為表明用于治療來(lái)源于神經(jīng)的疼痛，包括神經(jīng)痛、神經(jīng)炎和背痛，以及炎性疼痛包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性痛、背痛和偏頭痛的藥物。本發(fā)明的化合物可以與其它治療劑組合使用，所述其它治療劑例如COX-2(環(huán)加氧酶-2)抑制劑，例如塞來(lái)考昔、地拉考昔、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-曱磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]噠溱(WO99/012930);5-脂肪氧合酶抑制劑；NSAID(非甾體抗炎藥物)例如雙氯芬酸、。引哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；二膦酸鹽、白細(xì)胞三烯受體拮抗劑；DMARD(緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物)例如曱氨蝶呤；腺苷Al受體激動(dòng)劑；鈉通道阻滯劑，例如拉莫三嗪；NMDA(N-曱基-D-天冬氨酸)受體調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸受體拮抗劑；電壓門控的鈣通道的0125-亞單元的配體，例如加巴噴丁和普加巴林；三環(huán)抗憂郁藥如阿米替林；穩(wěn)定神經(jīng)元的抗癲癇藥；單-胺能吸收抑制劑如文拉法辛；麻醉性鎮(zhèn)痛劑；局部麻醉劑；5HT,激動(dòng)劑例如曲坦類(triptans)如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來(lái)曲普坦、夫羅曲坦、阿莫曲坦或利扎曲坦；煙堿乙酰膽堿(nACh)受體調(diào)節(jié)劑；谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，例如NR2B亞型的調(diào)節(jié)劑；EP4受體配體；EP2受體配體；EPs受體配體；EP4激動(dòng)劑和EP2激動(dòng)劑；EP4拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑；大麻素受體配體；緩激肽受體配體；香草素受體配體；和嘌呤能受體配體，包括對(duì)P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7或P2X4,7的拮抗劑。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療劑組合使用時(shí)，所述的化合物可以通過(guò)任何方便的途徑依次或同時(shí)給藥。另外的COX-2抑制劑公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)5,474,995、US5,633,272;US5,466,823、US6，310，099和US6,291,523;以及WO96/25405、WO97/38986、WO98/03484、WO97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881和WO02/18374中。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療劑組合使用時(shí)，所述的化合物可以通過(guò)任何方便的途徑依次或同時(shí)給藥。因此另一方面，本發(fā)明提供了包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種另外的治療劑一起的組合(combination)。上面所指的組合可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此包含如上所定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。這些組合的各個(gè)組分可以在分開(kāi)(separate)的或混合(combined)的藥物制劑中依次給予或同時(shí)給予。當(dāng)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與有效對(duì)抗相同疾病狀態(tài)的第二種治療劑組合使用時(shí)，每一化合物的劑量可以不同于當(dāng)所述化合物單獨(dú)使用時(shí)的劑量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易確定(appreciate)合適的劑量。本發(fā)明的藥物組合物可以合適地通過(guò)在環(huán)境溫度下以及大氣壓力下混合制備，通常適合于口服、腸胃外或直腸給藥，因而，本發(fā)明的藥物組合物可以以片劑、膠嚢、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、可重構(gòu)粉劑(reconstitutablepowders)、可注射或可輸注的溶液或懸浮液或檢劑的形式存在。通常優(yōu)選口服給藥的組合物。用于口服給藥的片劑和膠嚢可以是單位劑量形式，并且可以含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑、填充劑、壓片潤(rùn)滑劑、崩解劑以及可接受的潤(rùn)濕劑。所述片劑可以根據(jù)普通藥物實(shí)踐中公知的方法進(jìn)行包衣?？诜后w制劑可以以例如含水或含油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式存在，或者可以以干產(chǎn)品的形式存在，這種干產(chǎn)品在使用前用水或其它合適的媒介(vehicle)重構(gòu)(reconstitution)。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如助懸劑、乳化劑、非水媒介(vehicle)(其可以包括食用油)、防腐劑，以及如果需要的話，常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。對(duì)于腸胃外給藥，使用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無(wú)菌媒介配制成液體單位劑量形式。取決于所用的媒介及濃度，可將所述化合物懸浮或溶解在所述i某介中。在配制溶液的過(guò)程中，可將所述化合物溶解用于注射和過(guò)濾滅菌，隨后填充到合適的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，將助劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于媒介中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物填充到小瓶中后，將其冷凍并在真空下除去水。除了將所述化合物懸浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通過(guò)過(guò)濾滅菌外，以基本上相同的方式配制腸胃外懸浮液。在將化合物懸浮于無(wú)菌媒介中之前，可通過(guò)暴露于環(huán)氧乙烷中來(lái)對(duì)所述化合物進(jìn)行滅菌。有利地，將表面活性劑或潤(rùn)濕劑加入到所述組合物中，以便促進(jìn)化合物的均勻分布。26取決于給藥方法，所述組合物可以含有0.1%-99重量％,優(yōu)選含有10-60重量％的活性物質(zhì)。在治療上述疾病中使用的化合物的劑量通常隨疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重以及其它類似因素而改變。然而，作為一般性的指導(dǎo)，合適的單位劑量可以是0.05-1000mg，更合適是1.0-200mg,并且這些單位劑量可以一天多于一次的給藥，例如一天兩次或三次給藥。這種治療可以持續(xù)數(shù)周、數(shù)月、數(shù)年或甚至是一生。在本說(shuō)明書(shū)中引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請(qǐng)，在此將它們整個(gè)引入作為參考，就象每個(gè)單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地在此被充分闡述。下列非限制性實(shí)施例解釋說(shuō)明了本發(fā)明的藥理學(xué)活性的化合物的制備。說(shuō)明1:[4-(4-嗎啉基)丁基]胺將2-(4-溴丁基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮(23.3g，82.6mmo1)、嗎啉(9.3g,106.95mmol)和三乙胺(16.62g，164.5mmol)在乙醇(250mL)中的混合物加熱回流6小時(shí)，冷卻，用水合肼(9.5g，190mmol)處理，并加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫過(guò)夜。將沉淀的固體過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于2M鹽酸(250mL)和乙酸乙酯(150mL)中，并過(guò)濾除去一些不溶物。分離水層，用50%氬氧化鈉溶液堿化，并用二氯曱烷(3xl00mL)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.6g)，為淺褐色油狀物。說(shuō)明2:[4-(l-哌啶基)丁基]胺將哌啶(15.7g，185mmol)、2-(4-溴丁基)-lH-異。引咮-l,3(2H)-二酮(40.0g，142mmol)和三乙胺(40mL,284mmol)在乙醇(400mL)中加熱回流過(guò)夜。將該反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入水合肼(16.4g,327mmol),并將該反應(yīng)加熱回流45分鐘。濾出形成的固體，并用乙醇洗。將合并的濾液和洗滌液真空濃縮，并將殘余物用乙醚(500mL)研磨。濾出固體，并將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.32g)，為黃色油狀物。表1中的下列胺可按照說(shuō)明1和2中所述的類似方法，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理和純化方法制備得到。表l:化合物結(jié)構(gòu)名稱胺胺或者，可按照下面步驟所示的使用曱胺代替水合肼來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。說(shuō)明3:[4_(4-氟-1-哌啶基)丁基]胺向4-氟哌啶鹽酸鹽(1.28g，9.211111101)和2-(4-溴丁基)-11"1-異11引哚-1，3(2印-二酮(7.1mmol)在乙醇(25mL)中的混合物中加入三乙胺(3.0mL,22mmol)，并將該混合物加熱回流5小時(shí)。將冷卻下形成的固體濾出并棄掉。真空除去溶劑，并將生成的固體用含有幾滴曱醇的二氯曱烷研磨。收集白色固體，由于回收率低所以重復(fù)該步驟。向合并的固體(900mg)中加入曱胺的乙醇(33重量。/。，10mL)溶液，并將溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在真空下稍微濃縮，并加入乙醚(50mL)。濾出沉淀，并將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(355mg)。說(shuō)明4:N-環(huán)己基-N-曱基-l，3-丙二胺H2NN向3-(l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙醛(200mg，0,98mmol)在二氯曱烷(5mL)中的懸浮液中加入N-曱基環(huán)己胺(88mg，0.78mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(311mg,1.47mmo1),并將該28反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加入到SCX柱上，用曱醇洗，并用2M氨的甲醇溶液洗脫，真空除去溶劑，得到黃色粘稠油狀物(168mg)。試圖通過(guò)SCX純化失敗了，所以將混合物在乙醚(IOmL)和氫氧化鈉水溶液(2M10mL)之間進(jìn)行分離。真空濃縮該有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物。表2中的下列胺可按照說(shuō)明4中所述的類似方法，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間和后處理純化方法制備得到。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>或者，正如在下面的說(shuō)明中示例的，可使用在回流的乙醇中的水合肼代替曱胺來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。說(shuō)明5:[3_(四氫-1，4_氧雜氮雜萆4(5印-基)丙基]胺將六氫-1，4-氧雜氮雜萆鹽酸鹽(1.0g，7.3mmol)在二氯曱烷(15mL)和氫氧化鈉水溶液(2M,15mL)之間分配。將水層用另外的二氯曱烷(2x10mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(分相器)，并向該溶液中加入3-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲咪-2-基)丙醛(1.5g,7.3mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(2.3g,11mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用含氬氧化鈉水溶液(2M,1mL)的碳酸氫鈉水溶液(45mL)洗滌。將水層用另外的二氯曱烷(40mL)萃取，并干燥合并的有機(jī)相(分相器)，并真空濃縮，得到橙色固體/凝膠(1.9g,6.5mmol)。將粗物質(zhì)溶于乙醇(70mL)中。加入水合肼(712mg，14.2mmol)，并將;容液加熱回流2.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并l，置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物部分地真空濃縮，并加入乙醚(100mL)。濾出生成的固體，并用另外的乙醚(25mL)洗。將濾液真空濃縮，并將產(chǎn)物再次溶于乙醚(100mL)中，濾出固體。將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(376mg)。說(shuō)明6:甲基[3-(l-哌啶基)丙基]胺向[3-(1-哌啶基)丙基]胺(1.0g，7.0mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液中加入焦碳酸二一又丁酯(di-tertbutyldicarbonate)(3.83g,17.6mmol)和三乙胺(711mg,7.0mmo1)，并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，得到橙色油狀物。在氬氣下在0。C，將該油狀物溶于四氫呋喃(5mL)中，并緩慢加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液，21mL,21mmol)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)并靜置過(guò)夜。然后將該混合物冷卻至0°C,并加入氫氧化鈉水溶液(2M,10mL)。濾出形成的固體，并將濾液在水(30mL)和二氯甲烷(60mL)之間分配。將水層用另外的二氯甲烷萃取，并分離合并的有機(jī)相并干燥(分相器)，并真空濃縮，得到黃色油狀物(1.5g)。標(biāo)題化合物存在于該油狀物中，并將粗的混合物不需進(jìn)一步純化而使用。說(shuō)明7:l-(3-異硫氰酸基丙基)哌啶將二硫化碳(0.22mL,3.61mmol)在無(wú)水乙醚(4mL)中的溶液滴加到冰冷的3-(1-哌咬基)-1-丙胺(512mg,3.61mmol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(743mg,3.61mmol)在無(wú)水乙醚(15mL)中的溶液中。加入后除去水浴，并將混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾該固體，并將濾液減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z185處((:9:16>^28計(jì)算值(requires)[M+H]+在m/z185處)。表3中的下列異硫氰酸酯可按照說(shuō)明7中所述的方法，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>或者，可使用下列步驟制備異硫氰酸酯。說(shuō)明8:l-(4-異硫氰酸基丁基)哌啶在室溫下，將1,l-硫代羰基二咪唑(178mg,1mmol)加入到l-(氨基丁基)哌啶(229mg，1mmol)在二甲基曱酰胺(4mL)和三乙胺(303mg，3mmol)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，并然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)萃取液干燥(硫酸鈉)，并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(186mg)，為黃色油狀物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z199處((101118>^8)計(jì)算值[M+H]+在m/zl99處。說(shuō)明9:2-氨基-4-硝基苯曱酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將濃硫酸(4mL)滴加到4-硝基鄰氨基苯曱酸(2g,11mmol)的曱醇(40mL)溶液中，并將溶液加熱回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，并用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(1.5g),為黃色固體。說(shuō)明10:2-溴-4-硝基苯曱酸曱酯將溴化銅(II)(2.15g,9.6mmol)和亞硝酸叔丁酯(1.6mL,13.2mmol)在乙腈(30mL)中的混合物加熱至65。C，并用10分鐘的時(shí)間滴加2-氨基-4-硝基苯曱酸曱酯(1.5g，7.7mmol)的乙腈(10mL)溶液。將混合物于65°C加熱1小時(shí)，冷卻，倒入到5M鹽酸(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，并用乙醚/己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(1.33g),為黃色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]十在m/z260,262處(CsH6BrN04計(jì)算值[M+H]+在m/z260，262處)。