專利名稱：Gaba-b受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有正變構(gòu)GABAB受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的化合 物，制備所述化合物的方法，以及它們在抑制暫時性食管下端括約肌松 弛、治療胃食管反流疾病、以及治療功能性胃腸障礙和腸易激惹綜合征 (IBS)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
食管下端括約肌(LES)易于間歇性松弛。因而，由于在那時機械屏 障暫時性消失，使得胃中的流體能夠進入食管，從而發(fā)生下文中稱為"反 流"的現(xiàn)象。
胃食管反流疾病(GERD)是最為普遍的上胃腸道疾病。目前的藥物療 法目的在于減少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.現(xiàn)已認為反流的主要 機理取決于低滲的食管下端括約肌.然而，最近的研究(例如， 腺/畫:^De"f (7夠
G"Wraew^y)/. L535)已經(jīng)表明大多數(shù)的
反流事件發(fā)生于暫時性食管下端括約肌松弛(TLESR)期間，即該松弛不 是由吞咽引發(fā)的。還已發(fā)現(xiàn)經(jīng)常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中是 正常的。
因此，需要一種治療方法以降低TLESR的發(fā)病率，并由此預(yù)防反
流o
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)GABAB-受體激動劑能夠抑制TLESR,這點在W098/ 11885 Al中已經(jīng)得到了公開。
GABA(4-氨基丁酸)是一種中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)。 通常將GABA受體分為GABAa和GABAe受體亞型。GABAb受體屬于 G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)超家族。
研究最多的GABAB受體激動劑巴氯芬(4-氨基-3-(對氯苯基)丁酸； 7^開于CH 449046中)用作解痙藥。EP 356128 A2描述了 GABAB受體激
動劑(3-氨基丙基)甲基次膦酸在治療中的應(yīng)用，特別是在治療中樞神經(jīng) 系統(tǒng)障礙中的應(yīng)用。
EP 463969 Al和FR 2722192 Al公開了在丁基鏈的3-碳上具有不同 雜環(huán)取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 AI公開了與GABAB受體 位點有高度親和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 Al公開了 (3-氨基丙基)曱基次膦酸的衍生物，它們被描述為有效的GABAs受體激動 劑。在WO 01 / 41743 Al和WO 01 / 42252 Al中還分別公開了其他的 (3-氨基丙基)曱基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在丄Me丄C/zem. (7"5人 3S, 3"7-33"中討論了幾種次膦酸類似物關(guān)于它們與GABAB受體親和 力的構(gòu)效關(guān)系。在5/owg. c^We丄CTzem.丄e仏<79卯」，S， 3059-30" 中討論了亞石黃酸類似物及其GABAb受體活性。關(guān)于GABAs配體更為綜 合寸生的4苗述可參見 Cw t . A/e<i, C7zew.-Cewfra/ A^rvom1 Sj^stew
04^^《# Wj2^TV夕源斧
已公開了 2，6-二叔丁基-4-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)苯酴(CGP7930)和 3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2,2-二曱基丙醛(公開于US 5,304, 685中) 能夠?qū)μ烊缓椭亟M的GABAB受體活性產(chǎn)生正變構(gòu)調(diào)節(jié)(5"o"e(y/or
已描述了 N，N-二環(huán)戊基-2-曱基硫烷基(sulfanyl)-5-硝基-嘧啶-4,6-二 胺能夠?qū)ABAB受體產(chǎn)生正變構(gòu)調(diào)節(jié)(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307(2003), 322-330)。
最近有關(guān) GPCR 變構(gòu)調(diào)節(jié)的綜述可參見Expert
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物:<formula>formula see original document page 21</formula>
W表示C廣do烷基；Crdo烯基；(:2-。1()炔基；或C3-do環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個d-do烷氧基，CVdo環(huán)烷基、d-do硫代烷氧 基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或 者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個CrCu)烷基、c2-c10 烯基、CVdo炔基、C3-do環(huán)烷基、d-do烷氧基、Crdo硫代烷氧基、 S02R7、卣素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的r/中使用的 任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、d-do烷基、c廣do烷 氧基或CVdo硫代烷氧基取代，其中所述d-d。烷基可進一步被一個或 兩個芳基或雜芳基取代；
RZ表示NRSR65
R 表示(Vd。烷氧基，任選被一個或多個d-d。硫代烷氧基、C3-do 環(huán)烷基、
酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；
任選各自被一個或多個d-do烷氧基、d-do硫代烷氧基、C3-Cu)環(huán)烷
基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-Cu)烷基、C2-C10
烯基、C2-d。炔基、C3-do環(huán)烷基、d-c!o烷氧基、d-d。硫代烷氧基、
卣素、羥基、巰基，硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
R3表示氨基，任選被d-C!o烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10
環(huán)烷基單或雙取代；
R4表示d-do烷基；CVd。烯基；C2-do炔基；C廣do烷氧基；或 C3-d。環(huán)烷基，任選各自被一個或多個d-do烷氧基、C3-d。環(huán)烷基、 d-do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、酮基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 co2r10、 cor10、腈、s02nr8r9、 sc^r11, nr8s02r9、 nr8c=onr9、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-Cu)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。環(huán)烷基、d-d。烷氧基、CVdo硫代烷氧基、 鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 s02NR8R9、
nr8so2r9、 co2r1q、 so3r7、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，
其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個 卣素、d-do烷基、C廣do烷氧基或d-do硫代烷氧基取代，其中所述 Crd。烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；
115表示C廣d。烷基；C2-do烯基；C2-d。炔基；或C3-do環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個Crdo烷氧基、CVd。環(huán)烷基、d-do硫代烷氧 基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、腈、或 者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C!-C!o烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣d。烷氧基、d-d。硫代烷氧基、 卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 c02R1C)、腈， 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；
R6表示d-d。烷基；CVd。烯基；C2-do炔基；或C3-d。環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個d-d。烷氧基、C3-d。環(huán)烷基、d-Cu)硫代烷氧 基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1g、腈、或 者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個Crd。烷基、C2-C10 烯基、C2-C!。炔基、Crd。環(huán)烷基、d-d。烷氧基、d-Q。硫代烷氧基、 卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、腈， 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；
或RS和RS—起形成包括3至7個選自C、 N和O的原子的環(huán)，其 中所述環(huán)任選被一個或多個d-do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10 環(huán)烷基、C廣do烷氧基、C廣do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、
酮基、羧酸、conr8r9、 co2r1q、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取 代；
R〒各自獨立地表示C廣do烷基；
R8各自獨立地表示氬、d-d。烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選可進一步被一個或多個卣素、CrC!o烷基、d-do烷氧基、 或d-d。發(fā)u代烷氧基取代；
W各自獨立地表示氫、d-d。烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選可進一步被一個或多個囟素、d-do烷基、d-Cu)烷氧基、 或d-do硫代烷氧基取代；
R"各自獨立地表示Crdo烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中 所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、Crdo烷基、d-do 烷氧基、或d-d。硫代烷氧基取代；
R"表示d-C!o烷基，芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 可進一步被一個或多個鹵素、C廣d。烷基、d-Cui烷氧基、或d-do硫 代烷氧基取代；
其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或多個可替 換為o、 n或s的碳原子；其中沒有一個o、 n或s位于與任何其他o、 n或s鄰近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或 多個被氟代替的碳原子；
以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物的對映異構(gòu)體 及其鹽；
以下除外
1H-咪唑-5-羧酸，l-[ (2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[[(苯基氨基)羰基] 氨基]_2_ ( l-哌啶)-,甲酯；和
1H-咪唑-5-羧酸，H(2-氯-6-氟苯基)曱基]-4-[[[ (3-曱氧基丙基) 氨基]羰基]氨基]-2- ( l-哌啶)-,甲酯。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R^表示CrC4烷基，其任選被一個芳 基或兩個雜芳基取代。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，W表示雜芳基，任選被一個或多個 C廣Cio^^^&、 C2-C10歸^^、 C2-C10塊^^、 C3-C10環(huán)^ -^、 Ci-Cio^fe氧^^、 Crdo硫代烷氧基、s02R7、卣素、羥基，巰基、硝基、酮基、羧酸、
CONR8R9、 NR8COR9、 c02R1G、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代。 在本發(fā)明的又一個實施方案中，W表示芳基，任選被一個或多個 C廣do烷基、C2-d。烯基、C2-d。炔基、C3-do環(huán)烷基、Crdo烷氧基、 d-C!o硫代烷氧基、s02R7、卣素、羥基，巰基、硝基、酮基、羧酸、 CONR8R9、 NR8COR9、 c02R1G、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代。 在本發(fā)明的一個進一步的實施方案中，R^表示未^皮取代的苯基。 在本發(fā)明的又一個實施方案中，W表示CVC4烷氧基，任選,皮一個 或多個d-do硫代烷氧基、C3-Cw環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、
羧酸、conrSr8、 nr8cor9、 co2r1g、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳 基取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，rS表示叔丁基。
根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的實施方案，RS表示d-do烷基，任選被 一個或多個Crdo烷氧基、d-do硫代烷氧基、C3-do環(huán)烷基、酮基、 卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、腈、或者一 個或兩個芳基或雜芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明又一個進一步的實施方案，R3表示被一個CrC4烷氧基
取代的d-C4烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述d-C4烷氧基是甲氧基。
在本發(fā)明一個進一步的實施方案中，W表示d-C7烷基、C2-C7烯 基、C2-C7炔基或CVC7環(huán)烷基，任選被一個或多個d-do烷氧基、C3-C10
環(huán)烷基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、羧酸酯、羧酸
酰胺、腈、s02NR8R9、 NR8s02R9、 NR8C=OR9、或一個或兩個芳基或雜 芳基取代，其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被 一個或多個卣素、(Vdo烷基、d-do烷氧基或Crdo硫代烷氧基取代， 其中所述d-do烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代。
在本發(fā)明一個進一步的實施方案中，！^表示CrC4烷基，任選一皮一 個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的W中使用的任何芳基或
雜芳基可進一步被一個或多個面素、C廣Cu)烷基取代，其中所述d-C!o
烷基可進一 步被一個或兩個芳基或雜芳基取代。
在本發(fā)明又一個進一步的實施方案中，RA表示d-C4烷基，被一個 或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R"中使用的任何芳基或雜 芳基可進一步被一個或多個卣素、C廣do烷基取代，其中所述C廣do烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代。
在本發(fā)明的一個進一步的實施方案，R"表示芳基或雜芳基，任選被 一個或多個C!-do烷基、CVdo烯基、C2-do炔基、C3-d。環(huán)烷基、C廣Ck)
烷氧基、Crd。硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1()、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定 義的R"中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個鹵素、CrC10 烷基取代，其中所述CrC10烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取 代。
在本發(fā)明又一個進一步的實施方案，R"表示苯基，任選被一個或多 個Ci-Cio坑^^、 C2-C10歸^^、 C2-C10塊^^、 C3-Cio環(huán)坑^^、 Ci-Cio坑氧^^、 d-d。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中 使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、CrC10烷基取代， 其中所述d-do烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代。
在本發(fā)明一個進一步的實施方案，W表示苯基，并且所述苯基被一 個或多個d-d。烷基、C2-d。烯基、C2陽d。炔基、C3-d。環(huán)烷基、d-d。 烷氧基、Odo硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定 義的R"中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、CrC10 烷基取代，其中所述d-Cu)烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取 代。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R^表示d—4烷基。 在本發(fā)明的又一個實施方案中，RS表示曱基。 在本發(fā)明的另一個實施方案中，RS表示d—4烷基。 在本發(fā)明的又一個實施方案中，R"表示曱基。
在本發(fā)明的一個進一步的實施方案中，W和116形成由5或6個選 自C、 O或N的原子組成的環(huán)。 在本發(fā)明的一個實施方案中， W表示芳基； R2表示NR5R6; R3表示Crd。烷氧基；或
W表示d-d。烷基；任選被一個或多個Crdo烷氧基取代，
W表示d-C!o烷基；任選被一個或多個C廣CK)烷氧基、C3-do環(huán)烷
基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、酮基、羧酸、CONR8R9、 nr8cor9、 co2r10、 cor10、腈、S02nr8r9、 S02rn 、 nr8S02r9 、 nr8c=or9、或一個或兩個芳基或雜芳基取代一個芳基取代；或
R"表示芳基或雜芳基，任選被一個或多個d-do烷基、Crdo烯基、 CVdo炔基、C3-do環(huán)烷基、d-do烷氧基、C廣do硫代烷氧基、鹵素、
羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、
C02R1Q、 S〇2R7、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義 的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、C廣Ck) 烷基、d-do烷氧基、或d-Cu)硫代烷氧基取代，其中所述OCu)烷基 可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；
115表示d-d。烷基；
RS表示C!-d。烷基；
R〃各自獨立地表示Crd。烷基；
RS各自獨立地表示氫、d-Cu)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素、d-do烷基、d-do烷氧基或 d-do辟u代烷氧基取代；
119各自獨立地表示氳、d-Cu)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素、C廣do烷基、d-Cn)烷氧基或 d-Q。硫代烷氧基取代；
R^各自獨立地表示d-CK)烷基；
R"表示d-d。烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 進一步被一個或多個囟素、d-do烷基、d-Cuj烷氧基或C!-C!o硫代烷 氧基取代；
其中每個烷基獨立地具有一個或多個可替換為0、N或S的碳原子； 其中沒有一個o、 n或s位于與任何其他o、 n或s鄰近的位置；其中 每個烷基獨立地具有一個或多個被氟代替的碳原子。
在本發(fā)明的一個實施方案中，
Ri表示苯基；
R 表示NR5R6;
R3表示Crdo烷氧基；或
R 表示d-do烷基；任選被一個或多個d-do烷氧基取代，114表示d-do烷基；任選被一個或多個CVd。烷氧基、C3-do環(huán)烷 基、d-CK)硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、酮基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 c02r1()、 cor1。、腈、s02nr8r9、 sc^r11, nr8s02r9 、 nr8c=or9、或一個或兩個芳基或雜芳基取代一個芳基取代；或
R"表示芳基或雜芳基，任選被一個或多個CrCu)烷基、Crdo烯基、 C2-d。炔基、C3-do環(huán)烷基、C廣d。烷氧基、d-do硫代烷氧基、鹵素、
羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、
c02R1G、 s02R7、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義 的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、d-do 烷基、d-d。烷氧基、或Crd。硫代烷氧基取代，其中所述CVCu)烷基 可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；
W表示曱基；
116表示曱基；
R7各自獨立地表示d-d。烷基；
RS各自獨立地表示氬、d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素、C廣do烷基、d-do烷氧基或 Crdo硫代烷氧基取代；
W各自獨立地表示氫、d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素、CVCu)烷基、d-Cu)烷氧基或 d-do硫代烷氧基取代；
R"各自獨立地表示d-d。烷基；
RU表示d-d。烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 進一步被一個或多個鹵素、C廣do烷基、C!-do烷氧基或C!-do硫代烷 氧基取代；
其中每個烷基獨立地具有一個或多個可替換為0、n或s的碳原子； 其中沒有一個o、 n或s位于與任何其他o、 n或s鄰近的位置；其中 每個烷基獨立地具有一個或多個被氟代替的碳原子。
本發(fā)明的 一 個實施方案涉及選自以下的化合物
叔丁基4-{[ (4-氯苯曱?；?氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (2-苯基丁酰基)氨基]-1//-咪 唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[(曱氧基乙?；?氨基]-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(苯基乙?；?氨基]-1//-咪唑 -5-羧酸酯；
叔丁基4-{[(苯曱基氧基)乙?；鵠氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-歡酸酯；
叔丁基-2- ( 二甲基氨基)-4-[ ( 3,3-二甲基丁?；?氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[(苯氧基乙酰基)氨基]-l-苯基-l/7-咪 哇-5-羧酸酯；
