專利名稱：頭孢曲松鈉粗品精制工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢曲松鈉粗品精制工藝，用于制備頭孢曲松鈉精品。
背景技術(shù)：
頭孢曲松鈉是第三代廣譜頭孢菌素，廣泛應(yīng)用于對(duì)本品敏感的呼吸道感染、泌尿系 統(tǒng)感染、包括腎盂腎炎與淋病、敗血癥、腦膜炎、燒傷感染、術(shù)后感染、骨關(guān)節(jié)、軟組 織、皮膚及傷口感染、腹部感染(腹膜炎、膽管及腸胃道感染)等及手術(shù)期感染預(yù)防。 粗品的精制通常采用的是溶析結(jié)晶的方法，溶析結(jié)晶(solventiiig-oiit)是指加入某種溶劑， 使溶解于水或其他有機(jī)溶劑中的溶質(zhì)的溶解度降低，形成過飽和溶液而結(jié)晶的方法，其 機(jī)理是溶質(zhì)首先被溶解于一種溶劑中(稱為主溶劑)形成飽和溶液，然后通過添加另 一種能與主溶劑互溶而與溶質(zhì)不互溶的第二溶劑(稱為析出劑)來(lái)顯著降低溶質(zhì)的溶解 度，使溶質(zhì)晶析出來(lái)，達(dá)到分離的目的。在此過程中，主溶劑的作用是選擇性的溶解雜 質(zhì)，以提高產(chǎn)品的純度，而析出劑的作用則是降低產(chǎn)物的溶解度，提高其收率。因此， 只要溶劑選擇得當(dāng)，可達(dá)到高純度、高收率的雙重效果。它在工業(yè)上有諸多的應(yīng)用前景， 如分離電解質(zhì)混合液、替代蒸發(fā)過程節(jié)約能耗、常溫下結(jié)晶析出熱敏性物質(zhì)等。在許多 抗生素的結(jié)晶過程中，由于熱敏性等原因，往往采用溶析法進(jìn)行結(jié)晶?，F(xiàn)有頭孢曲松鈉 粗品精制的制備，所選用的析出劑大多是丙酮混合溶媒，用丙酮混合溶媒將結(jié)晶物析出， 該工藝溶媒使用量大，污染嚴(yán)重，勞動(dòng)強(qiáng)度大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品收率較 低、產(chǎn)品的顏色變色快。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢曲松鈉粗品精制工藝，溶媒使用量少且單一，勞動(dòng) 強(qiáng)度小，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高，顏色好。
本發(fā)明所述的頭孢曲松鈉粗品精制工藝，在注射用水中，加入頭孢曲松鈉粗品，溶 解至澄清，溶液經(jīng)除菌過濾后，加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑，然后加入無(wú)菌級(jí)頭 孢曲松鈉晶種，待析出結(jié)晶后進(jìn)行養(yǎng)晶處理，然后繼續(xù)加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶 劑，最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶洗滌、干燥后處理得頭孢曲松鈉成品，其特征在于頭孢曲松鈉 的不溶性有機(jī)溶劑為異丙醇。
本發(fā)明采用異丙醇單一溶劑，溶媒使用量大幅度減少，僅為原來(lái)工藝的57%，操作方 便，易于控制，生產(chǎn)周期短(較原來(lái)縮短4小時(shí))，勞動(dòng)強(qiáng)度小，生產(chǎn)成本低，顏色比較 穩(wěn)定，比混合溶媒結(jié)晶的顏色淺0.5 1號(hào)，還能提高產(chǎn)品收率2%，收率達(dá)98%,溶媒毒 性差，也減少了溶媒對(duì)操作人員的危害。
本發(fā)明中
加晶種前加入的頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑與工藝體系中水的總量的體積比控制為異丙醇水=0.5 1.5 : l。
最終工藝體系中加入的頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑總量與工藝體系中水的總量的 體積比控制為異丙醇水- 5 8:i。
實(shí)驗(yàn)情況對(duì)比如下
、結(jié)晶產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)表(析出劑:乙醇丙酮)
樣品水分％含量％比旋度聚合物％顏色pH值有關(guān)物質(zhì)吸收系數(shù)
標(biāo)準(zhǔn)8. 0 11.0(濕品)-153 _170《0.5《7B 6, 0 8. 0495 545
19.7883.09-161. 70. 276B (-)6. 33符合規(guī)定519. 2
29.7983.77-162.20. 285B (-)6. 36符合規(guī)定518. 1
39. 7683. 83-163.90. 286B (-)6.25符合規(guī)定517. 1
49. 5583. 73-162.30. 355B (-)6. 35符合規(guī)定523
