專利名稱：由1,3-二芐基4-烷氧基生物素中間體合成d-生物素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精細(xì)化學(xué)工程領(lǐng)域。本發(fā)明涉及由1,3-二芐基4-烷氧 基生物素中間體合成D-生物素的方法，具體地說，涉及一種由生物 素中間體(3aS,4S,6aR) -1，3-二節(jié)基4- (4-烷氧丙基)-四氫-lH-吩噻 射3，4-d]咪唑-2(3H)-酮(簡稱1，3-二芐基4-垸氧基生物素中間體) 合成(3aS,4S，6aR) -1,3-二芐基-四氫-11^-吩噻并[3,4-(1]咪唑-2(3印-酮 -4-戊酸(即D-生物素)的方法。
背景技術(shù)：
D-生物素(d-biotin)又名維生素H，屬水溶性維生素B族。D-生 物素是轉(zhuǎn)化酶的輔酶，也是蛋白質(zhì)和脂肪中間代謝中的一個(gè)重要輔 酶，在維持人和動(dòng)物正常生長發(fā)育，保護(hù)皮膚，羽毛和骨髓健康起著 必不可少的作用。因而為醫(yī)療、多維制劑和飼料行業(yè)等方面得以廣泛 應(yīng)用。自Stembach合成法在Roche首次合成d-生物素工業(yè)化生產(chǎn)以來， 各國化學(xué)家對(duì)其合成方法開展眾多的研究，但作為工業(yè)合成路線擬無 可取之處。目前國外公司仍沿用Stembach法生產(chǎn)d-生物素。但在此 合成法中尚存在著諸多不足之處未妥善解決，諸如成本高、脫芐收率 低、工藝復(fù)雜等缺陷。因此，找出一條不同于Stembach法的成本低、收率高的D—生 物素合成新路徑尤為重要，特別是針對(duì)由生物素中間體合成D—生物素的方法。而生物素中間體(3aS,4S,6aR) -1,3-二芐基-4- (4-烷氧丙 基)-四氫-11"1-吩噻并[3,4-(1]咪唑-2(3印-酮通常是Stembach合成法合 成d-生物素的中間體。本申請(qǐng)人在研究中發(fā)現(xiàn)US2,489,238闡述了 3，4-(1',3'-二芐基-2'-氧代咪唑)-l，2-三丙垸基-四氫噻吩溴鎗鹽在48%氫溴酸中攪拌回流5 小時(shí)后，蒸去溴芐和氫溴酸后，加入無水乙醇析出結(jié)晶，得到一個(gè)去 掉芐基的新化合物3,4-(2，-氧代咪唑)-1，2-三丙烷基-四氫噻吩溴鑰鹽。但是本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)3，4-(l，，3'-二芐基-2'-氧代咪唑)-2-(o)-甲氧丙 烷)-四氫噻吩在48%氫溴酸中攪拌回流5小時(shí)后，用水稀釋，甲苯萃 取去不溶于水的雜質(zhì)，水層用活性炭脫色，真空濃縮所得粘稠物，加 入甲醇和乙醇的混合溶劑，析出結(jié)晶得到3，4-(2，-氧代咪唑)-1,2-三丙 烷基-四氫噻吩溴鑰鹽。但是對(duì)上述類似化合物的應(yīng)用及研究未見文獻(xiàn)報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容我們?cè)谘芯亢铣墒中訢-生物素過程中發(fā)現(xiàn)生物素中間體 (3aS，4S,6aR) -1,3-二芐基4- (4-烷氧丙基)-四氫-111-吩噻并[3,4-(1] 咪唑-2(3H)-酮(2)，可以通過脫芐基和脫垸氧基直接成鹽而制備 (3眠9aS,9bS)-2-氧代-十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[l,2-a]锍鎗溴化合物 (3)，該化合物(3)可以與丙二酸二乙酯在強(qiáng)堿如甲醇鈉、乙醇鈉、 異丙醇鈉、叔丁醇鈉等醇鈉縮合比較高的收率直接制備(3aS,4S，6aR) -4- ("，"-二乙氧羰基丁基)-四氫-lH-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(lH卜 酮縮合物(4)，在少量無機(jī)酸催化下化合物(4)脫羧水解合成目標(biāo) 產(chǎn)物d—生物素(1)<formula>formula see original document page 6</formula>為了實(shí)現(xiàn)上述制備目的，本發(fā)明提供了一種1，3-二芐基4-烷氧基 生物素中間體合成D-生物素的方法，具體地，由生物素中間體(3aS，4S，6aR) -1,3-二芐基4隱(4-烷氧丙基)-四氫-111-吩噻并[3,4-(1] 咪唑-2(3H)-酮(通稱1,3-二芐基4-垸氧基生物素中間體)合成(3aS，4S，6aR) -1，3-二節(jié)基-四氫-1^吩噻并[3,4-(1]咪唑-2(3印-酮-4-戊 酸(即D-生物素)的方法，所述方法包括(1) 向作為生物素中間體的1，3-二芐基4-烷氧基生物素中間體 中加入氫溴酸生成锍鎗溴化合物 ，(2) 所述锍鎗溴化合物在醇鈉的作用下與丙二酸二乙酯縮合生 成雙酯雙芐生物素；(3) 在無機(jī)酸催化下，所述雙酯雙芐生物素脫羧水解生成D-生物素。