叔丁基4- ({[4-(苯甲基氧基)苯基]乙?；?氨基)-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 2,3-二氳-1-苯并呋喃-2基羰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[ (2-噻吩乙酰基)氨基]-1//-咪 唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2,4-二曱氧基苯曱?；?氨基]-2- (二甲基氨基)-l-苯 基_1//_咪唑_5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( 4-氯苯基)乙?；鵠氨基}-2- ( 二曱基氨基)-l-苯基-lW-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[ (2-苯氧基丙?；?氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4_{[ (3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2,3-二氳-1,4-苯并二氧芑(benzodioxm) -2基羰基)氨 基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (2,5-二氯-3-噻吩)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯 基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (4-氯-1,3-二曱基-1//-吡咯并[3，4-6]吡啶-5-基)羰基]氨 基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[5- ( 4-氯苯基)-2-曱基-3-糠酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基) —1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2,1,3-苯并嗜二唑(benzoxadizol) -5-基羰基)氨基]-2-(二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙?；鵠氨基}-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯甲?；?氨基]-2- ( 二甲基氨基)-l-苯基-l仏 咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (3-氯-l-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4- ({[1- (4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[2- (4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基) -1 -苯基-1 //-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-2- ( 二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-1,1-二甲基乙基4-{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-U-二甲基乙基4-[(2,3-二氫-l,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨 基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基2- (二曱基氨基)-4-[(4-甲基苯甲?；?氨 基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2一曱氧基—l,l-二甲基乙基4-[(3,4-二氯苯曱?；?氨基]-2- ( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-1,1_二甲基乙基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙酰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}-2- ( 二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪哇-5-，復(fù)酸酯；
叔丁基4-[ ( 3-氯-4-氟苯曱?；?氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (4-丁氧苯曱?；?氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (4-丁氧苯曱?；?氨基]-2- (二曱基氨基)小苯基-1//-咪唑-5-狻酸酯；
叔丁基2- (二甲基氨基)-4- ( {A4 (4-曱基苯基)磺?；鵠-L-苯基 丙氨?；鶀氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二甲基氨基)-4-[ (3,4-二甲基苯曱?；?氨基]-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二甲基氨基)-l-苯基4- ({[1-苯基-5-(三氟曱基) 吡唑-4-基]羰基}氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (2,4-二氯苯氧基)乙?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基-l/f-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二甲基氨基)-l-苯基4-{[ ( 1-苯基-5-丙基-111-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 5-叔丁基-2-曱基-3-糠?；?氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4- ( {[3-氯-4-(異丙基磺?；?-2-噻吩基]羰基}氨基)-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[5- (4-氯苯基)2-(三氟甲基)-3-糠酰基]氨基}-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4- ( {[3-叔丁基-1- (2,4-二氯苯曱基)-1//-吡唑-5-基]羰基} 氨基)-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ (4-甲基-2-苯基1,3-噻唑-5-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1/^-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4- ( {[1- (4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-4-基]羰基} 氨基)-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯曱?；?氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-溴-2-氯苯曱?；?氨基]-2-( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(4-溴-2-曱基苯曱酰基)氨基]-2-( 二曱基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-氯-2-曱基苯甲?；?氨基]-2-( 二曱基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2國曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2-氯-4,5-二曱基苯曱?；?氨基]-2- ( 二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2,4-二氟苯曱?；?氨基]-2- ( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(3-苯基丙酰 基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2-氯-6-甲氧基異煙酰基)氨基]-2-( 二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基-2-( 二曱基氨基)-4-[(2,4-二曱基苯甲酰基) 氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2-氯苯甲酰基)氨基]-1-苯基-2-吡咯-1-基-1//-咪唑-5-羧 酸酯；
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-177-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-1,1-二曱基乙基-2- ( 二曱基氨基)-4-{[4-氟-2-(三氟甲基) 苯曱?；鵠氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基_2- ( 二甲基氨基)-4-[4-氟-2-曱氧基苯曱酰 基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-氯-2-曱氧基苯曱?；?氨基]-2-( 二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-{[2-(三氟曱基)苯曱?；鵠氨 基}-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2-氯苯曱?；?氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- ( 二甲基氨基)-4-[ ( 2-甲氧基苯曱?；?氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-曱基-3-苯基異嗜唑-4-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( 3-氯-2-噻吩)羰基]氨基}-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-曱氧基-1,1-二甲基乙基4-{[(苯曱氧基)乙?；?氨基}-2-(二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[4-氯-2-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (3,3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基 丙?；?氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 4-乙氧基苯甲?；?氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( l-乙?；哙?4-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-甲基-2-苯基-2//-1,2,3-三唑-4-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ ( 2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基卜l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[2- (4-氯苯氧基)吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( 1-叔丁基-3-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (3-叔丁基-1-甲基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (4-溴-1-乙基-3-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ (5-氯-1-甲基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
1//-咪唑-5_羧酸，4-[[[2-(2,3-二氫-5-苯并呋喃)_4-噻唑基]羰基]氨
基]-2-(二甲基氨基)-i-苯基u-二甲基乙酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[ ( {1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基] 哌啶-4-基}羰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基)-l-苯基-l/7-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-{[ (4-甲基-2-吡溱-2-基-l,3-噻唑-5-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4- ({[1- (4-曱氧基苯基)-5-甲基-1//-吡 唑-4_基]羰基}氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(,苯基甘氨?；?氨基]-li/-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[(,甲基-從苯基甘氨?；?氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[ (2,3-二氬-lH-吲哚-l-基乙?；?氨基]-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[ ( 1//-吲咮-1-基乙?；?氨基]-1-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-[1//-苯并咪唑-1-基乙?；?氨基]-2- (二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基2-(二曱基氨基)-4-{[( 2-氧代-2,3 二氫-1/Z-吲哚-l-基)乙?；鵠氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基-2-( 二甲基氨基)—1-苯基-4-{[( 2-噻吩基氨基)羰基]氨基}-1//-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[(苯曱基氨基)羰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；和
叔丁基4- ({[ (4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
以上式(I)化合物可用作正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑以及激動劑。
以上式(I )化合物的分子量通常在300g/mol至700g/mol的范圍內(nèi)。
應(yīng)該理解本發(fā)明還涉及式(I)化合物的任何和全部互變異構(gòu)形式。
式(I)的定義中使用的常用術(shù)語具有以下含義
C1-C10烷基是具有l(wèi)-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異
戊基、己基或庚基。烷基可以包含一個或多個選自O(shè)、 N和S的雜原子， 即 一 個或多個碳原子可以被此類雜原子取代.此類基團的實例是甲基-乙基醚、曱基-乙基胺和甲基-硫代曱基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基 的一個或多個氫原子可以;故氟原子取代。
d-C7烷基是具有l(wèi)-7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊 基、己基或庚基。烷基可以包含一個或多個選自O(shè)、 N和S的雜原子， 即一個或多個碳原子可以被此類雜原子取代.此類基團的實例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代曱基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基 的一個或多個氫原子可以被氟原子取代。
d-C4烷基是具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可以包 含一個或多個選自O(shè)、 N和S的雜原子，即一個或多個^^原子可以一皮此 類雜原子取代。此類基團的實例是曱基-乙基醚、曱基-乙基胺和甲基-硫 代甲基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基的一個或多個氫原子可以被氟原 子取代。
(VCK)烯基是具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯基、 異丙烯基和l-丁烯基。烯基可包含一個或多個選自O(shè)、 N和S的雜原予， 即一個或多個碳原子可以被此類雜原子取代。烯基的一個或多個氫原子 可以一皮氟原子取代。
C2-C1()炔基是具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如乙炔基、 2-丙炔基和丁-2-炔基。炔基可包含一個或多個選自O(shè)、 N和S的雜原子， 即一個或多個碳原子可以被此類雜原子取代。炔基的一個或多個氫原子 可以被氟原子取代。
(33-(31()環(huán)烷基是具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基也可以是未飽和的。環(huán)烷基可以具有一個或多 個選自O(shè)、 N和S的雜原子，即一個或多個碳原子可以被此類雜原子取 代。環(huán)烷基的一個或多個氬原子可以被氟原子取代。
d-do烷氧基是具有1-10個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊 氧基、己氧基或庚氧基。烷氧基可以是環(huán)狀的，部分未飽和的或未飽和 的，例如丙烯氧基或環(huán)戊氧基。烷氧基可以是芳族的，例如苯甲氧基或
苯氧基。
d-C4烷氧基是具有l(wèi)-10個碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。烷 氧基可以是環(huán)狀的，部分未飽和的或未飽和的，例如丙烯氧基或環(huán)戊氧 基。烷氧基可以是芳族的，例如苯曱氧基或苯氧基。
d-d。硫代烷氧基是具有l(wèi)-10個碳原子的硫代烷氧基，例如硫代曱 氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、正硫代丁氧基、硫代異丙氧基、硫 代異丁氧基，仲硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、硫代戊氧基、硫代己氧基 或硫代庚氧基。硫代烷氧基可以是未飽和的，例如硫代丙烯氧基或者是 芳族的，例如疏代苯甲氧基或硫代苯氧基。
本文中的術(shù)語"芳基"被定義為具有6-14個碳原予的芳環(huán)，其包含 單環(huán)或多環(huán)化合物，例如苯基、苯曱基或萘基。多環(huán)是飽和的，部分未 々包和或々包和的。
本文中的術(shù)語"雜芳基"；波定義為具有3-14個碳原子的包含單環(huán)和 多環(huán)化合物兩者的芳族環(huán)，其中一個或幾個環(huán)原子是氧、氮或硫，例如 呋喃基、噻吩基或咪唑并吡啶、苯并咪唑基、哌啶基、糠?；⑦吝蚧?、 吡咬基、噻唑基、咪唑基(imizole) 、 二氳苯并p夫喃、二氬苯并二哺烷 (dihydrobenzodioxine )、遙吩基、苯并p塞吩基或異嗜、峻基(isoxzolyl)。 多環(huán)是飽和的，部分未飽和或飽和的。
本文中使用的囟素選自氯、氟、溴或碘。
本文中的術(shù)語"酮基"被定義為與碳原子雙鍵結(jié)合的二價氧原子。 碳原子位于鄰近于與二價氧鍵合的碳原子處。
當(dāng)式(I)化合物具有至少 一個不對稱碳原子時，它們能夠存在幾種 立體化學(xué)形式。本發(fā)明包括了異構(gòu)體的混合物以及單獨的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明進一步包括幾何異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體和 非對映體。
在應(yīng)用時，式(I)化合物可以是中性形式，例如羧酸，或者是鹽的 形式，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。例如所述化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、 鈣鹽或鎂鹽。
式(I)化合物可用作正變構(gòu)GBR(GABAB受體)調(diào)節(jié)劑。正變構(gòu) GABAB受體調(diào)節(jié)劑被定義為 一種通過與GABAB受體蛋白在不同于內(nèi)源 性配體所使用的位點上相結(jié)合，從而能夠使GABAB受體對GABA和
GABAs受體激動劑更為敏感的化合物。正變構(gòu)GBR調(diào)節(jié)劑與激動劑產(chǎn) 生協(xié)同作用，從而增加了 GABAB受體激動劑的效能和/或內(nèi)在效力。 還顯示正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑能夠產(chǎn)生激動作用。因此，式(I)化 合物能夠有效用作完全激動劑或部分激動劑。
本發(fā)明的進一步的方面是用于治療的式(I)的化合物。
由于施用了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而使得GABAB受體對GABAB受體激動劑 更為敏感，因此觀察到GABAB激動劑對暫時性食管下端括約肌松弛 (TLESR)的抑制作用增強。因而本發(fā)明涉及式(I)的正變構(gòu)GABAb受 體調(diào)節(jié)劑，任選與GABAB受體激動劑組合，在制備用于抑制暫時性食 管下端括約肌松弛(TLESRs)的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動劑組合，在制備用于預(yù)防反流的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受 體激動劑組合，在制備用于治療胃食管反流疾病(GERD)的藥物中的應(yīng) 用。
對嬰兒中的回流進行有效治療將是預(yù)防以及治療由反流的胃內(nèi)容 物的吸入引起的肺部疾病，以及治療發(fā)育停滯，尤其是攝入的營養(yǎng)物的 過量損失引起的發(fā)育停滯的一個重要途徑。因此，本發(fā)明的另一個方面 是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合，在制備用于治療肺 部疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個方面是(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組 合，在制備用于治療發(fā)育停滯的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個方面是(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組 合，在制備用于治療或預(yù)防哞喘，例如與反流有關(guān)的哮喘的藥物中的應(yīng) 用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是(I)化合物，任選與GABAb受體激 動劑組合，在制備用于治療或預(yù)防喉炎或慢性喉炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的 一個進一步的方面是抑制暫時性食管下端括約肌松弛 (TLESRs)的方法，由此給需要這種抑制的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效 量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的另 一 個方面是預(yù)防反流的方法，由此給需要這種預(yù)防的患 者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAb受體激
本發(fā)明的又一個進一步的方面是治療胃食管反流疾病(GERD)的方 法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化 合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的另 一個方面是治療或預(yù)防回流的方法，由此給需要這種治 療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合。
本發(fā)明的又一個方面是治療或預(yù)防嬰兒中回流的方法，由此給需要 這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與 GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的又一個進一步的方面是治療、預(yù)防或抑制肺部疾病的方 法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化 合物，任選與GABAB受體激動劑組合。所治療的肺部疾病尤其是由反 流的胃內(nèi)容物的吸入引起的。
本發(fā)明的又一個進一步的方面是治療發(fā)育停滯的方法，由此給需要 這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與 GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的 一個進一步的方面是治療或預(yù)防哮喘，例如與反流有關(guān)的 哞喘的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的 式(I)化合物，任選與GABAi3受體激動劑組合。
本發(fā)明的 一個進一 步的方面是治療或預(yù)防喉炎或慢性喉炎的方法， 由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I )化合物， 任選與GABAe受體激動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的實施方案是式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，在制備用于治療功能性胃腸道障礙(FGD)的藥物中的 應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面是治療功能性胃腸道障礙的方法，由此給患 有所述病癥的患者施用有效量的式(I)化合物，任選與GABAb受體激 動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的實施方案是式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，在制備用于治療功能性消化不良的藥物中的應(yīng)用。本
發(fā)明的另 一 個方面是治療功能性消化不良的方法，由此給患有所述病癥 的患者施用有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
功能性消化不良指的是集中于上腹部的疼痛或不適。不適的特征在 于上腹部發(fā)脹、早期過飽、胃氣脹或惡心，或者不適可以與這些癥狀相
組合?；加泄δ苄韵涣嫉幕颊邚牟≡瓕W(xué)上可分為兩類
1- 那些具有可確認的病理生理學(xué)或微生物學(xué)異常的患者，這些異常 為不確定的臨床關(guān)聯(lián)性(例如幽門螺旋桿菌胃炎、組織十二指腸炎、膽結(jié)
石、內(nèi)臟過敏癥、胃十二指腸蠕動障礙(dysmotility))。
2- 癥狀無法解釋的患者。
功能性消化不良能通過以下所述進行診斷
前12個月中的至少十二周出現(xiàn)如下情況，這些情況不必是連續(xù)的， 1 -持續(xù)性或再發(fā)性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不適)，以及
2- 沒有可能解釋癥狀的器質(zhì)性疾病跡象(包括上部內(nèi)窺鏡檢查中出 現(xiàn)的)，以及
3- 沒有跡象表明消化不良只能通過排便得到緩解，或伴隨著發(fā)生排 便頻率或形式的變化.
