專利名稱：：溴酚類化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療惡性腫瘤的藥物，具體地說是海洋溴酚類化合物的制備方法、藥理活性、用途及藥學(xué)上可接受的鹽、酯、醚和其它明顯的化學(xué)等價物；該化合物及其衍生物作為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(pra^V7/^cw/"eh'mwe，PTK)抑制劑，可用于治療各種高表達(dá)C-hY受體的惡性腫瘤。技術(shù)背景隨著分子腫瘤學(xué)的發(fā)展，抗腫瘤藥物的研究也從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物趨向作用于分子靶點的新型藥物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是癌癥治療的標(biāo)靶之一，原癌基因C-故是HZ4貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于4號染色體長臂上，編碼145-165kDa跨膜受體(CD117)，具有酪氨酸激酶活性。它的產(chǎn)物是ni型酪氨酸蛋白激酶生長因子受體，其結(jié)構(gòu)類似于巨噬細(xì)胞集落刺激因子和血小板衍生物生長因子受體，屬免疫球蛋白超家族成員，具有胞外5個免疫球蛋白樣類似結(jié)構(gòu)的配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、膜內(nèi)近膜區(qū)和酪氨酸蛋白激酶區(qū)。在正常組織中，C-hY蛋白在肥大細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞和乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)。C-h/信號通路的自分泌和旁分泌刺激參與人腫瘤的發(fā)生，并在多種腫瘤中起到癌基因的作用。C-hY蛋白是生長因子和干細(xì)胞因子(SCF)受體，它和配體干細(xì)胞因子間的相互作用可激活內(nèi)在的酪氨酸激酶，隨之使細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的激活。原癌基因C-A^突變會弓i起C-hY蛋白的胞外段或胞內(nèi)段發(fā)生變化，導(dǎo)致C-;bY蛋白受體持續(xù)開放，各種底物蛋白不斷自身磷酸化，使得調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、凋亡、趨化和粘附等特性的傳導(dǎo)信號級聯(lián)釋放并擴(kuò)大，通過該途徑促進(jìn)了細(xì)胞生長，抑制了細(xì)胞凋亡，細(xì)胞正常生物學(xué)特性消失而發(fā)展為腫瘤細(xì)胞。C-hY的致癌潛能已經(jīng)在許多實驗中得到證實，Hines等發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染了C-to的MCF-7乳腺癌細(xì)胞系在培養(yǎng)基中的生長及增殖速率增快，而且這種增殖可被抗C-hY抗體所阻抑；Caruana等對轉(zhuǎn)染了C-h'f基因的重組NIH3T3成纖維細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)C-;to的活化可促進(jìn)細(xì)胞增殖并且產(chǎn)生一個變異的表現(xiàn)型，這已經(jīng)在細(xì)胞克隆及裸鼠腫瘤模型中得到了證實。近年來，越來越多的研究者研究關(guān)于把C-hY受體作為分子靶治療高表達(dá)C-^受體的腫瘤，尋找小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，從而開發(fā)高效的新型抗癌藥物。從現(xiàn)代藥物研究開發(fā)的歷史可見，每次創(chuàng)新藥物的開發(fā)應(yīng)用，首先來自某類新型天然先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，海洋是生命的起源地，在海洋獨特的生態(tài)環(huán)境中，大多海藻能產(chǎn)生一些很有特色的活性物質(zhì)。發(fā)明人從一種海洋紅藻中得到一個結(jié)構(gòu)新穎的溴酚類化合物，活性測試表明其對PTK酶有很強的抑制活性，可用于高表達(dá)C-to受體的惡性腫瘤的防治，包括胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、肥大細(xì)胞增生型白血病、生殖細(xì)胞腫瘤、小細(xì)胞肺癌、急性白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌和乳腺癌等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供了一種溴酚類藥物在制備治療高表達(dá)C-kit受體惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用，溴酚化合物及其鈉鹽、酯和醚等衍生物對蛋白質(zhì)酪氨酸激酶有較好的抑制作用，可用于高表達(dá)C-hY受體的惡性腫瘤的防治。