專利名稱：：調(diào)節(jié)門控離子通道的組合物和方法
技術領域：
：哺乳動物細胞膜對于許多細胞和組織的結構完整性和活性很重要。特別重要的是起到直接和間接控制多種藥理學、生理學和細胞過程的作用的跨膜門控離子通道的研究。已識別和研究了眾多門控離子通道以確定其在細胞功能中的作用。DEG/ENaC基因超家族的成員表現(xiàn)出高度的功能異質(zhì)性，具有寬的23組織分布，其包括運輸上皮細胞以及神經(jīng)元可興奮組織。DEG/ENaC蛋白是膜蛋白，其特征是兩個跨膜結構域(transmembranespanningdomains)、細胞內(nèi)N-和C-端以及富含半胱氨酸的細胞外環(huán)。取決于其在細胞中的功能，DEG/ENaC通道或如鈉動態(tài)平衡中涉及的上皮鈉通道(ENaC)那樣為組成活化型的或如秀麗線蟲(C.elegans)退化蛋白所要求的那樣由機械刺激活化的或由配體例如肽活化(如螺旋蝸牛的FaNaC的情況，其為FMRF酰胺肽活化的通道并涉及在神經(jīng)傳遞中)或由質(zhì)子活化(如酸感受離子通道(ASICs)的情況)。迄今已知的該基因家族的哺乳動物成員為aENaC(也稱SCNN1A或scnnlA)、卩ENaC(也稱SCNN1B或scnnlB)、yENaC(也稱SCNN1G或scnnlG)、6ENaC(也稱ENaCd、SCNN1D、scnnlDdNaCh)、ASICla(也稱ASIC、ASIC1、BNaC2、hBNaC2、ASICouACCN2、Accn2和accn2)、ASIClb(也稱ASIC卩)、ASIC2a(也稱BNC1、MDEG、mDEG、MDEG1、BNaCl、ASIC2、ACCN1、Accnl和accnl)、ASIC2b(也稱MDEG2、ACCN1變體2)、ASIC3(也稱hASIC3、DRASIC、TNaCl、SLNAC1、ACCN3、Accn3和accn3)、ASIC4(也稱BNaC4、SPASIC、ACCN4、Accn4和accn4)、BLINaC(也稱hINaC、ACCN5、Accn5和accn5)、和MNaC。近來關于該基因超家族的綜述參見Kdlenberger,S.andSchild，L.(2002)Physiol.Rev.82:735，其通過引用結合到本文中。|071目前已知P2X基因超家族的七個成員；P2X!(也稱P2RX1)、P2X2(也稱P2RX2)、P2XJ也稱P2RX3)、P2X^也稱P2RX4)、P2Xs(也稱P2RX5)、P2X6(也稱P2RX6)和P2X7(也稱P2RX7)。P2X蛋白結構類似于ASIC蛋白結構，類似之處在于其含兩個跨膜結構域、細胞內(nèi)N-和C-端以及富含半胱氨酸的細胞外環(huán)。所有P2X受體因?qū)毎釧TP的釋放產(chǎn)生響應而開放，并為小離子可通透的，且一些具有明顯的鈣通透性。F2X受體大量分布于神經(jīng)元、神經(jīng)M^f、上皮、內(nèi)皮、骨骼、肌肉和造血組織上。近來關于該基因超家族的綜述參見North,R.A.(2002)Physiol.Rev.82:1013，其通過引用結合到本文中。08表達于感覺神經(jīng)元中對智利辣椒中的辛辣成分反應產(chǎn)生燒灼痛的受體為辣椒素(TRPV或香草酸(vanilloid))受體，表示為TRPV1(也稱VR1、TRPVla、TRPVip)。TRPV1受體形成非選擇性的陽離子通道，其由辣椒素和類似物(RTX)以及熱毒(M3)活化，具有被質(zhì)子例如H+離子增強的誘導反應。酸pH也能引發(fā)與一些背才M申經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的天然質(zhì)子敏感電流類似的緩慢鈍化電流。雖然主要在初級感覺神經(jīng)元中，但TRPV1的表達也在多種腦核和脊髄中發(fā)現(xiàn)(Physiol.Genomics4:165-174,2001)。|09兩種結構相關受體TRPV2(也稱VRL1和VRL)和TRPV4(也稱VRL-2、Trpl2、VROAC、OTRPC4)不響應辣椒素、酸或中熱，而是由高溫活化(CaterinaM.J.，etal.(1999)Nature.398(6726):436-41)。此外，該受體家族例如TRPV或香草酸家族含ECAC-1(也稱TRPV5和CAT2、CaT2)和ECAC-2(也稱TRPV6、CaT、ECaC、CAT1、CATL和OTRPC3)受體，其為4丐選擇性通道(Peng，J.B.，etal.(2001)Genomics76(1-3):99-109)。近來對于TRPV(香草酸)受體的綜述參見Szallasi,A.andBlumberg，P.M.(1999)Pharmacol.Rev.51:159，其通過引用結合到本文中。|10門控離子通道的成員響應各種刺激例如化學(例如質(zhì)子)、熱和機械刺激的能力、其在整個身體里的位置(例如背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)中的小直徑初級感覺神經(jīng)元)以及得自活體外和活體內(nèi)模型的數(shù)據(jù)已暗示這些通道存在于多種神經(jīng)疾病、疾患和病癥中。例如，已經(jīng)表明大鼠ASIC2a通道由與導致秀麗線蟲中神經(jīng)元退化的相同變異活化。此外，這些受體被細胞外質(zhì)子例如H+濃度的增加活化。通過向皮膚或肌肉灌注低pH溶液以及延長真皮內(nèi)低pH溶液的灌注將引起細胞外pH的改變，其模擬慢性疼痛的痛覺過敏。此外，轉基因小鼠例如ASIC2a、ASIC3、P2X3轉基因小鼠均具有對有害和無害刺激的改進反應。因此，門控離子通道的生物物理學、解剖學和藥理學性質(zhì)與其在傷害性感受中的涉及一致。11]研究已表明ASICs在疼痛、神經(jīng)疾病和疾患、胃腸疾病和疾患、泌尿生殖器疾病和疾患以及炎癥中起作用。例如，研究已表明ASICs在痛覺中起作用(Price,M.P.etal"Neuron.2001;32(6):1071-83;Chen，C.C.etal"Neurobiology2002;99(13)8992-8997)，包括內(nèi)臟痛和軀體痛(Aziz，Q.，Eur.丄Gastroenterol.Hepatol.2001;13(8):891-6);伴隨心臟局部缺血的胸痛(Sutherland,S.P.etal"(2001)ProcNatlAcadSciUSA98:711-716)和慢性痛覺過敏(Sluka，K.A.etal"Pain.2003;106(3):229-39)。近來已表明ASIC拮抗劑在炎性疼痛以及切開術后疼痛中有效(Dube，GR.etal.，Pain2005;117:88-96;VoileyN.CurrDrugTargetsInflammAllergy.2004;3:71-9)。中樞神經(jīng)元中的ASICs已經(jīng)表明可能參與伴隨腦局部缺血、中風和癲癇癥的神經(jīng)元細胞死亡(Chesler，M.，Physiol.Rev.2003;83:1183-1221;Lipton，P.,Physiol.Rev.1999;79:1431-1568)。也已表明ASICs參與條件性恐懼、突觸可塑性、學習和記憶的神經(jīng)機制(Wemmie，J.A.etal.，PNAS2004;101:3621-6;Wemmie,J.etal"J.Neurosci.2003;23(13):5496-5502;Wemmie，J.etal.,Neuron.2002;34(3):463-77)。ASICs已經(jīng)i明涉及在炎癥相關持續(xù)痛和炎癥性腸病(Wu，L.J.etal.，J.Biol.Chem.2004;279(42):43716-24;Yiangou，Y.etal"Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.2001;13(8):891-6;VoileyN.CurrDrugTargetsInflammAllergy.2004;3:71-9)以及胃腸郁滯(Holzer，Curr.Opin.Pharm.2003;3:618-325)中。近來對人所作的研究表明ASICs是酸誘導疼痛的基本傳感器(Ugawaetal"J.Clin.Invest.2002;110:1185-卯；Jonesetal"J.Neurosci.2004;24:10974-9)。此外，也認為ASICs在果蠅的配子發(fā)育和早期胚胎發(fā)育中起作用(Darboux，I.etal.，J.Biol.Chem.1998;273(16):9424-9)，是腸管中酸感受和機械感受功能的基礎(Page,A.J.etal.Gastroenterology.2004;127(6):1739-47;Page,A.J.etal"Gut.2005;54:1408-15;SuguiraT.etal"JNeurosci.2005;25:2617-27),并已表明涉及在內(nèi)分泌腺中(Grunder，S.etal"Neuroreport.2000;11(8):1607-11)。近來的數(shù)據(jù)也表明，ASICs可通itA骨組織在酸感受中起作用(JahrH.etal"BiochemBiophysResCommun.2005;337:349-54)。因此，調(diào)節(jié)這些門控離子通道的化合物可用于這些疾病和疾患的治療中。
發(fā)明內(nèi)容12在一個方面中，本發(fā)明提供了式l化合物。在另一方面中，本發(fā)明提供了式2化合物。在另一方面中，本發(fā)明提供了式3化合物。在一個實施方案中，式3由化合物F、化合物31、化合物36、化合物37、化合物38、4匕合物39、化合物40、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53或化合物54代表。在一個方面中，本發(fā)明提供了式4化合物。在一個實施方案中，式4由化合物35或化合物110代表。在一個方面中，本發(fā)明提供了式5化合物。在一個方面中，本發(fā)明提供了式5a化合物。在一個實施方案中，式5a由化合物K、化合物T、化合物32、化合物33、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108或化合物111代表。在一個方面中，本發(fā)明提供了式6化合物。在一個方面中，本發(fā)明提供了式6a化合物。在一個實施方案中，式6a由化合物C、化合物G、化合物34、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48或化合物49代表。在一個方面中，本發(fā)明提供了式7化合物。在一個實施方案中，式7由化合物A、化合物D、化合物H、化合物L、化合物M、化合物N、化合物O、化合物P、化合物Q、化合物59、化合物60、化合物61或化合物116代表。在一個方面中，本發(fā)明提供了式8化合物。在一個實施方案中，式8由化合物B、化合物R、化合物S、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物IO、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、4匕合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、4t合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物IOO、化合物109、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121或化合物122代表。在本發(fā)明的另一實施方案中，使細胞與有效量的本發(fā)明化合物接觸將抑制門控離子通道的活性。在又一實施方案中，門控離子通道由選自DEG/ENaC、P2X和TRPV基因超家族的成員的至少一種亞基組成。在另一實施方案中，門控離子通道由選自aENaC、卩ENaC、yENaC、SENaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4、BLINaC、hINaC、P2XpP2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6的至少一種亞基組成。在另一實施方案中，門控離子通道為同源多聚體的(homomultimeric)。在又一實施方案中，門控離子通道為異源多聚體的(heteromultimeric)。在另一實施方案中，DEG/ENaC門控離子通道由選自aENaC、卩ENaC、yENaC、SENaC、BLINaC、hINaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少一種亞基組成。在另一實施方案中，DEG/ENaC門控離子通道由選自ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少一種亞基組成。在另一實施方案中，門控離子通道包含ASICla和/或ASIC3。在另一實施方案中，P2X門控離子通道包M自P2X^P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7的至少一種亞基。