樣消化不良、蠕動障礙樣消化不良以及未指定(非特異性)的消化不良。 當(dāng)前，治療功能性消化不良大多是根據(jù)經(jīng)驗并且直接緩解顯著癥
狀。最常4吏用的治療方法還包括抗抑郁藥。
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體
激動劑組合，在制備用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的藥物中的應(yīng)
用，這些腸易激綜合征例如便秘為主的IBS,腹瀉為主的IBS或交替腸
運動為主的IBS。
本發(fā)明的 一個進一步的方面是治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的方 法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化 合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
在本文IBS被定義為具有特定癥狀的慢性功能性障礙，它包括伴隨 有腸功能改變的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性腹部疼痛和不適，其通常具有腹部氣脹 和腹脹. 一般根據(jù)主要的腸表現(xiàn)將IBS分成三個亞類
1- 腹瀉為主的
2- 便秘為主的
3- 交^奪腸運動為主的。
腹部疼痛或不適是IBS的標(biāo)志，其存在于三種亞類中。IBS癥狀現(xiàn)
已根據(jù)Rome標(biāo)準(zhǔn)進行了分類，隨后又按RomeII標(biāo)準(zhǔn)進行了修改。IBS 癥狀表述中的這種一致性有助于在設(shè)計和評估IBS臨床研究中實現(xiàn)意見 一致。
Rome II診斷標(biāo)準(zhǔn)是
1- 在上年以內(nèi)的至少12周中出現(xiàn)腹部疼痛或不適(不必是連續(xù)性的)
2- 兩種或兩種以上的下列癥狀
a) 排便可以緩解
b) 排便頻率開始發(fā)生變化
c) 糞便硬度開始發(fā)生變化
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動劑組合，在制備用于治療或預(yù)防CNS障礙，例如焦慮癥的藥物中 的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是治療或預(yù)防CNS疾病，例如焦慮癥 的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動劑組合，在制備用于治療或預(yù)防抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的 一個進一步的方面是治療或預(yù)防抑郁癥的方法，由此給需 要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與 GABAB受體激動劑組合。
本發(fā)明的一個進一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動劑組合，在制備用于治療或預(yù)防依賴性，例如酒精或尼古丁依賴性 的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個進一步的方面是治療或預(yù)防依賴性，例如酒精或尼古 丁依賴性的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效 量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
對于本發(fā)明來說，術(shù)語"激動劑，，應(yīng)當(dāng)理解為包括完全激動劑以及 部分激動劑，由此"部分激動劑"應(yīng)當(dāng)理解為能夠部分激活而非完全激 活GABAB受體的4匕合物。
在本文中，詞語"TLESR",暫時性食管下端括約肌松弛可根據(jù) <formula>formula see original document page 39</formula>
Go^，她ra/ogy (5(9-6/6>。進行定義。
詞語"反流"被定義為從胃中能夠進入食管的流體，其能夠進入食 管是由于那時機械屏障出現(xiàn)了暫時性消失。
詞語"GERD，，(胃食管反流疾病)可才艮據(jù)//ewwwc/e",MA ,
Ga欲固tera/. ", ,759-774進行定義。
功能性胃腸障礙，例如功能性消化不良可根據(jù)T7ww; m"『G，
Z)roy纖a" ZX4， r"〃e_y jV乂 77zom/ so/7『G，附"e/ze"JCoraz^r". i ， 薦 進4亍定義。
腸易激綜合征(IBS )可才艮據(jù)T7zom/wcw『G, Lo"gWr"/z OF, Z>oram^2
T7zo附戸ow 附"e/ze"(iCoraz/am'五'薦禪勘we F麗c"cwa/
2應(yīng).McLeaw, F丄Z)eg770w ^4mocz'"/^， /wc.，' 2000:357-432 Z)ms'細朋 Z)j， Corazz7.a"' i ， 5 7^〃ey A^/, T7zow戸ow『G朋(i騰〃e/zea(i i o/we 7/..
Dwo^fery. Gw/ "^甲/ /.2;， 〃/-〃S/.9 -/-進4亍定義。
根據(jù)本發(fā)明的"組合"指的是"固定組合"或"多部件試劑盒的組 合，，。
"固定組合"被定義為一種組合，其中(i)式(I)的化合物；和 (ii)GABAb受體激動劑在一個單元中存在。"固定組合"的一個實例是 藥物組合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受體激動劑以混合物 的形式存在。"固定組合"的另一個實例是藥物組合物，其中(i)式(I) 的化合物和(ii)GABAb受體激動劑在一個單元中存在，而并非以混合物
的形式存在。
"多部件試劑盒的組合"被定義為一種組合，其中(l)式(I)的化合
物和(H)GABAb受體激動劑在一個以上的單元中存在。"多部件試劑盒 的組合"的一個實例是一種組合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABA]b 受體激動劑分開存在。"多部件試劑盒的組合"的組分可以同時施用、 順序給藥或分開施用，即分開施用或共同施用。
術(shù)語"正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"被定義為一種通過與受體蛋白在不同于內(nèi)源 性配體所使用的位點上相結(jié)合，從而能夠使受體對受體激動劑更為敏感 的化合物。
除非另有說明，術(shù)語"治療方法"和"治療"還包括"預(yù)防"和/ 或預(yù)防方法.術(shù)語"治療的"和"在治療上"應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進行解釋。
藥物制劑
式(I)的化合物能夠單獨進行配制，或者與GABAB受體激動劑組 合進行配制。
對臨床應(yīng)用而言，按照本發(fā)明，式(I)的化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合，適合于配制成口服施用的藥物制劑。制劑領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員還可以考慮直腸、腸胃外或任何其他的施用途徑。因此，式(I) 的化合物，任選與GABAB受體激動劑組合，可使用藥學(xué)和藥理學(xué)上可 接受的載體或輔料進行配制。載體可以呈固體、半固體或液體稀釋劑的 形式。
根據(jù)本發(fā)明，制備口服藥物制劑時，待配制的式(I)的化合物，任 選與GABAB受體激動劑組合，可以和固體、粉狀成分，如乳糖、蔗糖、 山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物，明膠或另外適合 的成分，以及與崩解劑和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醇富馬酸 鈉和聚乙二醇蠟混合。然后將所得到的混合物加工成顆粒劑或壓制成片 劑。
軟明膠膠嚢可用含有式(I)的化合物，任選與GABAs受體激動劑 組合，以及植物油、脂肪或其它適合于軟明膠膠嚢的載體的混合物的膠 嚢來制備。硬明膠膠嚢可包含式(I)的化合物，任逸與GABAb受體激 動劑組合，與固體粉狀成分如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇、土豆淀 粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠組合。
用于直腸施用的劑量單元可以制備成(i)栓劑形式，包含了與中性脂
肪堿混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸膠嚢形式，包含式(I)的化合物， 任選與GABAB受體激動劑組合，以與植物油、石蠟油或其它適合于明 膠直腸膠嚢的載體的混合物的形式；(iii)預(yù)制微灌腸劑形式；或(iv)干燥 的微灌腸劑制劑形式，施用前用適當(dāng)溶劑進行重構(gòu)。
用于口服施用的液體制劑可以制備成糖漿劑或懸浮劑形式，例如溶 液或懸浮液，其含有式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動劑組合， 并且制劑的剩余部分由蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙 二醇的混合物組成。如果需要，該液體制劑可含有著色劑、調(diào)味劑、糖 精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。用于口服施用的液體制劑也可制成干 粉形式，使用前用適當(dāng)溶劑重構(gòu)。
用于腸胃外施用的溶液可制備成式(I)化合物，任選與GABAb受 體激動劑組合，在藥學(xué)上可接受的溶劑中的溶液形式。這些溶液也可含 有穩(wěn)定成分和/或緩沖成分，并且可分配成安瓿或小瓶形式的單位劑 量。用于腸胃外施用的溶液也可制成干粉制劑，使用前臨時用適當(dāng)溶劑 重構(gòu)。
在本發(fā)明的一個方面，式(I)化合物，任選與GABAB受體激動劑 組合，可每日一次或兩次進行施用，取決于患者病癥的嚴重程度。式(I) 化合物的典型日劑量為所治療患者的每公斤體重0.1至100mg,但是這 取決于各種因素，例如施用途徑、患者的年齡和體重以及患者病癥的嚴
重程度。
制備方法
R3和R4如上文所定義(流禾呈

圖1;相關(guān)文獻7Wra/zec/ro" (79S2義
其中在有機溶劑,例如THF等中使用酰氯(通常1.0-2.0當(dāng)量)，可以將 式(II)的氨基咪唑有效地?；癁槭?I)。該反應(yīng)是在存在石威，例如三乙胺和 溫度為25-50。C的情況下，或是在存在聚合物承載的二異丙基乙基胺 (PS-DIPEA; 1.5-3當(dāng)量)的情況下，于環(huán)境溫度至50°C時攪拌4-18小時 而進行的。通過親核陰離子交換樹脂Isolute-NH2過濾反應(yīng)混合物，使 用THF洗脫并在真空下蒸發(fā)，從而得到油狀形式或無定形固體形式的預(yù) 期產(chǎn)物。
式(II)的氨基咪唑是通過在石咸性條件加熱試劑由中間體(III)以及a卣 代羰基化合物而制備(流程圖2;文獻7^ra/^^o"Z^". (7966」，
根據(jù)流程圖3,中間體(III)是通過用相應(yīng)的NRSRS基團取代中間體 (IV)中的硫代曱氧基來制備，其中R"是如上定義的NRSrS基団。 中間體(IV)是通過用1-2當(dāng)量的伯胺處理乙醇中的二甲基氰基二硫 ^i亞氨碳酉交酯(dimethylcyanodithioimidocarbonate )并回流3-5小時(參
見流程圖4)來制備。將反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)，然后通過過濾直 接收集預(yù)期的產(chǎn)物或在通過加入水使產(chǎn)物沉淀出來后隨后進行收集。
流程蹈4<formula>formula see original document page 44</formula>
實施例
實施例1:
合成叔丁基4-[ ( 4-氯苯曱?；?氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-lF-咪唑-5-羧酸酯
流程圖5<formula>formula see original document page 44</formula>
在1 ml瓶中將1H-咪唑-5-羧酸酯(29 mg, 0.1 mmol)溶解于THF (700 mL)中。加入50mg聚合物承載的二異丙基乙基胺(3.5mmol/g), 隨后加入4-氯苯曱酰氯(31 mg, 0.15 mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌 過夜，然后在Isolute-NH2(200 mg)上過濾，使用THF (lmL)洗滌。真空 蒸發(fā)THF獲得產(chǎn)物(產(chǎn)率46%)。
丄H畫R (400 MHz, CDC13) 5 10.39 (s, 1H), 7.92 (d， 2H), 7.43 -7.38 (m, 5H), 7.28 -7.20 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). MS m/z 441.02 (M+H)+。
合成叔丁基4-氨基-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯(用
作中間體)
<formula>formula see original document page 45</formula>
向攪拌的在DMF(50 mL)中的iV'，-氰基-7V"，7V-二甲基-A^-苯基胍的溶 液中加入石友酸鉀(7.01 g, 50.75 mmol)。逐滴加入叔丁基溴乙酸乙酯(9.90 g， 50.75 mmol)并將混合物在6(TC將混合物加熱4小時。在加入在水 中(IOO mL)的NaOH (4.23 g, 105.72 mmol)以前，將混合物冷卻至室溫。 在室溫攪拌1個小時后，將所得膠漿從反應(yīng)中輕輕倒出并溶解在二氯甲 烷(100mL)中。使用水(100mL)洗滌有機層并用Na2S04干燥，過濾并蒸 發(fā)得到固體，將該固體從乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體(產(chǎn)率52.4%)。
JH固R (400 MHz, CDC13) 5 7.40 - 7.23 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.22 (s, 9H)。 MS m/z 303.20 (M+H)+
實施例3:
合成曱基N"-氰基-N'-苯基-N,N 二甲基胍(用作中間體)
實施例2<formula>formula see original document page 46</formula>
將曱基N-氰基-N'-苯基亞氨基硫代氨基甲酸酯(0.156 mol)加入到新 鮮制備的二甲胺(0.313 mol)在EtOH (600 mL)的溶液中。在蒸發(fā)變干前， 將所得混懸液回流19小時。在乙酸乙酯中將所得油加熱，當(dāng)冷卻時沉 淀。用冷的乙酸乙酯洗滌固體并在真空干燥，得到希望的產(chǎn)物。產(chǎn)率 55.0%。
1HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.31 (t, 2H), 7.12 (諷，6.96 (d, 2H), 2.89 (s, 6H) MS m/z 189.09 (M+H)+
實施例4:合成N-氰基-N'-苯基亞氨基硫代氨基甲酸酯<formula>formula see original document page 46</formula>
流程圖8<image>image see original document page 46</image>
向溶解在250 mL乙醇(99.9Q/o)中的二曱基氰基二硫代亞氨碳酸酯 (0.146 mol)溶液中加入苯胺(0.093 mol)。將混懸液加熱3小時。使反應(yīng) 達到室溫，通過過濾除去所得沉淀。用冷的乙醇洗滌固體并在真空干燥， 得到固體。產(chǎn)率78%。
& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.91 (s, IH), 7.46-7.24 (m， 5H), 2.47 (s, 3H) MS m/z 192.05 (M+H)
以下化合物通過與以上所述實施例類似的方式/方法進4亍合成。
實施例5:
2—曱氧基_1,1_二甲基乙基_4-氨基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-///-咪唑 -5-羧酸酯<formula>formula see original document page 47</formula>
產(chǎn)率24.2%。
1H畫R (400 MHz, CDC13) S 7,41-7.22 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.34-3.26 (m, 5H)， 2.63 (s, 6H) 1.30 (s, 6H). MS m/z 333.14 (M+H)+
實施例6:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (2-苯基丁酰基)氨基]-1//-咪 哇-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 47</formula>
產(chǎn)率36.4%。
丄H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.44 (s, IH), 7.43-7.19 (m, 10H), 2.62 (s, 6H), 2.25 (m, IH), 1.88 (m, IH)， 1.54 (m, IH), 1.18 (s, 9H), 0.93 (t, 3H). MS m/z 449.14 (M+H)+
實施例7:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[(曱氧基乙?；?氨基]-1-苯基-1//-咪 哇-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 48</formula>產(chǎn)率19.4%。
&麗R (400固z, CDC13) 5 9.97 (s, IH), 7.40 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). MS m/z 375.06 (M+H)十
實施例8:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[(苯基乙酰基)氨基]-1//-咪哇 -5-羧酸酯<formula>formula see original document page 48</formula>產(chǎn)率51.8%。
!H畫R (400 MHz, CDC13) 5 9.38 (s, IH), 7.40-7.18 (m, 12H)， 2.65 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 422.0 (M+H)+
實施例9:
叔丁基4-{[(苯曱基氧基)乙?；鵠氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 49</formula>產(chǎn)率6.7%。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.22 (s, IH), 7.43-7.21 (m, 12H)， 4.65 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 422.0 (M+H)+
實施例10
叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 3,3-二曱基丁酰基)氨基]-l-苯基-lZf-咪唑-5-狻酸酯<formula>formula see original document page 49</formula>產(chǎn)率49.8%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.34 (s, IH), 7.39 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.60 (s, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.11 (s, 9H). MS m/z 401.4 (M+H)+
實施例11:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[(苯氧基乙?；?氨基]-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯產(chǎn)率52.8%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.38 (s, IH), 7.40 (m, 3H)， 7.30-7.22 (m, 4H), 7.01 (m, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.60 (s, 2H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 437.3 (M+H)十
實施例12:
叔丁基4_ ({[4-(苯曱基氧基)苯基]乙?；?氨基)-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率52.8%。力NMR(400 MHz, CDC13) 5 9.35 (s, IH)， 7.42-7.20 (m, 14H)， 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). MS m/z 527.0 (M+H)+
實施例13:
叔丁基4-[ (2,3-二氫-1-苯并呋喃-2基羰基)氨基]-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率36.4%。丄H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10.42 (s, 1H), 7.39(m, 3H) 7.22 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.61 (d, 2H), 2.63 (s, 6H), 1.21 (s, 9H). MS m/z 449.2 (M+H)十
實施例14:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (2-噻吩乙酰基)氨基]-1//-咪 唑-5-羧酸酯 <formula>formula see original document page 51</formula>
產(chǎn)率32.6%。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 9.39 (s, 1H), 7.39(m, 3H), 7.24 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 1.18 (s， 9H). MS m/z 427.1 (M+H)十
實施例15:
叔丁基4-[ (2,4-二曱氧基苯曱?；?氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯 基_1//_咪唑_5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 52</formula>
產(chǎn)率32.6。/o:HNMR(400 MHz, CDC13) 5 11.45 (s, 1H), 8'35(d， 1H), 7.40 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 6.60 (d, IH), 6.48 (s, IH), 4.03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). MS m/z 467.1 (M+H)+
實施例16:
叔丁基4-{[ ( 4-氯苯基)乙?；鵠氨基}-2- ( 二甲基氨基)-l-苯基-liZ-咪唑-5-羧酸酯；
CI
產(chǎn)率24.1%。 iHNMR(400 MHz， CDC13) S 9.40 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, IIH), 2.64 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). MS m/z 455.96 (M+H)+
實施例17:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[ (2-苯氧基丙?；?氨基]-l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率23.5%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.36 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.05-6.92 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 1.67 (d, 3H), 1.20 (s5 9H). MS m/z 451.09 (M+H)+
實施例18
叔丁基4-{[ (3-氯苯氧基)乙?；鵠氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；
ci
產(chǎn)率54.6%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.42 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.65 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 471.0 (M+H)+
實施例19:
叔丁基4-[ (2,3-二氬-1,4-苯并二氧芑-2基羰基)氨基]-2- (二曱基 氨基)-1-苯基-1/7-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 53</formula>
產(chǎn)率48.8。/。HNMR(400 MHz, CDC13) 5 10.43 (s, 1H), 7.39 (m, 3H) 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H)， 4.81 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 2.68 (s, 6H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 465.2 (M+H)十
實施例20:
叔丁基4-{[ ( 2,5-二氯-3-噻吩)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯 基-l/f-咪唑-5-羧酸酯；
產(chǎn)率47.1%。 & NMR (400 MHz， CDC13) 5 10.12 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 121-120 (m, 3H)， 2.68 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 482.8 (M+H)+
實施例21:
叔丁基4-{[ (4-氯-1,3-二曱基-1//-吡咯并[3,4-6]吡啶-5-基)羰基]氨 基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
產(chǎn)率2.7%。 JH NMR (400 MHz， CDC13) S 10.15 (s, 1H)， 7.42-7.38 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)， 1.53 (s, 9H). MS m/z 511.9 (M+H)+
實施例22:
叔丁基4-{[5- ( 4-氯苯基)-2-甲基-3-糠?；鵠氨基}-2- ( 二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率11.6%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.01 (s, IH), 7.65-7.51 (m， 2H), 7.48-7.18 (m, 7H), 6.88-6.75 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 9H), 1.20-1.10 (m, 9H). MS m/z 522.8 (M+H)十
實施例23:
叔丁基4-[ ( 2,1,3-苯并^二唑-5-基羰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率40.5。/。？HNMR(400 MHz, CDC13) S 10.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 2.63 (s 6H), 1.17 (s, 9H). MS m/z 449.1 (M+H)+
實施例24:
叔丁基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率69.5%。 & NMR (400 MHz; CDC13) 5 10.46 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 2.64 (s, 6H)， 1.13 (s, 9H). MS m/z 479.2 (M+H)十
實施例25:
叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯曱?；?氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-n米唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率68.3%。 !H聖R(400MHz, CDC13) S 70.39 (s, 1H), 7.81 (t, 1H) 7.67 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 3H) 2.70 (s, 6H), 1.13 (s 9H). MS m/z 443.2 (M+H)+
實施例26:
叔丁基4-{[ (3-氯-l-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 57</formula>產(chǎn)率15.8%。 & NMR (400畫z， CDC13) 5 10.65 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.29-7.21 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 497.0 (M+H)+
實施例27:
叔丁基4-[ ( l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率7.8%。 ^畫R(糊MHz, CDC13) S 10.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H)， 7.29-7.24 (m, 2H) 2.72 (s, 6H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 463.0 (M+H)十
實施例28:
叔丁基4- ({[1- (4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基)氨基)-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
Y<formula>formula see original document page 58</formula>
產(chǎn)率28.5%。 ^NMR (400 MHz, CDC13) 3 9.58 (s， 1H), 7.40 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 2.63 (s, 6H)5 2.06-1.94 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.77-1.48 (m54H), 1.06 (s, 9H). MS m/z 509.20 (M+H)+
實施例29:
叔丁基4-{[2- (4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基) 隱1-苯基陽1/Z畫咪唑畫5畫羧酸酯；
<formula>formula see original document page 58</formula>
產(chǎn)率24.8%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 9.50 (s, 1H), 7.45 (d, 2H) 7.40-7.36 (m， 3H), 7.32 (d, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.68 (s 6H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 483.17 (MH隱H)屮
實施例30:
2-曱氧基-1,1 -二曱基乙基4-[(4-氯苯曱?；?氨基]-2- ( 二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 59</formula>
產(chǎn)率11.1%。 iH畫R(400 MHz, CDC13) S 10.22 (s, 1H), 7.90 (d, 2H) 7.45-7.36 (m,5H), 7.32-7.22 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 6H) 1.20 (s, 6H). MS m/z 471.0 (M+H)十
實施例31:
2_甲氧基_1,1_二曱基乙基4_{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2-(二曱基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 59</formula>
產(chǎn)率65.0%。力NMR (400 MHz, CDC13) S 10.26 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.01 (s, 1H)， 6.92 (d, 1H), 6.87 (d, 1H)， 3.34-3.16 (m, 5H), 2.68 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). MS m/z 500.8 (M+H)+
實施例32
2畫甲氧基_1,1_二曱基乙基4-[(2,3-二氳-l,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨 基]-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；
<formula>formula see original document page 60</formula>
產(chǎn)率16.1%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 10.36 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 3H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 494.9 (M+H)+
實施例33:
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基2- (二曱基氨基)-4-[(4-甲基苯甲酰基)氨 基]-1-笨基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率42.8%。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 10.16 (s, 1H), 7.87 (d, 2H) 7.43-7.35 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 451.2 (M+H)+
實施例34:
2-曱氧基-1,1-二曱基乙基4-[(3,4-二氯苯曱酰基)氨基]-2- ( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；產(chǎn)率48.7%。 ！HNMR (400 MHz, CDC|3) S 19.18 (s, IH), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H)， 7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H)， 7.29-7.23 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 506.3 (M+H)+
實施例35:
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙?；鵠氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率74.5%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) S 10.32 (s, IH), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42-7.30 (m， 6H), 7.28-7.20 (m, 2H)， 6.18 (s, IH), 3.26-3.20 (m, 5H)， 2.66 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 509.0 (M+H)+
實施例36:
2-曱氧基-1,1-二甲基乙基4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}-2- (二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 62</formula>產(chǎn)率13.0%。丄H麗R (400 MHz, CDC13) S 9.96 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 512.3 (M+H)十
實施例37:
叔丁基4畫[(2-氯陽4-氟苯曱酰基)氨基]腸2畫(二甲基氨基)畫1-苯基誦1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 62</formula>產(chǎn)率29.1%。 ^NMR(400MHz, CDCl3)5 9.88(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 2.66 (s, 6H), 1.15 (s, 9H). MS m/z 459.0 15 (MH-H)十
實施例38:
叔丁基4-[ ( 3-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 62</formula>
產(chǎn)率13.2。/o HNMR( 400 MHz, CDC13) S 10.35 (s, 1H), 8.06 (d， IH), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 3H), 2.73 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 459.0 (M+H)十
實施例39:
叔丁基4-[ (4-丁氧苯曱酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯基-lW-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率12.1%。 !H麗R(400MHz, CDC13) S 10.26 (s, 1H), 7.93 (d, 2H) 7.43-7.34 (m, 3H)， 7.29-7.22 (m， 2H), 6.93 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.81-1.73 (m, 2H)， 1.53- 1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.96 (t, 3H). MS m/z 479.0 (M+H)+
實施例40
叔丁基2- (二甲基氨基)-4- ( {Aq (4-曱基苯基)磺?；鵠-L-苯基 丙氨酰基)氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率19.5%。 &麗R (400 MHz， CDC13) 5 9.05 (s, 1H), 7.61 (d, 2H)， 7.45-7.36 (m, 3H), 7.30-7.09 (m, 9H), 5.96 (s, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.59 (s， 3H), 2.35 (s, 2H)， 1.17 (s, 9H). MS m/z 603.8 (M+H)+ 實施例41:
叔丁基2- (二甲基氨基)-4-[ (3,4-二曱基苯曱?；?氨基]-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率10%。 ^ NMR (400固z, CDC13) S 10.19 (s, 1H)， 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.44- 7.35 (m, 3H)， 7.30-7.19 (m, 3H), 2.73 (s, 6H)5 2.31 (s, 3H),2.29 (s, 3H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 435.1 (M+H)十
實施例42:
叔丁基2- (二曱基氨基)-l-苯基4- ({[1-苯基-5-(三氟曱基) 吡唑-4-基]羰基}氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率10%。 iHNMR (400 MHz, CDC13) 5 10.02 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52-7.35 (m, 7H), 7.30-7.22 (m, 3H), 2.70 (s, 6H), 1.17 (s, 9H). MS m/z 540.8 (M+H)+
實施例43:
叔丁基4-{[ (2,4-二氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基_1//_咪唑_5-羧酸酯
產(chǎn)率11.3%。 ！H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.30 (s, IH), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, IH), 6.88 (d, IH), 4.69 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 1.17 (s, 9H). MS m/z 506.8 (M+H)+
實施例44:
叔丁基2- (二曱基氨基)國l誦苯基4-{[ ( l-苯基-5-丙基-m-吡唑-4-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率23.5%。力NMR (400 MHz, CDC13)5 10.10 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.52-7.36 (m, 8H), 7.30-7.22 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.82 (t, 3H). MS m/z 514.9 (M+H)+
實施例45:
叔丁基4-[ ( 5-叔丁基-2-甲基-3-糠?；?氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
200680053323.0
說明書第48/77頁
產(chǎn)率35.7%。 &畫R (400 MHz, CDC13) S 9.80-9.71 (m, 1H): 7.44-7.20 (m, 5H), 6.19- 6.10 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 9H), 1.30-1.12 (m: 18H). MS m/z 467.0 (M+H)+<formula>formula see original document page 66</formula>
實施例46:
叔丁基4_ ( {[3-氯-4-(異丙基磺?；?-2-噻吩基]羰基}氨基)-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率71.1%。H畫R(400MHz, CDC13) 5 10.68 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.29-7.20 (m， 2H), 3.60-3.49 (m, IH), 2.70 (s, 6H), 1.34 (d, 6H), 1.14 (s, 9H). MS m/z 554.6 (M+H)+
實施例47:
叔丁基4-{[5- (4-氯苯基)2-(三氟曱基)-3-糠酰基]氨基}-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 66</formula>
產(chǎn)率55.2%。H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.02 (s, 1H)3 7.72-7.58 (m， 2H)， 7.48-7.20 (m, 7H)， 7.02-6.91 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 6H), 1.23-1.11 (m, 9H). MS m/z 576.6 (M+H)+
實施例48:
叔丁基4- ( {[3-叔丁基-1- (2,4-二氯苯曱基)-1//-吡唑-5-基]羰基} 氨基)-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率7.4。/o。丄HNMR(400MHz, CDC13) S 10.02 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.32 (s, IH), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, IH), 6.67 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.67 (s， 6H), 1,34 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 612.6 (M+H)十
實施例49
叔丁基2- ( 二甲基氨基)-4-{[ ( 4-曱基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)羰基〗 氨基卜1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率6.0%。 ^NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.08 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 6H), 7.31-7.25 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.76 (s, 6H)， 1.21 (s， 9H). MS m/z 503.9 (M+H)+
實施例50
叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率24.2% JH麗R (400 MHz, CDC13) S 10.49 (s, IH), 8.83 (s, IH), 8.32 (d, IH), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 2.73 0, 6H), 1,17 (s, 9H). MS m/z 499.9 (M+H)+
實施例51
叔丁基4- ( {[1- (4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1//-吡唑-4-基]羰基} 氨基)-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率50.0%夕HNMR (400 MHz, CDC13) S 10.08 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.50 (d, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H),7.32- 7.27 (m, 2H), 7.73 (s， 6H)， 1.20 0, 9H). MS m/z 575.99 (M+H)+
實施例52:
叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯甲?；?氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 69</formula>
產(chǎn)率68.3%。 ^NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.39 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 2.64 (s, 6H), 1.13 (s, 9H). MS m/z 443.2.2 (M+H)+
實施例53:
2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-溴-2-氯苯甲?；?氨基]-2-( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 69</formula>產(chǎn)率20.6%。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) S 1.23 (s， 6H), 2.59 (s, 6H)5 3.21 (s, 6H), 7.57- 7.33 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 9.74 (s, 1H). MS m/z 550.9 (M+H)+
實施例54:
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-溴-2-甲基苯曱酰基)氨基]-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 69</formula>
產(chǎn)率3.8%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.20 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.71 0, 6H), 3.09 0, 3H), 3,18 (s, 2H), 7.26-7.52 (m, 8H). MS m/z 530.4 (M+H)+
實施例55:
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(4-氯-2-甲基苯曱酰基)氨基]-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率8.2%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.19 (s, 6H)， 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 7.18-7.46 (m, 7H), 7.51 (d, 1H), 9.62 (s， 1H). MS m/z 485.99 (M+H)+