說(shuō)明11:2-乙烯基-4-硝基苯曱酸曱酯和2-乙烯基-4-硝基苯甲酸乙酯oo將2-溴-4-硝基苯曱酸曱酯(1.33g,5.1mmo1)、乙烯基硼酸酐吡啶絡(luò)合物(vinylboronicanhydridepyridinecomplex)(1.22g，5.1mmol)、四-(三苯基膦)合4巴0(0.295g，0.255mmol)和碳酸鉀(2.81g，20.4mmol)在曱苯乙醇l:1(50mL)中的混合物于90。C加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并通過(guò)柱色譜法[硅膠，乙酸乙酯己烷(10%)]純化，得到標(biāo)題化合物(0.98),為曱酯和乙酯的l:l混合物。說(shuō)明12:4-氨基-2-乙基苯曱酸甲酯o將2-乙烯基-4-硝基苯曱酸曱酯和2-乙烯基-4-硝基苯甲酸乙酯(甲酯和乙酯的1:1混合物)0.98g，假定為4.7mmol)在曱醇(100mL)中的溶液使用H-cube經(jīng)10%鈀碳催化劑進(jìn)行氫化。將溶液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.74g)，為曱酯和乙酯的1:1混合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z180，194處((^1()1"113]^0232計(jì)算值[M+H]+在m/z180處)，CnHisN02計(jì)算值[M+H]+在m/z194處)。說(shuō)明13:4-氨基-3-碘苯曱酸曱酯將4-氨基苯曱酸甲酯(4.53g,30mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(6.75g,30mmo1)在二曱基曱酰胺(50mL)中的懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、5%硫代硫酸鈉溶液和水洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速色譜法[硅膠，乙酸乙酯/己烷(0-25%)]純化，得到標(biāo)題化合物(8.2g)，為黃色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z278處((:8118;^02計(jì)算值[M+H]+在m/z278處)。說(shuō)明14:4-氨基-3-乙烯基苯曱酸曱酯將4-氨基-3-碘苯甲酸曱酯(l.lg,4mmo1)、乙烯基硼酸酐吡啶絡(luò)合物(960mg，4mmo1)、四-(三苯基膦)合4巴0(0.23lg,0.2mmol)和碳酸鉀(2.2g,16mmol)在曱苯乙醇1:1(40mL)中的混合物于90。C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并通過(guò)柱色語(yǔ)法[硅膠，乙酸乙酯/己烷(50%)]純化，并用己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(0.54g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z178處(d。HnN02計(jì)算值[M+H]+在m/zl78處)。說(shuō)明15:4-氨基-3-乙基苯曱酸曱酯33將4-氨基-3-乙烯基苯甲酸曱酯(540mg，3.05mmol)溶于乙醇(10ml)中，并使用H-cube經(jīng)10%Pd/C催化劑(50mg)氫化過(guò)夜。濾出催化劑，并蒸發(fā)濾液，得到起始物和所需產(chǎn)物的混合物。將該固體溶于曱醇(30ml)中，并使用H-cube經(jīng)10%Pd/C催化劑氪化。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(500mg)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z180處(doHnN02計(jì)算值[M+H]+在m/z180處)。說(shuō)明16:4-硝基-2-(三氟曱基)苯曱酸甲酯將硫酸(4mL)緩慢加入到4-硝基-2-(三氟曱基)苯甲酸的曱醇(40mL)溶液中。將混合物回流20小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用飽和的碳酸氬鈉水溶液洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚/己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(2.2g),為白色固體。說(shuō)明17:4-氨基-2-(三氟曱基)苯曱酸曱酯將4-硝基-2-(三氟曱基)苯曱酸甲酯(2g，8mmol)使用H-cube經(jīng)在曱醇(160mL)中的鈀碳?xì)杌⑷芤赫舭l(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(1.8g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z220處，(<:911^^02計(jì)算值[M+H]+在m/z220處3418:4-氨基-2-氟苯曱酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將濃硫酸(12mL)滴加到4-氨基-2-氟苯曱酸(6g,35.5mmol)的曱醇(120mL)溶液中，并加熱回流3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，并用固體碳酸鉀堿化。分離各層，并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(5.9g),為米色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z170處(CsH8FN02計(jì)算值[M+H]+在m/z170處)。表4中的下列酯可按照上述方法，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>說(shuō)明19:4-{[(2,6-二氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯o向4-氨基苯曱酸甲酯(1.51g，9，99mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.53mL,10.99mmol)，隨后加入2，6-二氟苯曱酰氯(1.32mL，10.49mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。然后加入飽和的碳酸氬鈉水溶液(50mL)和二氯曱烷(200mL)，分離有機(jī)層。然后將有機(jī)溶液用鹽水(50mL)洗，干燥(Na2S04)并濃縮。將生成的固體用工業(yè)用曱醇化酒精重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.3g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z292處(dsH"F2N03計(jì)算值[M+H]+在m/z292處)。表5中的下列化合物可按照類似方法，由合適的胺和酰氯制備得到。表<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>說(shuō)明20:4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}-2-(曱氧基)苯曱酸曱酯將4-氨基-2-(曱氧基)苯曱酸曱酯(10.0g，55.2mmol)懸浮于二氯甲烷(50mL)中，在冰浴中冷卻，并滴加二異丙基乙胺(10.57mL，60.8mmo1)，隨后滴加2-氟苯曱酰氯(7.25mL,60.8mmol)來(lái)處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在氬氣下攪?.5小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗。分離乙酸乙酯層。靜置后從溶液中析出固體。將其過(guò)濾收集，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z3(M處(C,6HwFN04計(jì)算值[M+H]+在m/z304處)。說(shuō)明21:4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將4-氨基苯甲酸甲酯(3.83g，25.36mmol)懸浮于二氯曱烷(25mL)中，在冰浴中冷卻，并滴加二異丙基乙胺(4.85mL,27.9mmo1)，隨后滴加2-氟苯曱酰氯(3.33mL,27.9mmo1)來(lái)處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒃跉鍤庀聰嚢?小時(shí)。將生成的固體過(guò)濾收集。將濾液靜置，并從溶液中析出另外的固體。將其過(guò)濾收集，與第一批固體合并，并溶于曱醇中。將溶液施加于離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并并蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z274處(dsH!2FN03計(jì)算值[M+H]+在m/z274處)。說(shuō)明22:2-氟-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯0將4-氨基-2-氟苯曱酸曱酯(3.83g,22.7mmol)和三乙胺(3.81mL，27.4mmol)溶于二氯曱烷(40mL)中，并滴加2-氟苯曱酰氯(3.25mL，27.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶液用水洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將生成的固體用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(6.13g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z292處(dsHuF2N03計(jì)算值[M+H]+在m/z292處)。說(shuō)明23:2-乙基-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯和2-乙基-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯將4-氨基-2-乙基苯曱酸曱酯和4-氨基-2-乙基苯曱酸乙酉旨(曱酯和乙酯的1:l混合物，0.735g，假定為4.1mmol)和三乙胺(0.626mL,4.5mmol)溶于二氯曱烷(8mL)中，在水浴中冷卻，并用2-氟苯曱酰氯(0.54mL,4.5mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。將溶液用水洗，干燥(硫酸4美)并蒸發(fā)。將生成的固體用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(1.2g)，為曱酯和乙酯的l:l混合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]十在m/z302，316A(C17H16FN03計(jì)算值[M+H]+在m/z302處)，(C18H18FN03計(jì)算值[M+H]+在m/z316處)。表6中的下列化合物使用與上述類似的方法，使用合適的苯胺和酰氯，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。堿可為三乙胺或二異丙基乙胺，反應(yīng)溫度可為0°C至環(huán)境溫度，可改變酰氯的當(dāng)量數(shù)，例如可使用1-1.2當(dāng)量?？筛淖兗兓椒ú⒖砂ㄋ芤汉筇幚?、研磨或柱色i普法。表6:38結(jié)構(gòu)名稱[M+H]+^~^《o,0h3C'4-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-(曱氧基)苯曱酸曱酯292FCI0—ch34-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-(曱氧基)苯曱酸曱酯30804-[(苯基羰基)氨基]苯曱酸曱酯2560o(j^^^oH、2-(甲氧基)-4-[(苯基羰基)氨基]苯曱酸甲酯286o、CH34-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}-3_曱基苯曱酸曱酯28804-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}-2-曱基苯甲酸曱酯288O3-乙基-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯302CH303-氟-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸甲酯292^^"^~d^^。一CH34-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}-2-(三氟曱基)苯曱酸曱酯342O^^J^CH3[了H4-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-氟苯曱酸曱酉g28039<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>說(shuō)明24:2-乙基-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯甲酸將2-乙基-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯和2-乙基-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸乙酉旨(曱酯和乙酯的1:1混合物(8.85g，假定為29.4mmo1)溶于乙醇(150mL)中，并用氳氧化鈉(2.35g，58.8mmol)的水(30mL)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌，然后于60。C加熱24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于水中，并用二氯曱烷洗。將水層用2M鹽酸酸化，并將沉淀的固體溶于乙酸乙酯中。將有機(jī)溶液干燥，蒸發(fā)，并用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(5.96g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z處(C!6H,4FN03計(jì)算值[M+H]+在m/z287處)。說(shuō)明25:2-[(2-乙基-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)羰基]肼曱酸l，l-二曱基乙酯將2-乙基-4-([(2-氟苯基)羰基]氨基)苯曱酸(5.49g，19.2mmol)、肼基曱酸叔丁酯(3.04g,23mmo1)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.03g，2Ummol)和l-羥基苯并三唑水合物(3.23g，21.1mmol)在二氯曱烷(60mL)中的溶液攪拌3天。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2xl卯mL)、水(200mL)洗，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(7.71g)，為無(wú)水油狀物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z402處(C2iH24FN304計(jì)算值[M+H]+在m/z402處)。說(shuō)明26:N-[3-乙基-4-(肼基羰基)苯基]-2-氟苯曱酰胺將2-[(2-乙基-4-{[(2-氟笨基)羰基]氨基}苯基)羰基]肼曱酸l，l-二曱基乙酯(7.7g，19.2mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)中攪拌，并用4M氯化氫的1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(150mL)處理。將混合物攪拌2天。將沉淀的固體過(guò)濾，并溶于水中。將溶液用2M氫氧化鈉水溶液4^化，并用二氯曱烷萃取。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.3g)。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z302處(d6H!6FN302計(jì)算值[M+H]+在m/z302處)。41說(shuō)明27:2,6-二氟-N-[4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺o向4-([(2，6-二氟苯基)羰基]氨基)苯甲酸曱酯(2.3g，7.90mmol)在曱醇(40mL)中的懸浮液中加入肼一水合物(3.1mL,63.18mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)周末，并然后濃縮。將殘余物用工業(yè)用曱醇化酒精研磨，得到標(biāo)題化合物(0.91g)，為灰白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z292處(C!4HuF2N302計(jì)算值[M+H]+在m/z292處)。表7中的下列化合物使用與上述類似的方法，使用合適的酯和肼，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。表7:結(jié)構(gòu)名稱LCMS[M+H]+^^^s^^C^^;、NH203_氟_^[4_(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺2740U\;、,00N-[4-(肼基羰基)-3-(曱氧基)苯基]環(huán)戊烷曱酰胺278^i^s^;、2，6-二氟-N-[4-(肼基羰基)-3-(曱氧基)苯基]苯曱酰胺3220N-[4-(肼基羰基)-3-(曱氧基)苯基]環(huán)丙烷曱酰胺250,00N-[4-(肼基羰基)-3-(曱氧基)苯基]丁酰胺252o;、04-氟-N-[4-(肼基羰基)苯基]苯甲酰胺27442<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>說(shuō)明28:2-氟-N-[4-(肼基羰基)-3-(曱氧基)苯基]苯曱酰胺o將4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}-2-(曱氧基)苯曱酸曱酯(可按照說(shuō)明20中所述的制備)(2.0g，6.60mmol)懸浮于曱醇(25mL)中，通過(guò)滴加腓一水合物(1.60mL，33.0mmol)處理，并在室溫下在氬氣下攪拌1.5小時(shí)。將混合物在氬氣下加熱回流18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(0.80mL，16.5mmol)，并將混合物在氬氣下加熱回流3.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并將生成的固體過(guò)濾，并用曱醇洗。將固體在真空干燥箱中于40。