其中，所述1，3-二芐基4-垸氧基生物素中間體為(3aS，4S,6aR)-l,3-二芐基4- (4-垸氧丙基)-四氫-111-吩噻射3，4-(1]咪唑-2(311)-酮；所述 锍鎗溴化合物為(3aR，9aS，9bS)-2-氧代一十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[l，2-a: 锍鑰溴化合物；所述雙酯雙芐生物素為(3^，48，6&11)-4- (co，G3-二乙氧羰基丁基)-四氫-lH-噻吩并〔3，4-d]咪唑-2,4(lH)-酮縮合物。根據(jù)本發(fā)明，所述氫溴酸為45wt%~48wt%。其中，加入所述氫 溴酸后，在125'C 126。C溫度下進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，所述醇鈉為C1-C6的飽和醇鈉。其中，所述飽和醇 鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、環(huán)戊醇鈉、環(huán)己醇鈉。根據(jù)本發(fā)明，所述醇鈉在0 5-C溫度下添加到丙酯和甲苯溶劑中， 攪拌后，升溫到50°C，減壓除去醇與甲苯溶劑，補(bǔ)加甲苯，再添加 到所述锍鑰溴化合物，并在10(TC 110'C溫度下進(jìn)行反應(yīng)3小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明，所述無機(jī)酸為硫酸、鹽酸，并且，所述無機(jī)酸溶于 甲苯溶劑中。根據(jù)本發(fā)明，所述雙酯雙芐生物素在無機(jī)酸催化下脫羧水解5~8 小時(shí)，萃取，水層調(diào)pH至5-6，析出D-生物素固體并過濾，向?yàn)V餅 中添加去離子水、乙醇，在80'C 100。C溫度下回流，加入活性炭， 冷卻，析出D-生物素晶體。本發(fā)明在脫芐基合成d—生物素工藝中，將1，3-二芐基4-烷氧基 生物素中間體(2)先脫芐基和垸氧基，后成鹽即锍鎗溴化合物(3)， 在醇鈉的作用下與丙二酸二乙酯縮合，用少量無機(jī)酸催化下脫羧水解 合成目標(biāo)產(chǎn)物d—生物素(1)，具有純度高，收率好等特點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例11000ml三口燒瓶中，投入(3aS,4S，6aR) -1,3-二芐基4- (4-烷氧 丙基)-四氫-111-吩噻并[3,4-《咪唑-2(3印-酮(2) 80g(0.2mo1)、 48wt% 氫溴酸800g，攪拌，升溫在125。C,保溫5小時(shí)，TLC檢觀!l (展開劑 乙酸乙酯乙醇-l:l)顯示反應(yīng)體系基本為溴鑰鹽(3)，原料(2)消失，真空回收盡氫溴酸，用水200ml夾帶三次，再用甲苯200ml夾帶盡水， 加入無水乙醇100ml回流l小時(shí)，冰水浴冷卻到(TC，析出白色固體結(jié) 晶，過濾，濾餅用無水乙醇漂洗三次，真空烘干得到白色粉末49.8g， 收率94%，得到產(chǎn)物(3aR，9aS，9bS)-2-氧代一十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并 [1,2-a]锍鎗溴化合物(3)。實(shí)施例21000ml三口燒瓶中，投入(3aS，4S,6aR) -1,3-二節(jié)基4- (4-烷氧 丙基)-四氫-111-吩噻并[3,4-(1]咪唑-2(311)-酮(2) 80g(0.2mol)、 45wt% 氫溴酸1000g,攪拌，升溫在126'C，保溫7小時(shí)，TLC檢測(展開劑: 乙酸乙酯乙醇-l:l)顯示反應(yīng)體系原料(2)消失，真空回收盡氫溴酸， 用水200ml夾帶三次，再用甲苯200ml夾帶盡水，加入無水甲醇100ml 回流1小時(shí)，冰水浴冷卻到o-c，析出白色固體結(jié)晶，過濾，濾餅用 無水甲醇漂洗三次，真空烘干得白色粉末47.7g,收率90%，得到產(chǎn) 物(3a民9aS，9bS)-2-氧代-十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[l，2-a]锍鑰溴化合 物(3)。