實施例56:
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2-氯-4,5-二甲基苯曱酰基)氨基]-2- ( 二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率6.7%。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.22 (s, 6H), 2.23 (s, 6H)
2.68 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 6H), 9.70 (s, 1H). MS m/z 500,02 (M+H)+
實施例57:
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2,4-二氟苯甲?；?氨基]-2- ( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率45.0%。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 1.18 (s, 6H), 2.69 (s， 6H), 3.13 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 6.82-6.92 (m, 1H)， 6.95-7.01 (m, 1H), 7.24-7.44 (m, 5H), 8.10-8.20 (m, 1H), 10.27 (m, 1H). MS m/z 473.5 (M+H)+
實施例58:
2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2-氯-4-氟苯曱?；?氨基]-2-( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率36.7%。HNMR(400 MHz, CDC13) 5 1.22 (s, 6H), 2.64 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.35-7.44 (m， 5H), 7.65 (s, 1H), 9.74 (s， 1H). MS m/z 489.95 (M+H)+
實施例59:
2-曱氧基-1,1-二甲基乙基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(3-苯基丙酰 基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 72</formula>
產(chǎn)率97.8%。 iHNMR (400 MHz, CDC13) 3 9.22(s, 1H), 7,43-7.35(m， 3H), 7.29-7.22 (m,6), 7.20-7.14 (m， 1H), 3.33-3.21 (m, 5H), 3.09-3.03 (m, 3H), 2.65 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). MS m/z 465.0 (M+H)+
實施例60:
2-曱氧基-1,1 -二曱基乙基4-[(2-氯-6-甲氧基異煙?；?氨基]-2-( 二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 72</formula>產(chǎn)率41.4 %。 & NMR (400 MHz， CDC13) S 10.15(s, 1H), 7.44-7.34(m, 4H)， 7.30-7.25 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.23 0, 2H)，3.18 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). MS m/z 501.8 (M+H)十
實施例61:
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基-2-( 二曱基氨基)-4-[(2,4-二曱基苯曱酰基) 氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率26%。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.18 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.26- 7.44 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 9.61 (s, 1H). MS m/z 465.57 (M+H)+
實施例62:
叔丁基4-[ (2-氯苯甲?；?氨基]-1-苯基-2-吡咯-1-基-1//-咪唑-5-羧
酸酯
產(chǎn)率:18%。丄H NMR (400 MHz, CDC13) S 1.14 (s, 9H), 1.70 (s, 4H), 3.11 (s, 4H), 7.22- 7.43 (m, 9H), 7.66 (s, 1H)， 9.90 (s, 1H). MS m/z 467.98 (M+H)+
實施例63:
2-甲氧基-1,1-二甲基乙基4-[(2-溴-4-氟苯曱?；?氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯產(chǎn)率18%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.25 (s, 6H), 2.62 (s, 6H), 3.13 0, 3H), 3.23 (s, 2H), 7.03-7.16 (m, IH), 7.24-7.68 (7H), 9.66 (s, IH). MS m/z 534.01 (M+H)+
實施例64
2-曱氧基-l,l-二曱基乙基-2- ( 二甲基氨基)-4-{[4-氟-2-(三氟曱基) 苯甲?；鵠氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸
\<formula>formula see original document page 74</formula>
產(chǎn)率19%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.26 (s, 6H), 2.61 (s, 6H), 3.00-3.39 (m, 5H), 7.19-7.76 (m, 8H), 9.62 (s, IH). MS m/z 523.51 (M+H)斗
實施例65:
2-曱氧基-1,1 -二曱基乙基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 4-氟-2-曱氧基苯曱 ?；?氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率28%。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.20 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 3.20 (s， 2H), 3.23 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.62-6.84 (m, 2H), 7.23-7.47 (m, 5H), 8.26-8.41 (m, 1H),11.43 (s, 1H). MS m/z 485.54 (M+H)+
實施例66:
2-曱氧基-1 ,.1-二甲基乙基4-[(4-氯-2-甲氧基苯曱?；?氨基]-2-( 二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率19%。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.20 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 3.21 (s， 2H), 3.23 (s, 3H), 4.07 (s， 3H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.26-7.46 (m, 5H), 8.27 (d, IH)， 11.44 (s, 1H). MS m/z 501.99 CM+H)+
實施例67
叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-{[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨 基}_1//_咪唑_5_羧酸酯
產(chǎn)率31.9 %。丄HNMR (400 MHz, CDC13) S 9.64 (s, 1H), 7.93-7.61(m 2H), 7.60-7.44 (m, 2H)， 7.42-7.31 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 2H), 2.68 (s， 6H) 1.12 (s, 9H). MS m/z 475.0 (M+H)+
實施例68:
叔丁基4-[ (2-氯苯曱酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 76</formula>
產(chǎn)率64.5 %。力麗R (400 MHz, CDC13) S 9.85 (s, 1H), 7.68 (m， 1H) 7.43-7.20 (m, 8H), 2.68 (s, 6H), 1.14 (s, 9H). MS m/z 440.9 (M+H)十
實施例69:
叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 2-曱氧基苯甲酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 76</formula>
產(chǎn)率55.4 Q/o HNMR(400MHz, CDC13) S 11.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H) 7.48-7.32 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05 (t, 1H)5 6.96 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 1.07 (s, 9H). MS m/z 437.3 (M+H)+
實施例70:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-{[ (5-甲基-3-苯基異嗜唑-4-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 77</formula>產(chǎn)率58.9 %。丄HNMR (400 MHz, CDC13) 3 9.35 (s, 1H), 7.73-7.64 (m 2H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.21-7,12 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.02 (s, 9H). MS m/z 488.1 (M+H)屮
實施例71:
叔丁基4-{[ ( 3-氯-2-噻吩)羰基]氨基卜2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率4.1 %。 NMR (400 MHz, CDC13) S 10.39 (s, 1H), 7.45-7.35 (m 5H)， 7.28-7.24 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 2.68 (s, 6H), 1.15 (s, 9H). MS m/z 447.0 (M+H)+
實施例72:
2-甲氧基-1,1-二曱基乙基4-{[(苯曱氧基)乙?；?氨基}-2-(二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 78</formula>
產(chǎn)率11.1 %。 iHNMR(400 MHz, CDC13) 5 10.23 (s, 1H), 7.48-7.23 (m, 10H), 4.68 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). MS m/z 480.9 (MWH)十
實施例73:
叔丁基4-{[4-氯-2-(曱基磺?；?苯曱?；鵠氨基}-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 78</formula>
產(chǎn)率11.2%。丄H麗R(400MHz, CDC13) S 9.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71-7.16 O, 7H), 3.49-3.36 (m, 3H), 2.82-2.12 (m, 6H), 1.15 (s, 9H). MS m/z 519.06 (M+H)十
實施例74:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基 丙?；?氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯 <formula>formula see original document page 79</formula>產(chǎn)率18.7 %。力NMR (400 MHz， CDC13) S 10.28 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.25-7.20 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 1.18(s, 9H). MS m/z 519.18 (M+H)十
實施例75:
叔丁基-2-( 二甲基氨基)-4-[ ( 4-乙氧基苯曱?；?氨基]-l-苯基-lF-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率9.6 %。 ^NMR(400 MHz, CDC13) 5 9.88 (s, 1H), 7.68-7.40 (m, 2H), 7.12-6.76 (m, 5H), 6.62-6.34 (m, 2H), 3.84-3.52 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.20-0.62 (m, 12H). MS m/z 451.0 (M+H)+
實施例76:
叔丁基4-{[ (2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率43.9 %。丄H NMR (400 MHz, CDC13) S 10.08 (s, 1H), 8.50-8.39 (m, 1H), 8.10國7.卯(m, 1H), 7.42-7,20 (m, 6H), 2.80-2.10 (m, 6H), 1.19 (s, 9H). MS m/z 442.0 (M+H)十
實施例77:
叔丁基4-{[ ( l-乙酰基哌啶-4-基基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率6.6 %。力NMR(400 MHz, CDC13) 5 9.58 (s, 1H), 7.46-7.18 (m, 5H), 2.69 (s, 6H)， 2.08 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 8H). MS m/z 456.1 (M+H)+
實施例78:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-曱基-2-苯基-2//-1,2,3-三唑-4-基) 羰基]氨基卜1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯 <formula>formula see original document page 80</formula>
產(chǎn)率43.4 %。 &畫R (400 MHz, CDC13) S 10.47 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.50-7.20 (m, 8H), 2.72 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). MS m/z 488.0 (M+H)+
實施例79:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ ( 2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基卜l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率33.1 %。H NMR (400 MHz, CDC13) S 11.42 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.40-7.10 (m, 11H), 2.71 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). MS m/z 499.9 (M+H)+
實施例80:
叔丁基4-{[2- (4-氯苯氧基)吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率42.0 %。H NMR (400 MHz, CDC13) S 11.42 (s， 1H), 8.65 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.42-7.13 (m, 10H), 2.71 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). MS m/z 533.8 (M+H)+
實施例81:
叔丁基4-{[ ( 1-叔丁基-3-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
V
產(chǎn)率28.6 %。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.50 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (s, 9H), 1.22 (s, 9H). MS m/z 467.1 (M+H)十
實施例82:
叔丁基4-{[ (3-叔丁基-l-甲基-l/f-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
實施例28.6 %。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.08 (s, 1H)， 7.44-7.35 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 467.1 (M+H)十
實施例83:
叔丁基4-{[ (4-溴-1-乙基-3-甲基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二 曱基氨基)-l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率67.2 %。丄H麗R(400 MHz, CDC13) S 10.00 (s, 1H), 7.46-7.17 (m, 5H), 4.48 (q, 2H)5 2.70 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.16 (s, 9H). MS m/z 516.7 (M+H)十
實施例84:
叔丁基4-{[ (5-氯-1-甲基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率30.6 %。 !H NMR (400 MHz, CDC13) S 10.01 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.45-7.19 (m, 5H), 3.90-3.78 (m, 3H), 2.74-2.55 (m, 6H), 1.28-1.10 (m, 9H). MS m/z 445.0 (M+H)+
實施例85:
1//-咪唑-5-羧酸，4-[[2-(2,3-二氬-5-苯并呋喃)-4-噻唑基]羰基]氨 基]-2-(二曱基氨基)-l-苯基1,1-二曱基乙酯
<formula>formula see original document page 83</formula>
產(chǎn)率39.8 %。 & NMR (400 MHz, CDC13) S 11.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, IH)， 7.44-7.23 (m, 5H), 6.80 (d, IH)， 4.62 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). MS m/z 531.8 (M+H)+
實施例86:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ ( {1-[4-(三氟曱基)嘧啶-2-基] 哌啶_4_基}羰基)氨基]-l/7-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率13.5 %。工H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.62 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.48-7.25 (m, 5H), 6.73 (d, 1H)， 4.88 (d, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.72 (s, 9H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H),1.22 (s, 9H). MS m/z 559.8 (M+H)十
實施例87:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率24.2 %/HNMR (400 MHz, CDC13) 5 10.50 (s, 1H), 8.84 (s, 1H) 8.32 (d, 1H), 7.48-7.22 (m, 8H), 7.19 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 2.73 (s, 6H),
1.16 (s, 9H). MS m/z 499.9 (M+H)十 實施例88:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (4-甲基-2-吡嗪-2-基-l,3-噻唑-5-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率17.9 %。丄H麗R (400 MHz, CDC13) 5 10.14 (s, IH), 9.45 (s, IH) 8.66 (s, IH), 8.60 (s, IH), 7.48-7.26 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (s， 6H), 1.20 (s, 9H). MS m/z 505.8 (M+H)+
實施例89:
叔丁基-2- (二曱基氨基)-4- ({[1- (4-甲氧基苯基)-5-甲基-1//-吡 唑_4_基]羰基}氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率2.9 %。力NMR (400 MHz, CDC13) S 10.09 (s, IH), 8.04 (s, IH) 7.50-7.35 (m, 7H), 7.02 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.62 (s， 3H), 1.22 (s, 9H). MS m/z 516.8 (MH-H)+
實施例90:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (W-苯基甘氨?；?氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯
將1-苯基-///-咪唑-5-羧酸酯(1當(dāng)量(eq) , 0.33 mmol)和三乙胺(2 eq, 0.66mmo1)溶解在DCM(5 mL)中。逐滴加入溴代乙酸乙酯(1.5 eq, 0.49mmo1)。室溫攪拌溶液3小時。然后，用K2C03 (水溶液(aq )) (1 M,25 mL)使反應(yīng)淬滅，用卞1"20進行萃取。收集有機層，Mg2S04 干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物直接在下個步驟中使用，而沒有做任何進一 步的純化。將叔丁基4-[(溴乙?；?氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯(1 eq)和苯胺(2.5 eq )溶解在DMF ( 5 mL )中并加熱 至10(TC，持續(xù)1小時。蒸發(fā)溶液并加入K2C03 (aq) (1M,25mL)。 隨后用i-Pr20萃取反應(yīng)混合物幾次。收集有機相，MgS04干燥，過濾并 蒸發(fā)。最終通過制備HPLC純化殘留物，得到期望的產(chǎn)物。產(chǎn)率18.5%。 !H NMR (400 MHz， CDC13) 5 10.3 - 9.1 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.23 (m, 3H): 7.14 (dd, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.8-3.8 (寬峰s, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.15(s, 9H).