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)抑制活性的海洋溴酚類化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽、酯、醚和其它明顯的化學(xué)等價物，可用于高表達(dá)C-h7受體的惡性腫瘤的防治。溴酚化合物結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯)-4-溴-5,6-二羥基-1，3-二氫異苯并呋喃3國(2，3-dibromo-4，5畫dihydroxy-phenyl)國4-bromo國5,6國dihydroxy-l，3國dihydroiso-benzofuran溴酚化合物的提取、分離及結(jié)構(gòu)鑒定風(fēng)干的小粘膜藻樣品粉碎后用95%乙醇提取，提取液減壓濃縮；濃縮物用蒸餾水懸浮后，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，減壓濃縮。乙酸乙酯萃取部位進(jìn)行硅膠柱色譜，以石油醚-丙酮梯度洗脫，直至二者體積比為l:1，改用氯仿-甲醇梯度洗脫，最后用95%乙醇洗脫，薄層色譜檢査，合并成分相似的洗脫液，減壓濃縮得24個部分"L24。Ln-L!5[石油醚丙酮=5:l]洗脫部分經(jīng)過SephadexLH-20色譜、硅膠色譜和反相HPLC等分離純化技術(shù)得到純化合物compound1，經(jīng)波譜分析，此化合物為3-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯)-4-溴-5，6-二羥基-1，3-二氫異苯并呋喃(中文)；3-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-4誦bromo-5,6陽dihydroxy誦l，3-dihydroiso畫benzofUran(英文)。上述化合物具有以下理化特性紅色粉末(Me2CO),C14H9Br305，Mp:132~134°C，[a]^。+6。(MeOH，c0.16);HREIMSm/z493.7971Oa/cdforC14H979Br305,493.8000);EIMSm/z500/498/496/494[M]+(8/36/35/10%)，297/295/293(35/77/40)，231/229(100/98);IRv=cm":3415,3386，2866，1595,1464,1408,1358,1308,1277,1163,1024,858,812;'H-顧R(Me2CO-4，500MHz)&6.88(1H,s,H隱6'),6.45(1H，s,H-7),6.31(1H,s,H-6),5.03(1H,d,/=12.0Hz,H-7'a),4.94(1H,d,J:12.0Hz,H-7'b);13C-NMR(Me2CO-4，125MHz)c5:147.0(s,C-5')，145.4(s,C-5)，145.3(s，C-4),143.5(s，C-4'),133.5(s,C-l'),133.2(s,C-1)，132.8(s,C-2'),117.5(s,C-2),115.2(d,C畫6),113.8(s，C-3),107.5(d,C-6'),105.0(s,C-3'),87.9(d,C-7),73.5(t,C-7')。酪氨酸激酶活性抑制活性測試采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA),受體激酶為C-盼，陽性對照藥物Glivic(格列衛(wèi))。細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及生長與細(xì)胞中酪氨酸激酶表達(dá)水平有關(guān)，酪氨酸激酶抑制劑能夠阻斷那些存在酪氨酸激酶過量表達(dá)及活性增加的腫瘤細(xì)胞的生長，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。大多數(shù)細(xì)胞生長因子受體含有酪氨酸激酶的肽鏈序列，故這類受體通稱為酪氨酸激酶受體。根據(jù)肽鏈序列的相似性及結(jié)構(gòu)特點，這些受體被分成若干家族第1類以上皮生長因子受體(EGFR)為代表，此類受體的高表達(dá)常見于上皮細(xì)胞腫瘤；第2類為胰島素受體家族，包括胰島素受體、胰島素樣生長因子受體(IGF-R)和胰島素相關(guān)受體(IRR)等，在血液細(xì)胞腫瘤中常見此類受體的高表達(dá)；第3類為血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)家族，包括PDGFRa，PDGFp，克隆刺激因子(CSF-la)，C-hY等，此類受體在腦腫瘤和血液細(xì)胞腫瘤等中常見高表達(dá)；第4類為纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)家族，包括有FGFR1，F(xiàn)GFR2，F(xiàn)GFR3，F(xiàn)GFR4和角化細(xì)胞生長因子受體等，此類受體在血管生成方面起重要作用；第5類為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)，是血管生成的重要正性調(diào)節(jié)因子；另外，還有肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR)類、FibroneetinIII型受體類及神經(jīng)細(xì)胞生長因子受體(NGFR)家族等。