實(shí)施例31000ml三口燒瓶中，控制反應(yīng)溫度在0 5。C將20g 28wt^含量的 甲醇鈉在1.5~2小時(shí)慢慢滴加到300g丙酯和200 g甲苯的混合液中， 滴加完畢后，繼續(xù)保持在0 5'C，攪拌0.5小時(shí)，升溫到5(TC，減壓 回收甲醇與甲苯的混合溶劑，回收完后再用100g甲苯分兩次夾帶兩 次?；厥蘸?，再補(bǔ)加200g甲苯，投入上述實(shí)施例1或2的產(chǎn)物锍鑰 溴化合物(3) 20g，升溫到100'C，保溫3小時(shí)。滴加1N鹽酸，調(diào) 節(jié)pH在2 3之間，分出有機(jī)層，水層用甲苯100ml分二次萃取，合并有機(jī)層，用水100ml洗滌有機(jī)層二次，無水硫酸鈉干燥油層，過濾， 減壓回收盡甲苯與丙二酸二乙酯得淡黃色液體，加入90 120號(hào)石油 醚20ml浸泡至析出白色固體，過濾真空干燥得(3aS，4S,6aR)-4- (co， "-二乙氧羰基丁基)-四氫-lH-噻吩并[3，4-d]咪唑-2,4(lH)-酮縮合 物(4) 23.4g，收率為90%， HPLC測定其含量為98.10/0。實(shí)施例41000ml三口燒瓶中，投入100g丙酯和200 g甲苯，冰水浴冷卻， 控制反應(yīng)溫度在0 5'C將14g叔丁醇鈉慢慢加入，繼續(xù)保持在0 5°C， 攪拌0.5小時(shí)，升溫到5(TC，減壓回收叔丁醇與甲苯的混合溶劑，回 收后，再補(bǔ)加200g甲苯，投入上述實(shí)施例1或2的產(chǎn)物锍鎗溴化合 物(3) 20g，升溫到11(TC，回流保溫3小時(shí)。滴加10wt。/。硫酸，調(diào) 節(jié)PH在2 3之間，分出有機(jī)層，水層用甲苯100ml分二次萃取，合 并有機(jī)層，用水100ml洗滌有機(jī)層二次，無水硫酸鈉干燥油層，過濾， 減壓回收盡甲苯與丙二酸二乙酯得淡黃色液體，加入90~120號(hào)石油 醚20ml浸泡至析出白色固體，過濾、真空干燥得丙二酸二乙酯縮合 物(4) 22.5g，收率為87%HPLC測定其含量為99.0%。實(shí)施例5在500ml三口燒瓶中，投入上述實(shí)施例3或4的產(chǎn)物丙二酸二乙 酯縮合物(4) 17.2g， 49wt。/。硫酸20 ml，甲苯100g，升溫回流5小 時(shí)，TLC檢測(展開劑乙酸乙酯乙醇-kl)顯示反應(yīng)體系原料(4) 消失，加入50ml水，分去甲苯層，再用甲苯200ml萃取兩次，水層 用10wt。/。氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH至5 6，析出白色固體，過濾。在1000ml單口燒瓶中投入濾餅和去離子水600 ml，添加乙醇200ml，升溫至100。C回流0.5小時(shí)，投入活性炭0.5 g，繼續(xù)攪拌0.5 小時(shí)，過濾，自然冷去結(jié)晶過夜，析出針狀透明結(jié)晶，過濾烘干的目 標(biāo)產(chǎn)物D-生物素(l)11.3g,收率達(dá)93%。實(shí)施例6在500ml三口燒瓶中，投入上述實(shí)施例3或4的產(chǎn)物丙二酸二乙 酯縮合物(4) 17.2g， 17.5wt。/。鹽酸15ml，甲苯40ml，升溫回流8 小時(shí)，TLC檢測(展開劑乙酸乙酯乙醇=1:1)顯示反應(yīng)體系原料 (4)消失，減壓回收盡鹽酸與甲苯，加入甲苯200ml、水100ml萃取 反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)，水層用10wt。/。氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH至5~6，析 出白色固體，過濾。在1000ml單口燒瓶中投入濾餅和去離子水400ml，添加乙醇 200ml,升溫至8(TC回流0.5小時(shí)，投入活性炭0.2g，繼續(xù)攪拌0.5 小時(shí)，過濾，自然冷去結(jié)晶過夜，析出針狀透明結(jié)晶，過濾烘干的目 標(biāo)產(chǎn)物D-生物素(l)11.6g,收率達(dá)95%。本發(fā)明通過上面的實(shí)施例進(jìn)行舉例說明，但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā) 明并不限于這里所描述的特殊實(shí)例和實(shí)施方案。在這里包含這些特殊 實(shí)例和實(shí)施方案的目的在于幫助本領(lǐng)域中的技術(shù)人員實(shí)踐本發(fā)明。任 何本領(lǐng)域中的技術(shù)人員很容易在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下 進(jìn)行進(jìn)一步的改進(jìn)和完善，因此本發(fā)明只受到本發(fā)明權(quán)利要求的內(nèi)容 和范圍的限制，其意圖涵蓋所有包括在由附錄權(quán)利要求所限定的本發(fā) 明精神和范圍內(nèi)的備選方案和等同方案。