以下化合物(實施例91-93)通過與實施例90所述類似的方式/方法進 行合成。
實施例91:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (1甲基-#-苯基甘氨?；?氨 基]-1//-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 86</formula>
產(chǎn)率3.4 %。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 10.3隱9.9 (bs, 1H), 7.35 (m
3H), 7.20 (m, 5H), 6.77 (m, 2H), 4.4-3.6 (寬s， 2H), 3.10 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), LOS (s, 9H).
實施例92:
叔丁基4-[ (2,3-二氬-1//-吲咮-1-基乙?；?氨基]-2- (二甲基氨基) -1陽苯基隱1//-咪唑畫5-羧酸酯
產(chǎn)率12.1 %。 ^NMR(400 MHz, CDC13) 5 10.5-10.1 (bs, 1H), 7.36 (m, 3H)， 7.21 (d, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.10-3.70 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.09 (s, 9H).
實施例93:
叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[ ( 1//-吲哚-1-基乙?；?氨基]-1-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率6.6%。 !H NMR (400 MHz, CDC13)S 9.32 (s, 1H)5 7.60 (d, 1H)， 7.35 (m， 4H), 7.20 (m, 6H),7.07 (t， 1H), 6.56 (d, 1H), 5.80-4.80 (s, 2H), 2.66 0, 6H), 1.09 0, 9H).
實施例94:
2_曱氧基_1,1_二曱基乙基4-[1//-苯并咪唑-1-基乙?；?氨基]-2- (二
曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
0
將2-甲氧基-l,l-二曱基乙基4-[(溴乙酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯(35 mg， leq)(以與實施例90所述類似的 方式/方法合成)、苯并咪唑(2.5 eq)和K2C03 (22 mg， 2 eq)溶于 DMF (5 mL)。將反應(yīng)在75。C攪拌1小時。蒸發(fā)掉溶劑，向殘留物中 加入K2COg (aq) (1 M,50 mL),用醚進行萃取。收集有機相，干燥 (MgSCVH20)，過濾并蒸發(fā)。最終通過制備HPLC將粗制物純化，得 到期望的純化產(chǎn)物。產(chǎn)率41 %。 &NMR d(CDCl3): 1.29 (s, 6H)5 2.68 (s, 6H)5 3.27 (s, 2H), 3.31 (s, 3H)5 5.3-5.9 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 4H)5 7.41 (m, 4H),7.80 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
實施例95:
2-曱氧基_1,1_二甲基乙基2-( 二曱基氨基)-4-{[( 2-氧代-2,3 二氬-1//-吲哚-l-基)乙?；鵠氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
將2-曱氧基-U -二曱基乙基4-[(溴乙酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯(35mg, l叫)(以與實施例90所述類似的 方式/方法合成)、2-吲，來酮(2.5 eq )和K2C03 ( 22 mg, 2 eq )溶于DMF (5 mL)。將反應(yīng)在75。C攪拌1小時。蒸發(fā)掉溶劑，向殘留物中加入 K2C03 (aq) (1 M,50 mL ),用醚進行萃取。集中有才凡相，干燥 (MgS(VH20),過濾并蒸發(fā)。最終通過制備HPLC將粗制物純化，得 到期望的純化產(chǎn)物。產(chǎn)率12%。 !H NMRd (400 MHz, CDCl3)d 1.27 (s, 6H), 2.66 (s, 6H), 3.25 (s, 2H), 3.30 (s， 3H)， 3.62 (s. 2H), 4.9-5.3 (s， 2H), 6.79 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 9.3-9.7
(s, m).
實施例96:
合成叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-{[ (2-噻吩基氨基)羰基] 氨基}-1//-咪唑-5-羧酸酯
<formula>formula see original document page 89</formula>
將胺(0.05 mmol)和異氰酸酯(0.06 mmol)溶解在無水二氯曱烷 (2 mL ),在室溫下攪拌過夜。加入水(2 mL )和另外的二氯甲烷(1 mL )。 使用相分離器分離有機層。除去有機溶劑。粗制物使用高效色譜，使用 MeCN:NH40Ac-緩沖液梯度5:95-95:5%作為洗脫劑進行純化，得到期望 的產(chǎn)物。
產(chǎn)率43%。 & NMR (400 MHz， CDC13) 5 1.28 (s, 9H), 2.73 (s, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 5H), 8.55 (s, 1H), 11.79 (s, 1H). MS m/z 428.54 (M+H)+
以下化合物(實施例97-98)通過與實施例96所述類似的方式/方法進 行合成。
實施例97:
叔丁基4-{[(苯曱基氨基)羰基]氨基}-2- ( 二曱基氨基)-l-苯基-。米唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率27%。 ！H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.26 (s, 9H), 2.56 (s, 6H), 4.55-4.61 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 10H), 8.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 436.54 (M+H)+
實施例98:
叔丁基4- ( {[ (4-氯苯基)氨基]羰基)氨基)-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率43%。H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.28 (s, 9H), 2.75 (s, 6H) 7.20-7.57 (m, 9H), 8.52 (s, 1H), 11.22 (s, 1H). MS m/z 456.95 (MH+H)+
使用Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+系統(tǒng)進行LC-MS分析，通 過單一波長(254nm)UV檢測法測量純度.通過Xterra TM MS C8 3.5|am， 4.6 x30 mm柱，8并聯(lián)，進行色譜分析。通過8柱將流速15ml / mm分 流為1.9ml / mm流速。10分鐘的色"i普梯度如下
流動相A: 95 %ACN+5% 0,010 MNH40Ac
流動相B: 5 % ACN+95 % O，OIO M NH40Ac
10分鐘 0,0分鐘 0%A
8,0分鐘 100% A
9,0分鐘 100% A
9,1分鐘 0%A
在400MHz進行NMR分析。
分析生物學(xué)評價
正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑在體外功能測定中的影響 在存在或不存在正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的條件下，研究GABA和巴氯芬對 CHO細胞中胞內(nèi)鈣釋放的影響，其中CHO細胞表達GABAB(1A,2)受體 異源二聚體。本發(fā)明的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增加GABA的效力和功效。
化合物的效力，即化合物降低GABA的EC5。的能力，可通過將 GABA的EC5。降4氐50%所需的濃度來反映。這些-丈力類似于Urwyler 等寺艮道的CGP7930(可從Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BS118TA, UK購得)的效力。CGP7930能夠?qū)ABA的效力由 EC50約170-180 nM增加至EC5。約35-50 nM。
實驗程序 辦f
從Life technologies(Paisley， Scotland)購得Nut mix F-12(Ham)細月包 培養(yǎng)基、OPTI-MEMI還原型血清培養(yǎng)基、胎牛血清(FBS)、青霉素/鏈 霉素溶液(PEST)、遺傳霉素、HEPES(4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪乙磺酸(緩沖 液)，1 M溶液)、漢克平衡鹽液(HBSS)和zeocin;從Sigma(St Louis, USA) 購得聚乙烯亞胺、丙磺舒、巴氯芬和，氨基丁酸(GABA);從Molecular Probes(Oregon , USA)購得 Fluo-3 AM 。 從 Amersham Pharmacia Biotech(Uppsala， Sweden)購得4-氛基-正[2,3-3h]丁酸([3h]GABA)。
從人腦cDNA克隆GABABRla和GABABR2,然后分別亞克隆入 pCl畫Neo(Promega)和pALTER-l(Promega) 。 4吏用 pCI-Neo-GABABRla cDNA質(zhì)粒和pLECl-Gaqi5(Mole
-cular Devices, CA)構(gòu)建GABABRla-Gaqi5融合蛋白表達載體。為了 使Gaqi5百日咳毒素變得不敏感，使用標(biāo)準(zhǔn)的PCR方法，通過引物 5'-GGATCCATGGCATGCTGCCTGA
GCGA-3'( 正 向 ) 和
5'-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT陽3'(反向)將Cys356突變 成Gly。將Gaqi5nutcDNA連接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和Notl 位點。使用引物5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3'(正向)和5'-GGATCCCTTATAAAGCAAA
TGCACTCGA-3'(反向)，通過PCR從pCI-Neo-GABABRla中擴增 GABABRla編碼序列，并且將其亞克隆入pcDNA3.0-Gaqi5nut的BamHI位點。
為優(yōu)化GABABR2的Kozak共有序列，使用Altered Sites Mutagenesis 試劑盒根據(jù)制造商的說明書(Promega)進行原位誘變，所用引物為 5'-GAATTCGCACCA
TGGCTTCCC-3'。然后使用Xho I+Kpn I從pALTER-l限制性酶切 優(yōu)化后的GABABR2,并將其亞克隆入哺乳動物表達載體pcDNA3.1(-) / Zeo(Invitrogen), 從而得到最終的構(gòu)建體，pcDNA3.1(-) / Zeo-GABABR2。
為產(chǎn)生穩(wěn)定的細胞系，37。C下在NutmixF. 12(Ham)培養(yǎng)基中培養(yǎng) CHO-K1細胞，該培養(yǎng)基置于增濕的C02培養(yǎng)箱中并補充了 10%FBS、 100 U / ml青霉素和100嗎/ ml鏈霉素。用1 mM EDTA的PBS溶液分 離細胞，并在100mm培養(yǎng)皿中接種1百萬細胞。24小時后用OptiMEM 取代培養(yǎng)基，在C02培養(yǎng)箱中孵化1小時。
為產(chǎn)生表達GABABRla/GABABR2異源二聚體的細胞系，在5 ml OptiMEM中混合GABABRla質(zhì)粒DNA(4昭)、GABABR2質(zhì)粒DNA(4 |ig) 和lipofectamine(24 pi),并在室溫下孵化45分鐘。將細胞暴露于轉(zhuǎn)染培 養(yǎng)基5小時，然后用培養(yǎng)基取代轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基。再培養(yǎng)細胞10天，然后 加入選擇性試劑(300嗎/ml潮霉素和400 |ig/ml遺傳霉素)。轉(zhuǎn)染24 天后，使用FACS Vantage SE(Becton Dickinson, Palo Alto, CA)通過流 式細胞計量法將單細胞分選入96孔板。擴增后使用下述的FLIPR分析 法測試GABAB受體的功能應(yīng)答。收集功能應(yīng)答最高的克隆，進行擴增， 然后通過單細胞分選進行亞克隆。在本研究中使用的是在FLIPR中具有 最大峰響應(yīng)的克隆細胞系。
為產(chǎn)生表達GABABRla-Gaqi5融合蛋白和GABABR2的穩(wěn)定細胞系， 在5 ml OptiMEM 中混合GABABRla-G叫5麗t質(zhì)粒DNA(8昭)、GABABR2質(zhì)粒 DNA(8昭)和
Hpofectamme(24 jil),并在室溫下孵化45分鐘。將細力包暴露于轉(zhuǎn)染 培養(yǎng)基5小時，然后用培養(yǎng)基取代轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基。48小時后，分離細胞并
在6孔一反中接種(2000細l包/孔)，然后在補充了遺傳霉素(400 pg/ml) 和zeodn(250 pg/ml)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。4天后，收集單集落細胞并將其 轉(zhuǎn)移至24孔板。IO天后，在T-25燒瓶中接種細胞克隆，接著培養(yǎng)另外 16天，然后將其用于GABAe受體介導(dǎo)的功能應(yīng)答的測試。收集具有最 高峰響應(yīng)的克隆，并通過在6孔平板(1000細胞/孔)中接種進行亞克隆， 接著重復(fù)上述的步驟。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰響應(yīng) 的克隆細胞系。
^ F丄/尸A GjA4b f謬汆*'/^敏^辨#^效^*量 根據(jù)Coward等，爿m"/. 5zoc/zem, (7999」270， ^/2-2M中所述的內(nèi) 容及對其一些修改，在熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR)中進行GABAb受體依 賴性胞內(nèi)鈣釋放的測量。在配有Giutamax-I的Nut Mix F-12(HAM)中培 養(yǎng)轉(zhuǎn)染的CHO細胞，其中NutMixF-12中補充了 10。/。的100U/ml青 霉素、100嗎/ml鏈霉素、250(ig/mlzeocin和400jig/ml遺傳霉素。 實-驗前24小時，在避光的聚D-賴氨酸涂層的96孔板(Becton Dickinson, Bedford, UK)中接種細胞(35,000細胞/孔)，其中培養(yǎng)基沒有選擇性試 劑。吸出細胞培養(yǎng)基，然后加入100 pl載有Fluo. 3的溶液(在Nut Mix F-12(Ham)中的4 pM Fluo-3, 2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes)。 37°C下在 5。/oC02培養(yǎng)箱中孵育1小時，接著吸出染色溶液，使用150|11洗液(在 HBSS中的2.5 mM丙石黃舒和20 mM Hepes)洗滌細胞兩次，然后加入150 pl洗液。使用焚光成像板讀數(shù)器(Molecular Devices Corp. , CA, USA) 分牙斤細l包。在包含20 mM Hepes和5 % DMSO的HBSS中將試-驗化合物 稀釋成50 ^M濃度，然后加在50 pl體積中。在加入GABA(50 7.6 nM-150 ^M)之前，熒光取樣為每秒一次，持續(xù)60秒(力。入試驗化合物之 前的10秒和之后的50秒)，此后每6秒取樣一次，持續(xù)120秒。
30匸下在含0.02^g/)Li1膜蛋白質(zhì)(由上述的細胞系制備)的膜緩沖液 (lOOmMNaCl, 5mM, lmMEDTA， 50mM HEPES, pH 7. 4)中，使用 總體積為200 ^的0.01%牛血清白蛋白(無脂肪酸)、10pMGDP、 IOOjiM DTT和0.53nM[35s]陽
GTPyS(Amersham. Pharmacia Biotech)進行GTPyS結(jié)合實驗，時間
為45分鐘。在20 |iM GTPyS存在的條件下測定非特異性結(jié)合.在有或 沒有所需濃度的PAM的條件下，通過加入濃度為lmM-0.1nM的GABA 啟動反應(yīng)。通過加入用水冷的洗滌緩沖液(50 mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, 50mMNaCl， pH 7. 4)終止反應(yīng)，接著在真空下通過Printed Filtermat A 玻璃纖維過濾器(Wallac)(0.05 % PEI處理的)，使用Micro 96 Harvester(Skatronlnstmments)快速過濾。5CTC下干燥過濾器30分鐘，然 后將石蠟閃爍體片熔融在該過濾器上，使用1450 Microbeta Trilux(Wallac)閃爍計數(shù)器測定結(jié)合放射性。
使用4-參數(shù)邏輯方程建立在有或沒有試驗化合物的情況下的GABA 劑量-應(yīng)答曲線，y=ymax+((ymm-ymax)/l+(x/C)D),其中C=EC50, D4牛 率因子。
通過對GABA的EC5。對數(shù)和進行測量時存在的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的濃 度對數(shù)進行繪圖，從而測定GTPyS分析中PAM的效力。
總而言之，式(I)4t合物的效力為EC50 3 0 ^iM-0.001 pM。個別EC50 ^i的實例如下
化合物 EC5q ( jiM )
叔丁基4-{[(苯甲基氧基)乙酰基]氨基}-2- (二曱基絲)2.47 -l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯(實施例9 )
叔丁基4-[ ( 2,3-二氫-1-苯并呋喃-2基羰基)氨基]-2- ( 二曱5.13
基M) -1-苯基-111-咪唑-5-羧酸酯(實施例13)
叔丁基2- ( 二甲基氨基)-l-苯基4-{[ ( l-苯基-5-丙基-lH- 2.53
吡唑-4-基)羰基]氨基)-l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯(實施例
44)
IBS模型中化合物的作用(結(jié)腸直腸膨脹)
對CRD而言，在輕度異氟烷麻醉法(Forene ， . Abbott Scandinavia. AB, Sweden)期間，將具有連接導(dǎo)管的3 cm聚乙烯球(室 內(nèi)制作)插入遠端結(jié)腸，其中球的基體距肛門2 cm。將導(dǎo)管用膠帶固定
至尾底部。同時，將靜脈導(dǎo)管(Neoflon⑧，Becton Dickinson AB, Sweden) 插入尾部靜脈以施用化合物。此后，將大鼠置于Bollman籠中，在開始 實驗前使它們從鎮(zhèn)靜狀態(tài)中恢復(fù)至少15分鐘。
在CRD操作期間，這些球與壓力換能器(P-602, CFM-k33， 100 mmHg; Bronk
horst Hi-Tec， Veenendal, The Netherlands)相連接。使用定制的恒 壓器(Astr
aZeneca, Molndal, Sweden)控制空氣膨脹和球內(nèi)壓力。使用在標(biāo)準(zhǔn) PC上運行的定制計算機軟件控制恒壓器，并進行數(shù)據(jù)收集和儲存。通 過模擬榆出方式產(chǎn)生脈沖波形，從而得到由恒壓器產(chǎn)生的膨脹示例。所 用的CRD示例建立在重復(fù)的時相性(phasic)膨脹上，在80 mmHg下出現(xiàn) 12次，時間間隔5分鐘，月永沖持續(xù)時間為30秒。
通過記錄和定量膨脹脈沖期間的球內(nèi)壓力的時相性變化，從而評價 CRD應(yīng)答。在結(jié)腸內(nèi)部球的等壓膨脹期間的壓力振蕩反應(yīng)了與膨脹過程 相關(guān)聯(lián)的腹部肌肉收縮，因此，它被認為是與內(nèi)臟源疼痛的存在相關(guān)聯(lián) 的內(nèi)臟運動應(yīng)答(VMR)的有效評估手段。
炎^炎菜和為、^f
在50Hz對球壓力信號進行抽樣，之后將其進行數(shù)字濾波。使用1Hz 下的高通濾波器把收縮誘導(dǎo)的壓力變化和恒壓器產(chǎn)生的緩慢變化的壓力 分開。在壓力發(fā)生器和壓力換能器之間的氣流阻力進一步增強了由動物腹 部收縮誘導(dǎo)的壓力變化。此外，使用49-51 Hz的帶阻濾波器移除線性頻率 干擾。使用定制的計算機軟件(PharmLab off-line 4.0.1)定量球壓力信號的時 相性變化。計算脈沖前30秒內(nèi)(基線作用)以及脈沖期間(作為對膨脹的 VMR的度量)的球壓力信號的平均校正值(ARV)。當(dāng)進行脈沖分析時，應(yīng) 當(dāng)排除每次脈沖的第一秒和最后一秒，這是由于它們顯示了由恒壓器在球 膨脹和排氣期間產(chǎn)生的假象信號，這些信號不是來自動物。
潛果
在大鼠內(nèi)等壓CRD的VMR中，研究了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的作用。使用 的示例包括80 mmHg下12次膨脹?；衔锏氖┯脛┝繛?-50 ]imol / kg， 將CRD的VMR應(yīng)答與載體對照進4亍比專交。
權(quán)利要求
