專利名稱：：作為黑色素聚集荷爾蒙受體-1拮抗劑的噻吩并嘧啶酮衍生物的制作方法作為黑色素聚集荷爾蒙受體-1拮抗劑的噻吩并嘧啶酮衍生物
背景技術：
：藥理學和遺傳證據(jù)的若干線索支持了黑色素聚集荷爾蒙受體-1(下文稱為"MCHR1")作為才聶食和體重調節(jié)劑的作用。中央施用MCH增加大鼠和小鼠的攝食和體重。慢性ICV輸注MCH引起小鼠攝食并最終導致肥胖，而注射MCH肽拮抗劑阻斷MCH誘導的4聶食并導致體重損失和飲食誘導肥胖小鼠的攝食減少。MCH肽和受體的表達是通過營養(yǎng)狀況調節(jié)的。MCHmRNA在暴食肥胖小鼠(ob/ob)和禁食動物內上調。MCH肽的基因定向破裂導致厭食和消瘦。MCHRl基因破裂導致消痩、代謝改變和伴隨輕度暴食的快速移動。相反，MCH肽過度表達導致暴食、肥胖和糖尿病。已表明在口服和腹膜內投藥之后小分子MCHRl拮抗劑導致嚙齒動物體重和攝食模型的體重損失；Eur.J.Pharmacol.,438,129-135,2002，Nat.Med.,8,825-830,2002，Eur.J.Pharmacol,497,41-47,2004。已經公開了大量非肽MCHRl拮抗劑。每一種類范圍反映了有關配體識別為MCHRl激動劑所需的標準的一般觀點。通過以下說明，最近MCHRl專利的評述著重公開了這些結構的共性"整個MCH專利文獻普遍存在的是由與芳基或雜芳基及堿性胺基官能團的連接子附著于其中心骨架組成的分子"(T.J.KowalskiandM.D.MacBriar,ExpertOpm.Investig.Drugs13,1113-1122,2004)。這些基因的藥效團模型一貫展望假定為先決條件的拮抗劑配位基的堿性胺中心與受體的天冬胺酸123之間的靜電相互作用，此靜電相互作用大致地被認為以模仿MCH肽激動劑的精氨酸14與MCHRl受體的天冬氨酸123之間的強制相互作用。(T.Ulven,J.Med.Chem.2005,48,5684-5697)。然而，將此堿性胺并入MCHRl拮抗劑基本上增加了結合偏離目標離子通道和生物胺受體的可能性。在本文中，我們描述了一系列通過以非堿性極性官能團取代WO03/033476中所述的堿性胺部分獲得的新穎的高親和力選擇性MCHRl拮抗劑。此外，這一結構修飾導致在中心與其它生物胺受體的結合和與HERG受體的結合意外消融。由于配體占有率與致使的心律失常的開始有關，因此減少/廢除herg受體的親和力尤其重要。發(fā)明的詳細說明本申請?zhí)峁┝耸絀和II的化合物，包括其全部立體異構體、溶劑合物、前藥和可藥用形式。此外，本申請?zhí)峁┝撕兄辽僖环N式I或II的化合物和任選的至少一種其它治療劑的藥物組合物。最后，本申請?zhí)峁┝送ㄟ^施用治療有效量的式I或II化合物以治療患有例如肥胖癥、糖尿病、抑郁癥或焦慮癥的mchr-1調節(jié)的疾病或障>礙的患者的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中，W獨立地選自氫、卣素、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、cf3、cn、NR7R7、0R6和SR6;112選自氳和4氏級烷基；113獨立地選自氳、卣素、低級烷基；r4選自羥基或g-d2-zn,其中r4和r5可以一起形成4-7個原子的環(huán)；RS選自氫、羥基、卣素、低級烷基、低級環(huán)烷基、cf3、sr6、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、cn、conr7r7、sor6、so2r6、nr7cor7、NR7c02R7、c02R6、雜芳基、NR7S02r4pCOR6;m是從0至1的整數(shù)；n是從1至3的整數(shù)；G選自直接鍵、o、S和CR7r7;d"選自直接鍵、低級烷基、低級環(huán)烷基和4至6-元非堿性雜環(huán)；z選自氫、卣素、羥基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、ocor6、oconr7r7、cn、conr7r7、oso2r6、sr6、sor6、so2r6、nr7cor7、nr7conr7r7、nr7co2r7、co2r7、雜環(huán)、雜芳基、opo(or6)2、nr7s02r、cor6;RS獨立地選自低級烷基、低級環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基；并且r獨立地選自氬、低級烷基、低級環(huán)烷基和雜環(huán)，其中兩個r和它們所連接的原子可以任選地形成4至7個原子的環(huán)；和II#巾A選自苯基和單環(huán)的雜芳基；D選自CH2和直一妻4建；W獨立地選自氫、卣素、低級烷基、低級環(huán)烷基、cf3、0!^和sr人112選自氳和低級烷基；R4選自羥基或g-D2-zn;n是從1至3的整數(shù)；W選自氳、卣素、低級烷基、低級環(huán)烷基、cf3、sr6、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、cn、conr7r7、sor6、so2r6、nr7cor7、nr7co2r7、c〇2r6、雜芳基、NR7S02R6和cor6;g選自o、s和cr7r7;02選自直接鍵、低級烷基、低級環(huán)烷基和4至6-元的非堿性雜環(huán)；z選自氫、羥基、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、oconr7r7、cn、c〇nr7r7、sor6、so2r6、nr7cor7、nr7co2r7、co2r6、雜芳基、NR6s。2R6和COR6;r6獨立地選自低級烷基和低級環(huán)烷基；并且r7獨立地選自氬、低級烷基和低級環(huán)烷基，其中兩個r7和它們所連接的原子可以任選地形成4至7個原子的環(huán)。定義除非另有說明，在正鏈中，術語"低級烷基"，如單獨或作為其它基團的一部分用于本文的，包括直鏈和支鏈烴，其含有1至8個碳，并且術語"烷基"和"烷"，如單獨或作為其它基團的一部分用于本文的，包括直鏈和支鏈烴，其含有1至20個碳，優(yōu)選1至10個碳，更優(yōu)選1至8個碳，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，它們的各種支鏈異構體，等等，以及包括1至4個例如以下的取代基的基團卣素如F、Br、Cl或I,CF3，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，芳基(芳基)或二元芳基，芳基烷基，芳基烷氧基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，羥基，羥基烷基、?；?，烷?；?，雜芳基，雜芳基氧基，環(huán)雜烷基，芳基雜芳基，芳基烷氧羰基，雜芳基烷基，雜芳基烷氧基，芳氧基烷基，芳氧基芳基，烷基氨基，烷?；被?，芳基羰基氨基，硝基，氰基，巰基，鹵代烷基，三卣代烷基和/或烷基硫代。除非另有說明，術語"環(huán)烷基"，如單獨或作為其它基團的一部分用于本文的，包括飽和的或部分不飽和的(含有1或2個雙鍵)環(huán)狀烴基，其含有1至3個環(huán)，其中任何一個可以任選地為螺取代的環(huán)烷基，包括單環(huán)的烷基、二環(huán)的烷基和三環(huán)的烷基，含有總計3至20個形成所述環(huán)的石友，優(yōu)選3至10個形成所述環(huán)的碳，并且其可以稠合至1或2個如對于芳基描述的芳環(huán)，其包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>這些基團中的任一個均可以任選地被1至4個例如以下的取代基取代卣素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基氨基、烷酰基氨基、氧代、?；?、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基和/或烷基硫代和/或所述烷基取代基的任意一個。