在另一實施方案中，TRPV門控離子通道包含選自TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6的至少一種亞基。在另一實施方案中，異源多聚體門控離子通道包括下列門控離子通道的組合(xENaC、卩ENaC和yENaC;aENaC、卩ENaC和SENaC;ASICla和ASIC3;ASIClb和ASIC3;ASIC2a和ASIC3;ASIC2b和ASIC3;ASICla、ASIC2a和ASIC3;P2Xt和P2X2;P2&和P2Xs;P2X2和P2X3;P2X2和P2X6;P2X4和P2X^;TRPV1和TRPV2;TRPV5和TRPV6;和TRPV1和TRPV4。在另一實施方案中，異源多聚體門控離子通道包括下列門控離子通道的組合ASICla和ASIC2a;ASIC2a和ASIC2b;ASIClb和ASIC3;和ASIC3和ASIC2b。在另一實施方案中，所述生殖泌尿系統(tǒng)的疾病或疾患選自膀胱炎、28尿路感染、腎小球腎炎、多嚢性腎病、腎結石和生殖泌尿系統(tǒng)癌癥。在再一實施方案中，所述軀體痛選自關節(jié)痛、肌痛、慢性腰背痛、幻肢痛、癌癥伴隨疼痛、牙痛、纖維肌痛、自發(fā)性疼痛病、慢性非特異性疼痛、慢性骨盆疼痛、術后疼痛和牽涉性痛。在又一實施方案中，神經(jīng)性痛與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或疾患有關。在另一實施方案中，所述神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或疾患選自神經(jīng)性痛、神經(jīng)病、頭痛、偏頭痛、心因性疼痛、慢性頭部疼痛和脊髓損傷。在另一方面中，本發(fā)明提供了一種治療病對象炎性疾患的方法，其包括向?qū)ο笸嫌糜行Я康谋景l(fā)明化合物。在一個實施方案中，所述對象為哺乳動物。在再一實施方案中，所述哺乳動物為人。在又一實施方案中，所述神經(jīng)疾患選自精神分裂癥、雙相型障礙、抑郁癥、阿爾茨海默氏癥、癲癇癥、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側索硬化、中風、成癮、腦缺血、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素退化、青光眼、心臟心律不齊、帶狀皰滲、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏癥、焦慮癥、恐慌癥、恐懼癥、焦慮性歇斯底里、廣泛性焦慮癥和神經(jīng)官能癥。在又一實施方案中，所述胃腸系統(tǒng)的疾病或疾患選自胃炎、十二指腸炎、過敏性腸綜合征、結腸炎、克羅恩氏病、潰瘍和憩室炎。在另一實施方案中，所述生殖泌尿系統(tǒng)的疾病或疾患選自膀胱炎、尿路感染、腎小球腎炎、多囊性腎病、腎結石和生殖泌尿系統(tǒng)癌癥。圖3A、3B和3C給出了如實施例2中所述化合物R對hASICl和hASIC3電流的影響更詳細的分析。在該實施例中，CHO細胞用hASICla或hASIC3單獨轉染并用膜片鉗法的全細胞模式(電壓鉗模式)記錄有和沒有化合物的情況下酸誘導的內(nèi)向電流。在圖3A中，1jiM的化合物R能將hASICla電流降低約一半，而在圖3B中，30nM的化合物R未抑制hASIC3-介導的電流。圖3C表明化合物R對酸誘導的重組同源hASICla通道活性具有劑量依賴性抑制效果而對hASIC3卻沒有。這些數(shù)據(jù)一起表明，相對于hASIC3，化合物R對hASICla有選擇性。圖5示出了化合物A對大鼠中跖內(nèi)注射福爾馬林所引起化學誘導自發(fā)痛的效果(實施例5中所述福爾馬#型)。這些結果表明該化合物使疼痛強度(由回縮行為評價)發(fā)生劑量依賴性降低。圖7示出了化合物R對福爾馬林誘導疼痛的劑量依賴性效果。給出了化合物A與福爾馬林試驗第IIa階段中舔爪和咬爪次數(shù)的劑量依賴關系。使疼痛得分減半(ED5。)的有效劑量為50mg/kg。圖9A、9B、9C和9D示出了化合物39和47的合成示意圖以及本發(fā)明的一般化合物的預言性合成示意圖。43圖10示出了化合物108的制備的合成示意圖。圖11A和11B示出了化合物103和104的制備的合成示意圖。圖14A和14B示出了化合物111和109的制備的合成示意圖。48圖15A、15B和15C示出了化合物12、112和110的制備的合成示意圖。發(fā)明詳述本文中用到的術語"酸"指羧酸、磺酸、亞磺酸、氨基磺酸、膦酸和硼酸官能團。術語"烷基"包括飽和脂族基，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)烷(脂環(huán))基(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、烷基取代環(huán)烷基和環(huán)烷基取代烷基。此外，表達"Cx-Cy-烷基"(其中x為1-5，y為2-10)表示具有特定碳范圍的特定烷基(直鏈或支鏈)。例如，表達d-CV烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基和異丁基。術語烷基還包括可進一步含取代烴主鏈的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子的烷基。在一個實施方案中，直鏈或支鏈烷基主鏈中有10個或以下碳原子(例如，對于直鏈，Qrdo;對于支鏈，C3-C10)，更優(yōu)選6個或以下碳。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結構中有4-7個碳原子，更優(yōu)選在其環(huán)結構中有5或6個碳。[56]此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括"未取代烷基"和"取代烷基"，后者指具有取代烴主鏈一個或多個碳上的氫的取代基的烷基部分，其使分子可發(fā)揮其預期功能。術語"胺"或"氨基"應理解為廣泛適用于分子或部分或官能團，如本領域內(nèi)的廣義理解那樣，并可為伯、仲或叔的。術語"胺"或"氨基"包括其中氮原子與至少一個碳、氫或雜原子共^h鍵合的化合物。該術語包括例如但不限于"烷基猛"、"芳基絲"、"二芳基絲"、"烷基芳基絲"、"烷基M芳基"、"芳基M烷基"、"烷基^烷基"、"酰胺"、"酰氨基"和"氨基g"。術語"烷基氨基"包括其中氮與至少一個其他烷基鍵合的基團和化合物。術語"二烷基氬基"包括其中氮原子與至少兩個其他烷基鍵合的基團。術語"芳基氨基"和"二芳基絲"包括其中氮與至少一個或分別兩個芳基鍵合的基團。術語"烷基芳基絲"、"烷基綠芳基"或"芳基絲烷基"指與至少一個烷基和至少一個芳基鍵合的絲。術語"烷基氨基烷基"指與也與烷基鍵合的氮原子鍵合的烷基、烯基或炔基。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)ASICla和/或ASIC3的活性。"軀體痛"包括"皮膚痛，，和"深部軀體痛"。皮膚痛由皮膚和相關器官的損傷、疾病和疾患引起。與皮膚痛有關的病癥的實例包括但不限于切傷、燒傷、感染、裂傷、以及外傷性損傷和術后或手術疼痛(例如切口位置)。77]"深部軀體痛，，由肌肉骨胳組織的損傷、疾病或疾患引起，所述肌肉骨胳組織包括韌帶、腱、骨、血管和結締組織。與深部軀體痛有關的深部軀體痛或病癥的實例包括但不限于扭傷、骨折、關節(jié)痛、脈管炎、肌痛和肌筋膜痛。關節(jié)痛指由受傷(如扭傷、骨折或錯位)和/或發(fā)炎(例如關節(jié)炎)的關節(jié)引起的疼痛。血管炎指帶疼痛的血管炎癥。肌痛指源于肌肉的疼痛。肌筋膜痛指源自筋膜和/或肌肉的損傷或炎癥的疼痛。"內(nèi)臟"痛與身體器官和內(nèi)腔的損傷、炎癥或疾病有關，其中所述身體器官和內(nèi)腔包括但不限于循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及耳、鼻和喉。內(nèi)臟痛也可與侵襲身體器官和組織的傳染性和寄生性疾病有關。內(nèi)臟痛特別難以定位，內(nèi)臟組織的若干損傷表現(xiàn)出牽涉性痛，其中感覺發(fā)生在與損傷位置完全不相關的區(qū)域。例如，心肌局部缺血(部分心肌組織缺血)可能是牽涉性痛最好的已知實例；感覺可能發(fā)生在胸上部，感覺為受限或左肩、臂或甚至手中的疼痛?；弥礊閬碜圆辉贀碛谢虿辉僮云涞玫轿锢硇盘柕闹w的疼痛感覺，這是截肢者和四肢癱瘓者幾乎普遍都有的體驗。術語"神經(jīng)疾患"和"神經(jīng)變性疾患，，指神經(jīng)系統(tǒng)(包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng))的損傷、疾病和機能障礙。神經(jīng)疾患和神經(jīng)變性疾患包括但不限于與門控離子通道介導生物活性有關的疾病和疾患。神經(jīng)疾患的實例包括但不限于阿爾茨海默氏癥、癲癇癥、癌癥、神經(jīng)肌肉疾病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側索硬化、中風、腦局部缺血、神經(jīng)病(如化療引發(fā)神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病)、視網(wǎng)膜色素變性、亨廷頓氏舞蹈病和帕金森氏癥、學習障礙、焦慮癥(如恐怖癥(如廣場恐怖癥、幽閉恐怖癥)、恐慌癥、恐'溪癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥和神經(jīng)官能癥)、和共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥。本文中用到的"神經(jīng)病，，定義為至和自腦和脊髓傳送信息的神經(jīng)的故障，其導致一種或多種疼痛、感覺缺失以及對肌肉控制的無能為力。有時，控制血管、腸和其他器官的神經(jīng)的故障導致異常的血壓、消化問題以及其他基本身體過程的缺失。周圍神經(jīng)病可涉及單個神經(jīng)或神經(jīng)組的損傷(單神經(jīng)病)或可影響多個神經(jīng)(多神經(jīng)病)。術語"治療"包括至少一種與被治療的疼痛、炎性疾患、神經(jīng)疾患、泌尿生殖器疾患或胃腸疾患有關的癥狀(如與門控離子通道介導活性有關或由其所引起的癥狀)的減輕或緩和。在某些實施方案中，治療包括用門控離子通道調(diào)節(jié)化合物調(diào)節(jié)門控離子通道(如ASICla和/或ASIC3)的相互作用，其又將減輕或緩和至少一種與被治療的門控離子通道介導活性有關或由其所引起的癥狀。例如，治療可為一種或數(shù)種疾患癥狀的減輕或疾患的完全根除。術語"對象"包括能患門控離子通道相關病癥或門控離子通道相關疾患或任何直接或間接涉及門控離子通道活性的疾患或受其煩擾的動物。對象的實例包括哺乳動物，例如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、老鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物。在某些實施方案中，對象為人，如患、有風險患或可能患疼痛、炎癥、神經(jīng)疾患、胃腸疾患或泌尿生殖器疾患(如伴隨門通道相關活性)的人。術語"門控離子通道調(diào)節(jié)劑"指調(diào)節(jié)即抑制、促進或以其他方式改變門控離子通道活性的化合物。例如，門控離子通道調(diào)節(jié)劑可抑制、促進或以其他方式改變門控離子通道對例如電壓(如膜去極化或過極化)、溫度(如高于或低于37。C)、pH(如高于或低于7.4的pH值)、配體濃度改變和/或機械刺激的響應。門控離子通道調(diào)節(jié)劑的實例包括本發(fā)明的化合物(即式1、2、3、4、5、5a、6、6a、7和8，包括其鹽，如藥學上可接受的鹽)。門控離子通道調(diào)節(jié)劑的其他實例包括表A、表B、表C、表D、表E和表F的化合物或其衍生物和片段，包括其鹽，如藥學上可接受的鹽。在特定的實施方案中，本發(fā)明的門控離子通道調(diào)節(jié)劑(包括式l、2、3、4、5、5a、6、6a、7和8化合物以及表A、表B、表C、表D、表E和表F的化合物)可用來治療病對象中與疼痛、炎癥、神經(jīng)疾患、胃腸疾患或泌尿生殖器疾患有關的疾病或疾患。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物可用來治療病對象中的炎性疾患。離子通道活性調(diào)節(jié)劑本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)門控離子通道活性的化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由屬于DEG/ENaC、TRPV和/或P2X基因超家族的至少一種亞基組成的門控離子通道的活性。