C干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z304處((^15:14^03計(jì)算值[M+H]+在m/z304處)。說(shuō)明29:2-氟-N-[4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺將4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯(可按照說(shuō)明21中所述的制備)(2.0g，7.33mmol)懸浮于曱醇(25mL)中，通過(guò)滴加肼一水合物(2.66mL，54.98mmol)處理，并在氬氣下加熱回流過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，并將生成的固體過(guò)濾，并用曱醇洗，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z274處(d4HuFN302計(jì)算值[M+H]+在m/z274處)。說(shuō)明30:2-氟-N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺o將2-氟-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯(6.37g,22mmol)懸浮于曱醇(65mL)中，用肼一水合物(5.3mL,110mmol)處理，并在氬氣下加熱回流18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并將生成的固體過(guò)濾，用曱醇和乙醚洗滌，將固體干燥，得到標(biāo)題化合物(5.8g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z292處(C!4HuF2N302)計(jì)算值[M+H]+在m/z292處。表8中的下列化合物使用與上述類似的方法，使用合適的酯和肼，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。反應(yīng)時(shí)間取決于具體實(shí)例，并且可為六天或更多天。在一些實(shí)例中，需要加入另外的水合肼，以獲得由起始物至產(chǎn)物的充分轉(zhuǎn)化。有時(shí)產(chǎn)物可通過(guò)過(guò)濾分離得到，或者產(chǎn)物可通過(guò)研磨、硅膠快速色語(yǔ)法或反相色鐠法純化。表8:<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>HN、NH22-氟-N-[4-(肼基羰基)-2-曱基苯基]苯曱酰胺288NH202_氟->1-[4-(肼基羰基)-3-曱基苯基]苯曱酰胺288^^s^""C^^J、^^^J^NH20N-[2-乙基-4-(肼基羰基)苯基]-2-氟苯曱酰胺302^c!^\j、o2_氟-N-P-氟4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺2922_氟-N-[4-(肼基羰基)-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺3420N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺280/~~\ociHN—NHH2N-[3-氯-4-(肼基羰基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺296,2980,NH，N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺274,275H3C、02畫(huà)氟_N—[4_(肼基羰基)-3-(曱氧基)苯基]苯曱酰胺3040N-[3-氯-4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺[M-H]-288HN-NH，H2N-[4-(肼基羰基)-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺CM-H]-322450N-[4-(肼基羰基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺2620，7N-[4-(肼基羰基)-3-(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺330說(shuō)明31:2-(乙氧基)-4-硝基苯曱酸乙酯在室溫下，將2-羥基-4-辨基苯曱酸(10.0g，54.6mmol)、碘乙烷(17.0g，109mol)和碳酸鉀(22.6g,164mmol)在N，N-二甲基曱酰胺(IOOmL)中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物在乙醚(200mL)和碳酸氬鈉水溶液(200mL)之間分配。將有機(jī)相用另外的碳酸氬鈉水溶液(2x70mL)洗，分離并真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(10.35g)，為黃色固體。說(shuō)明32:2-(乙氧基)-4-硝基苯曱酸C^OH0NO,將2-(乙氧基)-4-硝基苯甲酸乙酯(10.35g)溶于NaOH(2M,60mL)和乙醇(180mL)的混合物中，并在室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物酸化，加入水，并濾出生成的固體，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(7.89g)。LCMS(ES-ve)[M-H]-在m/z210處(CnHnNO5計(jì)算值[M-町在m/z210處)。說(shuō)明33:2-{[2-(乙氧基)-4-硝基苯基]羰基}肼曱酸l，l-二曱基乙酯46在室溫下，將2-(乙氧基)-4-硝基苯曱酸(7.89g，37.4mmo1)、肼基曱酸叔丁酯(4.9化，37.4mmol)和^[3-(二曱基氨基)丙基]-^-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(8.60g,44.9mmol)在二氯曱烷(250mL)中攪拌。一旦反應(yīng)完成加入鹽酸(2M，70mL)，并分離各層。將有機(jī)相用另外的鹽酸(2x70mL)洗，并然后將其真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(11.14g)，為黃色固體。LCMS(ES-ve):[M-H]-在m/z324處((3141119^06計(jì)算值[M-HT在m/z324處)。說(shuō)明34:2-(乙氧基)-4-硝基苯曱酰肼將2-{[2-(乙氧基)-4_硝基苯基]羰基}肼曱酸1,1-二曱基乙酯(5.0g，15.4mmol)溶于4MHC1的二氧雜環(huán)己烷(125mL)溶液中，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并將固體用乙醚洗。然后將固體在二氯曱烷(120mL)和碳酸氬鈉(85mL)加上氫氧化鈉水溶液(2M，2mL)之間分配。然后將有機(jī)相分離出來(lái)(分相器)，并真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.82g)。LCMS(ES+ve):[M+H]+在m/z226處((]911^04計(jì)算值[M+H]+在m/z226處)。說(shuō)明35:2_氟-^(3-(甲氧基)-4-{[2-({[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}硫羰基(carbonothioyl))肼基]羰基)苯基)苯曱酰胺將2-氟-N-[4-(肼基羰基)-3-(曱氧基)苯基]苯曱酰胺(可按照說(shuō)明28中所述的制備)(346mg,1.14mmol)懸浮于N,N-二曱基曱酰胺(5mL)中，用1-(3-異硫氰酸基丙基)哌啶(可按照說(shuō)明7中所述的制備)(315mg,1.71mmol)處理，并在室溫下在氬氣下攪拌18小時(shí)。將溶劑減壓除去，并將生成的固體用二氯曱烷研磨。將固體過(guò)濾收集，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z488處(C24H3。FN503S計(jì)算值[M+H]+在m/z488處)。說(shuō)明36:2-氟^-(4-{[2-({[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯曱酰胺將2-氟-N-[4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺(可按照說(shuō)明29中所述的制備)(182mg,0.67mmol)懸浮于N,N-二曱基曱酰胺(3mL)中，用l-(3-異硫氰酸基丙基)哌啶(可按照說(shuō)明7中所述的制備)184mg,l.Ommol)處理，并在室溫下在氬氣下攪拌18小時(shí)。將溶劑減壓除去，并將生成的固體用乙醚研磨。將固體過(guò)濾收集，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z^8處(C23H28FN502S計(jì)算值[M+H]+在m/z458處)。表9中的下列化合物使用與上述類似的方法，由合適的酰肼和異硫氰酸酯制備得到。在這三個(gè)實(shí)例中，產(chǎn)物通過(guò)用二氯曱烷研磨來(lái)純化。表9:結(jié)構(gòu)名稱[M+H]+s1HII,00N-[4-{[2-({[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}-3-(曱氧基)苯基]-2-氟苯曱酰胺47648<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>說(shuō)明37:2,6-二氟-^(4-{[2-({[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯曱酰胺向2,6-二氟-N-[4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺(600mg,2.06mmol)的二曱基曱酰胺(6mL)溶液中加入3-(4_嗎啉代)丙基異硫氰酸酯(0.34mL，l.98mmol)。將反應(yīng)混合物于30°C加熱過(guò)夜，此時(shí)LC/MS分析顯示99%的物質(zhì)具有1.76分鐘的保留時(shí)間。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)留下褐色油狀物，將其用二氯曱烷攪拌過(guò)夜。將生成的固體過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(913mg)。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z478處((322;2^2:^5038計(jì)算值[M+H]+在m/z458處)。表10中的下列化合物按照類似的方法，由合適的酰肼和異硫氰酸酯，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。表10:<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>基}苯基)苯甲酰胺將2-氟-N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺(2.91g，10mmol)和4-(4-異硫氰酸基丙基)哌啶在四氫呋喃(30mL)中的懸浮液于60°C加熱3小時(shí)。將生成的黃色溶液在室溫下靜置過(guò)夜。然后將溶劑蒸發(fā)，并將殘余物用乙醚研磨并干燥，得到標(biāo)題化合物(4.2g),為米色固體。該固體不需進(jìn)一步純化而使用。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z476處((:23112^2^028)計(jì)算值|>4+司+在m/z476處)。表11中的下列化合物按照類似的方法，使用合適的異硫氰酸酯和酰肼，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。該反應(yīng)可在所指出的四氫呋喃或N,N-二曱基曱酰胺中完成。表11:<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>IIHH12-氟-N-(2-氟-4-U2-(([3-(1-哌啶基)丙基]氨基)硫羰基)肼基:i羰基)苯基)苯曱酰胺THF476HCH3N-(3陽(yáng)乙基-4-([2-(([3-(l-哌啶基)丙基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)-2-氟苯甲酰胺THF486/^^AHHr^V^A//廣N』N^N、廣、f]T^"V^HFJ2-氟-N-[4-([2-(([3-(l-哌啶基)丙基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺THF526^\人HF0r^^YT^、N—N人A人JHH〖2-氟-N-(4-([2-(([4-(l-哌啶基)丁基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯曱酰胺THF4720F0[^^"TT^^NH2-氟陽(yáng)N-(4陽(yáng)([2陽(yáng)(([4-(l-吡咯烷基)丁基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯曱酰胺THF458說(shuō)明39:2-氟-N-[4-(5-硫代(thioxo)-4,5-二氫-l，3,4-喝二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺將t氟-N-[4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺(可按照說(shuō)明29中所述的制備)(5.0g，18.19mmol)和氫氧化鉀(2.05g36.58mmol)在乙醇(78mL)中的混54合物在0。C在氬氣氣氛下攪拌。然后加入二硫化碳(3.3mL，54.87mmol)，并將混合物在0°C下再攪拌10分鐘，并然后溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ谑覝叵聰嚢?0分鐘后，將混合物于90。C加熱(部件溫度(blocktemperature))過(guò)夜。然后將混合物冷卻至室溫，并用2M鹽酸酸化。收集生成的沉淀，用水洗并在高真空下在40。C下千燥過(guò)夜后獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z316處(C,5H,。FN302S計(jì)算值[M+H]+在m/z316處)。說(shuō)明40:2-氟-N-[3-氟-4-(5-硫代-4,5-二氫-l,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺在氬氣下，將2-氟-N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺(1.31g,4.5mmol)和氫氧化鉀(0.504g，9mmol)在乙醇(20mL)中的混合物攪拌，用二硫化碳(0.81mL，13.5mmol)處理，并加熱回流5天。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用2M鹽酸研磨。過(guò)濾該固體，用水洗并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.3g),為灰白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z334處((1511^2>^028計(jì)算值[M+H]+在m/z334處)。表12中的下列化合物按照類似的方法，使用合適的酰肼，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。反應(yīng)時(shí)間可在一天至多于6天之間變化。可通過(guò)過(guò)濾或研磨進(jìn)行純化。表12:結(jié)構(gòu)名稱[M+H]+H3C2-氟-1^-[3-(曱氧基)-4-(5-硫代-4,5-二氬-1,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺34655<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>N-[4-(5-硫代-4,5-二氬304-1,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺N-[3-氯-4-(5-硫代-4，5-二350氬-l，3,4-p惡二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺N-[3-氯-4-(5-硫代-4，5-二338氫-l,3,4,惡二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺N-[4-(5-硫代-4，5-二氬298-1，3，4-惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺說(shuō)明41:2-氟-N-(4-(5-[(苯基曱基)硫基]-l,3，4-P惡二唑-2-基》苯基)苯曱酰胺在冰浴冷卻下，將三乙胺(2.204mL,15.86mmol)加入到2-氟-N-[4-(5-硫代-4,5-二氫-l,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺(可按照說(shuō)明39中所述的制備)(5.0Q1g，15.88mmol)在乙醇(50mL)中的懸浮液中。攪拌幾分鐘后，加N-[3-乙基-4-(5-硫代-4,5-344二氫-l,3，4-嗜、二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺溴千(1.888mL,15.87mmol)，并然后在浴溫下再繼續(xù)攪拌5分鐘。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將生成的固體收集，用冷的乙醇洗，然后用水洗，并最后用小體積的冷的乙醇洗，隨后在高真空下于40。C干燥。得到標(biāo)題化合物，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z406處((:2必16^028計(jì)算值[M+H]+在m/z406處)。說(shuō)明42:2-氟-N-(3-氟-4-(5-[(苯基曱基)硫基]-l，3,4-"惡二唑-2-基〉苯基)苯曱酰胺將三乙胺(1.27mL，9.13mmol)加入到2-氟-N-[3-氟-4-(5-硫代-4，5-二氫-1，3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺(3.04g，9.13mmol)在乙醇(30mL)中的懸浮液中。攪拌15分鐘后，加入溴千(1.09mL,9.13mmol)，并然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將生成的固體過(guò)濾，用乙醇和乙醚洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物(3.5g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z424處(C22H!sF2N302S計(jì)算值[M+H]+在m/z424處。