術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的環(huán)"，如用于本文的，表示未取代的或取代的穩(wěn)定的4至7-元的單環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其可以是飽和的或不飽和的，并且由碳原子組成，含有1至4個選自氮、氧或硫的雜原子，并且其中所述氮和^^雜原子可以任選地被氧化，并且所述的氮雜原子可以任選地被四價態(tài)化。所述雜環(huán)的環(huán)可以連接在任一雜原子或碳原子上，其導致產生穩(wěn)定的結構。這些雜環(huán)基團的實例包括但不限于哌啶基、哌。秦基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜罩基、氮雜罩基、p比咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、口比哇基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、，惡唑烷基、異口惡唑基、異噪、唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噻二唑基、四氳吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基石風、p塞二哇基和其它描述于以下文獻中的雜環(huán)Katritzky,A.R.andRees,C.W.,eds.Com/^re/zewwVe//e/^ocyc/z'cC7ze脂'欲乂'T7ze5Vrw"wre，^e"c"o朋，5y威e^L^eso///"era<qyc/z'cCom/ww"A1984,PergamonPress,NewYork,NY;和Katritzky,A.R.,Rees,C.W.,Scriven,E.F.，eds.1996,ElsevierScience,Inc.,Tarrytown，NY;并且在本文作為參考。術語"烷酰基"，如單獨或作為另一基團的一部分用于本文的，是指連接到羰基的烷基。術語"卣素"或"卣代"，如單獨或作為另一基團的一部分用于本文的，是指氯、溴、氟和碘，氯或氟是優(yōu)選的。術語"金屬離子"是指堿金屬離子如鈉、鉀、鋰，以及堿土金屬離子如4美和鈣，以及鋅和鋁。除非另有說明，術語"芳基"或"芳香基"，如單獨或作為其它基團的一部分用于本文的，是指單環(huán)的和二環(huán)的芳香族基團，其在環(huán)部分含有6至10個碳(例如苯基或萘基，包括l-萘基和2-萘基)，并且可以任選地包括1至3個其它的環(huán)，該其它的環(huán)稠合到碳環(huán)或雜環(huán)上(如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>并且可以任選地通過有效的碳原子被1、2或3個選自以下的基團取代氫、卣素、卣代烷基、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、烯基、三氟曱基、三氟曱氧基、炔基、環(huán)烷基-烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基，芳基烷基，芳氧基，芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳基硫代、芳基亞磺?；?、芳基偶氮(arylazo)、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、烷基硫代、芳基硫代、雜芳基硫代、芳基硫代烷基、烷氧基芳基硫代、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；榛⒎蓟酋；被头蓟酋；被驶?或本文所述的任意一個烷基取代基。除非另有說明，術語"雜芳基"，如單獨或作為另一基團的一部分用于本文的，是指5-或6-元芳環(huán)，其包括l、2、3或4個雜原子如氮、氧或硫。此類環(huán)可以稠合到芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)，并且包括以下文獻中描述的可能的N-氧化物:Katritzky,A.R.andRees,C.W.,eds.5yw/2ew5[/yeso///e/^ocyWcC麵/o麗(iy1984,PergamonPress,NewYork,NY;以及Katntzky,A.R.,Rees,C.W.,Scriven,E.F.,eds.1996,ElsevierScience,Inc.,Tarrytown,NY;并且在本文作為參考。此外，"雜芳基"，如本文所定義的，可以任選地一皮一個或多個取代基取代，所述的取代基例如包含于上文"取代的烷基"和"取代的芳基"中所定義的取代基。雜芳基的實例包括如下等。除非另有說明，術語"低級烷氧基"、"烷氧基"、"芳氧基"或"芳基烷氧基"，如單獨或作為其它基團的一部分用于本文的，包括連接到氧原子的任意一個以上的烷基、芳烷基或芳基。除非另有說明，術語"低級烷基硫代"、"烷基硫代"、"芳基硫代"或"芳烷基硫代"，如單獨或作為其它基團的一部分用于本文的，包括連接到硫原子的任意一個以上的烷基、芳烷基或芳基。術語"多卣代烷基"，如用于本文的，是指如上文定義的"烷基"基團，其包括2至9個，優(yōu)選2至5個卣素取^^基如F或C1，優(yōu)選F，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。術語"多卣代烷氧基"，如用于本文的，是指如上文定義的"烷氧基"或"烷氧基"基團，其包括2至9個，優(yōu)選2至5個卣素取代基如F或C1，優(yōu)選F,例如CFsCH20、CF30或CF3CF2CH20。本申請的式I化合物可以如顯示于以下反應方案及其描述、以及本領域技術人員可使用的相關的公開的文獻操作來制備。這些反應的示例性的試劑和操作出現(xiàn)在下文以及操作實施例中?？s寫本文使用了以下縮寫Ph《基t-Bi^叔丁基TMS二三曱基曱硅烷基TBS-叔丁基二甲基甲硅烷基THF:四氫p夫喃Et20-乙醚EtOAc二乙酸乙酯DMF-二甲基曱酰胺EtOH-乙醇i-PrOKH異丙醇HOAc或AcOH:乙酸TFA二三氟乙酸i-Pr2NEt=:異丙基乙胺EtgN^三乙胺DMAP二4-二甲氨基吡咬NaBHf四氬硼酸鈉n-BuL產正丁基鋰Pd/0鈀披炭KOH:氪氧化鉀NaOI^氬氧化鈉L認氪氧化鋰K2CO產碳酸鉀NaHCO尸碳酸氳鈉Ar:氬氣N^氮氣mm:分鐘h或hr=d、時L-升ml^毫升|^=微升g二克mg二毫克mo卜摩爾mmo卜毫摩爾meq:毫當量Sat或sat'd^fe和的aq=水溶液TLO薄層色語HPLO高效液相色i普LC/MS二高^t液相色i普/質譜MS或MassSpec-質語NMR^核磁共振mp:熔點制備方法如方案1所述，可以通過使式2化合物與式3化合物縮合以原位產生噻吩并嘧啶酮中心二環(huán)部分、或通過以式19的烷基化試劑或如式24的硼酸酯的芳基化試劑將式18的化合物烷基化/芳基化來制備式I化合物。根據(jù)所制備的式I的特定分子，可在式I的核心結構組成后充分完成或加工R4。特別地，可通過在例如熱EtOH的溶劑中使式2化合物與式3化合物縮合制備式I的化合物(方案2)?？扇鏦O2003/033476中所述，通過案方加熱式4的化合物與二曱基甲酰胺二甲基縮醛制備式2的化合物。式4化合物的制備描述于W01998/49899?？赏ㄟ^在例如EtOH的溶劑中使用例如Pd/C的催化劑催化氫化、或通過在例如EtOAc的溶劑中以SnCl2還原來還原式5的硝基芳族化合物，由此制備式3的胺(其中D為鍵)?？赏ㄟ^在例如Cs2C03或K2C03的堿存在下，在例如DMF的溶劑中采用本領域技術人員公知的操作以式7的適當烷基化試劑烷基化式6的相應措施苯酚或苯硫酚來制備式5的化合物(其中G=0或S,并且D為鍵)。或者可通過熱量或4支佳地通過微波在例如含有15%H2〇/MeCN的NaH2P04的溶劑中加熱式6化合物的堿金屬鹽與式7a的環(huán)氧化物來制備式5化合物。還可通過在例如DMF的溶劑中加熱式8化合物與預先形成的式9化合物的鈉鹽來制備式5化合物。式6和8化合物是可商得的；或者在式6的情況下，使用本領域技術人員已知的方法可以容易地從相應的未硝化酚通過相繼的?