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由選自aENaC、卩ENaC、yENaC、SENaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4、BLINaC、hINaC、P2X^P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6的至少一種亞基構成的門控離子通道的活性。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由選自aENaC、卩ENaC、yENaC、SENaC、BLINaC、hINaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少一種亞基構成的DEG/ENaC門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由選自ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少一種亞基構成的DEG/ENaC門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由選自ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少兩種亞基構成的DEG/ENaC門控離子通道的活性。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由選自ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4的至少三種亞基構成的DEG/ENaC門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由ASIC(即ASICla或ASIClb)構成的門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由ASIC3構成的門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由ASICla和ASIC2a;ASICla和ASIC2a;ASICla和ASIC3;ASIClb和ASIC3;ASIC2a和ASIC2b;ASIC2a和ASIC3;ASIC2b和ASIC3;ASICla和ASIC3;以及ASICla、ASIC2a和ASIC3構成的門控離子通道的活性。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由選自P2X"P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7的至少一種亞基構成的P2X門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由P2X2、P2X3或P2X4構成的門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由P2&和P2X2、P2X!和P2Xs、P2X2和P2Xs、P2X;j和P2Xg以及P2X4>P2Xs構成的門控離子通道的活性。在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由選自TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6的至少一種亞基構成的TRPV門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由TRPV1或TRPV2構成的門控離子通道的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)由TRPV1和TRPV2、TRPV1和TRPV4以及TRPV5和TRPV6構成的門控離子通道的活性?；蚱渌帉W上可接受的鹽，其中虛線代表單或雙鍵，其中當虛線代表單鍵時，環(huán)的氮可鍵合到H或R!上。112選自氫、取代或未取代胺、酰胺、卣素、硝基、取代或未取代芳基、取代或未取代環(huán)烷基、取代或未取代雜環(huán)、羥基、Cw-烷基(其中d-5-烷基可為O、S或N(H)所中斷)、羥基-d.s-烷基、CVs-烯基、Cw-炔基、磺?；?、磺酰胺、磺酸和-C02X、其中Xi選自氫、Cw-烷基、^J^和取代或未取代芳基)；和其任意組合，或W選自式I、II和III:其中，R1、R3和R4各自獨立地選自氫、取代或未取代胺、氰基、硝基、COOH、酰胺、囟素、卣素-d.5-烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代環(huán)烷基、取代或未取代雜環(huán)、幾基、d.s-烷基(其中d.s-烷基可為O、S或N(H)所中斷)、羥基-d.s-烷基、d.s-烯基、d.5-炔基、磺?；?、磺酰胺、磺酸、(CH2)Q.5OX6、(CH2V5C02X6、N(H)(CH2)。.5OX6和(CH2VsC(0)N(X6)2(其中X^蟲立地選自氫、d.s-烷基、胺和-C02X1，其中^選自氫、Cw烷基、氨基和取代或未取代芳基)；其中，〖103]R8選自O、S和CH2;二氧雜環(huán)戊烯，其中d.s-烷基或CH2基團可為羰基或-C(O)O-基團所中斷，其中CH2基團可為d.5-烷基、卣素或CF3基團所取代；a、b和c各自獨立地為0或1;X為C(H)、N或O;乂8為11、d-5-烷基、芳基、OH、-O-d.s-烷基或O-芳基；和RS為N、C或C(H);在式l的另一實施方案中，式III的虛線代表單鍵。在式l的再一實施方案中，R2為式IH，m=0，乂3和乂4為]\，虛線代表單鍵。在式l的另一實施方案中，式1由式2代表其中R1、R2、R3、R"和RS具有與式1中相同的含義。[111在式2的一個實施方案中，式2由式3代表W選自氫、取代或未取代胺、酰胺、鹵素、硝基、取代或未取代芳基、取代或未取代環(huán)烷基、取代或未取代雜環(huán)、羥基、C^-烷基(其中d_5-烷基可為O、S或N(H)所中斷)、羥基-C^烷基、d.s-烯基、d.5-炔基、磺?；⒒酋０?、磺酸和-C02X、其中^選自氫、Cw-烷基、M和取代或未取代芳基)；或R2選自式I、II和III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>R8選自O、S和CHs;R6、R7、R9和R"各自獨立地選自氫、d-5-烷基(其中Cw烷基可為O、S或N(H)所中斷)、胺、取代或未取代芳基以及取代或未取代環(huán)烷基；n為0或l;m為0或l;乂2為<:112、O、N(Cls-烷基)或N(H);X"和X"各自獨立地為N、C或C(H);虛線代表單或雙鍵；乂5選自氫、Cw-烷基、d-5-烷狄、(CH2)。-4-取代或未取代苯基、(CH2)0.4-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)(m-苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯，其中Cw-烷基或CH2基團可為絲或-C(0)0-基團所中斷；rs為N或C(H)。二氧雜環(huán)戊烯，其中CVs-烷基或CH2基團可為羰基或-C(O)O-基團所中斷；R5為N或C(H)。R4選自H、Cl、Br和F;在另一實施方案中，式3由式Sa代表:其中R4選自氫、鹵素、d.s-烷基、C02H和(CH2)。-30H;W選自氫、Cy烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌啶、取代或未取代哌溱、取代或未取代嗎啉、取代或未取代咪哇、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮雜庚烷和取代或未取代苯基；RS為N或C(H);w為0或l;義5選自氫、d.5-烷基、d.5-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)(M-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯，其中d.s-烷基或CH2基團可為a^或-c(o)o-基團所中斷。在另一實施方案中，式Sa由式"代表R5為N或C(H);w為0或l;義5選自氫、d.s-烷基、C^-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)0-4-苯并二氧雜環(huán)戊烯，其中d.s-烷基或CH2基團可為羰基或-C(0)0-基團所中斷。在式6a的一個實施方案中，w為l;xS為(CH2)。-4-取代或未取代的苯基、(CH2)(M-C(0)-取代或未取代的苯基、(CH2V4-苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯、CH3或酰胺；W為吡咬基、為OCHs、Cl或OH—次或多次獨立取代的苯基；R4為氫、鹵素或OH。在式2的另一實施方案中，式6a由式7代表HiRi(7)R4選自氫、卣素、d-5-烷基、O-d-s-烷基、C02H和(CH2)(^OH;W選自氫、d.s-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌啶、取代或未取代p底溱、取代或未取代嗎啉、取代或未取代咪哇、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮雜庚烷和取代或未取代苯基；R5為N或C(H);乂5選自氫、d.s-烷基、Cw烷氧基、(CH2)(m-取代或未取代苯基、(CH2)(m-取代或未取代環(huán)己基、(CH:0(m-苯并[1,3二氧雜環(huán)戊烯，其中C^-烷基或CH2基團可為g或-C(O)O-基團所中斷。在式7的另一實施方案中，X5為H、C(O)O-叔丁基或為CN或N02所取代的苯基；R"為卣素，Ri為d.s-烷基。158在式3的另一實施方案中，式3由式8代表R5為N或C(H);R!選自氫、d-s-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌咬、取代或未取代派溱、取代或未取代嗎啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮雜庚梡和取代或未取代苯基；其中x和y各自獨立地為0或1;其中X5選自氫、Q-5-烷基、d-s-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代芳基、(CH2)。-4-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)0-4-取代或未取代雜環(huán)、(CH2)0_4-苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯，其中d.s-烷基或CH2基團可為H^或-C(0)0-基團所中斷；其中x和y各自獨立地為0或1;其中由R"和R"形成的環(huán)可再為Cw烷基、鹵素或C02H所取代。式l、2、3、4、5、5a、6、6a、7和8(包括其藥學上可接受的鹽及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體、阻轉異構體或外消旋物)的優(yōu)選實施方案在下面的表A、表B、表C、表D、表E和表F中給出，并也視為"本發(fā)明的化合物"。本發(fā)明的化合物在本文中<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>[172本發(fā)明的化合物的酸加成鹽最適宜自藥學上可接受的酸形成，包括例如與無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸和有機酸如琥珀酸、馬來酸、乙酸或富馬酸形成的那些。其他非藥學上可接受的鹽如草酸鹽可例如用在本發(fā)明的化合物的分離中供實驗室使用或供后續(xù)轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明的溶劑化物和7JC合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。測定本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物調(diào)節(jié)門控離子通道活性的能力的檢測法是本領域內(nèi)熟知的，并在本文的實施例部分中描述。用于確定化合物調(diào)節(jié)門控離子通道活性的能力的其他檢測法對于熟練技術人員來說也是容易的?？赏ㄟ^用任何方便的酸或緩沖液包括有機酸(如曱酸、乙酸、檸檬酸、抗壞血酸、2-嗎啉乙磺酸(MES)和乳酸)和無機酸(如鹽酸、氫溴酸和硝酸、高氯酸和磷酸)調(diào)節(jié)pH至酸性水平使含門控離子通道的細胞受到質(zhì)子的作用。本發(fā)明的方法可在活體外實施，例如在細胞培養(yǎng)篩選檢測中以篩選可能結合、活化或調(diào)節(jié)門控離子通道功能的化合物。在這樣的方法中，所述調(diào)節(jié)化合物可通過與樣品或培養(yǎng)基中的門控離子通道相互作用并消除其任何特定功能而起作用。