專利名稱：一個(gè)雜環(huán)化合物及其作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一個(gè)雜環(huán)化合物、其制備方法及其作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。冃豕?jié)h不磷?；D(zhuǎn)移酶是一個(gè)龐大的酶的家族，這些酶把含磷的基團(tuán)從一個(gè)作用物轉(zhuǎn)移 到另一個(gè)作用物。激酶是一組在磷?；D(zhuǎn)移時(shí)下才會(huì)發(fā)揮功能的酶類。蛋白激酶是 組成與其結(jié)構(gòu)上類似的磷?；D(zhuǎn)移酶的最大亞科，在細(xì)胞中負(fù)責(zé)控制功能多樣的信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。Aurora蛋白質(zhì)激酶家族由三類蛋白質(zhì)激酶組成(AurA， AurB and AurC)的，這 是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶。在普通細(xì)胞中，Aurora蛋白質(zhì)激酶在染色體分 裂中起重要功能。在遺傳學(xué)模擬系統(tǒng)中突變會(huì)導(dǎo)致反常的染色體裂變，產(chǎn)生多倍體 和異倍體。抑制Aurora B激酶的活性會(huì)導(dǎo)致多倍體和染色體分裂失敗。Aurora B激 酶(AurB)也導(dǎo)致異倍體，是引起癌癥發(fā)病的重要因素。在癌癥細(xì)胞中，有絲分裂 的H3磷酸化增強(qiáng)是由于AurB過度表達(dá)，促使染色體不穩(wěn)定。Aurora B激酶與人類癌 癥有關(guān)，例如乳房癌和其他實(shí)體瘤。蛋白質(zhì)激酶通過對(duì)目標(biāo)例如蛋白質(zhì)填加磷酸基集團(tuán)來控制調(diào)控許多不同的細(xì) 胞過程，包括增殖、生長(zhǎng)、分化、代謝、死亡和其他的信號(hào)通路。由激酶催化的 磷酸化作用相當(dāng)于分子的打開/關(guān)閉開關(guān),可以調(diào)整或調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白的生物學(xué)功能。 許多種細(xì)胞外信號(hào)(例如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)和分化因子等等)能引起目標(biāo)蛋白的 磷酸化，細(xì)胞分裂等等。蛋白激酶在信號(hào)通路中的職責(zé)是(間接或直接的)使目標(biāo) 活化或鈍化或調(diào)整活性。這些目標(biāo)包括代謝酶、調(diào)節(jié)蛋白、受體、離子通道等。因 蛋白質(zhì)磷酸化的缺陷所導(dǎo)致的疾病包括發(fā)燒，癌癥、哮喘、免疫系統(tǒng)疾病，中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病和皮膚病等。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一個(gè)雜環(huán)化合物用來進(jìn)行腫瘤的治療。 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為 一個(gè)雜環(huán)化合物，所述的雜環(huán) 化合物具有如下結(jié)構(gòu)/本發(fā)明包括上述結(jié)構(gòu)式所示的雜環(huán)化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽 及其它可以在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的鹽。癌癥是因?yàn)檎＿^程的違反常規(guī)引起的，這些正常過程控制細(xì)胞分裂、分化和凋亡細(xì)胞壞死。在這個(gè)調(diào)控過程中蛋白激酶起重要作用。蛋白激酶如Aurora-A被認(rèn) 為與調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂周期的蛋白磷酸化活動(dòng)有關(guān)。特別的是，Aurora-A可能在有絲分 裂期間控制同原染色體的正確分離中起重要作用。細(xì)胞分裂周期的不當(dāng)調(diào)控可以導(dǎo) 致細(xì)胞增生和其他畸形。在人類結(jié)腸癌組織中，Aurora-A， Aurora-B, Aurora-C已 經(jīng)被發(fā)現(xiàn)有過度表達(dá)。Aurora-A在許多原發(fā)性腫瘤和腫瘤細(xì)胞株中被過度表達(dá)。 Aurora-A或Aurora-B的過度表達(dá)改變鼠的成纖維細(xì)胞并在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。 本發(fā)明的雜環(huán)化合物的合成方法如下化合物A溶解在CD30D中，加入重水，加熱得到產(chǎn)物。反應(yīng)溫度在20-100。C之間。 在實(shí)際應(yīng)用中，本發(fā)明的雜環(huán)化合物可以分為口服和針劑兩種。做為口服，可以制作成片狀或者膠囊，活性組分的比例可以在0.1-80%之間。作為針劑，通常用水作為溶劑。藥物的使用量在O. 01-1000mg/Kg/天之間。下面具體實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，所述的實(shí)施例用于描述本發(fā)明，而不是限制 本發(fā)明。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明所述化合物的合成化合物A根據(jù)文獻(xiàn)方法合成(Harrington, E. A. et al. "VX-680， a potent and selective small-molecule inhibitor of the'Aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo" , 〃at"re ifec/ic^e, 10(3) : 262-267， 2004)。 5毫克化合物A溶 于1毫升的CD30D中，然后加入0. 1毫升重水。然后在90°C時(shí)加熱回流半小時(shí)。蒸 去溶劑得產(chǎn)物5毫克。ESI-MS: [M+H]+, 467;力NMR (CD30D) : S 1.00 (m， 4H)， 1.75 (m， 1 H)， 2.28 (t， /=4.8Hz， 4H), 2.31 (s, 3H), 2.98 (s， 3H)， 3.00 (t, /= 4.8 Hz， 4 H)' 5.83 (s， 1 H)' 5.97 (s， 1 H), 7. 57(d， /= 8. 6 Hz, 2 H) ， 7. 45 (d, / = 8. 6 Hz， 2 H).
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，所述的藥學(xué)上可以接受的鹽為其鹽酸鹽、硫 酸鹽、醋酸鹽或磷酸鹽。
3. 權(quán)利要求l所述的化合物在用作制備治療腫瘤藥物上的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一個(gè)雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及其制備方法。所述雜環(huán)化合物可以用于腫瘤的治療。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101307047SQ20071010337
公開日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2007年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月20日
發(fā)明者東長(zhǎng)志, 蕾 嚴(yán), 宋彩燕, 胡泰友, 鄧知平, 郭天順 申請(qǐng)人:濟(jì)南賽文醫(yī)藥技術(shù)有限公司