C-ybY受體作為III型蛋白酪氨酸激酶受體超家族成員，利用蛋白酪氨酸激酶抑制劑可抑制其激酶活性來治療高表達(dá)C-hY受體的多種腫瘤，通過作用C-h'f受體，抑制酪氨酸受體磷酸化，抑制酪氨酸激酶異常激活，從而有效地抑制高表達(dá)C-hf受體的多種腫瘤。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(1)、來源豐富我國是海洋大國，擁有豐富的海洋生物資源，褐藻小粘膜藻分布尤其廣泛。(2)、療效顯著作為極具海洋特色的多鹵代化合物，溴酚類藥物是一種新型、高效的酪氨酸激酶抑制劑，在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤療效。(3)、副作用小溴酚類藥物來源于海洋褐藻，屬純天然生物制品，相比化學(xué)合成類藥物具有高效低毒的優(yōu)點。具體實施方式，施例l溴酚化合物的提取、分離及結(jié)構(gòu)鑒定采集并風(fēng)干褐藻小粘膜藻^a^as/fl"a"a樣品8.25kg(干重)，用95%乙醇提取三次，每次72小時；提取液40。C下減壓濃縮的乙醇提取物710g，濃縮物用蒸餾水懸浮后，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，減壓濃縮，得乙酸乙酯相浸膏125g，正丁醇相浸膏70g。乙酸乙酯萃取部位進(jìn)行硅膠柱色譜，以石油醚-丙酮梯度洗脫，直至二者體積比為1:1,改用氯仿-甲醇梯度洗脫，最后用95%乙醇洗脫，薄層色譜檢查，合并成分相似的洗脫液，減壓濃縮得24個部分L,L24。Ln-L,5[石油醚丙酮=5:l]洗脫部分經(jīng)過SephadexLH-20色譜、硅膠色譜和反相HPLC等分離純化技術(shù)得到純化合物18mg，經(jīng)波譜分析，此化合物為3-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯)-4-溴-5,6-二羥基-l,3-二氫異苯并呋喃。實施例2溴酚化合物衍生物的合成[鈉鹽制備](1)藥品3-(2，3-二溴-4,5-二羥基苯)-4-溴-5，6-二羥基-1,3-二氫異苯并呋喃、乙醇、40。/。的NaOH溶液；(2)儀器燒杯、pH酸度計、恒溫槽；、(3)制備方法稱取200mg樣品溶解在50mL乙醇中，然后加入濃度為40。/。的NaOH溶液200mL.用7(TC水浴保溫8h，減壓濃縮，采用正相硅膠色譜(氯仿丙酮=3:l為洗脫劑)進(jìn)行分離、純化，得紅色結(jié)晶compound2(25mg)，產(chǎn)率為10.6%，HREIMSw/z581.7297(c"/cdforC14H579Br3Na305,581.7278)。[酯化反應(yīng)](1)藥品3-(2，3-二溴-4,5-二羥基苯)-4-溴-5,6-二羥基-1,3-二氫異苯并呋喃、乙酸酐、濃硫酸；(2)儀器燒杯、三口燒瓶、磁力攪拌加熱器；(3)制備方法在200mL的圓底燒瓶中，依次加入3-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯)-4-溴-5,6-二羥基-1，3-二氫異苯并呋喃200!1^，乙酸酐(120mL)，加熱回流4h.反應(yīng)變?yōu)槌吻?，繼續(xù)反應(yīng)2h，冷卻后，加大量水使過量的乙酸酐完全水解成乙酸，再用氯仿萃取，分出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，采用正相硅膠色譜(氯仿丙酮=3:l為洗脫劑)進(jìn)行分離、純化，得油狀物compound3(36mg)，產(chǎn)率為13.4%，HREIMS附/z661.8487(ca/cdforC22H1779Br309,661.8423)。[醚化反應(yīng)](1)藥品3-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯)-4-溴-5,6-二羥基-1,3-二氫異苯并呋喃、硫酸二甲酯、氫氧化鉀、丙酮、碳酸氫鈉、蒸餾水、乙酸乙酯；(2)儀器燒杯、三口燒瓶、磁力攪拌加熱器；(3)制備方法取200mg3-(2，3畫二溴陽4，5-二羥基苯)-4-溴-5,6-二羥基-1，3-二氫異苯并呋喃于100mL三口燒瓶中，加入50mL丙酮攪拌使其溶解，再加入一定量的KOH，劇烈攪拌，硫酸二甲酯逐滴加入，20min內(nèi)滴完，反應(yīng)完畢后把丙酮減壓蒸出，回收。剩余物加溫?zé)?