所述調(diào)節(jié)化合物也可用來控制神經(jīng)元細胞培養(yǎng)中的門控離子通道活性。哺乳動物表達栽體的實例包括pCDM8(Seed,1987，JVflm"329:840)、pMT2PC(Kaufmane^/.，1987，/.6:187-195)、pCDNA3。當用于哺乳動物細胞中時，所*達栽體的控制功能通常由病毒調(diào)控元件提供。例如，常用的啟動子源自多瘤病毒、腺病毒2、細胞肥大病毒和猿猴病毒40。對于真核細胞的其他適宜表達體系，參見Sambrook等的第16和17章。B.活體內(nèi)檢測如本文中所述用以調(diào)節(jié)一種或多種門控離子通道活性的本發(fā)明的化合物(如門控離子通道調(diào)節(jié)劑，如本發(fā)明的化合物)的活性可在動物模型中檢測以確定使用這類藥劑治療的功效、毒性或副作用?；蛘?，按本文中所述識別出的藥劑可用在動物;f莫型中以確定這類藥劑的作用機制。12141用于確定本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)門控離子通道生物活性的能力的動物模型是本領域技術人員熟知并易于得到的。用于研究疼痛和炎癥的動物模型的實例包括但不限于表l中所列的模型。用于研究神經(jīng)疾病的動物模型包括但不限于Morris(Learn.Motiv.1981;12:239-60)和AbdiovitchW"/.,Cdl1993;75:1263-71)中所描述的那些。用于研究精神和行為異常的動物模型的實例為如Psychopharmacology(精神藥理學)(Berl),1979Apr11;62(2):117-21中所述的Geller誦Seifter模型。也可用同源重組動物來評估本發(fā)明的化合物。這類動物可按眾所周知的才支術產(chǎn)生(參見例如ThomasandCapecchi，1987，Ce//51:503;Li"cr/.，1992,CW/69:915;Bradley,rcfltocflrc//JO/wflS五m6fjow/c5te附Ce/Zs:4iVfl"/c"/柳訓d(^應;^和胚廯"f勿應；^才法,Robertson,Ed"IRL,Oxford,1987，pp.113-152;Bradley(1991)0/油w/w祝o/T"A"o/ogv(^參/戎^,的^^^識J2:823-829;及PCT公開WO90/11354、WO91/01140、WO92/0968和WO93/04169)。本發(fā)明也提供了藥物組合物。這類組合物包含治療學(或預防上)有效量的門控離子通道調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選上面所述的一種或多種本發(fā)明的化合物)和藥學上可接受的載體或賦形劑。適宜的藥學上可接受的載體包括但不限于鹽水、緩沖鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇和其組合。所述載體和組合物可為無菌的。制劑應與給藥形式相適宜。術語"藥學上可接受的栽體"是本領域內(nèi)公認的，包括適于向哺乳動物施用本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的材料、組合物或媒介物。所述載體包括自一個器官或身體的部分向另一器官或身體的部分攜帶或輸運目標藥劑中所涉及的液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包嚢材料。各載體在與制劑的其他成分相容的意義上必須是"可接受的"并對對象無害。可用作藥學可接受載體的材料的一些實例包括糖，如乳糖、葡萄糖、右旋糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素和醋酸纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、a油、,油、玉米油、蓖麻油、四甘醇和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯、聚乙二醇的酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鹽、三乙醇胺、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鉀和氫氧化鋁；褐藻酸；超純水；等滲鹽水；Ringer溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；和藥物制劑中采用的其他無毒相容物質(zhì)。藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞-危酸鈉、硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚和衍生物如維他命E生育酚等；和金屬螯合劑，如梓檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸、檸檬酸鈉等。本發(fā)明也涉及本文所公開門控離子通道調(diào)節(jié)劑的前藥以及包含這類前藥的藥物組合物。例如，含酸官能團或羥基官能團的本發(fā)明化合物也可作為與適宜醇或酸的相應酯制備和給藥。所述酯然后可通iM"象內(nèi)的內(nèi)源酶分裂產(chǎn)生活性劑。本發(fā)明的制劑包括適于口服、鼻腔、局部、粘膜、透皮、口腔、舌下、直腸、陰道和/或腸胃外給藥的那些。所述制劑可方i更地呈單位劑型并可通過藥學領域熟知的任何方法制備?？膳c載體物質(zhì)合用以產(chǎn)生單位劑型的活性成分的量一般為產(chǎn)生治療效果的化合物的量。通常，在總的百分之百中，活性成分的量占約1%到約99%，優(yōu)選約5%到約70%,最優(yōu)選約10%到約30%。制備這些制劑或組合物的方法包括使本發(fā)明的化合物與載體以及任選一種或多種輔助成分混合的步驟。一般來說，所述制劑通過均勻緊密混合本發(fā)明的化合物與液體載體或細小的固體載體或二者、然后使產(chǎn)品成型(如果需要)制備。本發(fā)明的化合物的口服液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分外，液體劑型可還含常用于本領域內(nèi)的惰性稀釋劑(如水或其他溶劑)、增溶劑和乳化劑(如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯曱酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、歉脫油、蓖麻油和芝眛油)、甘油、四氫呋喃曱醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物)。238除惰性稀釋劑外，口服組合物也可含佐劑如潤濕劑、乳化和懸浮劑、增甜、調(diào)味、著色、加香和防腐劑。239混懸劑除含活性成分外還含懸浮劑如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、；敞晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠及其混合物。適于陰道給藥的本發(fā)明的制劑也包括含本領域內(nèi)已知的適宜載體的陰道栓劑、棉塞、膏劑、皿劑、糊劑、泡沫或噴劑。本發(fā)明的化合物用于局部或透皮給藥的劑型包括粉劑、噴劑、軟膏劑、糊劑、膏劑、洗劑、^劑、溶液劑、貼片劑和^^劑?；钚曰衔锟稍跓o菌條件下與藥學上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼用制劑、眼膏、粉劑、溶液劑等也涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。247適于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液、分散體、混懸體或乳劑或可在使用前即刻復合進無菌可注射溶液或^t體中的無菌粉，其可含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、賦予制劑與預期受體的血液等滲性的溶質(zhì)或懸浮或增稠劑?？捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物中的適宜的水性或非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其適宜的混合物、植物油如橄欖油、和可注射的有機酯如油酸乙酯。適宜的流動性可例如通過使用包衣材料如卵磷脂、在*體的情況下通過保持所需粒徑以及通過表面活性劑的使用保持。可積存注射劑型通過在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成目標化合物的微嚢母體制備。取決于藥物與聚合物的比率以及所用特定聚合物的性質(zhì)，藥物^^放的速率可以得到控制。其他可生物降解的聚合物的實例包括聚原酸酯和聚(酸酐)。可積存注射制劑也通過使藥物截留在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備。給藥方法本發(fā)明提供了一種治療對象中由門控離子通道活性介導的病癥的方法，所述疾病包括但不限于疼痛、炎性疾患、神經(jīng)疾患、胃腸疾患和泌尿生殖器疾患。所述方法包括向?qū)ο笫┯弥委煂W有效量的門控離子通道調(diào)節(jié)劑的步驟。待治療的所述病癥可為任何至少部分由門控離子通道(如ASICla和/或ASIC3)的活性介導的病癥。l2531待施用的給定化合物的量將以個體為基礎確定并至少部分考慮個體的大小、待治療的癥狀的嚴重性以及想要的結果。本文中所述門控離子通道活性調(diào)節(jié)劑可單獨給藥或在包含所述調(diào)節(jié)劑、可接受的載體或稀釋劑以及任選一種或多種其他藥物的藥物組合物中給藥。|254這些化合物可通過任何適宜的給藥途徑施用給待治療的人和其他動物。所述門控離子通道調(diào)節(jié)劑可以皮下、靜脈內(nèi)、腸胃外、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、局部、消化道(如口服)、直腸、鼻腔、口腔、舌下、全身、陰道方式、通過霧化吸入、通過藥泵或通過含常規(guī)無毒生理學可接受的載體或媒介物的埋植式給藥裝置給藥。優(yōu)選的給藥方法為經(jīng)口給藥。給藥的劑型(如糖漿劑、酏劑、膠囊劑、片劑、溶液劑、泡沫劑、乳劑、凝膠、溶膠劑)將部分取決于給藥的途徑。例如，對于粘膜(如口腔粘膜、直腸粘膜、腸粘膜、支氣管粘膜)給藥，可使用滴鼻劑、氣霧劑、吸入劑、噴霧劑、滴眼劑或栓劑。本發(fā)明的化合物和藥劑可與其他生物活性劑如鎮(zhèn)痛劑(如阿片劑)、抗炎劑(如NSAID)、麻醉劑和能控制門控離子通道介導病癥的一種或多種癥狀或誘因的其他藥劑一起施用。255在特定的實施方案中，可能需要向需要治療的局部區(qū)域局部地施用本發(fā)明的藥劑；這可通過例如但不限于手術期間局部灌注、局部施用、透皮貼片、通過注射、借助導管、借助栓劑或借助移植物達到，所述移植物為多孔、非多孔或膠狀材料，包括膜如硅橡膠(sialastic)膜或纖維。例如，所述藥劑可注射到關節(jié)或膀胱中。12561本發(fā)明的化合物可任選與一種或多種已知的治療和/或減輕門控離子通道(如ASICla和/或ASIC3)介導病癥的癥狀用的其他藥物一起施用。所述其他藥物可與本發(fā)明的化合物同時或順序施用。例如，本發(fā)明的化合物可結合鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、麻醉劑、皮質(zhì)類固醇(如地塞米松、倍氯美松雙丙酸酯(BDP)治療劑)、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗惡心劑、精神病藥、心血管作用藥(如P-阻斷劑)或癌癥治療劑中的至少一種施用。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物結合疼痛藥施用。本文中用到的術語"疼痛藥"指鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、麻醉劑、皮質(zhì)類固醇、抗癲癇劑、巴比妥酸鹽、抗抑郁劑和大麻。12571上述結合治療可在施用本發(fā)明的組合物之前、同時或之后開始。因此，本發(fā)明的方法可還包括施用第二治療劑的步驟，如用于疾病或疾患的第二治療劑以改善其他治療劑的副作用。這類第二治療劑可包括例如抗炎藥物和針對疼痛治療的任何治療劑。此外或或者，進一步的治療可包括施用藥物以進一步治療疾病或治療疾病或其他治療劑(如抗惡心藥、抗炎藥、抗抑郁劑、精神病藥、抗癲癇藥、類固醇、心血管作用藥和癌癥化療劑)的副作用。12581本文中用到的"鎮(zhèn)痛劑"為解除或減輕疼痛或其任何體征或癥狀(如痛覺過敏、痛覺異常、感覺遲鈍、感覺過敏、痛覺過敏、感覺異常)并也可使炎癥減輕的藥劑，如抗炎劑。鎮(zhèn)痛劑可細分為NSAIDs(非類固醇抗炎藥)、麻醉性鎮(zhèn)痛劑(包括阿片類鎮(zhèn)痛劑)和非麻醉性鎮(zhèn)痛劑。