；?、硝化、石黃酰化(sulfonalation)來制備。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>可通過使式2化合物與式3化合物(其已如先前所述通過還原式5'化合物制備)縮合制備式I化合物(其中G-亞烷基并且D是鍵)(方案3)?？刹捎帽绢I域技術人員公知的操作通過式9的胺或式10的醇的衍生化制備式5'化合物?？稍诶鏣HF的溶劑中通過分別由BH3介導還原式11的酰胺和酸來制備式9的胺或式10的醇?？赏ㄟ^硝化市售芳基乙酸和式12的氬化肉桂酸，接著(如果合適)轉化為相應的酰胺來制備式11化合物?？赏ㄟ^在例如DMF的溶劑中、在例如NaH或Cs2C03的石咸存在下、以摻入將13的取代基GH轉化為114所需的片段2-02的試劑烷基化式13化合物制備式I化合物(其中D工為亞甲基并且G為O或S)(方案4)?？赏ㄟ^在例如CH2C12的溶劑中以例如BBr3的試劑去甲基化式14化合物來制備式13化合物?？赏ㄟ^15化合物與式2化合物縮合制備式14化合物。可在例如THF的溶劑中以例如LiAfflU或BH3的還原劑還原芳基腈或式16的第一羧酸獲得非市售的式15化合物。可通過本領域技術人員公知的操作從市售苯甲酸制備式16化合物。也可通過氯甲基化式17化合物(F^H)或溴化式17化合物(I^Me)，接著在例如DMF的溶劑中以NaN3連續(xù)處理所得苯曱基卣化物18，接著在例如EtOH的溶劑中以Ph3P或在EtOH中用Pd催化氫化還原來制備式15化合物。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>制備式I化合物(其中D1為亞曱基)的替代途徑(方案5)需要在例如含有例如Cs2C03的石咸的DMF的溶劑中以攜帶由G-D2-Z描述的完全組成取代基R"的式20的苯甲基卣化物或以式18的苯甲基鹵化物烷基化式19化合物。使用將式14轉化為I的方案中所述的操作，可完成將18烷基化產物轉化為式I化合物?？扇鏦O03/033476中所述或通過將式21化合物與式22的市售硼酸芳基酯在例如(Ph3P)4Pd的催化劑存在下在例如二噁烷/Na2C03水溶液的溶劑中偶合制備式19化合物。可如W098/49899中所述制備式21化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>方案5在方案6中，可通過使用本領域技術人員公知的操作連續(xù)脫保護、烷基化和/或?；?如果需要)，將23的取代基W轉化為R4制備式I化合物(其中D為鍵)?？赏ㄟ^在Cu(OAc)2存在下在例如含有分子篩的CH2C12的溶劑中，以式22的硼酸芳基酯芳基化式19的化合物制備式23化合物。式24的硼酸芳基酯是市售的，或者可通過在例如THF的溶劑中以n-BuLi處理式25的市售化合物，接著連續(xù)添加BCl3再添加MeOH或者二者選一，在Pd催化劑存在下攪拌25與硼酸酯26形成。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在方案7中，可通過例如NaOH或NaOR6的石咸存在下，在例如DMF或EtOH的溶劑中，通過采用本領域技術人員公知的操作使式27的相應苯曱醛與式28的適當?shù)耐蚴?9的酯縮合制備式I化合物(其中G=CH2并且D為鍵)?？赏ㄟ^在例如EtOH的溶劑中，以例如NaBH4的還原劑還原式30化合物的酮羰基，接著使用H2和Pd/C在EtOH或EtOH/EtOAc混合物中催化氬化完成式3化合物(其中G=CH2并且D為鍵)的制備?；蛘呖赏ㄟ^使用H2和Pd/C在EtOH或EtOH/EtOAc混合物中催化氫化將式31的化合物轉化為式3的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>術語"前藥''包括術語"前藥酯''和術語"前藥醚"。如本文所用的術語"前藥酯"包括通過采用本領域技術人員公知的以產生乙酸酯、特戊酸酯、曱基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯等的操作，使式I化合物的一個或多個羥基與經烷基、烷氧基或芳基取代的?；瘎┗蛄姿峄瘎┓磻纬傻孽ズ吞妓狨?。這些前藥酯的實例包4舌術語"前藥醚"包括》粦酸酯縮^和O-糖普。這些前藥醚的代表性實例包括式I化合物可以鹽(其也在本發(fā)明范圍內)存在?？伤幱?即無毒的、生理可接受的)鹽是較佳的。例如，如果式I化合物具有至少一個堿性中心，則其可形成酸加成鹽。例如，與例如礦酸的強無機酸(如硫酸、磷酸或氳卣酸)，與例如1至4個碳原子的烷羧酸(如未被取代或被例如鹵素取代的乙酸(如氯乙酸))、例如飽和或不飽和二羧酸(例如草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、鄰苯二甲酸或對苯二酸)、例如羥基羧酸(例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸)、例如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或賴氨酸或精氨酸)或苯曱酸的有機羧酸，或與例如未被取代的或被例如卣素取代的(d-C4)烷基或芳基磺酸的有機磺酸(例如甲基磺酸或對曱苯磺酸)形成的那些物質。也可形成具有(如果需要)其它存在堿性中心的相應酸加成鹽。具有至少一個酸性基團(例如COOH)的式I化合物也可與堿基形成鹽。與;威的適合于鹽為例如金屬鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；或者與銨或有機胺的鹽，例如嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯烷、單、二或三-低級烷基胺(例如乙基、叔丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙胺)、或單、二或三羥基低級烷基胺(例如單、二或三乙醇胺)?？蛇M一步形成相應的內鹽。還包括不適合藥用但可以凈皮應用的鹽，例如用于分離或純化游離的式I化合物或其可藥用鹽。含有堿性基團的式I化合物的優(yōu)選鹽包括單鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、^!酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。含有酸性基團的式I化合物的優(yōu)選鹽包括鈉鹽、鉀鹽和鎂鹽以及可藥用有機胺類。預期本緊急申請的化合物的所有立體異構體為混合物或者為純凈的或基本上純凈的形式。本申請的化合物可在包括任一R取代基的任何碳原子處具有不對稱中心。因此，式I化合物可以對映異構體或非對映異構體形式其以其混合物存在。制備方法可利用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為起始物質。當制備非對映體或對映異構體時，可通過例如色i普法或分步結晶法的常規(guī)方法將其分離。實施例以下實施例用于更好地i兌明，但不限于，本申i青的一些優(yōu)選實施方案。當可能時，利用才莫塊收集法(modularconvergentapproach)制備以下實施例，所述實施例需要合成適宜的苯胺、與曱脒縮合以產生二環(huán)噻吩并嘧咬酮核，接著如果需要則處理側鏈。使用兩個條件建構遂:吩并嘧咬酮二環(huán)將苯胺和曱脒在EtOH中在回流下加熱18hr。一旦冷卻產物即沉淀，并通過過濾將其分離。產率通常為20-40%,并且^^艮少超過40%。或者將苯酚中的苯胺和甲脒加熱至130。C達10-30分鐘；接著用MeOH稀釋，通過過濾分離產物，產率約80%。然而應注意，如果產物未沉淀，則分離變慢并且產率急劇下降。大多數(shù)對烷氧基苯胺是市售或通過三種途徑A、B或C之一合成。途徑A(親核芳族取代)需要以NaH在DMF中預形成烷氧化鈉，接著添加2-氯-5-硝基苯曱醚。通常將反應在90。C下加熱1小時。經硅膠色譜法純化之后，通過在EtOH中以10%Pd/C催化氳化(50psiH。將硝化芳基醚還原為所需要的苯胺。途徑B(堿促進的苯酚烷基化)需要將硝基苯酚的甲或鈉鹽與烷基卣化物的混合物在DMF中在卯。C下加熱2-4小時。