:、結(jié)晶產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)表(析出劑:異丙醇)
樣品水分％含量％比旋度聚合物%顏色pH值有關(guān)物質(zhì)吸收系數(shù)
標(biāo)準(zhǔn)8.0 11.0(濕品)-153 -170《0,5《7B6. 0 8.0495 545
19.8183. 04-163.60. 205B6.28符合規(guī)定532.96
210. 2683. 17-164.70. 145B6. 56符合規(guī)定541. 63
39. 7983.21-159.70.454B6, 75符合規(guī)定515.91
49.8083. 55-162.50. 534B6. 44符合規(guī)定524. 41
三:、產(chǎn)品成本評(píng)價(jià)表(析出劑乙醇丙酮)
乙醇 4320元/批
丙酮 40250元/批
合計(jì) 44570元/批。
四、產(chǎn)品成本評(píng)價(jià)表(析出劑異丙醇)
異丙醇23500元/批
合計(jì) 23500元/批。
產(chǎn)品的生產(chǎn)要符合行業(yè)要求，并且其它未詳細(xì)提及的工藝情況同常規(guī)操作，如溶解 溫度10 15'C、養(yǎng)晶時(shí)間0.5小時(shí)、結(jié)晶時(shí)間3小時(shí)、結(jié)晶的洗滌要求、干燥溫度40~ 50°C、真空干燥的真空度控制為0. 095 0. 099MPa，等等。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。 實(shí)施例1
本發(fā)明所述的頭孢曲松鈉的精制工藝，按操作時(shí)間記錄如下
(1) 稱取粗制曲松鈉30g，加水50ml用磁力攪拌溶解10min;加入4g活性炭進(jìn)行脫 色，時(shí)間約20min。
(2) 將上述溶液進(jìn)行真空抽慮。先用濾紙濾去活性炭，再用膜過濾除去微小雜質(zhì)。過濾過程中用體積比1:1的水-異丙醇溶液50ml洗滌濾瓶、洗滌濾餅，將洗滌液一同倒入結(jié)晶
器o
(3) 在水浴中控制結(jié)晶器中的溶液達(dá)到溫度后開始滴加適量的溶析劑，待溶液達(dá)到介穩(wěn) 區(qū)后加入晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)滴加異丙醇，共加入異丙醇380ml。
(4) 溶析結(jié)晶結(jié)束后進(jìn)行真空抽慮，用50ml異丙醇洗滌濾餅兩次，將濾餅在鼓風(fēng)干燥 箱40。C干燥。
收干品29. 42g 收率98%。 實(shí)施例2
本發(fā)明所述的頭孢曲松鈉的精制工藝，按操作時(shí)間記錄如下-
(1) 稱取粗制曲松鈉30g，加水50ml用磁力攪拌溶解lOmin;加入4g活性炭進(jìn)行脫 色，時(shí)間約20min。
(2) 將上述溶液進(jìn)行真空抽慮。先用濾紙濾去活性炭，再用膜過濾除去微小雜質(zhì)。過濾 過程中用體積比1:1的水-異丙醇溶液50ml洗滌濾瓶、洗滌濾餅，將洗滌液一同倒入結(jié)晶 器。
(3) 在水浴中控制結(jié)晶器中的溶液達(dá)到溫度后開始滴加適量的溶析劑，待溶液達(dá)到介穩(wěn) 區(qū)后加入晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)滴加異丙醇，共加入異丙醇380ml。
(4) 溶析結(jié)晶結(jié)束后進(jìn)行真空抽慮，用50ml異丙醇洗滌濾餅兩次，將濾餅在鼓風(fēng)干燥 箱40'C干燥。
收干品29. 46g 收率98.2%。 實(shí)施例3
本發(fā)明所述的頭孢曲松鈉的精制工藝，按操作時(shí)間記錄如下
(1) 稱取粗制曲松鈉30g，加水50ml用磁力攪拌溶解10min;加入4g活性炭進(jìn)行脫 色，時(shí)間約20min。
(2) 將上述溶液進(jìn)行真空抽慮。先用濾紙濾去活性炭，再用膜過濾除去微小雜質(zhì)。過濾 過程中用體積比1:1的水-異丙醇溶液50ml洗滌濾瓶、洗滌濾餅，將洗滌液一同倒入結(jié)晶 器。
(3) 在水浴中控制結(jié)晶器中的溶液達(dá)到溫度后開始滴加適量的溶析劑，待溶液達(dá)到介穩(wěn)區(qū) 后加入晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)滴加異丙醇，共加入異丙醇380ml。
(4) 溶析結(jié)晶結(jié)束后進(jìn)行真空抽慮，用50ml異丙醇洗滌濾餅兩次，將濾餅在鼓風(fēng)干燥箱 40。C干燥。
收干品29. 4g 收率98%。 實(shí)施例4
本發(fā)明所述的頭孢曲松鈉的精制工藝，按操作時(shí)間記錄如下 (1)稱取粗制曲松鈉30g，加水50ml用磁力攪拌溶解10min;加入4g活性炭進(jìn)行脫 色，時(shí)間約20min。(2)將上述溶液進(jìn)行真空抽慮。先用濾紙濾去活性炭，再用膜過濾除去微小雜質(zhì)。過濾 過程中用體積比1:1的水-異丙醇溶液50ml洗滌濾瓶、洗滌濾餅，將洗滌液一同倒入結(jié)晶器。