NSAIDs可再細分為非選擇性COX(環(huán)加氧酶)抑制劑和選擇性COX2抑制劑。阿片類鎮(zhèn)痛劑可為天然的、合成的或半合成的阿片類鎮(zhèn)痛劑，包括例如嗎啡、可待因、度冷丁、右丙氧芬、氧可酮、二氫嗎啡酮、海洛因、曲馬多和芬太尼。非麻醉性鎮(zhèn)痛劑(也稱非阿片類鎮(zhèn)痛劑)包括例如醋氨酚、可樂定、NMDA拮抗劑、香草酸受體拮抗劑(如TRPV1拮抗劑)、普瑞巴林(pregabalin)、大麻素(endocaimabinoid)和大麻素(cannabinoid)。非選擇'性COX抑制劑包括但不限于乙酰水楊酸(ASA)、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡羅昔康、依托度酸和溴芬酸。選擇性COX2抑制劑包括但不限于塞來昔布(celecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)和依托昔布(etoricoxib)。2591本文中用到的"麻醉劑"為干擾給藥點附近感性知覺(局部麻醉劑)或?qū)е轮X改變或失去(如全身性麻醉劑)的藥劑。局部麻醉劑包括但不限于利多卡因和布比卡因?？寡姿幍姆窍拗菩詫嵗ㄆべ|(zhì)類固醇(如氫化可的松、可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、醋酸去炎松、氟強的松龍、倍他米松和地塞米*>)、水楊酸鹽、NSAIDs、抗組胺劑和H2受體拮抗劑。1262]術語"腸胃外給藥"在本文中指非消化道和局部給藥的給藥方式，通常通過注射，包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、真皮內(nèi)、內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、表皮下、關節(jié)內(nèi)、包囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和灌注。|2631本文中用到的術語"全身給藥""外周給藥"指非直接向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中施用化合物、藥物或其他物質(zhì)，以便其進入對象全身并經(jīng)歷代謝和其他類似過程，例如皮下給藥?？筛淖儽景l(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平以獲得針對特定對象、組合物和給藥方式而言有效達到所需治療反應而對對象無毒的活性成分的量。本領域內(nèi)具有一般技術的醫(yī)師或獸醫(yī)可輕易確定所需藥物組合物的有效量并開處方。例如，本發(fā)明的化合物的劑量可用針對待治療病癥的動物才莫型通過劑量-反應曲線推導確定。例如，醫(yī)師或獸醫(yī)可從藥物組合物中所用本發(fā)明化合物的劑量比為獲得所需治療效果所需水平低的水平開始并逐漸增大劑量至獲得所需的效果。上述化合物可用來施用給對象以調(diào)節(jié)疼痛、炎性疾患、神經(jīng)疾患以及至少部分通過門控離子通道介導活性調(diào)節(jié)的細胞、器官或生理學系統(tǒng)的任何功能異常中(但不限于此)所涉及的門控離子通道介導活性。此外，應理解本發(fā)明的化合物也可減輕或治療本文中所討論的疾病或疾患的一種或多種其他癥狀。在本發(fā)明的該方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物可用來治療伴隨肌肉骨骼和結締組織的損傷、炎癥、疾病和疾患(包括但不限于關節(jié)痛、肌痛、纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、牙痛、腰脊痛、M過程中的疼痛、手術痛、術后痛、頭痛、偏頭痛、自發(fā)痛疾患、扭傷、骨折、骨損傷、骨質(zhì)疏松、重度燒傷、通風、關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、肌炎和背部病(如推骨脫離、不全脫位、坐骨神經(jīng)痛和斜頸))的深部軀體痛。本發(fā)明的化合物也可用來治療伴隨肌肉骨骼和結締組織的惡性和非惡性瘤(如肉瘤、橫故肌肉瘤和骨癌)的深部軀體痛。在本發(fā)明的該方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物可用來治療伴隨循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和眼、耳、鼻、喉的損傷、炎癥、疾病或疾患的內(nèi)臟痛。在另一實例中，本發(fā)明的化合物可用來治療伴隨呼吸系統(tǒng)的損傷、炎癥、疾病和疾患(包括但不限于上呼吸道感染(如鼻咽炎、鼻竇炎和鼻炎)、流感、肺炎(如細菌性、病毒性、寄生蟲性和真菌性)、下呼吸道感染(如支氣管炎、毛細支氣管炎、氣管支氣管炎)、間質(zhì)性肺病、肺氣腫、支氣管擴張、氣喘狀態(tài)、孝喘、肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、胸膜疾病)的內(nèi)臟痛及伴隨呼吸系統(tǒng)的惡性和非惡性瘤(如小細胞癌、肺癌、氣管瘤、喉瘤)的內(nèi)臟痛。12781在另一實例中，本發(fā)明的化合物可用來治療伴隨胃腸系統(tǒng)的損傷、炎癥和疾患(包括但不限于牙和口腔粘膜的損傷、炎癥和疾患(如埋伏牙、齒齲、牙周病、口瘡、牙髄炎、齦炎、牙周炎和口腔炎)；食管、胃和十二指腸的損傷、炎癥和疾患(如潰瘍、消化不良、食道炎、胃炎、十二指腸炎、憩室炎和闌尾炎)；腸的損傷、炎癥和疾患(如克羅恩氏病、麻痹性腸梗阻、腸梗阻、過敏性腸綜合征、神經(jīng)性腸、巨結腸、炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎和腸胃炎)；RM的損傷、炎癥和疾患(如腹膜炎)；肝臟的損傷、炎癥和疾患(如肝炎、肝壞死、肝梗死、肝靜脈閉塞病)；膽囊、膽道和胰腺的損傷、炎癥和疾患(如膽石病、膽囊石病、膽總管結石病、膽嚢炎和胰腺炎)；功能性腹痛綜合征(FAPS);胃腸疾患)的內(nèi)臟痛以及伴隨胃腸系統(tǒng)的惡性和非惡性瘤(如食管瘤、胃瘤、小腸瘤、結腸瘤、肝瘤和胰腺瘤)的內(nèi)臟痛。|2791在另一實例中，本發(fā)明的化合物可用來治療伴隨泌尿生殖系統(tǒng)的損傷、炎癥和疾患(包括但不限于腎的損傷、炎癥和疾患(如腎石病、腎小球性腎炎、腎炎、間質(zhì)性腎炎、腎盂炎、腎盂腎炎)；尿路的損傷、炎癥和疾患(如包括尿石病、尿道炎、尿路感染)；膀胱的損傷、炎癥和疾患(如膀胱炎、神經(jīng)性膀胱、神經(jīng)源性膀胱疾患、膀胱過度活動癥、膀胱頸梗阻)；男性生殖器官的損傷、炎癥和疾患(如前列腺炎、睪丸炎和附睪炎)；女性生殖器官的損傷、炎癥和疾患(如盆腔炎癥性疾病、子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、卵巢嚢腫))的內(nèi)臟痛以及伴隨泌尿生殖系統(tǒng)的惡性和非惡性瘤(如膀胱瘤、前列腺瘤、乳腺瘤和卵巢瘤)的疼痛。在本發(fā)明的該方面的一些實施方案中，可用本發(fā)明的化合物治療的皮膚和相關器官的炎性病癥、疾病或疾患的實例包括但不限于過敏癥、特異性皮炎、牛皮瓣和皮炎。283]在本發(fā)明的該方面的另一實施方案中，可用本發(fā)明的化合物治療的肌肉骨骼和結締組織系統(tǒng)的炎性病癥、疾病或疾患的實例包括但不限于關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和肌炎。1284在本發(fā)明的該方面的另一實施方案中，可用本發(fā)明的化合物治療的呼吸系統(tǒng)的炎性病癥、疾病或疾患的實例包括但不限于過敏癥、哞喘、鼻炎、神經(jīng)源性炎癥、肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征、鼻咽炎、鼻竇炎和支氣管炎。1285在本發(fā)明的該方面的再一實施方案中，可用本發(fā)明的化合物治療的循環(huán)系統(tǒng)的炎性病癥、疾病或疾患的實例包括但不限于心內(nèi)膜炎、心包炎、心肌炎、靜脈炎、淋巴腺炎和動脈粥樣硬化。在本發(fā)明的該方面的再一實施方案中，可用本發(fā)明的化合物治療的胃腸系統(tǒng)的炎性病癥、疾病或疾患包括但不限于胃炎、胃腸炎、結腸炎(如潰瘍性結腸炎)、炎性腸綜合征、克羅恩氏病、膽囊炎、胰腺炎和闌尾炎。|288j在本發(fā)明的該方面的又一實施方案中，可用本發(fā)明的化合物治療的炎性病癥、疾病或疾患包括但不限于伴隨微生物感染(如細菌、病毒和真菌感染)、物理因素(如燒傷、輻射和損傷)、化學因素(如毒素和腐蝕性物質(zhì))、組織壞死及各類免疫反應和自體免疫疾病(如紅斑性狼瘙)的炎癥。1289在另一方面中，本發(fā)明的化合物可用來治療神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或疾患，包括但不限于神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默氏病、杜興氏病)、癲癇癥、多發(fā)性硬化、肌萎縮性脊髄側索硬化癥、中風、大腦局部缺血、神經(jīng)病(如化療誘導神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病)、視網(wǎng)膜色素變性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(如脊髓損傷)、神經(jīng)系統(tǒng)癌癥(如成神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、腦癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤)和其他某些癌癥(如黑素瘤、^癌)。從孔中吸出培養(yǎng)基，向各孔中加入80nlFluo-4/AM裝載溶液。細胞在37X:下賻育30min。當使用CHO細胞時，在裝載溶液中加入2.5mM的丙磺舒。釣的測定將一小瓶FMP染料(MolecularDevices)再懸浮于10.5ml的檢測緩沖液(48.3mMNaCl，93mM匪DG5mMKCl，5mMCaCl2，1mMMgCl2,10mMHEPES，pH7.4)中。從孔中吸出培養(yǎng)基，向各孔中加入100nl的FMP裝栽溶液。將細胞在37X:下孵育30min。膜電位測定溫度室溫(20-22n)po2]第一次添加sojii試驗溶液，速率:50niy秒，起始高度100nl讀數(shù)間隔預孵育-10秒x7和3秒x3,拮抗階段-3秒x17和10秒x12對于共表達ASICla和ASIC3通道的細胞(如HEK293細胞)，使用膜電位染料(FMP染料)，且FlexStation的設置如上?；钚晕镔|(zhì)的命中確認和表征試驗物質(zhì)存在下MES-誘導的鈣響應峰(或膜電位改變)表達為單與MES響應有關。對阻斷MES-誘導鈣響應(或膜電位改變)的試驗物質(zhì)重復試驗三次。得到確認的命中物再通過全劑量-響應曲線表征以確定各命中化合物的效力(以ICso值表示)(即抑制50%的MES-誘導鈣和/或膜電位響應的試驗化合物濃度；參見例如圖1)。表H中所示數(shù)據(jù)用實施例1中所述FlexStation檢測在表達hASIC3(h3)和/或hASICla(hla)的HEK293細胞上獲得。表H<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>*在一個實驗中，EC50(>M)>20**在一個實驗中，EC500iM)>10實施例2:異源表達系統(tǒng)中ASIC拮抗劑的篩選和生物分析所有實驗均在室溫(20-25"€)下電壓鉗中用常規(guī)全細胞膜片鉗方法(Neher，E.，etal.(1978)PfluegersArch375:219-228)進行。所用放大器為EPC國9(HEKA國electronics，Lambrect，Germany),其在MacintoshG3計算機上運行，接口為ITC-16。實驗條件由放大器所帶的Pulse軟件設置。數(shù)據(jù)經(jīng)低通濾波并以3倍于截止頻率的速率直接傳至硬盤。用水平電極拉制器(Zeitz-Instrumente,Augsburg,Germany)從硼珪玻璃拉制微吸管。在這些實驗所用的鹽溶液中微吸管電阻為2-3MOhm。微吸管電極為氯化銀絲，參比為固定于實驗室上的氯化銀片狀電極(InVivoMetric,Healdsburg，USA)。密封之前在浴中用開口孩t吸管對電極調(diào)零?；衔顱和化合物R的膜片鉗實驗表明了其抑制重組人ASIC-門通道的功效，如圖2A和2B中所示。CHO細胞經(jīng)用hASICla轉染后用來作化合物B和化合物R的全劑量-抑制曲線。結果以對無試驗化合物的情況下獲得的對照峰電流的分數(shù)表示。這些數(shù)據(jù)表明，在該檢測中，化合物B和R均能劑量依賴性地降低hASICla的活性。3231圖3比較了化合物R對人ASICla與對人ASIC3的選擇性，二者均在CHO細胞中穩(wěn)定轉染。