經硅膠色譜法分離和純化之后，如前面所述將產物還原為所需要的苯胺。當途徑A或B不可行時采用途徑C(堿促進的苯酚烷基化)。將苯酚的鉀或鈉鹽、NaH2P04和適宜的環(huán)氧化物的濃縮懸浮液在9:1MeCN/H20中用微波加熱至120-180。C達30-90分鐘，或在鋼制容器中加熱l-8hr。(以NaH2P04緩沖為阻止產物在反應期間隨pH值增加而恢復為起始苯酚所必需的。注意甚至對于小規(guī)模反應而言，由于2-氯-4-硝基苯酚的鉀鹽在210。C下迅速分解產生氣體產物，因此應避免溫度大于180°C，以使爆炸分解的可能性最小化。)經硅膠色譜法分離和純化之后，如前面所述將產物還原為所需要的苯胺。使用若干分析型HPLC法；所有檢測的UV吸收為220nM:方法1、PhenomenexLunaC18S54主4.6x50mm,4min沖弟度為4mL/mm,10%MeOH/90%H2O/0.2%H3P04至90%MeOH/10%H2O/0.2%H3P04,在梯度終點〗呆4爭lmm。方法2、YMCS5C184.6X50mm柱，4mm梯度為4mL/mm,10%MeOH/90%H2O/0.2%H3P04至90%MeOH/10%H2O/0.2%H3P04,在梯度終點保持lmm。方法3、PhenomenexS5C184.6X30mm柱，2mm梯度為4mL/min，4310%MeOH/90%H2O/0.1%TFA至90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA,在梯度終點保持lmm。方法4、PhenomenexS5C184.6X30mm柱，2min梯度為4mL/min,10%MeCN/90%H2O/0.1%TFA至90%MeCN/10%H2O/0.1%TFA,在梯度終點保持lmm。方法5、PhenomenexLunaC18S5柱4.6x50mm,4min斗弟度為4mL/mm，10%MeCN/90%H2O/0.1%TFA和90%MeCN/10%H2O/0.1%TFA,在梯度終點保持lmin。方法6、ZorbaxSBC18S5柱4.6x75mm,8min梯度為2.5mL/min下50%溶劑B至100%溶劑B;溶劑A=10%MeOH/90%H2O/0.2%H3P04;溶劑B=90%MeOH/10%H2O/0.2%H3P04,在100%溶劑B中保持2min。方法7、YMCA300-ODSS-5,4.6mmx50mm;4min梯度為4mL/min;A-90:10水曱醇+0.2%石壽酸，B=10:90水甲醇+0.2%石舞酸；經4mm0%B至100%B,在梯度終點保持lmm。制備型HPLC條件使用YMCC18柱，該柱使用梯度10%MeOHA0%H2O/0.1%TFA至90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA的適宜混合物洗脫。有時，使用10%MeCN/90%H2O/0.1%TFA和90%MeCN/10%H20/1%TFA的混合物。如果分子含有酸敏感組分，則省略TFA。使用WatersZMD單一四極子質譜儀獲得質i普數(shù)據(jù)。典型條件是Phenomenex反相C18柱4.6x50mm，4min梯度，10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA至90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA，保持lmin;4mL/mm,在220nm下進行UV檢測。N畫(2-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧實施例1基)乙基)特戊酰胺A部分、N-(2-羥乙基)特戊酰胺向攪拌的4。的含有乙醇胺(610mg,lOmmol)、KOH(840mg,15mmo1)和H20(15mL)的水溶液中加入特戊酰氯(1.44g,12mmo1),隨后^f吏反應纟爰緩溫熱至20。。攪拌18hr之后，將溶液用EtOAc萃取4x,將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，然后使用旋轉蒸發(fā)儀濃縮，得到737mg的澄清油。B部分、N-(2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基)特戊酰胺在N2下，向攪拌的含有N-(2-羥乙基)-特戊酰胺(360mg,2.5mmo1)的DMF(2mL)的溶液中加入60。/oNaH/石蠟(100mg,2.5mmo1)。一旦停止放氣，加入2-氯-5-硝基苯胺(285mg,1.55mmo1),再在20。下將反應攪拌18hr。將反應用H20稀釋，再用EtOAc萃取3x。將有機層用Na2C03，水溶液、鹽水洗滌2次，再用Na2S04干燥然后濃縮。在硅膠上進4亍色語層析，使用25%EtOAc/CH2Cl2洗脫到360mg的N-(2-(4-硝基-2-曱氧基苯氧基)乙基)特戊酰胺為黃色固體。在含有30mg的10%Pd/C的EtOH(30mL)中完成將N-(2-(4-氨基-2-曱氧基苯氧基)乙基)特戊酰胺(360mg,1.2mmol)溶解之后，在50psi的H2下將該混合物攪拌1小時。將反應通過硅藻土過濾，濃縮，然后在硅膠上將殘余物進行色鐠層析，使用EtOAc洗脫出N-(2-(4-氨基-2-曱氧基苯氧基)乙基)特戊酰胺(310mg)。C部分、5-(4-氯苯基)-3-((二曱氨基)-亞甲基氨基)噻吩-2-曱酸甲酯標題化合物依照WO2003033476中所述才喿作制備。在回流的EtOH中，將2.00g的3-氨基-5-(4-氯苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯與二甲基甲酰胺二甲基縮醛縮合3hr,在真空中除去揮發(fā)性物質之后，得到2.52g(100%)。(CDC13)S3.06(s,3H),3.08(s,3H),3.81(s,3H)，6.98(s,1H),7.35(d,J=8.79Hz,2H)，7.53(d,J=8.24Hz，2H),7.69(s,1H);'13CNMR(CDC13)534.31,40.26,51.44:112.43，122.28,126.95，129.09,132.18，134.45,145.79，156.09,159.16，163,22;HPLC(方法弁1):2.45mm保留時間；MS(ES):m/z323[M+H]+。依照WO2003033476中所述才喿作，通過加熱兩種成分的EtOH溶液(3mL)至回流達15hr，將N-(2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基)特戊酰胺(316mg,1.2mmol)與5-(4-氯苯基)-3-((二曱氨基)亞曱基氨基)噻吩-2-甲酸曱酯(355mg,l.lmmol)縮合。冷卻，過濾，分離標題化合物為白色固體。H麗R(CDC13)51.22(s,9H),3,71(m,2H)，3.卯(s，3H),4.176(t，2H,J=5Hz),6.35(m,1H),6.94(dd,1H'J=8.2Hz,J=2.1Hz)，6,99(d,1H,J=2.1Hz),7.05(d，IH,J=8.2Hz),7.45(d,2H,Jab=8.9Hz),7.54(s,1H),7.67(d,2H,U=8.9Hz),8.41(s，1H);HPLC(方法弁1):3.8mm;LCMSm/z:512[M+H]。1(2-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-(1]嘧啶-3(411)-基)-2-曱氧基苯氧'H麗RD部分、實施例2基)乙基)-N-乙基乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用實施例1所述相同操作，將N-乙基乙醇胺轉化為標題化合物。&麗R(CDC13)51.16(t，0.75H,J=7Hz),1.24(t，2.25H，J=7Hz)，2.13(s,2.25H),2.24(s,0.75H)，2.25(s,0.75H),3.49(42H,J=7Hz)，3.76(t，2H，J=5.7Hz),3.87(s，0.75H),3.885(s,2.25H),4.16(t，0.55H,J=5.7Hz),4.26(t，1.5H,J=5.7Hz),6.95(m,2H),7.06(d,1H,9Hz),7.44(42H,Jab-8.7Hz)，7.53(s,1H),7.66(d,2H,Jab=8.7Hz),8.14(s,1H).