表13中的下列化合物按照類似的方法，使用合適的硫醇，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。特別是，在有些時(shí)候反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的，并且在其他時(shí)候是在水浴中進(jìn)行的。通常使用1-1.16當(dāng)量的溴芐，1-1.3當(dāng)量的三乙胺。產(chǎn)物可通過(guò)過(guò)濾、使用二氧化硅固體相的快速色譜法或研磨進(jìn)行純化。表13:結(jié)構(gòu)名稱[M+H]+F01^1^0CH32-氟-N-(3-(曱氧基)-4-{5-[(苯基曱基)硫基]-1,3,4-"惡二唑-2-基}苯基)苯曱酰胺43658z工N-(3-氟-4-(5-[(苯基曱基)硫基]-1，3,4-"惡二唑-2-基}苯基)環(huán)己烷曱酰胺412N-[4隱(5-[(苯基曱基)硫基]-1，3，4-哺二唑-2-基}-3_(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺462N-(4-{5-[(苯基曱基)硫基]_1,3，4-"惡二唑-2-基}苯基)苯曱酰胺388。N-(3-(曱氧基)-4-《5-[(苯基曱基)硫基]-l,3,4-P惡二唑-2-基}苯基)苯曱酰胺418H3C'N-(3-(曱氧基)-4-(5-[(苯基曱基)硫基]-l,3,4-嗜、二峻-2-基}苯基)環(huán)己烷曱酰胺424m一N>_^2-氟-N-[4-(5-[(苯基曱基)硫基]-1,3,4-哺二唑-2-基}-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺474N誦[4畫(huà)(5-[(苯基曱基)硫基]-l，3,4-嚅二唑畫(huà)2隱基}-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺456N-(3-氯-4-(5-[(苯基曱基)硫基]-1,3，4-嚅二唑-2-基}苯基)苯曱酰胺422,424N-(3-氟-4-(5-[(苯基曱基)硫基]-1，3，4-喝二唑-2-基}苯基)苯曱酰胺406,59<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>說(shuō)明43:t氟-N-(4-(5-[(苯基曱基)磺?；鵠-l,3,4-P惡二唑-2-基)苯基)苯曱酰胺將間-氯過(guò)苯甲酸(14.89g，66.44mmol,基于最大77%純度)分批加入到2-氟-N-(4-{5-[(苯基曱基)硫基]-1，3，4^惡二唑-2-基}苯基)苯曱酰胺(可按照說(shuō)明41中所述的制備)(5.988g，14.77mmol)的二氯曱烷(150mL)溶液中，并同時(shí)在冰浴中攪拌。l小時(shí)后，除去冰浴，并在室溫下繼續(xù)攪拌5天，并然后加入另外一批間-氯過(guò)苯曱酸(lg)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，收集生成的白色固體，用二氯曱烷(100mL)并然后用另外的二氯曱烷(60-70mL)洗。當(dāng)通過(guò)LC/MS分析時(shí)顯示該混合物中還含有間-氯苯曱酸，將一部分混合物(472mg)懸浮于10%甲醇的二氯曱烷(10mL)溶液中，并聲處理1分鐘。此時(shí)收集的固體中不含有間-氯苯曱酸。然后將剩余的粗產(chǎn)物(5.94g)類似地使用10%甲醇/二氯曱烷(125mL)處理，聲處理時(shí)間為2分鐘，并最后用新鮮的10%曱醇/二氯曱烷(10mL)洗滌，得到白色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z438處(C22H!6FN304S計(jì)算值[M+H]+在m/z438處)。說(shuō)明44:2-氟-N-(3-氟-4-(5-[(苯基曱基)磺?；鵠-l,3,4-P惡二唑-2-基)苯基)苯曱酰胺\^H^"^、將間-氯過(guò)苯曱酸(5.54g，24.81mmol，基于最大77%純度)加入到2-氟-N-(3-氟-4-{5-[(苯基曱基)硫基]-1，3，4-嚅二唑-2-基}苯基)苯曱酰胺(3.5g,8.27mmol)的二氯曱烷(35mL)溶液中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外一批間-氯過(guò)苯曱酸(lg)，并將懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入四氫呋喃(20mL)以幫助溶解，并將懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。將沉淀的固體過(guò)濾，用乙醚洗并干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.0g)，其含有15。/。亞砜(sulphoxide)，其不需進(jìn)一步純化而使用。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z456處(C22H!sF2N304S計(jì)算值[M+H]+在m/z456處)。表14中的下列化合物可按照類似的方法，使用合適的硫化物，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。特別是，可能需要改變間-氯過(guò)苯曱酸的量，并可能需要其他的反應(yīng)物，以獲得好的轉(zhuǎn)化率，例如三當(dāng)量隨后六當(dāng)量。反應(yīng)溶劑可為二氯曱烷或者為二氯曱烷和四氫呋喃的混合物，并且反應(yīng)可在室溫下或在水浴中開(kāi)始。反應(yīng)時(shí)間可為多天-例如5天。表14:結(jié)構(gòu)名稱[M+H]+H"、2-氟-N-(3-(曱氧基)-4-{5-[(苯基曱基)磺?；鵠-l,3，4-P惡二唑-2-基}苯基)苯曱酰胺46861<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>說(shuō)明45:2-[(4-硝基苯基)羰基]-N-[3-(l-哌啶基)丙基]肼硫代曱酰胺(carbothioamide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在室溫下，在氬氣氣氛下，在攪拌下將l-(3-異硫氰酸基丙基)哌啶(可按照說(shuō)明7中所述的制備，7.63g,41.40mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(56mL)溶液加入到4-硝基苯曱酰肼(5.00g，27.60mmol)的N,N-二曱基甲酰胺(56mL)溶液中。攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并使用二氯曱烷(100mL)研磨。過(guò)濾收集該固體，并在高真空下干燥，得到深橙色/褐色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z366處(<^61123>^038計(jì)算值[M+H]+在m/z366處)。說(shuō)明46:2-(P-(乙氧基)-4-硝基苯基]羰基)-N-[:3-(l-哌啶基)丙基]肼硫代曱酰胺將2-(乙氧基)-4-硝基苯曱酰肼(1.5g，6.67mmol)溶于四氫呋喃(50mL)中，并加入1-(3-異硫氰酸基丙基)哌啶(1.60g，8.67mmol),并將該反應(yīng)在室溫下在氬氣氣氛下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，并將產(chǎn)物用乙醚研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2.46g)。LCMS(ES+ve):[M+H]+在m/z410處((3181127^048計(jì)算值[M+H]+在m/z410處)。說(shuō)明47:5-(l硝基苯基)-N-[3-(l-哌啶基)丙基]-l，3,4惡二唑-2-胺在氬氣氣氛下，將2-[(4-硝基苯基)羰基]-N-[3-(l-哌啶基)丙基]肼硫代曱酰胺(可按照說(shuō)明45中所述的制備)(0.50g，1.37mmol)和N-環(huán)己基碳化二亞胺、N，-曱基聚苯乙烯(1.80g,3.42mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(29mL)溶液于80。C加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并應(yīng)用于SCX柱。使用曱醇洗掉雜質(zhì)，并將產(chǎn)物用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，并減壓濃縮，得到暗褐色油狀的粗的標(biāo)題化合物。將該粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法[硅膠，2M氨的曱醇二氯曱烷溶液(5%-10%)]純化，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z332處((:16:21]^503計(jì)算值[M+H]+在m/z332處)。說(shuō)明48:5-[2-(乙氧基)-4-硝基苯基]-N-[3-(l-哌啶基)丙基]-l，3,4-哺二唑-2-胺NO,將2-{[2-(乙氧基)-4-硝基苯基]羰基)-N-[3-(l-哌咬基)丙基]肼硫代曱酰胺(2.46g,6.01mmol)和N-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.49g,7.81mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(130mL)中攪拌，并于80。C加熱過(guò)夜。冷卻后，將混合物真空濃縮，并將殘余物在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取(2x30mL),并然后將合并的有機(jī)相用水(100mL)洗。然后將有機(jī)相干燥(分相器)，并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色語(yǔ)法純化[硅膠，2M氨的曱醇二氯曱烷溶液(5-10%)]，得到標(biāo)題化合物(1.77g)。LCMS(ES+ve):[M+H]+在m/z376處((181125>1504計(jì)算值[M+H]+在m/z376處)。說(shuō)明49:[5-(4-硝基苯基)-l,3,4-嗜、二唑-2-基][3-(l-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯將5-(4-硝基苯基)-N-[3-(l-哌啶基)丙基]-l,3，4-嚅二唑-2-胺(可按照說(shuō)明47中所述的制備)(2.19g,6.62mmol)溶于二氯甲烷(llmL)中，置于氬氣氣氛下并冷卻至0。C。將反應(yīng)混合物用三乙胺(0.18mL,1.32mmol)并然后用焦碳酸二-叔丁酯(3.61g,16.54mmol)處理。隨后除去冰浴，并將混合物在室溫下65在氬氣氣氛下攪拌17小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化[硅膠，2M氨的甲醇二氯甲烷溶液(2%-10%)]，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z432處((:211129!^05計(jì)算值[M+H]+在m/z432處)。說(shuō)明50:{5-[2-(乙氧基)-4-硝基苯基]-1，3，4-嚅二唑-2-基}[3-(1-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯將5-[2-(乙氧基)-4-硝基苯基]-N-[3-(l-哌啶基)丙基]-l,3,4-嗜、二唑-2-胺(1.77g，4.7mmol)、焦碳酸二畫(huà)叔丁酯(2.56g,11.8mmol)和三乙胺(0.65mL,4.7mmol)在二氯曱烷(10mL)中攪拌約24小時(shí)。加入另外的三乙胺(0.65ml,4,7mmol)和焦碳酸二4又丁酯(1.02g,4.7mmol)，并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，并將殘余物通過(guò)柱色譜法純化[硅膠，2M氨的曱醇二氯曱烷溶液(5-10%)],得到標(biāo)題化合物(1.73g)。LCMS(ES+ve):[M+H]+在m/z476處((:23&3:^06計(jì)算值[M+H]+在m/z476處)。說(shuō)明51:[5-(4-氨基苯基)-l，3,4^惡二唑-2-基][3-(l-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯將[5-(4-硝基苯基)-1,3，4-嚅二唑-2-基][3-(1-哌啶基)丙基]氨基曱酸1，1-二曱基乙酯(可按照說(shuō)明49中所述的制備)(0.12g,0.27mmol)和10%66Pd/C(糊)(0.11g)在乙醇(9mL)中的溶液在大氣壓下在室溫下氫化過(guò)周末。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并然后減壓濃縮，得到透明油狀的標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z402處((:211131>^03計(jì)算值[M+H]+在m/z402處)。說(shuō)明52:{5-[4-氨基-2-(乙氧基)苯基]-1，3,4-嚅二唑-2-基}[3-(1-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,1-二甲基乙酯將{5-[2-(乙氧基)-4-硝基苯基]-1，3,4-哺二唑-2_基}[3-(1-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯(1.56g，3.29mmol)和鋅粉(2.15g，32.9mmol)在乙酸(50mL)中攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去固體，并真空除去溶劑。將殘余物在二氯曱烷(80mL)和添加了氫氧化鈉水溶液(2M,40mL)的碳酸氬鈉(80mL)之間分配，分離各層，并將水層進(jìn)一步用二氯曱烷萃取。將合并的有機(jī)相干燥(分相器)，并真空濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法純化[硅膠，2M氨的曱醇二氯曱烷溶液(2-6%)]，得到標(biāo)題化合物(683mg)。LCMS(ES+ve):[M+H]+在m/z446處((323113^504)計(jì)算值[M+H]+在m/z446處)。說(shuō)明53:(5-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1，3,4-嚅二唑-2-基)[3-(1-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯將[5-(4-氨基苯基)-1，3,4A惡二唑-2-基][3-(1-哌啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二曱基乙酯(可按照說(shuō)明51中所述的制備)(0.05g,0.12mmol)在二氯曱烷(5mL)67中的溶液在0。C下在氬氣氣氛下攪拌。加入三乙胺(0.081mL，0.13mmol)和苯甲酰氯(0.015mL,0.13mmol),并將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌45分鐘。此后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并然后攪?5分鐘。LC/MS顯示還剩余70/。起始物，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物直接應(yīng)用于SCX柱。使用甲醇洗掉雜質(zhì)，并將產(chǎn)物用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮，得到透明油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化[硅膠，2M氨的曱醇二氯曱烷溶液(0%-10%)]，得到透明油狀的標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z506處((:281135:^504計(jì)算值[M+H]+在m/z506處)。表15中的下列化合物可按照類似的方法，視需要改變反應(yīng)時(shí)間制備得到。在一些制備中，不需要最初的冷卻步驟。為了制備N-[4-(5-([3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]-3-吡啶曱酰胺，使用酰氯鹽酸鹽，不需最初的冷卻，并在22小時(shí)后加入額外的0.5當(dāng)量的三乙胺和酰氯鹽酸鹽，并將反應(yīng)混合物再攪拌11.25小時(shí)。表15:結(jié)構(gòu)名稱MH+氨基}苯基)-1,3,4^惡二唑-2-基][3-(l-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯524(5-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1,3,4-喵二唑-2-基)氨基曱酸1,1-二曱基乙酯512氨基}苯540,54268<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>說(shuō)明54:(5-{4-[(3-呋喃基羰基)氨基]苯基}-1，3,4-哺、二唑-2-基)[3-(1-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯在0。C下，將[5-(4-氨基苯基)-l，3，4-嚅二唑-2-基][3-(l-哌啶基)丙基]氨基甲酸I，l-二曱基乙酯(IOOmg，0.25mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，并加入三乙胺(51mg，0.5mmol)，隨后加入3-吹喃曱酰氯(65mg,0.50mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外的3-呋喃曱酰氯(82mg,0.63mmol)和三乙胺(57mg,0.56mmol)，并將該反應(yīng)再攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，得到粗的標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z496處(<:261133>1505計(jì)算值[M+H]+在m/z496處)。表16中的下列化合物可按照類似的方法，使用合適的苯胺和酰氯，視需要改變反應(yīng)物當(dāng)量、反應(yīng)時(shí)間、后處理或純化方法制備得到。為了改善該反應(yīng)的產(chǎn)量，可能需要加入更多當(dāng)量的酰氯。可使用粗的或純化的產(chǎn)物，例如通過(guò)二氧化硅載體的快速色譜法，或通過(guò)使用SCX柱純化。