圖3A示出了化合物R對hASICla電流幅值和動力學的影響。lpM的濃度使電流幅值平均降低50y。。一沖洗除去化合物后，該影響完全反轉。相比之下，圖3B示出了化合物R對酸引發(fā)hASIC3電流的幅值和動力學的影響。即便在30nM的濃度下，化合物也未能降低電流的幅值。圖3C比較了化合物R對hASICla和hASIC3的劑量-響應關系[通過測定響應曲線下的面積(總電荷轉移)確定并將對照組響應計為1。化合物R明顯地以劑量依賴方式降低了pH-誘導hASICla響應，但未影響hASIC3，這表明該化合物對特定的ASIC亞M選擇性。實施例3:爪蟾卵母細胞中ASIC拮抗劑的篩選和生物分析本實施例描#發(fā)明化合物的活性的活體外評價。表達門控離子通道的爪蟾卵母細胞中雙電極電壓鉗電生理檢測按如下所述進行可自不同的動物物種分離和活體外培養(yǎng)感覺神經(jīng)元。最廣泛使用的方法使用自新生鼠(Eckert，etal.(1997)JNeurosciMethods77:183-1卯)和胚胎鼠(Vasko，etal.(1994)JNeurosci14:4987-4997)分離得到的感覺神經(jīng)元。三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元具有活體內(nèi)感覺神經(jīng)元的某些特性。電生理檢測按與上面實施例2中所述類似地進行。在電壓鉗模式中記錄跨膜電流。在電流鉗模式中記錄跨膜電位的改變。實施例5:福爾馬林模型-急性強直性痛模型正常未損傷大鼠(體重150-180g)中福爾馬林誘導的縮爪行為的評價用AutomatedNociceptionAnalyser(自動4匕傷害性感受分沖斤儀)(UniversityofCalifornia,SanDiego，USA)進行。簡單來+兌，這涉及將一小的C形金屬帶(10mm寬x27mm長)置于受試大鼠的后爪上。然后在按后述實驗范式施用給藥物或媒介物之前將大鼠(各試驗階段涉及四只大鼠)置于圓柱形有機玻璃觀察室(直徑30.5cm，高15cm)中適應20min。適應后，溫和束縛各大鼠并用27G針向后爪跖面中注射福爾馬林(5。/。/鹽水，50jU,s.c.)。然后使大鼠回到其各自的觀察室，再使各觀察室位于封閉的檢測設備上，所述檢測設備由兩個設計以產(chǎn)生電磁場的電磁線圏組成，這#^屬帶的運動可記錄在其中。然后將模擬信號數(shù)字化并采用軟件算法(LabView)來從其他爪子運動中辨識出縮爪行為。使用lmin的取樣間隔，在所得響應規(guī)律的基礎上識別傷害性感受行為的5個階段并記分第一階段(Pl;0-5min)、中間階段(Int;6-15min)、第二階段(P2;60min)、階段2A(P2A;16-40min)和階段2B(P2B;41-60min)。向大鼠后爪中注射完全氟氏佐劑(CFA)已經(jīng)表明將產(chǎn)生持久性的炎性病癥，其伴隨注射點行為上的痛覺過敏和痛覺異常(Hyldenetal.，Pain37:229-243，1989)(股ackburn-Munroetal.，2002)。在短時氟烷麻醉后向大鼠(體重260-300g)后爪跖面中皮下注射CIA(50%/鹽水，lOOjil，Sigma)。24h后用IncapacitanceTester(LintonInstrumentation,UK)(Zhuetal"2005)測試其后;M^重響應。該儀器具有雙通道刻度盤，其分別測定分配到各后爪上的動物重量。由于正常大鼠的體重在兩個后爪之間均勻分配(50-50),故受傷和未受傷爪之間重量分配的差異自然將反映受傷爪中的不適程度(傷害防御行為)。將大鼠置于設計以使各后爪?？吭趩为毜膫鞲衅鲏|上的塑料室中。設置平均器以記錄5s的時間段內(nèi)傳感器上的載荷，所顯示的兩個數(shù)代表大鼠體重在各爪上的分配，單位為克(g)。對于各大鼠，自各;i^三個讀數(shù)然后平均。計算三次試驗中兩個后爪之間差異(右爪讀數(shù)-左爪讀數(shù))絕對值的平均值作為兩側的承重差異。向l-節(jié)基-4-羥基-哌啶(198mg，1.0mmol)/DMF(5ML)溶液中加入NaH(95%,38mg，1.5mmo1)，懸浮液于室溫下攪拌15min后加入氯"t^(178mg，l.Ommol)。然后用微波將反應混合物在150^0下加熱15min。蒸發(fā)除去DMF并加入7jc摔滅反應。水溶液用EtOAc萃取三次。粗產(chǎn)物用柱色譜(Biotage)純化得到230mg純凈產(chǎn)物，產(chǎn)率為70%。步驟4:將氯喹唑啉(254mg，l.Ommol)和氨基苯甲酸(137mg，l.Ommol)溶解在DMF(5ml)中，用微波將反應混合物在150X:下加熱15min。蒸發(fā)除去DMF并加入7jc摔滅反應。過濾固體物，用水洗滌，然后干燥。粗產(chǎn)物用柱色鐠(Biotage)純化得到286mg純凈產(chǎn)物，產(chǎn)率為80%。，HNMR(CDC13，400Hz):Sppm12.82(1H，br.s)，10.09(1H，s)，8.60(1H，d，J=8.0Hz),8.37(2H，d，J=8.0Hz)，8.17(2H，d,J=8.0Hz),8.05(2H，d，J=8.0Hz)，7.89(2H，d，J=3.2Hz),7.64(1H，m)，7.36(2H，d,J=8.0Hz)，2.39(3H，s)。(步驟1和2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>向攪拌下的鄰氨基苯甲酰胺(4.00g，29.38mmol)/干醚(30mL)溶液中加入K2CO3(5.70g，41.14mmo1)，然后加入丙酰氯(3.30mL，38.19mmo1)。反應混合物于室溫下攪拌15小時，然后回流4小時。除去醚，過濾白色固體并用水洗滌。將產(chǎn)物直接懸浮在5%的NaOH溶液(40mL)中并回流3小時。用乙酸中和反應混合物，過濾沉淀物，然后用水洗滌。減壓干燥白色固體，得到4.42g(86%)中間體。代表性壹啉化合物(化合物"的合成程序<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>3566-溴-4-羥基喹哪啶按先前發(fā)表(J.Org.Chem.1964，29，3548;Biochem.Pharm.1996，52，551)的程序合成。將4國溴苯胺(2g，0.012mol)、乙酰乙酸乙酯(2.96mL，0.024mol)和5g多磷酸在攪拌下于170"C加熱lh。反應用2%的NaOH水溶液中和，4-羥基會哪啶沉淀物用水洗滌，加乙醚研細并干燥，得到6-溴-4-羥基會哪啶。圖9A、9B、9C和9D示出了化合物39和47的制備的合成示意圖以M發(fā)明的一般化合物的預言性合成示意圖。圖12示出了可用于本發(fā)明化合物的制備的中間體其制備的合成示意圖。圖13A、13B和13C示出了化合物107、105和106的制備的合成示意圖。等價方案365]僅使用常規(guī)實驗，本領域技術人員即將確認或能確定本文中所述本發(fā)明的特定實施方案的許多等價方案。這樣的等價方案涵蓋在附隨的權利要求內(nèi)。通過參引引入本文中所提到的所有專利、公開的專利申請和其他參考文獻的^P內(nèi)容在此通過其全文引用明確結合于本文中。權利要求1.一種調(diào)節(jié)門控離子通道活性的方法，其包括使表達門控離子通道的細胞與有效量的式1所代表化合物和其藥學上可接受的鹽、對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對映體或外消旋物接觸；其中，虛線代表單或雙鍵，其中當虛線代表單鍵時，環(huán)的氮可鍵合到H或R1；R1、R3和R4各自獨立地選自氫、取代或未取代胺、氰基、硝基、COOH、酰胺、鹵素、鹵素-C1-5-烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代環(huán)烷基、取代或未取代雜環(huán)、羥基、C1-5-烷基——、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烯基、C1-5-炔基、磺?；?、磺酰胺、磺酸、(CH2)0-5OX6、(CH2)0-5CO2X6N(H)(CH2)0-5OX6和(CH2)0-5C(O)N(X6)2所組成的組，其中所述C1-5-烷基可由O、S或N(H)中斷，X6獨立地選自氫、C1-5-烷基、胺和-CO2X1，其中X1選自氫、C1-5-烷基、氨基和取代或未取代芳基所組成的組；R2選自氫、取代或未取代胺、酰胺、鹵素、硝基、取代或未取代芳基、取代或未取代環(huán)烷基、取代或未取代雜環(huán)、羥基、C1-5-烷基，、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烯基、C1-5-炔基、磺?；?、磺酰胺、磺酸和-CO2X1所組成的組，其中所述C1-5-烷基可由O、S或N(H)中斷，X1選自氫、C1-5-烷基、氨基和取代或未取代芳基；或R2選自式I、II、III和IV所組成的組其中，R8選自O、S和CH所組成的組2；R6、R7、R9和R10各自獨立地選自氫、C1-5-烷基、胺、取代或未取代芳基以及取代或未取代環(huán)烷基所組成的組，其中所述C1-5-烷基可由O、S或N(H)中斷；n為0或1；m為0或1；X2為CH2、O、N(C1-5-烷基)或N(H)；X3和X4各自獨立地為N、C或C(H)；式III的虛線代表單鍵或雙鍵；X5選自氫、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基、(CH2)0-4-取代或未取代苯基、(CH2)0-4-取代或未取代吡啶基、C(O)Ph、(CH2)0-4-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)0-4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯所組成的組，其中所述C1-5-烷基或CH2基團可由羰基或-C(O)O-基團中斷，且其中CH2基團可由C1-5-烷基、鹵素或CF3基團所取代；a、b和c各自獨立地為0或1；X7為C(H)、N或O；X8為H、C1-5-烷基、芳基、OH、O-C1-5-烷基或O-芳基；和R5為N、C或C(H)；其中R3和R4、R2和R3、R1和R4或R2和R4還能夠形成稠合4、5或6-元取代或未取代芳基、取代或未取代環(huán)烷基或取代或未取代雜環(huán)。2.如權利要求l所述的方法，其中式III的虛線代表單鍵。3.如權利要求l所述的方法，其中112為式111，m=0，XS和X"為N,虛線代表單鍵。4.如權利要求1所述的方法，其中式1由式2代表:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1、R2、R3、114和尺5具有如權利要求1中所述的含義。5.如權利要求1所述的方法，其中式2由式3代表:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)其中R1、R2、R3、R"和RS具有如權利要求1中所述的含義。6.如權利要求5所述的方法，其中R1、RS和R"各自獨立地選自氫、鹵素、d—s-烷基、O-d.s-烷基、鹵素-d.s-烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代雜環(huán)所組成的組；W選自氫、取代或未取代胺、酰胺、鹵素、硝基、取代或未取代芳基、取代或未取代環(huán)烷基、取代或未取代雜環(huán)、羥基、d-5-烷基、羥基-Cw-烷基、d.s-烯基、d—s-炔基、磺?；?、磺酰胺、磺酸和-C02X1所組成的組，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中斷，X"選自氫、d-s-烷基、和取代或未取代芳基；或R"選自式I、II和III所組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R8選自O、S和CH2所組成的組；R6、R7、R9和R"各自獨立地選自氫、d.5-烷基、胺、取代或未取代芳基以及取代或未取代環(huán)烷基，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中斷；n為0或ljm為0或1;X2為CH2、O、N(Cw烷基)或N(H);乂3和義4各自獨立地為N、C或C(H);虛線代表單鍵或雙鍵；X5選自氫、d.s-烷基、Cw-烷氧基、(CH2V4-取代或未取代苯基、(CH2)?！?-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)o,苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯所組成的組，其中d.5-烷基或CH2基團可由g或-C(0)0-基團所中斷；和R5為N或C(H)。7.如權利要求6所述的方法，其中式III的虛線代表單鍵。8.如權利要求6所述的方法，其中113和114各自獨立地選自H、面素、羥基、d.s-烷基和d-s-烷氧基所組成的組；!