(一旦加熱旋轉異構體即聚結)；HPLC(方法弁1》3.67mm;LCMSm/z:498[M+H]。實施例32-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-(1]嘧啶-3(4印-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>A部分、2-(4-氨基-2-曱氧基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯將K2CO3(280mg,2mmo1)、Nal(700mg,5mmo1)、2-曱氧基-4-硝基苯酚的鉀鹽(1.37g,6.6mmol)和2-氯乙基氨基曱酸叔丁酯(1.4g,8mmol)在DMF(8mL)中的混懸液在90°下加熱6hr。用H20稀釋之后，將該混合物用CH2Ch萃取4x。將合并的有機層用K2C03水溶液洗滌2x、然后用鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥。在真空下除去溶劑之后，將殘余物在硅膠上進行色譜層析，使用5。/。EtOAc/CH2Cl2洗脫到870mg的硝基苯基醚。如實施例1所述在乙醇中Pd催化還原，得到2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基氨基曱酸叔丁酯(700mg)為灰白色固體，其未經純化即轉入后下一步驟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在將2-(4-氨基-2-曱氧基苯氧基)乙基氨基曱酸叔丁酯(700mg)和5-(4-氯苯基)-3-((二甲氨基)亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸曱酯(800mg,2.5mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在回流下加熱15hr之后，將在20。C下靜置形成的固體過濾，獲得標題化合物(560mg)。力NMR(CDCl3)S1.46(s，9H),3,59(m,2H),3.90(s,3H),4.14(t,2H,J=4.8Hz),5,14(m，1H),6.94(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.2Hz)，6.97(d,1H,J=2.2Hz)，7.02(d,1H，J=8.4Hz)，7.45(d,2H，Jab=8.9Hz)，7.53(s，IH)，7.65(d,2H，J幼=8.9Hz),8.13(s,1H);HPLC(方法弁1)3.92mm;LCMSm/z:528[M+H]。實施例4N-(2-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-曱氧基苯氧基)乙基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在真空下將含有2-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-(1]嘧啶-3(4印-基)-2-甲氧基苯氧基)-乙基氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)(實施例3)48的10。/。TFA/CH2Cl2溶液(0.5mL)攪拌2.5hr,從而除去揮發(fā)性物質。向含有3-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3,2-(1]嘧啶陽4(3H)-酮的殘余物中連續(xù)加入CH2Cl2(0.25mL)、Ac2O(20mg,0.2mmol)和Et3N(74mg,0.7mmol)。靜置過夜之后，將反應用Na2C03水溶液稀釋，再用CH2Cl2萃取4x。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥。除去溶劑之后將殘余物在硅膠上進行色譜層析，使用5-10%MeOH/Et〇Ac洗脫到需要的乙酰胺(12mg)。力NMR(CDC13)52.03(s，3H)，3.72(m,2H)，3.91(s,3H)，4.16(t,2H,J=4她)，6.13(m,1H),6.94(dd,1H,J=8.4Hz,J-2.2Hz)，6.98(d,1H,J=2.2Hz)，7.02(d，1H,J=8.4Hz)，7.45(d,2H，Jab=8.7Hz)，7.54(s,1H)，7.66(d,2H,Jab=8.7Hz)，8.14(s,1H);HPLC(方法存1):3.67min;LCMSm/z:498[M+H]。實施例5至11這些衍生物是以類似的方法通過酰化或磺?；?sulfonalation)實施例4所述伯胺、或以其接近的類似法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>依照實施例1所述操作，將2-氯-5-硝基苯甲醚(200mg)和2-羥基-l-(吡咯烷-2-酮(0.18mL)縮合，獲得191mg的標題化合物(640/0)。(m,2H),3.60-3.63(m,2H),3.72-3.74(m,2H),3.92(s,3H),4.22-4.24(m，2H),6.S8(d,J=8.80Hz，1H),7.73(d,J=2.20Hz,1H),7.87(dd,J=8.80Hz,2.20Hz,1H);13CNMR(CDC13)S18.22,30.69,42.08,49.03,56.27,67.84,106.75，111.09,117.66,141.73，149.11,153.46,175.42;HPLC(方法弁1):2.34mm保留時間，(100%);LCMSm/z:281[M+H]。依照實施例1所述的操作，將A部分的硝基芳基醚轉化為實施例12,再分離為白色固體。2.02-2.08(in,2K),2.39-2.42(叫2H),3.65-3.68(m,2H),3.74-3.76(m,2H),3.89(s,3H)，4.21-4.23(m,2H),6,93(dd,J=8.25Hz,2.20Hz，1H),6.97(d,J=2.20Hz,1H)，6.99(d，J=8.25Hz，1H)，7.44(d,J=8.24Hz,2H)，7.53(s，1H)，7.66(4J=8.25Hz，2H),8.14(s，1H);13CNMR(CDC13)518.20,30.77,42.22，48.99,56.11,67.92,111.03,113.22,119.18,120.84,123.17,127.63,129.43,130.28,131.50,135.66,148.12,148.72,149.90,151.66,156.79，157.38，175.36;HPLC(方法弁1):3.56min保留時間;MS(ES):m/z496[M+H]+。6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-((p比咯烷-l-基磺?；?甲氧基)-苯基)噻吩并H麗R(CDC13)52.00-2.06(m,2H),2,36-2.39B部分、HNMR(CDC13)5實施例13嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>歷經30mm向0。C的吡咯烷(1.23mL，14.8mmol)在CH2C12mL)中的溶液中加入氯曱基磺酰氯溶液(1.0g,65.71mmol)。移去溫浴，再將反應在20。C下攪拌3hr,然后將其用INHCl(20mL)洗滌。用MgS04干燥之后，濃縮，得到黃色固體(899mg)，其在用于依照實施例3所述操作烷基化2-曱氧基-4-硝基苯酚的鉀鹽并最終產生標題化合物之前未經進一步純化。