表16:<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>說(shuō)明55:[3-(1-哌啶基)丙基](5-{4-[(2-吡啶基羰基)氨基]苯基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)氨基曱酸1,1-二甲基乙酯向攪拌下的[5-(4-氨基苯基)-1,3,4-"惡二唑-2-基][3-(1-哌啶基)丙基]氨基曱酸l，l-二曱基乙酉旨(可按照說(shuō)明51中所述的制備)(75mg,0.187mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(5mL)溶液中依次加入N-羥基苯并三唑(26.5mg,0.20mmol)、N-環(huán)己基碳化二亞胺、N，-曱基聚苯乙烯(492mg，1.9mmol/g，0.935mmol)和2-吡咬曱酸(24.6mg，0.20mmol)。將混合物在室溫下在氬氣氣氛下攪拌64.5小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾，并將濾液通過(guò)SCX柱，用曱醇隨后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級(jí)分，并減壓濃縮。然后將產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，使用5-10%的在二氯曱烷中的2M氨的曱醇溶液的混合物(12倍柱體積)洗脫。得到黃色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z507處((^27^134>1604計(jì)算值[M+H]+在m/z507處)。說(shuō)明56:4-氨基苯曱酸曱酯官能化的樹(shù)脂0,H向4-曱?；?3，5-二曱氧基苯氧基樹(shù)脂(PolymerLaboratories,PL-FDMP樹(shù)脂，1.82mmol/g)和4-氨基苯曱酸曱酯在10%乙酸/N-曱基吡咯烷酮中的混合物中分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉，混合。振蕩過(guò)濾生成的混合物，并用二甲基曱酰胺(lx)、曱醇(lx)、二氯曱烷(lx)、曱醇(lx)、二氯甲烷(lx)和曱醇(2x)洗。將洗后的樹(shù)脂真空干燥，得到所需產(chǎn)物。實(shí)施例實(shí)施例1:2-氟-N-[3-(曱氧基)-4-(5-《[3-(l-哌啶基)丙基]氨基)-l,3，4-嗜二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>將2-氟-&(3-(曱氧基)-4-{[2-({[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯曱酰胺(433mg,0.89mmol)溶于N,N-二曱基曱酰胺(13mL)中，用N-環(huán)己基碳化二亞胺、N'-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g，2.12g,4.45mmol)處理，并在氬氣下于80。C加熱過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并將濾液減壓蒸發(fā)。將產(chǎn)物在硅膠上純化，使用2M氨/曱醇溶液和二氯甲烷的混合物(5:95)洗脫。將生成的產(chǎn)物懸浮于乙醚中，并將固體過(guò)濾收集，得到標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿2-氟-N-[3-(甲氧基)-4-(5-《[3-(l-哌"定基)丙基]氨基H，3，4-哺二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺(230mg,0.51mmol)溶于曱醇中。加入鹽酸的乙醚溶液(lM)(0.56mL,0.51mmol),并將混合物減壓蒸發(fā)，得到固體的標(biāo)題化合物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z454處((:241128!^503計(jì)算值[M+H]+在m/z454處)。表17,實(shí)施例2-4實(shí)施例2-4是按照與實(shí)施例1類似的方法制備的。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>2fil/h「.hciN-[4-(5醫(yī)([3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)-3-(曱氧基)笨基]-2-氟苯曱酰胺鹽酸鹽442/.HCl2-氟-N-[3-(甲氧基)隱4-(5-{[3畫(huà)(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3,4-哺二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽4564.hci2-氟-1^-[4匿(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3，4-1惡二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽426實(shí)施例5:2-氟-N-[4-(5-U3-(l-哌啶基)丙基]氨基H，3，4-嗜、二唑-2-基)笨基]苯甲酰胺鹽酸鹽.HCI將2-氟-^(4-{[2-({[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯曱酰胺(274mg,0.60mmol)溶于N,N-二曱基曱酰胺(9mL)中，用N-環(huán)己基碳化二亞胺、N'-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g，1.43g，3.0mmol)處理，并于80。C在氬氣下加熱過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并將濾液減壓蒸發(fā)。將產(chǎn)物在硅膠上純化，使用2M氨/甲醇溶液和二氯曱烷的混合物(5:95)洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿2-氟-^[4-(5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}-1，3,4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺(118mg,0.28mmol)溶于曱醇中。加入鹽酸的乙醚溶液(1M)(0.31mL,0.31mmol)，并將混合物減壓蒸發(fā)，得到固體的標(biāo)題化合物。77LC/MS(ES+ve):實(shí)施例6:N-[4-(5-U3-(l-哌啶基)丙基]氨基)-l,3，4J惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺鹽酸鹽在氬氣氣氛下，在室溫下，將三氟乙酸(0.056mL)加入到攪拌下的(5-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}-1，3，4-嚅二唑-2-基)[3-(1-哌啶基)丙基]氨基曱酸1，l-二曱基乙酯(0.030g,0.059mmol)的二氯曱烷(lmL)溶液。將混合物攪拌2小時(shí)，并然后在不攪拌下放置過(guò)夜，隨后直接應(yīng)用于SCX柱。使用曱醇洗掉雜質(zhì)，并將產(chǎn)物用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體。將該游離堿用鹽酸的乙醚溶液(1M)(0.054mL)處理，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z406處((:23:27^02計(jì)算值[M+H]+在m/z406處)。類似地制備實(shí)施例7-20。表18:實(shí)施例7-20實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱[M+H]+7■HCI4-氟畫(huà)N畫(huà)[4-(5-([3-(l畫(huà)哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺鹽酸鹽4248.HCIN-[4匿(5-([3-(l-哌咬基)丙基]氨基}_1,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]-2-噻吩曱41278<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>酰胺鹽酸鹽15■HCI2-苯基-N-[4-(5-{[3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4--惡二唑-2-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽42016.HCI2,3-二氟-N-[4-(5-{[3-(l-哌啶基)丙基]氨基卜1,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽44217\_~/N—N■HCIN-[4-(5-([3-(l畫(huà)哌咬基)丙基]氨基}-1，3,4-嗜二唑-2-基)苯基]-2-p比啶曱酰胺鹽酸鹽40718CI~々0H「、.HCI4-氯-N-[4-(5-([3誦(l誦哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽440,44219■HCI3-氟-N-[4-(5-([3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4^惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺鹽酸鹽4248020N-[4-(5-([3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1，3，4-哺二唑-2-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽344CIH實(shí)施例21:2-氟-N-[4-(5-([3-(l-吡咯烷基)丙基]氨基卜l，3,4-p惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺鹽酸鹽將2-氟-N-(4-(5-[(苯基曱基)磺酰基]-l，3，4-喝二唑-2-基)苯基)苯曱酰胺(0.050g，0.11mmol)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷(0.034mL,0.28mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的懸浮液在微波中于100。C加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到透明油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化[硅膠，2M氨的曱醇溶液二氯曱烷(5%-10%)],得到標(biāo)題化合物的游離堿，為透明油狀物。將該游離堿用鹽酸的乙醚溶液(1M)(0.080mL)處理，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z410處((:22:2^>^02計(jì)算值[M+H]+在m/z410處)。類似地制備實(shí)施例22-24。表19:實(shí)施例22-24實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱[M+H]十22FlX^.HCIN-[4-(5-([3-(二曱基氨基)丙基]氨基}-1，3，4-哺二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺鹽酸鹽3848123\^H.HCI2-氟一N-[4-(5陽(yáng)U3陽(yáng)(六氫-lH-氮雜萆-l-基)丙基]氨基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺鹽酸鹽43824gCH3R^T^CH3A人，CIH2-氟-N-{4-[5-({3-[(l-曱基乙基)氨基]丙基}氨基)-1，3，4-嚅二唑-2-基]苯基}苯曱酰胺鹽酸鹽398實(shí)施例25:2-氟^-[3-氟-4-(5-{[4-(4-嗎啉基)丁基]氨基}-1，3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺將2-氟-N-(3-氟-4-{5-[(苯基曱基)磺?；鵠-1,3，4-哺二唑_2-基}苯基)苯曱酰胺(2xlg,2.2mmol)和l陽(yáng)(4-氨基丁基)嗎啉(2x0.87g,5.5mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2x15mL)中的懸浮液在微波中于100。C加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物合并，用乙酸乙酯稀釋，用水(3x)洗，干燥(碌u酸4美)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化[硅膠，2M氨的曱醇溶液二氯曱烷(4%)],并用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(1.27g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z458處((32311252^03計(jì)算值[M+H]+在m/z458處)。實(shí)施例26:2-氟-N-[3-氟-4-(5-([4-(4-氟-l-哌啶基)丁基]氨基r1,3，4-"惡二NHoNH82唑-2-基)苯基]苯曱酰胺將[4-(4-氟-1-哌啶基)丁基]胺(225mg，1.29mmol)和l，l-硫代羰基二咪唑(230mg,1.29mmol)溶于N,N-二曱基甲酰胺(15mL)中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將三分之一的溶液(5mL)力口入到2-氟-N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺(125mg,0.43mmol)中，并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。然后向反應(yīng)混合物中加入N-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(165mg，0.86mmol)，并將該反應(yīng)在65。C下加熱21小時(shí)。將反應(yīng)混合物在氫氧化鈉水溶液(2M，15mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。將有機(jī)相用另外的氫氧化鈉(IOmL)和水(2x15mL)洗，隨后將其分離，并真空濃縮。將殘余物用丙酮研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物(69mg)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z474處((]24112^3:^02計(jì)算值[M+H]+在m/z474處。實(shí)施例27:2-氟-^[4-(5-{[3-(4-氟-1-哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4-嗝二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺將4-氟哌啶鹽酸鹽(164mg，1.18mmol)在二氯曱烷(5mL)和氫氧化鈉水溶液(2M,5mL)之間分配，并將水相用另外的二氯曱烷(5mL)萃取。將有機(jī)相合并并分離出來(lái)(分相器)。向此溶液中加入3-(l,3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲咮-2-基)丙醛(300mg,1.48mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(470mg，2.22mmol)，并然后將該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將曱醇加入到反應(yīng)混合物中，將其應(yīng)用于SCX柱(10g),用曱醇洗，并用2M氨的曱醇溶液洗脫。真空除去溶劑，并將殘余物溶于曱胺的乙醇溶液(33%，2mL)，并將該反應(yīng)在室溫下83攪拌過(guò)夜。然后加入乙醚(7mL)，并過(guò)濾除去生成的固體。真空除去溶劑，并然后將粗品胺，[3-(4-氟-l-哌啶基)丙基]胺溶于二氧雜環(huán)己烷(3mL)中，并加入2-氟-N-(4-(5-[(苯基曱基)磺?；鵠-l,3，4-p惡二唑-2-基)苯基)苯曱酰胺(70mg,0.16mmo1)。將該反應(yīng)在微波中于IOO。C加熱15分鐘。真空除去溶劑，并將殘余物通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)的自動(dòng)制備型液相色語(yǔ)純化。將產(chǎn)物應(yīng)用于scx柱，用曱醇洗，并用2M氨的甲醇溶液洗脫。真空除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物(45mg)，為白色固體。LCMS(ES+ve):[M+H]+在m/z442處(C23H25F2N502計(jì)算值[M+H]+在m/z442處。施例1中所用步驟的改變包括但不限于，使用EDAC.HC1而不是N-環(huán)己基碳化二亞胺、N，-甲基聚苯乙烯,所用起始物EDAC.HCl或者N-環(huán)己基碳化二亞胺、N，-曱基聚苯乙烯摩爾當(dāng)量的改變，所用的反應(yīng)時(shí)間的改變，所用的溫度的改變。所用的純化方法選自使用EtOAc/己烷、NH3/MeOH/DCM、MeOH/DCM的色譜法，或由乙醇重結(jié)晶。在一些實(shí)施例中，使用色譜法后，用乙醚進(jìn)行研磨。實(shí)施例38是使用MDAP純化，然后冷凍干燥。實(shí)施例39和40是使用研磨不用色譜法進(jìn)行純化。表20:實(shí)施例28-44<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>402-氟-N-[3-氟-4-(5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氨基〉-l,3,4-w惡二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺44241WjCC、〇hch3N-[3-乙基-4-(5-{[3-(1-哌咬基)丙基]氨基〉-l,3，4-"惡二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺45242^j0^一〇2-氟-N-[4-(5-{[3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4-嗜、二唑-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺49243rV_h、2-氟-N-[4-(5-{[4-(l-哌啶基)丁基]氨基}-1，3,4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺43844rth2-氟-N-[4-(5-{[4-(l-吡咯烷基)丁基]氨基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺42487實(shí)施例45是按照與實(shí)施例26類似的方法制備得到的，除了通過(guò)MDAP,隨后用乙醚研磨進(jìn)行純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>實(shí)施例46-134和145-176的化合物是按照與實(shí)施例21類似的方法制備得到的。