^選自d-5-烷基、C^-烷氧基、C02H和雜環(huán)所組成的組；和Ri選自雜環(huán)、由d.5-烷基所取代的雜環(huán)和由羥基、d-s-烷基或烷氧基一次或多次取代的苯基。9.如權利要求6所述的方法，其中R3和R4各自獨立地選自H、Cl、Br、OH和OCH3所組成的組；W選自CH3、C02H和旅咬所組成的組；和Ri選自旅,、為CH3所取代的旅溱和為OH、OCH3或CHb—次或多次取代的苯基所組成的組。10.如權利要求5所述的方法，其中式3由化合物F、化合物31、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53或化合物54代表。11.如權利要求4所述的方法，其中式3由式4代表R1(4)其中R1、R2、R-和RS具有如權利要求4中所述的含義。12.如權利要求ll所述的方法，其中Ri選自氫、d.5-烷基、O-d-s-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌咬、取代或未取代哌溱、取代或未取代吡啶、取代或未取代嗎啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮雜庚烷和取代或未取代苯基所組成的組；R4選自氫、鹵素、Cw-烷基、C02H和(CH2)(^OH;議2選自氫、取代或未取代胺、酰胺、卣素、d.s-烷基和-C02X1所組成的組，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中斷，其中f選自氫、d一5-烷基、氨基和取代或未取代芳基所組成的組；或W選自式I、II和III所纟且成的纟且其中，R8選自O、S和CHz;R6、R7、R9和R"各自獨立地選自氫、d-s-烷基、胺、取代或未取代芳基以及取代或未取代環(huán)烷基所組成的組，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中斷，；n為0或l'，m為0或1;X2為CH2、O或N(H);義3和乂4各自獨立地為N、C或C(H);虛線代表單或雙鍵；,、x4XS選自氫、d.s-烷基、d.s-烷氧基、(CH2)0-4-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代環(huán)己基、(CH2V4-苯并1，3二氧雜環(huán)戊烯所組成的組，其中Cw-烷基或CH2基團可為羰基或-C(0)0-基團所中斷；和R5為N或C(H)。13.如權利要求12所述的方法，其中W為吡咬，其可任選由OCH3CI、CH3或N02—次或多次取代；Rs為C(H);RZ為式I或II;和R4為卣素、(CH2)03OH或C02H。14.如權利要求12所述的方法，其中W為式in,其中n為0，X2為N(H)或N(Cw-烷基)，X3為C(H)，X4為N,乂5為(012)0_4-取代或未取代苯基；R4為H;Ri為d.s-烷基。15.如權利要求12所述的方法，其中Ri選自氫、甲基、乙基、甲氧基、氟、溴、三氟甲基、甲基取代哌溱、甲基取代二氮雜庚烷、吡啶、苯基、甲基取代苯基和為甲氡基、氟或溴一次或多次獨立取代的苯基所組成的組；R4選自H、Cl、Br和F所組成的組；W選自d-s-烷基和-C02X1所組成的組，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中斷，^選自氫、d—5-烷基、氨基和取代或未取代芳基所組成的組；或112選自式111:n為0或m為0或1;乂2為CH2、O或N(H);義3和義4各自獨立地為N、C或C(H);虛線代表單鍵或雙鍵；X5選自氫、d.s-烷基、d.s-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)。-4-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)(M-苯并1，3二氧雜環(huán)戊烯所組成的組，其中d.5-烷基或CH2基團可為羰基或-C(0)0-基團所中斷；和RS為N或C(H)。16.如權利要求11所述的方法，其中式4由化合物35或化合物110代表。17.如權利要求5所述的方法，其中式3由式5a代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，RS為N或C(H);W選自氫、d-5-烷基、O-d-5-烷基、氟、溴、三氟曱基、取代或未取代哌啶、取代或未取代艱溱、取代或未取代嗎啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮雜庚烷和取代或未取代苯基所組成的組；R4選自氫、鹵素、Cy烷基、C02H和(CH2)^OH所組成的組；為0或1;和R"和R"各自獨立地選自氫、Cu-烷基、和取代或未取代苯基所組成的組，其中所述Cl-5-烷基可由0、S或N(H)中斷，或RU和R"能形成如下6畫元環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X5選自氫、d.5-烷基、Cy烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)(M-苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯所組成的組，其中d.5-烷基或CH2基團可為羰基或-C(0)0-基團所中斷。18.如權利要求17所述的方法，其中w為0;R11為H或CH3;RU為(CH2)wC02H、(CH2)wCH3、由爺基所取代的哌啶或由C02H所取代的苯基；W為氬、CH3、CH2CH3或由氯或CH3—次或多次取代的苯基；和R4為氫、氯或N02。19.如權利要求17所述的方法，其中式5a由化合物K、化合物T、化合物32、化合物33、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108或化合物111代表。20.如權利要求17所述的方法，其中式5由式6a代表:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R4選自氫、鹵素、Cu-烷基、O-d-s.烷基、C02H和(CH2)o-30H所組成的組；W選自氫、Cw-烷基、氟、溴、三氟曱基、取代或未取代P底咬、取代或未取代哌溱、取代或未取代嗎啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮雜庚烷和取代或未取代苯基所組成的組；R5為N或C(H);w為0或1;和X5選自氫、d.5-烷基、d.5-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代環(huán)己基、(CH2)(M-苯并[1,3二氧雜環(huán)戊烯所組成的組，其中Cw-烷基或CH2基團可為g或-C(0)0-基團所中斷。21.如權利要求20所述的方法，其中w為1;X5為(CH2)。-4-取代或未取代的苯基、(CH2)。-4-C(0)-取代或未取代的苯基、(CH2)。-4-苯并[l，3二氧雜環(huán)戊烯、CH3或酰胺；W為吡t基、由OCH3、Cl或OH—次或多次獨立取代的苯基；和R"為氫、卣素或OH。22.如權利要求20所述的方法，其中式6a由化合物C、化合物G、化合物34、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48或化合物49代表。23.如權利要求20所述的方法，其中式6a由式7代表R4選自氫、鹵素、Cw-烷基、O-d-s-烷基、C02H和(CH2V30H所組其中,成的組；W選自氫、Cw-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代旅咬、取代或未取代哌溱、取代或未取代嗎啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮雜庚烷和取代或未取代苯基所組成的組；R5為N或C(H);和X5選自氳、d.s-烷基、d.5-烷氧基、(CH2)(M-取代或未取代苯基、(CH2)(M-取代或未取代環(huán)己基、(CH2V4-苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯所組成的組，其中d.5-烷基或CH2基團可為M^或-C(0)0-基團所中斷。24.如權利要求23所述的方法，其中XS為H、C(O)O-叔丁基或由CN或N02所取代的苯基；R4為卣素，R1為C^-烷基。25.如權利要求23所述的方法，其中式7由化合物A、化合物D、化合物H、化合物L、化合物M、化合物N、化合物O、化合物P、化合物Q、化合物59、化合物60、化合物61或化合物116代表。26.如權利要求5所述的方法，其中式3由式8代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，R5為N或C(H);W選自氫、Cw-烷基、氟、溴、三氟甲基、取代或未取代哌咬、取代或未取代哌溱、取代或未取代嗎啉、取代或未取代咪唑、取代或未取代吡唑、取代或未取代二氮雜庚烷和取代或未取代苯基所組成的組；R4選自氫、鹵素、d.s-烷基、C02H和(CH2V30H所組成的組；和R"和RU各自獨立地選自氫、Cw烷基、d-s-烷基-氨基和取代或未取代苯基所組成的組，其中所述Cl-5-烷基可由O、S或N(H)中斷，或R和R"能形成如下6-元環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中x和y各自獨立地為0或1;其中X5選自氫、d-5-烷基、Cw-烷氧基、(CH2)(m-取代或未取代芳基、(CH2)0-4-取代或未取代環(huán)烷基、(CH2)n-4-取代或未取代雜環(huán)、(CH2)(M-苯并[1,3j二氧雜環(huán)戊烯所組成的組，其中Q.s-烷基或CH2基團可由羰基或-C(O)O-基團所中斷；其中由R"和R"形成的環(huán)可進一步由d.s烷基、卣素或C02H所取代。27.如權利要求26所述的方法，其中W選自H、F、CH3、CF3、CN和由CH3所取代的苯基所組成的組；R4選自氬、F、OH、CH3、Br、Cl、OCH3、]\02和CF3所組成的組；和R11和R12各自獨立地選自氫、(CH2)k鹵素和(CH2)wN(CH3)CH2Ph所組成的組，或R11和R12能夠形成如下的環(huán)其中x和y各自獨立地為0或1;其中X5選自H、CH3、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、CHr異丙基、CHr叔丁基、CH2-環(huán)丙基、CHr環(huán)己基、CH2-C02H、C(O)O-d.s-烷基、C(O)Ph、(CH2)!4-吡錄、CH(CH3)Ph、CH(CF3)Ph、CH(F)Ph和(CH2Uh所組成的組，其中所述苯基可由氯、CN、C02H、N02、Cl或OCH3獨立地一次或多次取4義；其中由RH和R"形成的環(huán)可進一步由C^烷基、卣素或C02H所取代。28.如權利要求26所述的方法，其中式8由化合物B、化合物R、化合物S、化合物l、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物IO、化合物ll、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、4t合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物卯、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、^fc合物98、化合物99、化合物100、4匕合物109、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物117、化合物118、化合物119、4匕合物120、化合物121或4t合物1224戈表。29.如權利要求1-28中任一項所述的方法，其中使細胞與有效量的本發(fā)明化合物接觸抑制門控離子通道的活性。30.如權利要求1-28中任一項所述的方法，其中所述門控離子通道由選自DEG/ENaC、P2X和TRPV基因超家族的成員所組成的組的至少一種亞基組成。31.如權利要求1-28中任一項所述的方法，其中所述門控離子通道由選自aENaC、pENaC、yENaC、3ENaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4、BLINaC、hINaC、P2X^P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6所組成的組的至少一種亞基組成。32.如權利要求30或31所述的方法，其中所述門控離子通道為同源多聚體的。33.如權利要求30或31所述的方法，其中所述門控離子通道為異源多聚體的。34.如權利要求30-33中任一項所述的方法，其中所述DEG/ENaC門控離子通道由選自aENaC、卩ENaC、yENaC、8ENaC、BLINaC、hINaC、ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASK3和ASIC4所組成的組的至少一種亞基組成。35.