^NMR(CDC13)S1.96-1.99(m,4H),3.52(t，4H),3.89(s，3H),5.14(s,2H),6.95(dd,J=8.25Hz,2.20Hz,1H),7.03(d,J=2.75Hz,1H)，7.27(d，J=8.24Hz，1H),7.45(d，J=8.79Hz,2H),7.53(s,1H)，7.65(d，J-8.80Hz,2H),8.13(s，1H);HPLC(方法存1):4.23min保留時間;MS(ES):m/z532[M+H]。實施例142-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-曱氧基苯氧基)乙酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>A部分、2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將4-硝基愈創(chuàng)木酚鉀鹽(613mg;2.96mmo1)與溴乙酸叔丁酯(0.65mL;4.43mmol)在DMF(7mL)中的溶液在室溫下攪拌0.5h，再用H2〇稀釋，用EtOAc萃取。有機層用H20洗滌，用MgS04干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(硅膠，己烷/EtOAc，100:0至l:l梯度)，得到標題化合物(738mg;88%)為米黃色固體。&NMR(CDC13)51.46(s,9H),3.96(s,3H),4.67(s,2H),6.77(d,J=8.79Hz,1H),7.76(d，J=2.74Hz，1H),7.85(dd，J-8.80Hz,2.75Hz,1H);13CNMR(CDC13)527,98,56.37，66.18,83.09，107.07,111.52,117.28,142.17,149.19，152.69，166.66;HPLC(方法存1):3.13mm保留時間,(97%);MS(ES):m/z306[M+Na]+。B部分、2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯如實施例1所述，將A部分的718mg的2-(2-曱氧基-4-硝基苯氧基)乙酸^又丁酯還原，得到601mg(94%)。'H麗R(CDC13)S1.45(s,9H),3.4S(brs,2H)，3.80(s，3H),4.46(s,2H),6.16(dd,JT=8.80Hz，2.75Hz,1H),6.28(d,J=2.19Hz,1H)，6.70(d,J=8.80Hz,1H);13CNMR(CDCI3)S28.02,55.71,67.98，81.77，100.78，106.36，116.92，140.41，141.97,150,69,168.60;HPLC(方法弁1):1.43min保留時間,(100%);MS(ES):m/z276[M+Na]+。C部分、2-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸^又丁酯如實施例1所述，將5-(4-氯苯基)-3-((二曱氨基)亞曱基-氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(74011^)和2-(4-氨基-2-曱氧基-苯氧基)乙酸叔丁酯C部分(581mg)縮合，得到標題化合物388mg(34%)。力麗R(CDC13)S1.50(s，9H),3.92(s,3H),4.65(s，2H)，6.91(brs,2H)，6.99(brs，1H),7.44(d，J=8.24Hz，2H)，7.53(s，1H),7.65(d，J=8.25Hz，2H)，8.14(s,1H);13C麗R(CDC13)528.04，56.21,66.57,82.58,111.28，113.76，118.98，120.86,123.21，127.65,129.45，130.85,131.52,135.68,148.12,150.00,151.66，156.73，157.36,167.51;HPLC(方法存1):3.89mm保留時間；MS(ES):m/z499[M+H]+。實施例152-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-(1]嘧啶-3(411)-基)-2-甲氧基-苯氧基)乙酸將2-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-曱氧基苯氧基)乙酸4又丁酯實施例14(370mg;0.741mmo1)在1:1TFA/CH2Cl2(6mL)中的溶液在室溫下攪拌lh。在減壓下濃縮并與曱苯共沸之后，將殘余物與MeOH研磨，得到標題化合物(290mg;88%)為白色固體。3H),4.75(s,2H),6.99-7.04(m,2H),7.22(d,J-2.20Hz,1H),7.57(d,J=8.80Hz:2H),7.91(4J-8.25Hz,2H),7.97(s,1H),8.40(s，1H),13.06(s,1H);13CNMR(DMS0-d6)S55.76,64.86,111.95，112.70,119.41,121.70,121.98,127.83,129.26,130.21,131.18,134.26，147.36,148.80,149.44，149.79,156.06,157.39,169.9;HPLC(方法弁1):3.44mm保留時間；MS(ES):m/z443[M+H]+。H麗R(DMSO-d6)53.79(s:<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>'HNMR(CDCl3)S1.32(t,3H)，3.92(s,3H),4.29(q,2H),4.75(s,2H),6.91-6.96(m,2H),7.00(d,J=2.20Hz,1H),7.44(d'J=8.79Hz,2H),7.52(s,1H),7.65(d,J=8.25Hz,2H)，8.13(s,1H)操作與實施例14的操作類似17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>方法#1'HNMR(DMSO匈S3.71(s'3H),3.79(s,3BQ,4.87(s，2H),7.02(brs,2H),7.23(brs,1H),7.57(d,J=8.35Hz,2H),7.92(d,J=8.35Hz，2H),7.97(s,1H),8.40(s,1H)操作與實施例14的操作類似實施例186-(4-氯苯基)-3-(3-曱氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-噻吩并[3,2-(1]嘧啶-4(311)-酉同o將2-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-(1]嘧啶-3(4H)-基)-2-曱氧基苯氧基)乙酸實施例15(20mg;0.045mmo1)、派咬(7uL;0.068mmol)、EDC鹽酸鹽(10mg;0.054mmol)和羥基苯并三唑水合物(8mg;0.054mmol)在70uL的DMF和415uL的012(312的溶液冷卻至0°C。添加N-甲基嗎啉(6uL;0.054mmol)之后，使溶液溫熱至室溫，再撹拌23h。在減壓濃縮和用水稀考奪之后，將該混合物用Et〇Ac萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物在MeOH中研磨，得到標題化合物(20mg;87%)為白色固體。麗R(CDC13)S1.57-1.67(m,6H)，3.52-3.59(m，4H),3.90(s,3H)，4.81(s,2H),6.91(dd，J=8.25Hz，2.20Hz,1H)，6.98(d，J=2.75Hz,1H)，7.09(d,J=8.25Hz,1H)，7.44(d，J=8.79Hz，2H),7.53(s,1H)，7,66(d，J=8.80Hz,2H)，8.13(s，1H);13C麗R(CDC13)S24.42，25.54，26.47,43.27，46.39，56.15，68.65,111.13，113.98119.14,120.86,123.21,127.65,129.45，130,75,131.54,135.68，148.14,148.28，149.88,151.66,156.75,157.40,165.65;HPLC(方法弁1):3.65mm保留時間；MS(ES):m/z510[M+H]+。