除了按照類似于實(shí)施例l的方法制備，實(shí)施例44的化合物也可以按照與實(shí)施例21類似的方法制備得到。實(shí)施例27的方法用于制備實(shí)施例135-144。一些胺以游離石成的形式獲得，并且在這種情況下不需要在DCM和NaOH之間分離。對(duì)于實(shí)施例21中所用方法的改變包括但不限于，改變摩爾當(dāng)量、所用的反應(yīng)時(shí)間和純化方法。在一些情況下，實(shí)施例是通過(guò)熱致加熱而不是在微波中力口熱。表21:實(shí)施例46-215<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>苯基]環(huán)己烷曱酰胺62N-[4-(5-{[4-(l-咪咬基)丁基]氨基}-1，3，4-^二峻-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺494630N-NN-[4-(5-([3-(l-吡咯烷基)丙基]氨基H,3,4-嚅二唑-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺46664N-[4-(5-([4-(l-吡咯烷基)丁基]氨基}-1，3,4-嚅二唑-2-基)-3_(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺480650N—NN-[4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3，4-"惡二哇-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺48266N-[4-(5-{[4-(4-嗎啉基)丁基]氨基}-1，3，4^惡二峻-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺49667f、卜o、』fON—NN畫(huà)[4-(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3,4-嚅二唑-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺46868"N-N、N-[4-(5-([4-(二乙基氨基)丁基]氨基}-1,3,4-^惡二唑-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺48291<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>工z。、、于產(chǎn)工zr〉"丄oN-[4-(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基H,3,4-哺二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯曱酰胺46296N-[4-(5-([4-(二乙基氨基)丁基]氨基}-1,3，4-哺二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯曱酰胺47697。^^N-[4-(5-([3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1，3,4-喁二峻-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺47498N-[4-(5-([4-(l-哌啶基)丁基]氨基}-1，3,4-喝二，，坐-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺柳422-氟-N-[4-(5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}-1，3,4-喁二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺49299N，N-[3-氯-4-(5-([3-(l-吡咯烷基)丙基]氨基}-1，3，4-"惡二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺426100N陽(yáng)[3-氯-4-(5-([4-(l-吡咯烷基)丁基]氨基H,3,4-嚅二唑l-基；苯基]苯曱酰胺44096101廣^/^~\)0f^Y""^0HuhN畫(huà)[3-氯-4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3,4^惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺442,444102/~。aj[》NN-[3-氯-4-(5-([4陽(yáng)(4隱嗎啉基)丁基]氨基卜l,3,4-P惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺456,458103/~CH3廣NN-[3-氯-4-(5-([3陽(yáng)(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3,4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺428，430104H3、々N飛N-l"aIj^^j^^^55^^CIN隱[3-氯-4畫(huà)(5-([4-(二乙基氨基)丁基]氨基}-1，3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺442,444105(f"^111^"^N^1^^C1N-[3-氯-4-(5-([3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4--惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺440，442106uhN-[3-氯-4-(5-([4-(l-哌啶基)丁基]氨基}-1,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺454,456107，0^Y^"oH即-氟-4-(5-{[3-(1-他咯烷基)丙基1氨基卜l,3，4-P惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺41097<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>114N-[3-氟-4-(5-([4-(l-哌啶基)丁基]氨基卜l，3，4-p惡二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺438115『VN-[4-(5-([4-(l-p比咯烷基)丁基]氨基}-1,3,4-哺二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺404116W一V0(j^Y^-0HN-[4-(5-([4-(4-嗎啉基)丁基]氨基}-1,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺420117jfVN—〇。N-[4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3，4-^惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺406118n一n、/---^/^aJIVn乙UHN-[4-(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3,4-哺二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺392119CH3〈CH3K-V/"-^N-[4畫(huà)(5-([4-(二乙基氨基)丁基]氨基}-1,3,4-"惡二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺4081200h3c'、t5:N-[4-(5-{[3-(l,4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-4-基)丙基]氨基}-1,3，4-嚅二唑-2-基)-3-(曱氧基)苯基]-2-氟苯曱酰胺49599<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>133a義N-(4-[5-((3-[環(huán)己基(曱基)氨基]丙基}氨基)-l，3，4-P惡二唑-2-基]苯基}-2-氟苯甲酰胺452實(shí)施例43八2陽(yáng)氟-N-[4-(5-([4-(l-哌啶基)丁基]氨基}=1,3，4=喏二唑=2=基)苯基]苯曱酰胺438實(shí)施例21的游離堿AA，、2國(guó)氟-N-[4畫(huà)(5-([3-(l-吡咯烷基)丙基]氨基卜l,3,4-P惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺4101342-氟-N-[4-(5-([3-(4-曱基-l-哌啶基)丙基]氨基}-1，3，4-嗝二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺438135N—NF0^^"0、UHV_/CH3N-[4-(5-{[3-(4,4-二曱基-l-哌啶基)丙基]氨基}-1，3,4-嗜二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺452136『VhF0|^Y^"0\h3cCH32-氟-N-(4-[5-((3-[曱基(l-曱基丙基)氨基]丙基)氨基)-l，3，4-w惡二唑-2-基]苯基}苯曱酰胺426137N一NN-{4-[5-({3-[環(huán)戊基(甲基)氨基]丙基}氨基)-l，3，4-嚅二唑-2-基]苯基}-2-氟苯曱酰胺438102<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>153廠n^3N二丄，nF0f^^^"^]T"NN-[3-氯-4-(5-[[4-(1-p比咯烷基)丁基]氨基}-1，3,4-噹二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺458,460154,G。n二l吒N-[3-氯-4-(5-[[4-(4-嗎啉基)丁基]氨基)-l,3，4,惡二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺474,476155一CH3N二N-[3-氯-4匿(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3,4-哺二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺446;448156乂飛f0^Y^"0HN-[3-氯-4-(5-([4醒(二乙基氨基)丁基]氨基}-1,3，4-哺二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰胺460;462157『lZOaJL卜nLJhN-[3-氯-4-(5-([3-(l-吡咯烷基)丙基]氨基}-1，3，4-喝二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺432;434158oaJl卜Nc^""Y^N"^1^ClN-[3,氯-4-(5-{[4-(l-吡咯烷基)丁基]氨基}-1，3,4-喝二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷甲酰胺446;448106159/~CH3N-[3-氯-4-(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基H，3,4-哺二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺434;436160〈CH3N-[3-氯-4-(5~{[4-(二乙基氨基)丁基]氨基卜l，3，4-嗝二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺448;450161廣oa義》Nof^ff^oHN-[3-氯-4-(5-([4-(4-嗎啉基)丁基]氨基〉-l,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺462;464162N隱[3-氯-4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-U，4，哺二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷甲酰胺448;451163N-[3-氯-4-(5-([3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4-哺二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷甲酰胺446;448164N-、l^^y^N^1^^C1N誦[3-氯-4-(5-([4-(l-哌啶基)丁基]氨基H,3,4-哺二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷曱酰胺460;462165『VF0f^f^0HUHN-[3-氯-4-(5-([3-(l誦吡咯烷基)丙基]氨基}-1,3，4-喝二唑-2，基)苯基]-2-氟苯甲酰胺444;446107<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>實(shí)施例177-192的化合物是按照與實(shí)施例6類似的方法制備的，除了省略了用HC1處理，并且這些實(shí)施例化合物以游離堿的形式被分離出來(lái)。對(duì)于實(shí)施例6中所用方法的改變包括但不限于，使用4MHC1的二氧雜環(huán)己烷溶液代替三氟乙酸的DCM溶液，反應(yīng)時(shí)間的改變，以及所用的純化方法的改變。表22:實(shí)施例177-190<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>H「」r^^、jCH3-N-[4-(5-{[3-(l-派咬基)丙基]氨基}-1，3,4-嗜二唑-2-基)苯基]丁酰胺實(shí)施例6的游離堿丄N、N-[4-(5-{[3-(1-艱咬基)丙基]氨基}-1，3,4-嗜二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺406183。一N5-曱基_N-[4-(5-{[3-(l-哌啶基)丙基]氨基}畫(huà)1,3，4-"惡二唑陽(yáng)2隱基)苯基]-3-異喵唑曱酰胺411184J^-FuN-NN-[4-(5-{[3-(l-哌咬基)丙基]氨基}-1，3，4-嗜、二唑-2-基)苯基]-2-(三氟曱基)苯曱酰胺474185『Vh《1H/N-[4-(5-{[3-(l-哌啶基)丙基]氨基卜1,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]-2-呋喃曱酰胺3961111861871881891902,5-二曱基畫(huà)N陽(yáng)[4-(5-([3隱(l畫(huà)旅咬基)丙基]氨基〉-l,3，4-P惡二唑-2-基)苯基]-3-呋喃曱酰^_N-[4-(5-{[3-(l-哌啶基)丙基]氨基}-1，3,4--惡二唑-2-基)笨基]-3-呋喃曱酰胺N-[3-(乙氧基)-4-(5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}-1,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]-2-氟苯曱酰^_N-[3-(乙氧基)-4-(5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}-1，3，4-哺二唑-2-基)苯基]環(huán)己烷曱酰^_N-[3-(乙氧基)-4-(5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}-1,3,4-^惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺112實(shí)施例191:N-[4-(5-{[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}-1，3，4-哺二唑-2-基)苯基]環(huán)庚烷曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>將亞碌u酰氯(417mg,3.5mmol)加入到環(huán)庚烷曱酸(50mg,0.35mmol)的二氯甲烷(lmL)溶液中，并將溶液于40。C加熱1.5小時(shí)。將混合物真空濃縮，并將殘余物再溶于二氯曱烷(2mL)中，并加入到[5-(4-氨基苯基)-l,3,4-喝二唑-2-基][3-(l-哌啶基)丙基]氨基曱酸1,l-二甲基乙酯(2mL)的溶液中，隨后加入三乙胺(71mg，0.7mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，此后觀察到反應(yīng)不完全。按照如上合成了另外的環(huán)庚烷甲酰氯(1.1mmol)，并與另外的三乙胺(213mg，2.1mmol)—起加入到反應(yīng)混合物中，將該反應(yīng)再攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物溶于4MHCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(2mL)中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，并將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法進(jìn)行部分純化[硅膠，2M氨的甲醇溶液二氯曱烷(5-10%)]。將產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)MDAP純化，并將產(chǎn)物應(yīng)用于SCX柱，用曱醇洗，并用2M氨的甲醇溶液洗脫，隨后真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(85mg)。LCMS(ES+ve):[M+H]+在m/z426處((324113^502計(jì)算值[M+H]+在m/z426處)。在制備下列表23中的實(shí)施例192和193的化合物中，按照與實(shí)施例191類似的方法，合成用于制備Boc保護(hù)的物質(zhì)的酰氯試劑，并然后將其直接與合適的苯胺反應(yīng)。表23:<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>實(shí)施例194:2,6-二氟"^-[4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3，4-嗜二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺在0QC,向2，6-二氟-1(4-{[2-({[3-(1-哌啶基)丙基]氨基}硫羰基)肼基]羰基》苯基)苯甲酰胺(250mg，0.52mmol，可按照說(shuō)明36制備得到)在工業(yè)用甲醇化酒精(5mL)中的懸浮液中加入2M氬氧化鈉水溶液，直到pH為9。然后滴加5。/。Kl3水溶液(約7mL)，直到持續(xù)存在才登色。LC/MS顯示生成820/。的所需產(chǎn)物和12%剩余的起始物，所以加入另外一批(2mL)5。/。