%NaHC03，蒸餾水各10mL洗滌，得粗產(chǎn)品，乙酸乙酯中重結(jié)晶得淡紅色晶體compound4(8.6mg)，產(chǎn)率為3.7%，HREIMS附/z549.8632(c"/cdforC18H1779Br305,549.8626)。實施例3酪氨酸激酶活性抑制活性測性采用雙抗體夾心ELISA法。按C-h'H式劑盒說明，將化合物樣品稀釋成一定濃度(lpg/mL)加入到96孔板中，除空白孔外，分別加人100pL血清標(biāo)本，再加人生物素化抗體工作液50pL，混勻后于25。C孵育60min，洗板4次，分別于各孔(包括空白孔)加入辣根過氧化酶標(biāo)記的親和素100)iL，于25°C孵育30min。加底物顯色液(OPD)100pL于各孔避光室溫孵育15min后，每孔加終止液(l.8N硫酸)10(VL并立即置于檢測儀中測定490nm的光吸收值檢測底物磷酸化。陽性對照Glivic(格列衛(wèi))，可競爭性地結(jié)合C-yb'f酪氨酸激酶ATP結(jié)合域，抑制酪氨酸受體磷酸化。表1對蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的抑制率(％)Figure1Inhibitionofproteintyrosinekinase樣品抑制率％濃度評價Compound177.5(ljig/mL)有抑制作用Compound272.8(l|ig/mL)有抑制作用Compound356.4(l昭/mL)有抑制作用Compound467.5(l嗎/mL)有抑制作用陽性對照Glivic_80(10一/mL)_有抑制作用:溴酚化合物及其鈉鹽、酯和醚等衍生物對蛋白質(zhì)酪氨酸激酶有較好的抑制作用，可用于高表達(dá)C-hY受體的惡性腫瘤的防治。實施例4細(xì)胞毒活性測試(1)實驗材料瘤株Bel-7402人肝癌細(xì)胞株；PC-3M人胰腺癌細(xì)胞株；MCF-7人乳腺癌細(xì)胞株；A549人肺癌細(xì)胞株；A2780人卵巢癌細(xì)胞株；K562人白血病細(xì)胞株;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所藥理研究室提供。MTT(購自Sigma公司)，用生理鹽水溶解，配制成5mg/mL的工作液，-20°C保存；二甲基亞砜(DMSO)為西安化學(xué)試劑廠生產(chǎn)，分析純。(2)實驗方法(MTT分析法)原理MTT分析法是代謝還原四氮唑鹽3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide(MTT)為基礎(chǔ)?；罴?xì)胞的線粒體中存在與NADP相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的MTT還原為不溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶(Formazan)，而死細(xì)胞此酶消失，MTT不被還原，用DMSO溶解Formanzan后可用酶標(biāo)儀在550nm波長處檢測光密度。MTT法操作簡便，敏感，可重復(fù)性強及信號-噪音比好。方法取對數(shù)生長期的Bel-7402、PC-3M、MCF-7、A549、A2780和K562細(xì)胞株，采用RPMI1640pH7.4的完全培養(yǎng)基，在37°C、5%C02條件下常規(guī)培養(yǎng)，調(diào)整為適當(dāng)濃度后接種于96孔培養(yǎng)板，每孔90|iL，化合物1-4用DMSO溶解為10mg/mL，再用RPMI1640培養(yǎng)液稀釋至所需濃度后加入接種的細(xì)胞中，每孔10pL，使其濃度分別為0.01,0.1,1，10和100pL/mL,每個濃度均設(shè)4復(fù)孔。同時設(shè)相應(yīng)濃度的DMSO溶媒對照和化合物顯色濃度的平行空白對照，以消除DMSO和樣品顏色的干擾。采用改良的MTT法，化合物與細(xì)胞接觸48小時后，每孔加入5mg/mLMTT20^iL,37。C條件下，5%C02繼續(xù)培養(yǎng)4小時，，快翻法除去上清液，每孔加入DMSO100^iL，微型振蕩器震蕩10分鐘，于酶標(biāo)儀在570nm波長處檢測每孔OD值，計算抑制率，并用LOGIT法計算半數(shù)抑制濃度(IC5。)。(3)實驗結(jié)果(見表2)表2細(xì)胞毒活性測試結(jié)果Table2Cytotoxicityofcompounds(MTT)IC50(jig/mL)Compound1Compound2Compound3Compound4Bel-74022.75土1.25>10>102.74±1.26PC-3M2.84±1.64>103.26±1.81>10MCF-7>103.04士1.522104.04±1.95A5491.83±0.641.95±0.873.02±1.753.16±1.53A27802.43±1.252.13±0.965.85±2.27>10K5621.41±0.714.54±2.12>105.41±2.11結(jié)果表明，溴酚化合物及其鈉鹽、酯和醚等衍生物對以上腫瘤細(xì)胞具有不同程度的細(xì)胞毒活性，提示其具有一定的抗腫瘤功效。