從實施例15和市售胺以與實施例18所述類似方式合成以下酰胺。實施例19至29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實施例30至75使用以下操作將這些酰胺制備為庫。將以下溶液連續(xù)添加至反應孔中在300的DMF中的2-(4-(6-(4-氯苯基)_4-氧代噻吩基[3,2^]嘧啶-3(411)-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸(如實施例15所述制備)(13.29mg,30pmol)、在150pL的DMF中的HOBt(5.07mg,38pmol)和含有EDC(7.19mg,38pmol)和NEt(iPr)2(26.1mg,150)imol)的150pL的DMF。將合并的溶液攪拌10mm之后，加入150jiL待酯化的胺(38jmiol)的DMF。在65。C下將所得混合物攪拌過4支，然后，將反應冷卻至室溫，再中〗吏用DMF作為沖洗溶液將其轉移到塑料微管中。為了純化，將粗制反應混合物直接從塑料微管注射到制備型LCMS(該CMS在所要質量離子上觸發(fā)以收集適當?shù)募壏?上。純化的詳情需要從WatersSunfire19x1005微米硅膠柱使用20-100%溶劑B梯度洗脫10mm(保持5mm)。溶劑A:10/90乙腈/水，含有0.1%TFA溶劑B:90/10乙腈/水，含有0.1%TFAUV@220nM;MS@ESI+將級分干燥過夜，lmL的DMF中再生并轉移至新鮮的、去皮重的塑料微管中。通過分析型LCMS移取少量等分試術供分析，用DMF稀釋以溶解。將微管干燥過夜，然后稱重。通過使用0-100%B從WatersSunfire4.6x50,5微米硅膠柱梯度洗脫4mm,保持1mm，總運行時間5mm,檢測11￥@2201114和MS@ESI+,評價包含分析型色譜圖的純度詳情,溶劑A:10/90甲醇/水，溶劑B:90/10曱醇/水，含有0.1%TFA含有0.1%TFA<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實施例76至81依照實施例1所述操作，從經適當取代的4-硝基苯甲醚制備實施例76至81。實施例#X質譜M+HHP)LC保留(min)HNMR76OMe3993.63方法#1'HNMR(CDCl3)S3.89(s,3H),3.93(s,3H),6.9—7.0(m,3H),7.43(d,2H,Jab=8.7Hz),7.51(s,1H),7.63(d,2H,=8.7Hz),S.12(s,1H)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實施例826-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-3-曱基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮A部分、1-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇將2-曱氧基-4-硝基苯酚(6g，29mmol)、NaH2P04(3.3g，27.7mmol)、氧化異丁烯(2.8g，35mmol)和30mL的15%H2〇/MeCN裝入配備內熱電偶、壓力計和額定為3000psi的安全釋放閥的容量為55mL的鋼制容器。將密封容器在170。C下加熱3小時。冷卻之后，HPLC表明所有起始苯酚已轉化為產物。在將兩相溶液在CH2C12和H2〇之間分配之前使用旋轉蒸發(fā)儀濃縮。和CH2C12萃取水相3x;將合并的CH2C12級分用KHC03/K2C03水溶液洗滌3x,再用H20洗滌一次。用Na2S04干燥之后，在真空下濃縮，得到6.9g需要的產物為褐色固體。(用NaH2P04緩沖是必須的，以防止產物在反應期間由于pH值增加而恢復為起始苯酚。甚至對于小規(guī)模反應而言也應注意，由于2-氯-4-硝基苯酚的鉀鹽在210。C下迅速分解，產生氣體產物，因此應避免溫度18(TC溫度以使爆炸分解的可能性最小。)!H麗R(CDCI3)S1.42(s,6H)，2.5(s，1H)，3.91(s,3H),3.94(s,3H),6.卯(d,J=9Hz，1H)，7.74(d,J=2Hz,1H),7.87(dd，J=2Hz和9Hz,1H);13CNMR(CDC13)526.02,56.18，70.00，77.42,106.77,111.74,117,56,141.73，149.37,153.95;HPLC(方法弁1):3.26mm保留時間(99%API);LCMS(ES):m/z242.1[M+H]+。B部分、l-(4-氨基-2-曱氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇將含有1_(2-曱氧基-4-硝基苯氧基)-2-曱基丙-2-醇A部分(13.6g,56.4mmol)和10%Pd/C(0.25g)的經攪拌的EtOH混懸液(320mL)在60psiH2下氫化6hr。HPLC分析顯示未剩余起始硝基兒茶酚醚。將所得黑色懸浮液在N2氣體覆蓋下經玻璃纖維濾紙過濾。立即使用旋轉蒸發(fā)儀在真空下濃縮所得澄清紫紅色溶液以產生12.4的所需產物為深橙色油狀物，其未經進一步純化即使用。力雨R(CDC13)S1.29(s,6H),3.40,(brs，2H),3.74(s，2H),3.78(s，3H)，6.20(dd,J=8.35Hz，2.64Hz,1H),6.28(d,J=2.64Hz,1H),6.76(d'J=8.35Hz,1H);13CNMR(CDC13)525.90,55.67,70.02,80.30,100.76,106.81,118.27，141.55,141.93,150.99;HPLC(方法弁1):0.88mm保留時間；LCMS(ES):m/z212.1[M+H]。C部分、通過實施例1所述操作完成將l-(2-甲氧基-4-氨基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇轉化為標題化合物。^麗R(CDC13)S138(s,6H),2.74,(s,1H),3.87(s,3H)，3.89(s，2H),6.93(dd,J=8.25Hz,2.20Hz,1H)，6.96(d,J=2.20Hz，1H),7.01(4J=8.25Hz，1H),7.44(d,J=8.79Hz,2H)，7,52(s,1H),7.65(d，J=8.80Hz,2H),8.14(s,1H);13C麗R(CDC13)526.02，56.11,70.08，78.05,111.19,114.49,119,20,120.82,123.19,127.61，129.43，130.46,131.50,135.66,148.16,149.35,150.30,151.64,155.77,157.34;HPLC(方法M):4.29min保留時間，(99%API);LCMS(ES):m/z457[M+H]。實施例83至88這些化合物是類似于實施例82制備的。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實施例#X質譜M+HHP1X保留HNMR合成注解ArNH2經途徑C貼H4276.22方法#6'HNMR(CDC13)SU8(s,6H),2.24(s,1H),3.86(s'2H),7.07(ABq,J=8.7Hz,2H),7.36(ABc^J=8.7Hz，2H),7.44(ABq,J=8.3Hz,2H),7.53(s,1H),7.66(ABq,J=8.3取2H),8.13(s，1H)87Et4557.59方法#6'HNMR(CDCl3)S1.26(t，J=7Hz,3H),1,40(s,6H),2.2(s,1H)'2.74(q,J=7Hz,2H),3.87(s,2H),6.95(ABq，J=8.7Hz,1H),7.22(s,2H),7.44(ABq>J=7.9Hz,2H)，7.53(s,1H),7.65(ABq,J-7.9Hz,2H),8.13(s,1H)AxNH2經途徑C88CN4525.64方法#6NMR(CDC13)51.32(s,6H),3.89(s，1H),4.02(s,2H),7.48(4J=9.2Hz,1H),7.61(ABq，J=8.2Hz，2H),7.89(dd,J=2.2Hz,9.0Hz,1H),7.