(3) 在水浴中控制結(jié)晶器中的溶液達(dá)到溫度后開始滴加適量的溶析劑，待溶液達(dá)到介穩(wěn)區(qū)后加入晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)滴加異丙醇，共加入異丙醇380ml。
(4) 溶析結(jié)晶結(jié)束后進(jìn)行真空抽慮，用50ml異丙醇洗滌濾餅兩次，將濾餅在鼓風(fēng)干燥箱40度干燥。
收干品29.6g 收率98.7%。
實(shí)施例5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12，分別取下列參數(shù)參數(shù)組合，其它同實(shí)施例l，結(jié)果相差無(wú)幾，情況良好。
加晶種前加入的頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑與工藝體系中水的總量的體積比分別
為異丙醇:水=0.5 : l、 1.2 :1、 l: 1、 1.5 : l、 0.8 : l、 1.25 : l、 1.1 : l、 1.3 : l。
最終工藝體系中加入的頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑總量與工藝體系中水的總量的體積比分別為異丙醇水=8 : l、 4:i、 6 : l、 7 : l、 8 : l、 5 : 1、 6 : 1、 6.5 : 1。
權(quán)利要求
1、一種頭孢曲松鈉粗品精制工藝，在注射用水中，加入頭孢曲松鈉粗品，溶解至澄清，溶液經(jīng)除菌過濾后，加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑，然后加入無(wú)菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，待析出結(jié)晶后進(jìn)行養(yǎng)晶處理，然后繼續(xù)加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑，最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶洗滌、干燥后處理得頭孢曲松鈉成品，其特征在于頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑為異丙醇。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢曲松鈉粗品精制工藝，其特征在于加晶種前加入的頭 孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑與工藝體系中水的總量的體積比為異丙醇水=0.5
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢曲松鈉粗品精制工藝，其特征在于最終工藝體系中加入的頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑總量與工藝體系中水的總量的體積比為異丙醇水=5 8 : l。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢曲松鈉粗品精制工藝，在注射用水中，加入頭孢曲松鈉粗品，溶解至澄清，溶液經(jīng)除菌過濾后，加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑，然后加入無(wú)菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，待析出結(jié)晶后進(jìn)行養(yǎng)晶處理，然后繼續(xù)加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑，最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶洗滌、干燥后處理得頭孢曲松鈉成品，其特征在于頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑為異丙醇。本發(fā)明采用異丙醇單一溶劑，溶媒使用量大幅度減少，僅為原來(lái)工藝的57％，操作方便，易于控制，生產(chǎn)周期短(較原來(lái)縮短4小時(shí))，勞動(dòng)強(qiáng)度小，生產(chǎn)成本低，顏色比較穩(wěn)定，比混合溶媒結(jié)晶的顏色淺0.5～1號(hào)，還能提高產(chǎn)品收率2％，收率達(dá)98％，溶媒毒性差，也減少了溶媒對(duì)操作人員的危害。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101289458SQ200710014610
公開日2008年10月22日 申請(qǐng)日期2007年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月21日
發(fā)明者呂含富, 孔霽紅, 王龍科, 苗得足, 趙玉山 申請(qǐng)人:山東瑞陽(yáng)制藥有限公司