實施例5體內(nèi)動物試驗1、實驗材料(1)瘤株小鼠肉瘤s，實體瘤，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所引進(jìn)，山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥理室低溫凍存保種，復(fù)蘇后傳代5、6、7代的細(xì)胞懸液。(2)實驗動物青島市實驗動物中心提供純種昆明小鼠，雌雄各半,體重18-23g，隨機分組。2、試驗方法(1)小鼠S,80荷瘤鼠造模選取接種S，實體瘤78d后生長良好的小鼠，急性處死；抽取腹水瘤細(xì)胞，用生理鹽水洗滌離心2次，換用RPMI-1640培養(yǎng)液再洗一次；將腫瘤細(xì)胞懸液放入含10%小牛血清、青霉素100IU/mL的RPMI-1640培養(yǎng)液中，稀釋成最終濃度(104107)個/1^的單細(xì)胞懸液。苔盼藍(lán)(Trypanblue)染色檢查活細(xì)胞數(shù)，成活率95%以上即可接種。昆明小鼠50只,每只于左前肢腋窩皮下接種0.2mLS，瘤細(xì)胞懸液，整個操作過程30min內(nèi)完成；24h后隨機分為5組，10只/組，雌雄各半，分籠喂養(yǎng)。(2)分組及給藥受試組藥物[3-(2,3-二溴-4，5-二羥基苯)-4-溴-5，6-二羥基-l,3-二氫異苯并呋喃]用5%的乙醇溶解，稀釋成相應(yīng)的給藥濃度，以0.4mL/只(4.94mg/kg)灌胃作為高劑量組；以0.4mL/只(2.47mg/kg)灌胃作為中劑量組；以0.4mL/只(1.24mg/kg)灌胃作為低劑量組。每日灌服ig—次，連續(xù)7d;陽性對照組以1.5mg/mL環(huán)磷酰胺溶液0.4mL/只灌胃作為陽性對照組；溶媒對照組等體積5%乙醇灌胃，每日一次;隔天稱體重，觀察小鼠生長情況。末次給藥24h后，頸椎脫臼處死小鼠，取瘤塊和胸腺，計算腫瘤生長的抑制率(抑瘤率)和胸腺指數(shù)。(3)指標(biāo)檢測a抑瘤率抑瘤率(％)=(:空白對照組平均瘤重-實驗組平均瘤重y空白對照組平均瘤重x1000/0見表3。結(jié)果顯示，低、中、高劑量組的平均瘤重均低于空白對照組，且呈劑量依賴性，高劑量組的瘤重和陽性對照組的瘤重與空白對照組比較差異均有顯著性。表中*表示與空白對照組比較有顯著性差異(P<0.05)。表3小鼠瘤重及抑瘤率(±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>見表4。陽性對照組的胸腺指數(shù)明顯下降，低、中、高劑量組的胸腺指數(shù)上升，其中中劑量組較為明顯；中劑量組同陽性對照組有顯著差異；說明環(huán)磷酰胺可抑制荷瘤鼠的胸腺，而中劑量組明顯可使胸腺增大。表中*表示與環(huán)磷酰胺陽性對照組比較有顯著行差異(PO.05)。表4胸腺指數(shù)(±s，n=10)Table4IndexofThymus(±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>正常機體的免疫防御處于平衡狀態(tài)，而腫瘤患者的免疫功能失去平衡;化療作為腫瘤治療的主要手段存在毒副作用，免疫抑制是其中之一。機體的免疫狀態(tài)影響著腫瘤形成，增強機體的免疫功能是腫瘤防治的有效途徑。研究表明接種腫瘤細(xì)胞后，動物的免疫器官胸腺的重量降低；注射環(huán)磷酰胺組胸腺指數(shù)顯著低于其它各組，表明環(huán)磷酰胺有免疫抑制作用。本實驗各劑量組的胸腺指數(shù)上升，且呈劑量依賴性，表明藥物[3-(2,3-二溴-4，5-二羥基苯)-4-溴-5，6-二羥基-l,3-二氫異苯并呋喃]可提高胸腺的免疫功能。權(quán)利要求1.溴酚類化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。2.溴酚類化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述溴酚類化合物為3-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯)-4-溴-5,6-二羥基-1,3-二氫異苯并呋喃及其藥物學(xué)上可接受的鹽、酯或醚。3.溴酚類化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述制備治療惡性腫瘤藥物是指制備治療各種高表達(dá)C-hY受體的惡性腫瘤藥物。全文摘要本發(fā)明涉及治療惡性腫瘤的藥物，具體地說是溴酚類化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明溴酚化合物及其鈉鹽、酯和醚等衍生物對蛋白質(zhì)酪氨酸激酶有較好的抑制作用，可用于高表達(dá)C-kit受體的惡性腫瘤的防治。文檔編號C07D307/00GK101283998SQ200710014328公開日2008年10月15日申請日期2007年4月13日優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日發(fā)明者史大永,曉范,袁兆慧,鳳許,韓麗君申請人:中國科學(xué)院海洋研究所