專(zhuān)利名稱(chēng)：一種蘭地洛爾中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(2,2-二甲基-,3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-(2(S)，3-環(huán)氧丙基) 苯基]丙酸酯的方法，該化合物為制備蘭地洛爾的重要中間體。
背景技術(shù)：
蘭地洛爾具有良好的藥理學(xué)和治療性能，使得該化合物可用于防御和治療 心血管疾病，EP0397031公開(kāi)了蘭地洛爾、制備方法以及治療用途。<formula>formula see original document page 3</formula>
EP 0397031 、 JP5306281 、 Development of a Highly Cardioselective Ultra Short-Acting P-Blocker, ONO-1101 ， Cte附."92, 40， 1462-1469，
中報(bào)道了制備式I化合物的方法，以丙酮、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺為溶劑， 所采用的與式II〗化合物對(duì)接的原料為(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸酯、(R)-環(huán) 氧溴丙垸或(2S)-(+)-縮水甘油基硝基苯磺酸酯，采用抽濾、濃縮、萃取洗滌、干 燥、抽濾、濃縮、柱色譜的后處理工藝過(guò)程。上述方法所用的對(duì)接原料較為昂 貴，而且后處理方法包括柱色譜，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)品的成本高，操作復(fù)雜，工業(yè)化 生產(chǎn)困難。
因此有必要開(kāi)發(fā)一種成本較低、操作性好、易于工業(yè)化生產(chǎn)的制備式I化 合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)用乙腈代替現(xiàn)有技術(shù)中的丙酮、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺做為 溶劑，式III化合物與環(huán)氧氯丙烷對(duì)接反應(yīng)，并采用簡(jiǎn)單的物理分離過(guò)程得到式 I化合物，化合物純度高達(dá)97%以上。
I III
本發(fā)明提供一種制備(2,2-二甲基-l,3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-(2(S),3-環(huán)氧 丙基)苯基]丙酸酯(式I化合物)的方法，
包括在一種非質(zhì)子性溶劑中，式III化合物與(R)-環(huán)氧氯丙垸反應(yīng)生成式I 化合物的步驟。
本發(fā)明提供式I化合物的制備方法，其中制備式I的化合物所用非質(zhì)子溶 劑為乙腈。
本發(fā)明提供式I化合物的后處理方法，包括抽濾、濃縮、萃取洗滌、干燥、 抽濾、濃縮的步驟。
本發(fā)明公開(kāi)的技術(shù)方案，反應(yīng)易行可控、產(chǎn)品易分離、收率較高、純度高、成本低、操 作性好、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實(shí)施例1
向100 ml三口瓶中加入5 g (2,2-二甲基-l,3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-羥基苯 基]丙酸酯(式II1化合物)、6.2g無(wú)水碳酸鉀和60ml乙腈，攪拌溶解。加熱至回 流?；亓鳁l件下，滴加5 g(R)-環(huán)氧氯丙烷。滴畢，回流14小時(shí)，TLC檢測(cè)反 應(yīng)。反應(yīng)完畢，抽濾，減壓濃縮濾液，得到粉紅色油狀物。油狀物溶于乙酸乙 酯中，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥1小時(shí)。抽濾，減壓濃縮濾液，得到 4.9 g油狀物，即(2，2-二甲基-l,3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-(2(S),3-環(huán)氧丙基)苯基] 丙酸酯(式I化合物)，收率為90%。純度為97.5% (HPLC)。 參考例1 (O 綴尸/ 頻.舗.40(6) 1462-1469 (1992))
向25 ml三口瓶中加入1.23 g (2，2-二甲基-l,3-一:氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-羥基 苯基]丙酸酯、1.00g(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸酯、1.21 g無(wú)水碳酸鉀和]0ml 無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解。加熱至70 'C， 70 'C持續(xù)加熱反應(yīng)15小 時(shí)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液中加入60ml乙酸乙酯，依次用蒸餾水和食鹽水洗滌，無(wú) 水硫酸鎂干燥有機(jī)相。抽濾，減壓濃縮濾液，得到油狀物進(jìn)行柱色譜分離(洗脫 液二氯甲垸-乙酸乙酯體積比9 : 1)，得到1.18 g目標(biāo)物，艮卩(2,2-二甲基-1，3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-(2(S),3-環(huán)氧丙基)苯基]丙酸酯，收率為80%。 參考例2(EP 0397031)
向25 ml三口瓶中加入950 mg (2,2-二甲基-1 ，3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-羥基 苯基]丙酸酯、0.58 ml (R)-環(huán)氧溴丙垸、1.406g無(wú)水碳酸鉀和15ml丙酮，攪拌 溶解。加熱至回流?；亓鞣磻?yīng)16小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，抽濾，減壓 濃縮濾液，得到油狀物。油狀物溶于水中，乙酸乙酯萃取有機(jī)相。有機(jī)相依次 用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。抽濾，減壓濃縮濾液，得到油
狀物進(jìn)行柱色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-二氯甲烷體積比4 : 96)，得到目標(biāo)物 869 mg，即(2,2-二甲基-l,3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-(2(S),3-環(huán)氧丙基)苯基]丙酸 酯，收率為76%。 參考例3(JP5306281)
向250ml三口瓶中加入10g (2,2-二甲基-l,3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-羥基苯 基]丙酸酯、20g無(wú)水碳酸鉀和180ml甲苯，攪拌溶解。加熱至回流。回流條件 下，滴加7.5g(2S)-(+)-縮水甘油基硝基苯磺酸酯。滴畢，回流24小時(shí)，TLC'檢 測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，抽濾，減壓濃縮濾液，得到粉紅色油狀物。油狀物溶于200 ml冰水中，乙酸乙酯萃取有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉千燥。 抽濾，減壓濃縮濾液，得到13g油狀物。油狀物進(jìn)行柱色譜分離(洗脫液乙酸 乙酯-氯仿體積比1:10)，得到目標(biāo)物6g，即(2，2-二甲基-l,3-二氧-4S-雜環(huán))甲 基-3-[4-(2(S),3-環(huán)氧丙基)苯萄丙酸酯，收率為42%。
權(quán)利要求
1. 一種制備(2，2-二甲基-1，3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-(2(S)，3-環(huán)氧丙基)苯基]丙酸酯(式I化合物)的方法，其特征為在一種非質(zhì)子性溶劑中，式III化合物與(R)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成式I化合物的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，制備式I化合物時(shí)所述的非質(zhì)子溶劑為乙腈。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備(2，2-二甲基-1，3-二氧-4S-雜環(huán))甲基-3-[4-(2(S)，3-環(huán)氧丙基)苯基]丙酸酯(式I化合物)的方法，包括將式III化合物與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)的步驟，該化合物是制備蘭地洛爾的重要中間體。
文檔編號(hào)C07D407/12GK101391996SQ20071012213
公開(kāi)日2009年3月25日 申請(qǐng)日期2007年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日
發(fā)明者薛緒飛 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司