1. 通式(I)的化合物:其中R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基，C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R1表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO2R7、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；R2表示NR5R6；R3表示C1-C10烷氧基，任選被一個或多個C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R3表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基，硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R3表示氨基，任選被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10環(huán)烷基單或雙取代；R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、酮基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、COR10、腈、SO2NR8R9、SO2R11、NR8SO2R9、NR8C＝ONR9、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R4表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CO2R10、SO3R7、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；R5表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R5表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R6表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個或多個C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R6表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R5和R6一起形成包括3至7個選自C、N和O的原子的環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個或多個C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、CO2R10、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R7各自獨立地表示C1-C10烷基；R8各自獨立地表示氫、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R9各自獨立地表示氫、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R10各自獨立地表示C1-C10烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R11表示C1-C10烷基，芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或多個可替換為O、N或S的碳原子；其中沒有一個O、N或S位于與任何其他O、N或S鄰近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或多個被氟代替的碳原子；以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物的對映異構(gòu)體及其鹽；以下除外:1H-咪唑-5-羧酸，1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-2-(1-哌啶)-，甲酯；和1H-咪唑-5-羧酸，1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-[[[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基]氨基]-2-(1-哌啶)-，甲酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示d-C4烷基，其任選被 一個芳基或兩個雜芳基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示雜芳基，任選被一個或多個d-do烷基、C2-do烯基、C2-Ck)快基、C3-do環(huán)烷基、C廣do烷氧基、d-do硫代烷氧基、s02r7、鹵素、羥基，巰基、硝基、酮基、羧 酸、conr8r9、 nr8cor9、 c02r1q、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基 取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示芳基，任選被一個或多 個d-d。烷基、C2-d。烯基、CVd。炔基、C3-d。環(huán)烷基、Crd。烷氧基、 d-d。硫代烷氧基、s02r7、面素、羥基，巰基、硝基、酮基、羧酸、 conr8r9、 nr8cor9、 co2r1g、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中W表示未被取代的苯基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項的化合物，其中R 表示d-C4烷氧基，任選被一個或多個CVCK)硫代烷氧基、C3-C!o環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、conr8r8、 nr8cor9、 c02r1g、腈、或者一個或兩個 芳基或雜芳基取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中r 表示叔丁基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中RS表示d-do烷基， 任選被一個或多個CVdo烷氧基、d-Cw硫代烷氧基、C3-do環(huán)烷基、 酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、 或者 一個或兩個芳基或雜芳基取代。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中RS表示一皮一個d-C4烷氧基取 代的d-Q烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述d-C4烷氧基是甲氧基.。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l-10任一項的化合物，其中114表示(VC7烷基、 C2-c 烯基、C2-g/炔基或QrC7環(huán)烷基，任選被一個或多個c廣do烷氧 基、C3-d。環(huán)烷基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、羧 酸酯、羧酸酰胺、腈、s02nr8r9、 nr8s02r9、 nr8c=or9、或一個或兩 個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的r4中使用的任何芳基或雜芳基 可進一步被一個或多個卣素、d-do烷基、d-do烷氧基或d-do硫代 烷氧基取代，其中所述c廣do烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基 取代。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中114表示d-C4烷基，任選被 一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的W中使用的任何芳基 或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、C廣Ck)烷基取代，其中所述C廣do烷基可進一 步被一 個或兩個芳基或雜芳基取代。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中114表示d-Ct烷基，被一個 或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R"中使用的任何芳基或雜 芳基可進一步被一個或多個卣素、C廣do烷基取代，其中所述C廣do烷 基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代。
14. 根據(jù)權(quán)利要求l-10任一項的化合物，其中R"表示芳基或雜芳 基，任選被一個或多個d-do烷基、C2-do烯基、C2-do炔基、C3-C10 環(huán)烷基、Crdo烷氧基、Crd()硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、 羧酸、CONR8R9、 NRsCOR9、 C02R1q、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基 取代，其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個 或多個卣素、d-do烷基取代，其中所述d-Cu)烷基可進一步被一個或 兩個芳基或雜芳基取代。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R"表示苯基，任選被一個或多個C廣d。烷基、C2-C。烯基、C2-C!o炔基、C3-C!o環(huán)烷基、C廣do烷氧基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定 義的R"中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、d-do 烷基取代，其中所述d-Cu)烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R"表示苯基，并且所述苯基被一個或多個C廣do烷基、C2-do烯基、C2-do炔基、C3-CK)環(huán)烷基、(Vdo烷氧基、Crdo硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、 conr8r9、 nr8cor9、 co2r1q、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代， 其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個 面素、d-Cu)烷基取代，其中所述d-d。烷基可進一步被一個或兩個芳 基或雜芳基取代。
17. 根據(jù)權(quán)利要求l-16任一項的化合物，其中W表示Cw烷基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中RS表示甲基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求l-18任一項的化合物，其中W表示Cw烷基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中W表示曱基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求l-16任一項的化合物，其中115和116形成由5或 6個選自c、 o或n的原子組成的環(huán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 W表示芳基； R2表示NR5R6; 113表示Cr(^。烷氧基；或113表示d-Ci。烷基；任選被一個或多個d-do烷氧基取代， 114表示d-do烷基；任選被一個或多個C廣do烷氧基、C3-do環(huán)烷 基、d-do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、酮基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 cor10、腈、S02nr8r9、 S02rn、 nr8S02r9、 nr8c=or9、或一個或兩個芳基或雜芳基取代一個芳基取代；或R4表示芳基或雜芳基，任選被一個或多個d-do烷基、C2-C1C)烯基、 C2-do炔基、C3-do環(huán)烷基、d-d。烷氧基、C廣d。硫代烷氧基、鹵素、 羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、C02R1Q、 S02R7、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義 的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、d-do 烷基、d-Cu)烷氧基、或d-d。硫代烷氧基取代，其中所述C廣do烷基 可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；R5表示d-C^烷基；R6表示C廣do烷基；R7各自獨立地表示Crdo烷基；RS各自獨立地表示氫、Crdo烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素、(Vdo烷基、d-do烷氧基或 d-do硫代烷氧基取代；W各自獨立地表示氬、d-d。烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素、Crdo烷基、d-do烷氧基或 d-d。硫代烷氧基取代；W。各自獨立地表示Crd。烷基；RH表示d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 進一步被一個或多個鹵素、d-CK)烷基、C廣do烷氧基或C廣do硫代烷 氧基取代；其中每個烷基獨立地具有一個或多個可替換為0、n或s的碳原子； 其中沒有一個o、 n或s位于與任何其他o、 n或s鄰近的位置；其中 每個烷基獨立地具有一個或多個被氟代替的碳原子。
23.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R^表示苯基；112表示服5116;113表示d-Ci。烷氧基；或W表示d-do烷基；任選被一個或多個CVCu)烷氧基取代， 114表示d-d。烷基；任選被一個或多個Crdo烷氧基、C3-do環(huán)烷 基、d-Cu)硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、酮基、羧酸、CONR8R9、 nr8cor9、 co2r10、 cor10、腈、s02nr8r9、 s02ru、 nr8s02r9、 nr8c=or9、或一個或兩個芳基或雜芳基取代一個芳基取代；或R4表示芳基或雜芳基，任選被一個或多個CrC10烷基、C2-C10烯基、 Crdo炔基、C3-do環(huán)烷基、d-CK)烷氧基、C!-Cio硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、c02R1G、 s02R7、腈、或一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義 的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、C廣do 烷基、d-d。烷氧基、或d-d。硫代烷氧基取代，其中所述CVdo烷基 可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；W表示甲基；W表示曱基；R 各自獨立地表示d-d。烷基；RS各自獨立地表示氫、d-Cu)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素、d-do烷基、d-do烷氧基或 C廣do硫代烷氧基取代；W各自獨立地表示氳、Crdo烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素、CrCw烷基、d-do烷氧基或 d-d。硫代烷氧基取代；R"各自獨立地表示d-d。烷基；RU表示d-C化烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 進一步一皮一個或多個卣素、C廣do烷基、C廣C化烷氧基或C廣do石克4戈烷 氧基取代；其中每個烷基獨立地具有一個或多個可替換為0、n或s的碳原子； 其中沒有一個o、 n或s位于與任何其他o、 n或s鄰近的位置；其中 每個烷基獨立地具有一個或多個被氟代替的碳原子。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自叔丁基4-{[ (4-氯苯甲?；?氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (2-苯基丁?；?氨基]-1//-咪 唑-5-狻酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[(甲氧基乙?；?氨基]-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(苯基乙?；?氨基]-1//-咪唑 -5-羧酸酯；叔丁基4-{[(苯甲基氧基)乙?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 3,3-二曱基丁?；?氨基]-1-苯基-1//-。米喳-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[(苯氧基乙?；?氨基]-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ({[4-(苯曱基氧基)苯基]乙?；蛋被?-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 2,3-二氫-1-苯并呋喃-2基羰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[ (2-噻吩乙?；?氨基]-1//-咪 唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-l-苯 基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( 4-氯苯基)乙酰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[ (2-苯氧基丙酰基)氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (3-氯苯氧基)乙?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2基羰基)氨基]-2- (二曱基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (2,5-二氯-3-噻吩)羰基]氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯 基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (4-氯-1,3-二曱基-1//-吡咯并[3,44]吡啶-5-基)羰基]氨 基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[5- ( 4-氯苯基)-2-甲基-3-糠?；鵠氨基}-2- ( 二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 2,1,3-苯并哺二唑-5-基羰基)氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 3，4-二氟苯甲?；?氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (3-氯-l-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ( {[1- (4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基)氨基)-2- (二甲基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[2- (4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}-2- (二甲基氨基) 畫1畫苯基畫1//-咪唑隱5-歡酸酯；2-曱氧基-1,1 -二曱基乙基4-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨基) -1畫苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-U-二曱基乙基4-{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(2,3-二氪-l,4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨 基]-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l，l-二甲基乙基2- (二曱基氨基)-4-[(4-曱基苯甲?；?氨 基]_1_苯基_1//_咪唑_5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(3,4-二氯苯曱?；?氨基]-2- ( 二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-l,l-二曱基乙基4-{[(乙酰氧基)(苯基)乙?；鵠氨基}-2-(二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2_曱氧基_1,1_二曱基乙基4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-1/7-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 3-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (4-丁氧苯甲?；?氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (4-丁氧苯甲?；?氨基]-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二曱基氨基)-4- ( {Aq (4-曱基苯基)磺酰基]-L-苯基 丙氨?；?氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二甲基氨基)-4-[ (3,4-二曱基苯甲酰基)氨基]-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二甲基氨基)-1-苯基4- ({[1-苯基-5-(三氟甲基) 吡唑_4-基]羰基}氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (2,4-二氯苯氧基)乙?