Kl3水溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后LC/MS顯示生成93。/。的所需產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物用含有幾滴曱醇的二氯曱烷研磨。將有機(jī)物濃縮，并將殘余物應(yīng)用于硅膠柱，使用極性增加的洗脫液，由二氯曱烷至含有7%曱醇的氨溶液(methanolicammonia)的二氯曱烷進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(182.5mg)，為黃色油狀物。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z444處(C22H23F2N502計(jì)算值[M+H]+在m/z444處)。下列化合物按照類似的方法進(jìn)行制備表24:實(shí)施例195-205<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>202:。"9yvb,°n、廣、廣N-[4-(5'([3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1,3,4-哺二唑-2-基)-3-(曱氧基)苯基]-4-氟苯曱酰胺442203je、、N-[4-(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1,3，4-嗜、二唑-2-基)-3-(曱氧基)苯基]-3-氟苯甲酰胺442204TT3-氟-N-[3-(甲氧基)-4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3，4-,二唑，2-基)苯基]苯曱酰胺456205:0^^、n4-氟-N-[3-(曱氧基)-4-(5-{[3畫(huà)(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺456實(shí)施例194、195和197-205也是以如下所示的鹽酸鹽形式制備得到:實(shí)施例194(HC1)、195(HC1)和197(HC1)-205(HC1)。實(shí)施例194HC1):2,6-二氟-N-[4-(5，{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基卜1，3,4,惡唑-2-基)笨基]笨曱酰胺鹽酸鹽向2，6-二氟-N-[4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基》-l,3，4-哺二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺(180mg,0.41mmol)在二氧雜環(huán)己烷(3mL)和曱醇(2mL)中的溶液中加入4MHC1的二氧雜環(huán)己烷溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并然后濃縮。將殘余物由甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(174mg)，為黃色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+m/z444(C22H23F2N503計(jì)算值[M+H]+在m/z444處)。116200780028064.0下列化合物以類似的方法通過(guò)用HC1的二氧雜環(huán)己烷溶液處理合適的游離堿(在HC1的二氧雜環(huán)己烷溶液中靜置的時(shí)間可以在2小時(shí)至過(guò)夜之間變化)制備得到。表25:實(shí)施例195(HC1)、197(HC1)-205(HC1)實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱[M+H]+195(HC1)N—N^^N^____^\3-氟-N-[4-(5陽(yáng)([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3，4-嚅二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺鹽酸鹽426197(HC1)Ah、/、"3。\j、、、o、7""N^N—NCIHN-[4-(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3，4--惡二唑-2-基)-3-(曱氧基)苯基]-2,6-二氟苯曱酰胺鹽酸460198(HC1)N-NCIHN-[3-(曱氧基)-4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3,4-哺二唑-2-基)苯基]環(huán)丙烷曱酰胺鹽酸鹽402199(HC1)N—N(、N\H3C\CIHN-[3-(曱氧基)-4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3,4-喝二唑-2-基)苯基]丁酰胺鹽酸鹽404200(HC1)-工0廣廣工o廠5廣"N-[4-(5-([3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3，4-"惡二唑-2-基)-3-(曱氧基)苯基]丁酰胺鹽酸鹽390201(HC1)N一N、^\CIH\4-氣-N-[4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3,4-哺二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺鹽426117<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>實(shí)施例206-237的一4殳方法向IroriMinikanTM反應(yīng)器中加入60mg樹(shù)脂-結(jié)合的4-氨基苯曱酸曱基酯官能化的樹(shù)脂。將反應(yīng)物依次用lmL的1.25M二異丙基乙胺的二氯曱烷溶液和1mL的l.OM酰氯(例如，3-(曱氧基)苯甲酰氯)的二氯曱烷溶液處理，并在室溫下(20。C)振蕩過(guò)夜(20小時(shí))。然后將反應(yīng)物依次用曱醇和二氯甲烷(2x)洗滌，并用2mL的0.7M三甲基硅醇鉀(potassiumtrimethylsilanoate)(KOTMS)的四氬呋喃(THF)溶液處理，并在室溫下振蕩過(guò)夜。再次將反應(yīng)物依次用曱醇(2x)、乙腈(lx)、二氯甲烷(lx)和乙腈(2x)洗滌，并用2mL的0.8M吡啶的N-曱基吡咯烷S同(NMP)溶液處理。向此混合物中加入110uL的三氟乙酸五氟苯基酯(PFPTFA),并將混合物在室溫下振蕩過(guò)夜。將反應(yīng)物依次用NMP(lx)、乙腈(2x)和二氯曱烷(2x)洗滌，并然后用2mL的0.3M肼的NMP溶液處理，并在室溫下振蕩過(guò)夜。再次將反應(yīng)物依次用NMP(lx)、曱醇(2x)、二氯曱烷(lx)和乙腈(lx)洗滌，并然后用2mL的0.33M合適的異硫氰酸基化合物的NMP溶液處理，并在室溫下振蕩過(guò)夜。將反應(yīng)物用NMP(lx)、曱醇(lx)、二氯曱烷(2x)和二曱基亞砜(DMSO)(lx)洗，并用2mL的0.4M的N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)的DMSO溶液處理，并于90。C加熱6小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，并用DMSO(lx)和曱醇/二氯曱烷(5x)洗，以除去任何不溶的雜質(zhì)，隨后從固體載體上分解下來(lái)。從載體上分解是通過(guò)將反應(yīng)物用2mL的10%三氟乙酸(TFA)的二氯曱烷溶液處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。將生成的溶液蒸發(fā)至干，得到最終的產(chǎn)物。實(shí)施例206-237是按照上述方法制備的。表25中的化合物以TFA鹽形式分離出來(lái)。表25中的一些實(shí)施例化合物是前述實(shí)施例化合物的TFA鹽(以實(shí)施例號(hào)(TFA)表示)。表25:實(shí)施例206-237實(shí)施例號(hào)結(jié)構(gòu)化合物名稱[M+H]十206、0J/廠H3CN—N+。FOH3-(甲氧基)-N-[4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3，4-喝二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽438207,\。rQHN、。^4^JTH3CN—NA0OHN_[4-(5-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1,3，4-嗜、二唑-2-基)苯基]-3-(甲氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽424208+。AOH4-(曱氧基)-N-[4-(5-([3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3,4-喝二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽4381194(tfa)m—n/T^"^D、n^AA0oh2-氟-n-[4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3，4-哺二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽426151(tfa;)h3、fN—Nfon-[4-(5-([3畫(huà)(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3，4-*惡二唑-2-基)苯基]-2-氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽412195(tfa)n一n廣+。。^oh3—氟-n-[4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3，4-嗜二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽426209h3、fHN^o\^Xy廿n—n卞^ohn-[4-(5-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3，4-喝二唑-2-基)苯基]-3-氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽412201(tfa)n一n^^^0"^N、A0Foh4-氟-n-[4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}_1,3，4-喝二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽426120210H3、,、。yO^F，\N—NFOHN-[4-(5-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3,4-哺二唑甲2-基)苯基]4-氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽412194(TFA)N—N〔、^\f+。|!:OH2，6-二氟_N-[4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3,4-^二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺三氣乙酸鹽444211卞^OHN-[4，(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3,4-哺二唑-2-基)苯基]丙酰胺三氟乙酸鹽360212H3C」0、0fOHN-[4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)苯基]丁酰胺三氟乙酸鹽374213n—nJ^Sd、、CH3+。fOHN-[4-(5-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1,3，4-喝二唑-2-基)苯基]丁酰胺三氟乙酸鹽360121<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>204(TFA)一OH3-氟-N-[3-(甲氧基)-4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1，3,4-喵二唑-2-基)苯基:i苯曱酰胺三氟乙酸鹽456203(TFA)H3、F,、<T3N—NOHN-[4-(5-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1,3,4-5惡二唑-2-基)-3-(甲氧基)苯基卜3-氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽442205(TFA)FOH4-氟—N-[3-(曱氧基)-4-(5-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1,3,4-15惡二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽456202(TFA)o、o飛:";土，N-[4隱(5-([3隱(二乙基氨基)丙基]氨基}-1，3,4-"惡二唑-2-基)-3-(曱氧基)苯基]-4-氟苯曱酰胺三氟乙酸鹽442125<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>實(shí)施例25A-制備2-氟-N-[3-氟-4-(5-([4-(4-嗎啉基)丁基]氨基》-l,3,4-喝二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺的另外的途徑。4-(4-異硫氰酸基丁基)嗎啉將溶于THF(10mL)中的[4-(4-嗎啉基)丁基]胺(l.lg7mmol)溶液用l，l-硫代羰基二咪唑(1.18g，6.65mmol)處理，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶液直接用于下一步驟。2-氟-N-[3-氟-4-(5-U4-(4-嗎啉基)丁基]氨基卜l，3,4-哺二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺將2-氟-^(3_氟-4-{[2-({[4-(4-嗎啉基)丁基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯曱酰胺(1.7g粗品)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(793mg,4.15mmol)的DMF(20mL)溶液于80°C加熱5小時(shí)，然后冷卻，并用乙酸乙酯稀釋。將溶液用水(3x)洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。用乙醚、隨后用丙酮研磨，得到標(biāo)題化合物(780mg),為淡黃色固體。LC/MS(ES+ve):2-氟-N-(3-氟-4-{[2-({[4-(4-嗎啉基)丁基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}笨基)苯曱酰胺將2-氟-N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺(1.02g,3.5mmol)在THF(3mL)中攪拌，并用4-(4-異硫氰酸基丁基)嗎啉(4.65mmol)的THF(7mL)溶液處理，并于60。C加熱5小時(shí)。形成黃色溶液。加入另外的(0.9mL)4-(4-異硫氰酸基丁基)嗎啉溶液，并將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外的(0.6mL)4-(4-異硫氰酸基丁基)嗎啉溶液，并將溶液在60°C下加熱2小時(shí)。冷卻該懸浮液,過(guò)濾固體，用乙醚洗并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.7g)。該固體不需進(jìn)一步純化而使用。NHl:M+H]+在m/z458.1處(<:23112^21^02)計(jì)算值[M+H]+在m/z458處)。實(shí)施例131A:制備實(shí)施例131化合物2-氟-N-[4-(5-{[4-(4-氟-1-哌啶基)丁基]氨基}-1,3,4-嗜、二唑-2-基)苯基]苯曱酰胺的另外的途徑。4-(4-氟-1-哌啶基)丁基]胺將4-溴丁基鄰苯二曱酰亞胺(pthaUmide)(7.0g，24.8mmol)、三乙胺(10.4mL,74.4mmol)和4-氟哌啶鹽酸鹽(4.50g,32,3mmol)加入到乙醇(70mL)中，并將混合物加熱回流6小時(shí)，隨后冷卻至室溫過(guò)夜。然后加入水合肼(2.86g，57.0mmo1),并將該反應(yīng)加熱回流45分鐘。濾出固體，并將溶液真空濃縮。加入乙醚，并濾出形成的固體。將來(lái)自第二批的固體在二氯曱烷和氫氧化鈉水溶液(2M)之間分離。將DCM層再次用氫氧化鈉水溶液(2M)洗滌，并將有機(jī)溶液分離并真空除去溶劑，得到無(wú)色油狀物。將第一批固體加入到水層中，并用二氯甲烷然后用氯仿:異丙醇(4:l)萃取。在分離后真空除去溶劑，將從分離物中得到的所有批產(chǎn)物合并(2.37g)，得到無(wú)色油狀物。4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯在0。C下，在氬氣氣氛下，向4-氨基苯甲酸甲酯(15.0g，99,0mmol)的二氯曱烷(120mL)懸浮液中加入二異丙基胺(17.2mL，99.0mmol)，隨后加入2-氟笨曱酰氯(12.9mL，109mmol)。5分鐘后，除去冷卻浴，并將溶液攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去沉淀物，并將濾液用鹽酸水溶液(2M，100mL然后70mL)洗滌，千燥(分相器)并真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(24.6g),為灰白色固體。LC簡(jiǎn)(ES+ve):[M+H]+在m/z274A(C15H12FN03計(jì)算值[M+H]+在m/z274處。1312—氟-N-[4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>向4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸甲酯(24,6g，90.0mmol)的曱醇(400mL)混合物中加入水合肼(30.5mL，630mmol),并將該反應(yīng)加熱回流過(guò)夜。加入另外的水合肼(15mL，215mmol)，并將該反應(yīng)再加熱24小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物中分離得到標(biāo)題化合物，用曱醇洗，并在真空干燥箱中干燥過(guò)周末，得到標(biāo)題化合物(16.7g)。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z274處(CwEbFN302計(jì)算值[M+H]+在m/z274處。