如權利要求30-33中任一項所述的方法，其中所述DEG/ENaC門控離子通道由選自ASIC1a、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4所組成的組的至少一種亞基組成。36.如權利要求30-33中任一項所述的方法，其中所述門控離子通道包含ASICla和/或ASIC3。37.如權利要求30-33中任一項所述的方法，其中所述P2X門控離子通道包含選自P2XpP2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2Xs和P2X7所組成的組的至少一種亞基。38.如權利要求30-33中任一項所述的方法，其中所述TRPV門控離子通道包含選自TRPVl、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5和TRPV6所組成的組的至少一種亞基。39.如權利要求33所述的方法，其中所述異源多聚體門控離子通道包括下列的門控離子通道組合aENaC、卩ENaC和yENaC;aENaC、卩ENaC和3ENaC;ASICla和ASIC3;ASIClb和ASIC3;ASIC2a和ASIC3;ASIC2b和ASIC3;ASICla、ASIC2a和ASIC3;P2Xi和P2X2;P2Xi和P2X5;P2X2和P2X3;P2X2和P2X"P2X4和P2X"TRPV1和TRPV2;TRPV5和TRPV6;和TRPV1和TRPV4。40.如權利要求33所述的方法，其中所述異源多聚體門控離子通道包括下列的門控離子通道組合ASICla和ASIC2a;ASIC2a和ASIC2b;ASIClb和ASIC3;和ASIC3和ASIC2b。41.如權利要求1-28中任一項所述的方法，其中所述門控離子通道的活性與疼痛有關。42.如權利要求1-28中任一項所述的方法，其中所述門控離子通道的活性與炎性疾患有關。43.如權利要求1-28中任一項所述的方法，其中所述門控離子通道的活性與神經(jīng)疾患有關。44.如權利要求41所述的方法，其中所述疼痛選自皮膚痛、軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng)性痛所組成的組。45.如權利要求41所述的方法，其中所述疼痛為急性疼痛或慢性疼痛。46.如權利要求44所述的方法，其中所述皮膚痛與損傷、外傷、割傷、裂傷、刺傷、燒傷、外科手術傷口、感染或急性炎癥有關。47,如權利要求44所述的方法，其中所述軀體痛與肌肉骨胳和結締系統(tǒng)的損傷、疾病或疾患有關。48.如權利要求47所述的方法，其中所述損傷、疾病或疾患選自扭傷、骨折、關節(jié)炎、牛皮癬、濕瘆和局部缺血性心臟病。49.如權利要求44所述的方法，其中所述內(nèi)臟痛與循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或生殖泌尿系統(tǒng)的損傷、疾病或疾患有關。50.如權利要求49所述的方法，其中所述循環(huán)系統(tǒng)的疾病或疾患選自局部缺血性心臟病、心絞痛、急性心肌使塞、心臟心律不齊、靜脈炎、間歇性跛行、靜脈曲張和痔。51.如權利要求49所述的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)的疾病或疾患選自哮喘、呼吸道感染、慢性支氣管炎和肺氣腫。52.如權利要求49所述的方法，其中所述胃腸系統(tǒng)的疾病或疾患選自胃炎、十二指腸炎、過敏性腸綜合征、結腸炎、克羅恩氏病、胃腸回流疾病、潰瘍和憩室炎。53.如權利要求49所述的方法，其中所述生殖泌尿系統(tǒng)的疾病或疾患選自膀胱炎、^J洛感染、腎小球腎炎、多嚢性腎病、腎結石和生殖泌尿系統(tǒng)癌癥。54.如權利要求49所述的方法，其中所述軀體痛選自關節(jié)痛、肌痛、慢性腰背痛、幻肢痛、癌癥伴隨疼痛、牙痛、纖維肌痛、自發(fā)性疼痛病、慢性非特異性疼痛、慢性骨盆疼痛、術后疼痛和牽涉性痛。55.如權利要求49所述的方法，其中所述神經(jīng)性痛與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或疾患有關。56.如權利要求54所述的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或疾患選自神經(jīng)性痛、神經(jīng)病、頭痛、偏頭痛、心因性疼痛、慢性頭部疼痛和脊髓損傷。57.如權利要求1-28中任一項所述的方法，其中所述門控離子通道的活性選自肌肉骨胳和結締組織系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾患。58.如權利要求57所述的方法，其中所述肌肉骨胳和結締組織系統(tǒng)的炎性疾患選自關節(jié)炎、牛皮癬、肌炎、皮膚炎和濕滲。59.如權利要求57所述的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)的炎性疾患選自哮喘、支氣管炎、鼻竇炎、咽炎、喉炎、氣管炎、鼻炎、嚢性纖維化、呼吸道感染和急性呼吸困難綜合征。60.如權利要求57所述的方法，其中所述循環(huán)系統(tǒng)的炎性疾患選自脈管炎、血尿綜合征、動脈粥樣硬化、動脈炎、靜脈炎、心臟炎和冠心病。61.如權利要求57所述的方法，其中所述胃腸系統(tǒng)的炎性疾患選自炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、憩室炎、病毒感染、細菌傳染、消化性潰瘍、慢性肝炎、齒齦炎、牙周炎、口腔炎、胃炎和胃腸回流疾病。62.如權利要求57所述的方法，其中所述生殖泌尿系統(tǒng)的炎性疾患選自膀胱炎、多嚢性腎病、腎病綜合征、&洛感染、胱氨酸癥、前列腺炎、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜異位癥和泌尿生殖器癌癥。63.如權利要求43所述的方法，其中所述神經(jīng)疾患選自精神分裂癥、雙相型障礙、抑郁癥、阿爾茨海默氏癥、癲癇癥、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側索硬化、中風、成癮、腦缺血、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素退化、青光眼、心臟心律不齊、帶狀皰瘆、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏癥、焦慮癥、恐慌癥、恐懼癥、焦慮性歇斯底里、廣泛性焦慮癥和神經(jīng)官能癥。64.—種治療需治療對象的疼痛的方法，其包括向所^fj拖用有效量的式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8的4匕合物。65.如權利要求57所述的方法，其中所述化合物選自表A、表B、表C、表D、表E和表F中所列化合物所組成的組。66.如權利要求64-65中任一項所述的方法，其中所i^J"象為哺乳動物。67.如權利要求66所述的方法，其中所述哺乳動物為人。68.如權利要求64-65中任一項所述的方法，其中所述疼痛選自皮膚痛、軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng)性痛所組成的組。69.如權利要求57-59中任一項所述的方法，其中所述疼痛為急性痛或十曼性痛。70.—種治療需治療對象的炎性疾患的方法，其包括向所^t象施用有效量的式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8的化合物。71.如權利要求70所述的方法，其中所述化合物選自表A、表B、表C、表D、表E和表F中所列化合物所組成的組。72.如權利要求70-71中任一項所述的方法，其中所述對象為哺乳動物。73.如權利要求72所述的方法，其中所述哺乳動物為人。74.如權利要求70-71中任一項所述的方法，其中所述炎性疾患為肌肉骨胳和結締組織系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾患。75.—種治療患病對象的神經(jīng)疾患的方法，其包括施用有效量的式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8的化合物。76.如權利要求75所述的方法，其中所述化合物選自表A、表B、表C、表D、表E和表F中所列化合物所組成的組。77.如權利要求75-76中任一項所述的方法，其中所述對象為哺乳動物。78.如權利要求77所述的方法，其中所述哺乳動物為人。79.如權利要求75-76中任一項所述的方法，其中所述神經(jīng)疾患選自精神分裂癥、XM目型障礙、抑郁癥、阿爾茨海默氏癥、癲癇癥、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側索硬化、中風、成癮、腦缺血、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素退化、青光眼、心臟心律不齊、帶狀皰滲、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏癥、焦慮癥、恐慌癥、恐懼癥、焦慮性歇斯底里、廣泛性焦慮癥和神經(jīng)官能癥所組成的組。80.—種治療需治療對象的與泌尿生殖器和/或胃腸系統(tǒng)有關的疾病或疾患的方法，其包括向所述對象施用有效量的式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8的化合物。81.如權利要求80所述的方法，其中所述化合物選自表A、表B、表C、表D、表E和表F中所列化合物所組成的組。82.如權利要求80-81中任一項所述的方法，其中所述對象為哺乳動物。83.如權利要求79所述的方法，其中所述哺乳動物為人。84.如權利要求80-81中任一項所述的方法，其中所述胃腸系統(tǒng)的疾病或疾患選自胃炎、十二指腸炎、過敏性腸綜合征、結腸炎、克羅恩氏病、潰瘍和憩室炎所組成的組。85.如權利要求80-81中任一項所述的方法，其中所述生殖泌尿系統(tǒng)的疾病或疾患選自膀胱炎、M感染、腎小球腎炎、多嚢性腎病、腎結石和生殖泌尿系統(tǒng)癌癥所組成的組。86.如權利要求l、64、70、75或80中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括施用佐劑組合物。87.如權利要求86所述的方法，其中所述佐劑組合物選自阿片類鎮(zhèn)痛劑、非阿片類鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、皮質(zhì)類甾醇、非甾體抗炎藥物、非選擇性COX抑制劑、非選擇性COX2抑制劑、選擇性COX2抑制劑、抗癲癇劑、巴比妥類藥物、抗抑郁劑、M和局部鎮(zhèn)痛劑所組成的組。88.由式l、式2、式3、式4、式5、式5a、式6、式6a、式7或式8所代表的化合物。89.選自化合物F、化合物31、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53和化合物54所組成的組的化合物。90.選自化合物35和化合物110所組成的組的化合物。91.選自化合物K、化合物T、化合物32、化合物33、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108和化合物111所組成的組的化合物。92.選自化合物C、化合物G、化合物34、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、4t合物45、化合物46、4t合物47、^ft合物48和化合物49所組成的組的^:合物。93.選自化合物A、化合物D、化合物H、化合物L、化合物M、化合物N、化合物O、化合物P、化合物Q、化合物59、化合物60、化合物61或化合物116所組成的組的化合物。94.選自化合物B、化合物R、化合物S、化合物l、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物卯、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物109、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121和化合物122所組成的組的化合物。全文摘要公開了調(diào)節(jié)門控離子通道活性的喹啉和喹唑啉化合物。調(diào)節(jié)這些門控離子通道的化合物可用于治療與疼痛、炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或泌尿生殖系統(tǒng)有關的疾病和疾患。優(yōu)選的化合物包括在4位經(jīng)N(H)、C(O)或O部分取代的喹啉或喹唑啉衍生物。文檔編號C07D239/74GK101360738SQ200680051167公開日2009年2月4日申請日期2006年12月21日優(yōu)先權日2005年12月21日發(fā)明者A·A·雷伊,C-Q·魏,D·蒂拉姆皮布拉,J-L·布羅查,K·巴賓斯基,R·J·扎姆伯尼,R·沃拉申請人:佩因賽普托藥物公司