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二甲基氨基)-l-苯基4-{[ ( l-苯基-5-丙基-lH-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 5-叔丁基-2-曱基-3-糠?；?氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ( {[3-氯-4-(異丙基磺?；?-2-噻吩基]羰基}氨基)-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[5- (4-氯苯基)2-(三氟甲基)-3-糠?；鵠氨基}-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ( {[3-叔丁基-1- (2,4-二氯苯曱基)-1/7-吡唑-5-基]羰基} 氨基)-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1^-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ (4-曱基-2-苯基1,3-噻唑-5-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1&咪唑-5-羧酸酯；叔丁基2- (二曱基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基卜l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4- ( {[1- (4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-4-基]羰基} 氨基)—2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ ( 3,4-二氟苯曱?；?氨基]}-2- ( 二甲基氨基)-l-苯基-l仏 咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-[(4-溴-2-氯苯曱?；?氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-1,1 -二甲基乙基4-[(4-溴-2-曱基苯甲?；?氨基]-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基4-[(4-氯-2-甲基苯甲?；?氨基]-2-( 二甲基 氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-1，1-二甲基乙基4-[(2-氯-4,5-二甲基苯曱酰基)氨基]-2- (二 曱基氨基)-1-苯基-1/7-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基4-[(2,4-二氟苯曱酰基)氨基]-2- ( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2-氯-4-氟苯曱?；?氨基]-2-( 二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二曱基乙基2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[(3-苯基丙酰 基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[(2-氯-6-曱氧基異煙?；?氨基]-2-( 二甲 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2一甲氧基_ 1,1 -二甲基乙基-2-( 二甲基氨基)-4-[(2,4-二甲基苯甲酰基) 氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2-氯苯曱?；?氨基]-1-苯基-2-吡咯-1-基-1//-咪唑-5-羧 酸酯；2-甲氧基_1,1_二甲基乙基4-[(2-溴-4-氟苯曱?；?氨基]-2-(二曱基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二甲基乙基-2- ( 二曱基氨基)陽4畫{[4-氟-2-(三氟曱基) 苯曱?；鵠氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-1,1 -二甲基乙基-2- ( 二甲基氨基)-4-[4-氟-2-曱氧基苯甲酰 基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2一曱氧基-l,l-二曱基乙基4-[(4-氯-2-曱氧基苯甲?；?氨基]-2-( 二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯； 叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-{[2-(三氟曱基)苯曱?；鵠氨 基)-lH-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2-氯苯曱酰基)氨基]-2- (二曱基氨基)-1-苯基-1//-咪 唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- ( 二甲基氨基)-4-[ ( 2-曱氧基苯甲?；?氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-甲基-3-苯基異哺唑-4-基)羰基] 氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( 3-氯-2-噻吩)羰基]氨基}-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2-甲氧基-l,l-二甲基乙基4-{[(苯曱氧基)乙?；?氨基}-2-( 二甲基氨 基)-1-笨基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[4-氯-2-(曱基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-2- ( 二甲基氨基) 畫1-苯基隱1//-咪唑-5國羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ (3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基 丙?；?氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- ( 二曱基氨基)-4-[ ( 4-乙氧基苯甲?；?氨基]-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( l-乙?；哙?4-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (5-曱基-2-苯基-2//-1,2,3-三唑-4-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ ( 2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基)-l-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[2- (4-氯苯氧基)吡啶-3-基)羰基]氨基}-2- (二甲基氨 基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( 1-叔丁基-3-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (3-叔丁基-1-曱基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (4-溴-1-乙基-3-甲基-1//-吡唑-5-基)羰基]氨基}-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ (5-氯-1-曱基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-2- (二曱基氨 基)-1-苯基-1/^-咪唑-5-羧酸酯；1//-咪唑-5-羧酸，4-[[[2-(2,3-二氫-5-苯并呋喃)-4-噻唑基]羰基]氨 基]-2-(二曱基氨基)-l-苯基l,l-二甲基乙酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-4-[ ( {1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基] 哌啶_4-基}羰基)氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ ( 6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-{[ (4-甲基-2-吡嗪-2-基-l,3-噻唑-5-基) 羰基]氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4- ( {[1- (4-曱氧基苯基)-5-曱基-1//-吡 唑一4-基]羰基}氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-1-苯基-4-[ (iV-苯基甘氨?；?氨基]-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二甲基氨基)-4-[(琴曱基-iV-苯基甘氨酰基)氨基]-l一 苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[ (2,3-二氫-1//-吲哚-1-基乙?；?氨基]-2- (二曱基氨基) -1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2- (二曱基氨基)-4-[ ( 1//-吲哚-1-基乙酰基)氨基]-l-苯基 -1//-咪唑-5-羧酸酯；2-曱氧基-l,l-二甲基乙基4-[1//-苯并咪唑-1-基乙?；?氨基]-2- (二 甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；2一甲氧基_1,1_二曱基乙基2_( 二曱基氨基)-4-{[( 2-氧代-2,3 二氬-1//-吲哚-l-基)乙?；鵠氨基}-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基-2-( 二曱基氨基)-1-苯基-4-{[( 2-噻吩基氨基)羰基]氨基}-1//-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[(苯曱基氨基)羰基]氨基卜2- ( 二曱基氨基)-1-苯基-1//— °米唑-5-羧酸酯；和叔丁基4- ({[ (4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯。
25. 藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求l-24任一項的化合物和藥學(xué)上 可接受的載體和稀釋劑。
26. 用于治療的根據(jù)權(quán)利要求l-24任一項的化合物。
27. 通式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動劑組合在制備用 于治療胃食管反流疾病(GERD)的藥物中的應(yīng)用，W表示d-C^烷基；c2-Cu)烯基；c2-d。炔基；或C3-d。環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個CVd。烷氧基，Cg-d。環(huán)烷基、d-Cu)硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、conrSr9、 nr8cor9、 co2r1(3、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個C!-Cn)烷基、C2-C10 烯基、Crdo炔基、CVd。環(huán)烷基、C廣do烷氧基、C廣d。硫代烷氧基、 S〇2R7、卣素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的 任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個卣素、d-C!o烷基、(Vdo烷 氧基或d-Q。硫代烷氧基取代，其中所述Crd。烷基可進一步被一個或 兩個芳基或雜芳基取代；r2表示NR5R6;W表示CrC!q烷氧基，任選被一個或多個Crd。硫代烷氧基、C3-do 環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R3表示C廣CK)烷基；CVdo烯基；CVdo炔基；或(33-。10環(huán)烷基， 任選各自被一個或多個d-CK)烷氧基、Crd。硫代烷氧基、CV(^。環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個CVdc)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。環(huán)烷基、d-d。烷氧基、C]-Cn)硫代烷氧基、 囟素、羥基、巰基，硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或R3表示氨基，任選被C廣do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10 環(huán)烷基單或雙取代；R4表示d-Cn)烷基；C2-d。烯基；C2-d。炔基；d-Cn)烷氧基；或C3-d。環(huán)烷基，任選各自被一個或多個d-Cu)烷氧基、C3-Cw環(huán)烷基、c廣do硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、酮基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 cor10、腈、S02nr8r9、 S02R11、 nr8S02r9、 nr8c=onr9、 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個(VCu)烷基、C2-C10 烯基、(:2-。10炔基、C3-do環(huán)烷基、d-do烷氧基、C廣do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 so2nr8r9、 nr8so2r9、 co2r1g、 so3r7、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代， 其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進一步被一個或多個 卣素、d-do烷基、Crdo烷氧基或d-do硫代烷氧基取代，其中所述 CrC1()烷基可進一步被一個或兩個芳基或雜芳基取代；R5表示C廣d。烷基；CVdQ烯基；C2-d。炔基；或。3-(:1()環(huán)烷基，任選各自被一個或多個d-d。烷氧基、C3-Cu)環(huán)烷基、d-Cu)硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、腈、或 者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個Crd。烷基、C2-C10 烯基、CVdo炔基、CVd。環(huán)烷基、d-Cw烷氧基、CrCi。硫代烷氧基、 鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈， 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R6表示CVdo烷基；CVd。烯基；C2-d。炔基；或CVC!。環(huán)烷基， <壬選各自一皮一個或多個d-do烷氧基、C3-do環(huán)烷基、C廣C化碌b代烷氧基、卣素、鞋基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1C)、腈、或 者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個或多個d-do烷基、C2-C10烯基、C2-do炔基、C3-do環(huán)烷基、d-Cu)烷氧基、Crdo硫代烷氧基、 卣素、輕基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1c)、腈， 或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；或RS和RS—起形成包括3至7個選自C、 N和O的原子的環(huán)，其 中所述環(huán)任選被一個或多個C廣do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10 環(huán)烷基、Crd。烷氧基、d-do硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、 酮基、羧酸、CONR8R9、 C02R1q、腈，或者一個或兩個芳基或雜芳基取代；R 各自獨立地表示d-C^。烷基；RS各自獨立地表示氫、d-CK)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選可進一步被一個或多個鹵素、CVdo烷基、CrCn)烷氧基、 或d-d。硫代烷氧基取代；W各自獨立地表示氫、d-Cu)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選可進一步被一個或多個囟素、d-do烷基、d-do烷氧基、 或d-d。^L代烷氧基取代；R^各自獨立地表示d-Cu)烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中 所述芳基或雜芳基任選可進一步被一個或多個卣素、C廣do烷基、d-C10 烷氧基、或d-d。硫代烷氧基取代；R"表示Crdo烷基，芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 可進一步被一個或多個卣素、d-CK)烷基、d-do烷氧基、或(Vdo硫 代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或多個可替 換為O、 N或S的碳原子；其中沒有一個O、 N或S位于與任何其他O、 N或S鄰近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨立地具有一個或 多個被氟代替的碳原子；以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽。
28. 權(quán)利要求1-24任一項所定義的化合物，任選與GABAb受體激 動劑組合在制備用于治療胃食管反流疾病(GERD)的藥物中的應(yīng)用。
29. 權(quán)利要求1-24或27任一項所定義的化合物，任選與GABAb受 體激動劑組合在制備用于預(yù)防反流的藥物中的應(yīng)用。
30. 權(quán)利要求l-24或27任一項所定義的化合物，任選與GABAb受體激動劑組合在制備用于抑制暫時性食管下端括約肌松弛(TLESRs)的 藥物中的應(yīng)用。
31. 權(quán)利要求1-24或27任一項所定義的化合物，任選與GABAb受 體激動劑組合在制備用于治療功能性胃腸道障礙的藥物中的應(yīng)用。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31的應(yīng)用，其中所述功能性胃腸障礙是功能性消 化不良。
33. 權(quán)利要求1-22或27任一項所定義的化合物，任選與GABAB 受體激動劑組合在用于治療腸易激綜合征(IBS)的藥物中的應(yīng)用。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33的應(yīng)用，其中所述IBS是便秘為主的IBS。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33的應(yīng)用，其中所述IBS是腹瀉為主的IBS。
36. 根據(jù)權(quán)利要求33的應(yīng)用，其中所述IBS是交替腸運動為主的IBS。
37. 治療胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此給需要這種治療的患 者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的權(quán)利要求1-24或27任一項所定義的式(I)的化合物，任選與GABAb受體激動劑組合。
38. 治療功能性胃腸道障礙的方法，由此給需要這種治療的患者施 用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的權(quán)利要求l-24或27任一項所定義的式(I) 的化合物，任選與GABAB受體激動劑組合。
39. 治療腸易激綜合征(IBS)的方法，由此給需要這種治療的患者施 用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的權(quán)利要求l-24或27任一項所定義的式(I) 的化合物，任選與GABAs受體激動劑組合。
40. —種化合物，選自叔丁基4-氨基-2- (二甲基氨基)-1-苯基-1//-咪唑-5-羧酸酯； 曱基N"-氰基-N，苯基-N，N-二曱基胍； 甲基W-氰基-W'-苯基亞氨基硫代氨基甲酸酯；和 2-曱氧基-1,1-二曱基乙基4-氨基-2- (二甲基氨基)-l-苯基-m-咪唑 -5-羧酸酯。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40的化合物在制備如權(quán)利要求1-24任一項定義 的化合物的過程中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有正變構(gòu)GABA_B受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的化合物，制備所述化合物的方法，以及它們?nèi)芜x與GABA_B受體激動劑組合，在抑制暫時性食管下端括約肌松弛、治療胃食管反流疾病、以及治療功能性胃腸障礙和腸易激惹綜合征(IBS)中的應(yīng)用。該化合物由通式(I)表示，其中R¹、R²、R³和R⁴如說明書所定義。例如，R¹可以是苯基，R²可以是二甲基氨基吡咯烷-1-基，R³可以是烷氧基，和R⁴可以是烷基、ai芳烷基、芳氧基烷基、芳氧基或雜環(huán)烷基。
文檔編號C07D405/12GK101384558SQ200680053323
公開日2009年3月11日 申請日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者L·古斯塔夫森, T·斯文森, U·鮑爾, W·布賴爾斯福特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司