2_氟-&[4-(5-{[4-(4-氟-1-哌啶基)丁基]氨基}-1,3,4-嗝二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>向l，l-硫代羰基二咪唑(1.63g,9,17mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(80mL)中的溶液中加入[4-(4-氟-1-哌啶基)丁基]胺(1.60g，9,17mmol),并將該反應(yīng)物在氬氣氣氛下在室溫下攪拌20小時(shí)。然后加入2-氟-N-[4-(肼基羰基)苯基]苯甲酰胺(2.50g,9.17mmol)，并將該反應(yīng)在室溫下再攪拌24小時(shí)。然后加入N-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.50g,18.3mmol)，并將該反應(yīng)在65。C下加熱4小時(shí)。由于該反應(yīng)沒(méi)有完全,所以將其于65。C加熱過(guò)夜，隨后加入另外的N-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.76g,9,17mmo1)，并將該反應(yīng)加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并在乙酸乙酯(IOOmL)和氬氧化鈉水溶液(2M，100mL)之間分離。將有機(jī)相用另外的氫氧化鈉(2M，100mL)和水(2x70mL)洗，隨后將其分離，并真空濃縮。將固體用丙酮研磨，并將生成的固體在真空干燥箱中干燥過(guò)夜。然后將其由乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.05g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z456處(C24H27F2Ns02計(jì)算值[M+H]+在m/z456處。制備實(shí)施例26:2-氟-N-[3-氟-4-(5-([4-(4-氟-l-哌啶基)丁基]氨基}-1,3，4-哺、二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺的另外的途徑。4-氨基-2-氟苯曱酸將2-氟-4-硝基苯曱酸(25g，135mmol)的乙醇(500mL)溶液經(jīng)l(P/()鈀碳催化劑氫化過(guò)夜。過(guò)濾催化劑,并將濾液蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物(20.3g),為米色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z156處(01"1^^02計(jì)算值[M+H]+在m/z156處)。按照類似方法制備得到第二小批，得到4.1g的標(biāo)題化合物。4-氨基-2-氟苯曱酸曱酯將濃硫酸(48mL)滴加到攪拌下的4-氨基-2-氟苯曱酸(24.4g)的甲醇(480mL)溶液中，并加熱回流3小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，并將殘余物在水(600mL)和乙酸乙酯(500ml)之間分配。將混合物使用固體碳酸鉀堿化,并分離有機(jī)層。將有機(jī)層干燥(硫S吏鎂)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(25.5g)，為黃色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z170處(QHsFNO2計(jì)算值[M+H]+在m/z170處)2-氟-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯將2-氟苯曱酰氯(19.8mL166mmol)滴加到攪拌下的4-氨基-2-氟苯曱酸曱酯(25.5g，151mmol)和三乙胺(23mL166mmol)在DCM(250mL)中的溶液中，并在冰浴中冷卻。將溶液在室溫下攪拌1小時(shí),用2MHCl(300mL)、水133(200mL)洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(35，7g),為黃色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z292A(C15HuF2N03計(jì)算值[M+H]+在m/z292處)2-氟-N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]苯曱酰胺將2-氟-4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯曱酸曱酯(10§,34mmo1)、水合肼(8.34mL，172mmol)和甲醇(lOOmL)的混合物加熱回流過(guò)夜，冷卻并過(guò)濾。將固體用曱醇和乙醚洗并干燥，得到標(biāo)題化合物(7.7g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z292處(Q4HuF2N302計(jì)算值[M+H]+在m/z292處)胺將N-(4-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺(31g，llOmmol)、4-氟哌啶鹽酸鹽(20g，143mmol)和三乙胺(45.7mL,329mmol)在乙醇(300mL)中的混合物加熱回流6小時(shí)，并冷卻至室溫過(guò)夜。加入水合肼(12.3mL,253mmol),并將該反應(yīng)加熱回流l小時(shí)，然后冷卻至室溫。將沉淀的固體過(guò)濾，用乙醇洗，并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于2M氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯中，并將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(9.3g),為淺褐色油狀物。4-氟-1-(4-異硫氰酸基丁基)哌啶將溶于THF(75mL)中的[l(4-嗎啉基)丁基]胺(6.96g40mmol)用l，l-硫代羰基二咪唑(7.12g，40mmol)處理，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶液用水洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(12g),為褐色油狀物，將其不需進(jìn)一1342-氟^-(3-氟-4-{[2-({[4-(4-氟-1-哌啶基)丁基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯甲酰胺o將2-氟-N-[3-氟-4-(肼基羰基)苯基]苯甲酰胺(4g，13.7mmol)和4-氟-1-(4-異硫氰酸基丁基)哌啶(4.15g，20.5mmol)在四氫呋喃(45mL)中的懸浮液于60。C加熱5小時(shí)。加入另外的(800mg,4mmol)4-氟-l-(4-異硫氰酸基丁基)哌啶，并將溶液于60。C加熱3.5小時(shí)。然后在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(7.5g),為白色固體。[M+H]+在m/z508處((:24112^31^028)計(jì)算值[M+H]+在m/z508處)。該固體不需進(jìn)一步純化而使用。2-氟-N-[3-氟-4-(5-([4-(4-氟-l-哌啶基)丁基]氨基卜l,3，4-嗜二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺將2-氟->1-(3-氟-4-{[2-({[4-(4-氟-1-哌咬基)丁基]氨基}硫羰基)肼基]羰基}苯基)苯曱酰胺(7.5g，粗品)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.14g,16.4mmol)在二甲基曱酰胺(75mL)中的溶液于80oC加熱4小時(shí)，然后冷卻，用乙酸乙酯稀釋。將溶液用水洗(3x),千燥(疏酸鎂)并蒸發(fā)。將固體用丙酮研磨，過(guò)濾并干燥。將固體溶于2%曱醇/二氯曱烷(120mL)中，用水洗(4x30mL)以除去殘余的二曱基甲酰胺，干燥(石危酸鎂)并蒸發(fā)。用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(2.66g)，為白色固體。LC/MS(ES+ve):[M+H]+在m/z474.0處(0241126&>^02)計(jì)算值[M+H]+在m/z474處)。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括上述特別和優(yōu)選的亞組的所有的組合。用于確定生物活性的試驗(yàn)a7nAChRFLIPR斷熒光成像讀板儀(FluorometricImagingPlateReader))試驗(yàn)通過(guò)FLIPR-Ca"試驗(yàn)評(píng)價(jià)異源性表達(dá)的a7nAChR的功能。由于nAChR是對(duì)Ca"具有高滲透性的非-選擇性的陽(yáng)離子通道，通過(guò)使用C螯合型熒光染料Fluo-4和FLIPR⑧(熒光成像讀板儀)技術(shù)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)Ca"濃度的改變來(lái)進(jìn)行這些研究。將使用人a7nAChR(BiocatID96986)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的GH4C1細(xì)胞(垂體(胂)瘤，無(wú)限增殖化細(xì)胞系)解凍，并懸浮于生長(zhǎng)培養(yǎng)基中(Ham's營(yíng)養(yǎng)混合物FIO-Ham'sF10,Invitrogen31550-023,15%馬血清熱滅活的-Invitrogen26050-047，2.5%胎牛血清-FBS,Gibco10500-064，200(ig/ml潮霉素B-Invitrogen,10687-010，10mg/L酚磺酞-Sigma,P0290,1mM谷酰胺-Invitrogen,25030-024)，并平鋪于500cm2TripleFlask中。在試驗(yàn)前72小時(shí)，將在懸浮液中生長(zhǎng)的細(xì)胞收獲，離心，再以1,8x105/mL密度懸浮于生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，并以9000細(xì)胞/孔接種于涂敷的透明底黑色384孔板(Pierce)中。然后將細(xì)胞在30。C，5%0)2下培養(yǎng)72小時(shí)。在試驗(yàn)當(dāng)天,將細(xì)胞用含有2.5mM丙磺舒的試驗(yàn)緩沖液(AB)(145mMNaCl,5mMKC1，1mMMgCl2,2mMCaCl2,20mMHEPES，5.5mM葡萄糖pl如7.3)洗滌兩次。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)Ca"含量的改變是使用Ca2+螯合型染料Fluo-4(TefLabs0152)，與FLIPR⑧(分子設(shè)備)結(jié)合來(lái)測(cè)定的。將細(xì)胞透膜體染料Fluo-4制備成在100%DMSO和10%普盧蘭尼克S臾(Pluronieacid)中的1mM濃度。然后將染料用AB稀釋到2pM的最終濃度，并置于細(xì)胞上。在37。C下加載染料培養(yǎng)45-60分鐘后，通過(guò)用AB洗滌(803次)從細(xì)胞中除去未結(jié)合的染料，并在每孔中剩余30nL終體積/孔的AB。將含測(cè)試化合物的板(以2mM溶于100%DMSO中，并連續(xù)用DMSO稀釋)復(fù)制到"子"板(分配1nL/孔)中。在即將開(kāi)始該試驗(yàn)前，將"子"板用50^L/孔的AB稀釋。然后將該板置于FUPR⑧中，并在加入藥物前(30秒)測(cè)定細(xì)胞熒光，并在與化合物接觸后立即監(jiān)測(cè)(激發(fā)波長(zhǎng)488nm，發(fā)射波長(zhǎng)510-580nm)。記錄最大熒光值，并應(yīng)用于激動(dòng)劑EC50計(jì)算。結(jié)果在a7nAChRFLIPR⑧試驗(yàn)中測(cè)試實(shí)施例1-237的化合物除了實(shí)施例134化合物。測(cè)試HC1鹽形式的實(shí)施例194-205化合物。結(jié)果以pEC50值表示。pEC50是在a7nAChRFLIPR⑧試驗(yàn)中測(cè)定的激動(dòng)劑EC50計(jì)算值的負(fù)對(duì)數(shù)。某些實(shí)施例化合物測(cè)試了不止一次。各個(gè)測(cè)試之間可能會(huì)出現(xiàn)pEC50的文變。實(shí)施例1-237的化合物顯示出pEC50值25。實(shí)施例1-14、16-19、21、23、25-29、31-35、37、40-48、50-56、58-64、66-108、110-129、131-132、135-137、140、144-161、163-165、167-177、181、183、185、188-191、193-195、199-200、202-204、209、225、226、229-231、234、235的化合物顯示出pEC50值^6。更特別地，實(shí)施例l、5、6、26、31-34、44-46、48、52、54、55、62、71、73、75、76、78、83、85、89、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、112、114、115、119-125、127-128、145、147、152-154、156、158、164、169-173、176、190的化合物顯示出pEC50值^7。此申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)可用作任何后續(xù)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。該后續(xù)申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)可針對(duì)本文中所述的任何特征或這些特征的組合。例如它們可采取產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，且可包括這些形式而不受下述權(quán)利要求的限制。13權(quán)利要求1.式(I)化合物或其鹽其中Q代表-(CH2)n-，其中n代表3或4；Ra代表氫或CH3；R1代表-NR6COR7；R2代表氫、鹵素或C1-6烷基；R3代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵代C1-6烷基、或-O鹵代C1-6烷基；R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或5-6元雜環(huán)，所述5-6元雜環(huán)未被取代或被1、2或3個(gè)選自甲基或氟的取代基所取代；或R4和R5與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，其未被取代或被1、2或3個(gè)選自甲基或氟的取代基所取代；R6代表氫；R7代表C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、四氫吡喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、-(CH2)m芳基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基或芳基可未被取代或被1至3個(gè)選自鹵素、甲基、CF3、OCF3或OMe的取代基所取代，其中OMe不在羰基的鄰位，并且CF3不在羰基的間位或?qū)ξ?；m代表0或1；條件是R7不是異丙基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ra代表氫。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中W代表氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中W代表氫、氯、氟、CF3、-OCH3或乙基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中114和115與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，其未被取代或被l、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中117代表環(huán)己基或117代表未被取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)由原子所取代的芳基。7.式(Ia)化合物及其鹽(i)其中R3代表氫、氯、氟、CF3、OCH3或乙基；114和115與它們相連的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，其未被取代或被1、2或3個(gè)選自曱基或氟的取代基所取代；R7代表環(huán)己基或者可未被取代或被1至3個(gè)面素取代基所取代的苯基。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中所述鹽為藥學(xué)上可接受的鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自實(shí)施例1-237的化合物或其鹽。10.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥用載體和/或賦形劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作活性的治療物質(zhì)。12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療神經(jīng)疾病、精神病、與疼痛有關(guān)的疾病、肥胖癥、膿毒癥和胃腸病癥。13.治療患有神經(jīng)疾病、精神病、與疼痛有關(guān)的疾病、肥胖癥、膿毒癥和胃腸病癥的人或動(dòng)物患者的方法，所述方法包括給藥于所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。14.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療神經(jīng)疾病、精神病、與疼痛有關(guān)的疾病、肥胖癥、膿毒癥和胃腸病癥的藥物中的用途。15.用于治療神經(jīng)疾病、精神病、與疼痛有關(guān)的疾病、肥胖癥、膿毒癥和胃腸病癥的藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的新的噁二唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們通過(guò)式(I)的煙堿α7受體的調(diào)節(jié)在治療神經(jīng)疾病、精神病和胃腸疾病中的用途。文檔編號(hào)C07D271/113GK101495465SQ200780028064公開(kāi)日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年5月29日優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日發(fā)明者埃瑪·S·L·馬斯克爾,弗蘭克·T·科波,戴維·M·威爾遜,約翰·斯基德莫爾,羅伯特·W·沃德,薩莉·雷德肖申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司