權(quán)利要求
1、一種由1，3-二芐基4-烷氧基生物素中間體合成D-生物素的方法，其特征在于，所述方法包括(1)向作為生物素中間體的1，3-二芐基4-烷氧基生物素中間體中加入氫溴酸生成锍鎓溴化合物；(2)所述锍鎓溴化合物在醇鈉的作用下與丙二酸二乙酯縮合生成雙酯雙芐生物素；(3)在無機(jī)酸催化下，所述雙酯雙芐生物素脫羧水解生成D-生物素。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述1,3-二芐基 4-垸氧基生物素中間體為(3aS,4S,6aR) -1，3-二芐基4- (4-垸氧丙基) -四氫-lH-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述锍鎿溴化合 物為(3aR,9aS,9bS)-2-氧代—十氫咪唑并[4,5-c]噻吩并[l,2-a]锍鎿溴化 合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述雙酯雙芐生 物素為(3aS,4S,6aR) -4- ( "，"-二乙氧羰基丁基)-四氫-lH-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(lH)-酮縮合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氫溴酸為 45wt%~48wt%0
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于，加入所述氫 溴酸后，在125X: 126。C溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇鈉為Cl-C6 的飽和醇鈉，其中，所述飽和醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、環(huán)戊醇鈉、環(huán)己醇鈉。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述醇鈉在 0 5'C溫度下添加到丙酯和甲苯溶劑中，攪拌后，升溫到5(TC，減壓 除去醇與甲苯溶劑，補(bǔ)加甲苯，再添加到所述锍鎗溴化合物，并在 100。C 110'C溫度下進(jìn)行反應(yīng)3小時(shí)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述無機(jī)酸為硫 酸、鹽酸，并且，所述無機(jī)酸溶于甲苯溶劑中。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述雙酯雙 芐生物素在無機(jī)酸催化下脫羧水解5 8小時(shí)，萃取，水層調(diào)pH至5~6， 析出D-生物素固體并過濾，向?yàn)V餅中添加去離子水、乙醇，在8(TC 10(TC溫度下回流，加入活性炭，冷卻，得到D-生物素晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及由1，3-二芐基4-烷氧基生物素中間體合成D-生物素的方法，所述方法包括(1)向作為生物素中間體的1，3-二芐基4-烷氧基生物素中間體中加入氫溴酸生成锍鎓溴化合物；(2)所述锍鎓溴化合物在醇鈉的作用下與丙二酸二乙酯縮合生成雙酯雙芐生物素；(3)在無機(jī)酸催化下，所述雙酯雙芐生物素脫羧水解生成D-生物素。本發(fā)明的方法所得到的D-生物素具有純度高，收率好等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101328185SQ20071011150
公開日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2007年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月20日
發(fā)明者丁建清, 吳志剛, 胡建香, 鋼 陳, 陳建輝 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