(ABq'J=8.2取2H),8.01(s,1H)'8.06(d,J=2.6Hz,1H)，8.48(s,1H)ArN玩經途徑B使用l氯-2--曱基-2-丙醇實施例896-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-3-(甲硫基)苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同A部分、2-(甲硫基)-4-硝基苯鼢向攪拌的4。C的NaSMe(710mg,10.1mmol)在H2O(20mL)t的溶液中連續(xù)加入Cu粉(30mg,mmol),接著加入，2-羥基-4-硝基苯重氮基BF4鹽(298mg,1.8mmol)水溶液，該水溶液通過如CanJChem,1972,50，2025-2030所述制備。攪拌30mm之后，將該反應溫熱至20。C,攪拌另外的2hr,過濾。用1NHCl將濾液調節(jié)至pH5，再用EtOAc萃取3x。用Na2S04干燥之后，濃縮，將黑色固體通過在硅膠上進行色譜層析純化，使用20-30%EtOAc/己烷洗脫到(190mg)為黑色固體。B部分、2-甲基-l-(2-(甲硫基)-4-硝基苯氧基)丙-2-醇將4-硝基-2-曱硫基-l-苯酚(60mg,0.32mmo1)、氧化異丁烯(0.44mL,4.9mmol)和K2C03(134mg，0.97mmol)在10%H20/MeCN(3mL)t的溶液通過樣吏波加熱至125。C達lhr。冷卻并用H20稀釋之后，將該混合物用EtOAc萃取3x。將合并的有機級分用Na2S04干燥之后，濃縮，將殘余物在硅膠上進行色謙層析，使用30-50%EtOAc/己烷洗脫到硝基芳基醚產物(70mg)。在含有10%Pd/C(20mg)的MeOH(10mL)中的以上B部分產物在60psiH2下攪拌hr。一旦通過LCMS確i^還原完全，將反應過濾。濃縮之后，將殘余物與實施例1C部分的曱脒(119mg,0.36mmol)和苯酚(0.5g)加熱至130。C達30mm。冷卻，并用MeOH稀釋，通過過濾收集所得固體。通過制備型HPLC使用含有0.1%TFA的MeOH水溶液梯度進行最終過程所收集的級分在50。C下濃縮期間，相應的亞石風發(fā)生部分氧化。在重復色i普分離時，如在〈20。C下濃縮級分，則可獲得純石克化物和亞砜。^NMR(CDC13)S141(s,6H),2.45(s,3H),3.93(s,2H),6,45(d,1H),7.13(s，2H),7.45(ABq,J=8.3Hz，2H),7.55(s,1H),7.67(ABq,J=8.3Hz，2H),8.16(s,1H);HPLC(方法弁6):6.83mm;LCMSm/z:473(M+H)。C部分、實施例906-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-3-(曱基亞磺酰基)-苯基)噻吩并嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>制備和分離描述于實施例89。'H麗R(CDCl3)58.15(s,1H)，7.86(42.6Hz，1H),7.67(d,8.8Hz,2H),7.60(dd,/=8.8,2.6Hz,1H),7.55(s，1H),7.46(d,8.8Hz,2H),7.11(d，■/=8.8Hz，1H),4.02(d,/=9.0，1H)，3.96(d,J=9.0,1H),2.91(s,3H)，1.42(s，6H);HPLC(方法弁6):4.9mm;LCMSm/z:489(M+H)。實施例916-(4-氯苯基)-3-(3-環(huán)丙基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>A部分、2-環(huán)丙基-l-甲氧基-4-硝基苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將丙炔基溴(0.71mL,6.37mmo1，80%,在甲苯中)加至0.5M9-BBN/THF溶液(26.0mL,13.0mmol)中，再將該混合物在65。C下加熱5h。冷卻至20。C之后，添加預先脫氣的NaOH(749mg,18.7mmol)在7jc(6.3mL)中的溶液，再連續(xù)攪拌1.5h。將該混合物轉移至含有在THF(8.0mL)中的2-溴-4-硝基苯曱醚(1.29g,5.45mmol)和四(三苯膦)把(0)(187mg,0.16mmol)的第二燒瓶中。在60°C下加熱14h小時之后，將該反應混合物用水(15mL)猝滅，再用醚(3x40mL)萃取。將合并的有機萃取物用2MNaOH(3x20mL)和水(3x20mL)洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮。通過兩個連續(xù)的柱色譜層析(Si02,第一個用9/1己烷/EtOAc洗脫，第二個用7/3己烷/CH2Cl2洗脫)純化以分離標題化合物(113mg，11%產率)為淡黃色油LCMS(ES)m/z194(M+H)。B部分、2-環(huán)丙基-4-硝基苯酚將三氟化硼-二曱基硫化物絡合物(0.37mL,3.52mmol)添加至A部分化合物(113mg，0.59mmol)在中的溶液中，再將該混合物在20。C下攪拌7.5h。添加MeOH(6.0mL)之后，將該混合物攪拌20mm，再在真空中蒸發(fā)。將殘余物色譜層析(Si02230-400目，4/1己烷/EtOAc),產生呈微紅色固體的標題化合物(44.3mg,42%產率)為為微紅色固體LCMS(ES)m/z180(M+H)。C部分、l-(2-環(huán)丙基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇在微波反應器中，將B部分化合物(84.0mg，0.47mmo1)、碳酸鉀(195mg,1.41mmol)、CH3CN(4.0mL)、水(0.4mL)和氧化異丁烯(0.26mL,2.84mmol)的混合物在130。C下加熱3h。將最終混合物蒸發(fā)，再將殘余物在EtOAc(50mL)和水(8.0mL)之間分配。有機層用鹽水(8.0mL)洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮。將粗品色鐠層析(Si02230-400目，7/3至3/2己烷/EtOAc),得到標題化合物(73.0mg,62%產率)為白色固體LCMS(ES)m/z252(M+H)。D部分、l-(4-氨基-2-環(huán)丙基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇向C部分(43.5mg,0.17mmol)化合物在EtOAc(2.5mL)中的溶液中加入5%Pd-C(9.0mg),再將該混懸液氬化(latm.)40mm。通過硅藻土將該混懸液過濾，濾餅用MeOH(20mL)沖洗。將合并的濾液蒸發(fā)，得到標題化合物(38.0mg,定量產率，得含有6%的它的正丙基衍生物)為無色油LCMS(ES)m/z222(M+H)。將D部分產物(62.2mg,0.27mmol)和實施例1C部分中所述甲脒(185mg,0.57mmol)與苯酚(430mg)混合，再在130。C下加熱35mm。冷卻至20。C之后，將該混合物溶解于醚(8.0mL)中，再使之靜置lh。將該醚溶液傾析，再將形成的固體從CH2Cl2/醚中結晶，得到需要的化合物(65.0mg,50%產率，含有5%的它的正丙基衍生物)為灰白色固體7,56(s,1H),7.46(d,/=8.5Hz，2H),7.18(dd，8.5,2.4Hz,1H),6.97(d,8.5Hz,1H),6.92(d,/=2.4Hz,1H),3.卯(s,2H),2.21(m,1H),1.38(s，6H),0.98(m,2H),0,67(m,2H);HPLC(方法弁6):8.18mm;LCMS(ES):m/z467(M+H)。6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1-甲基-川-四唑-5-基)苯基)E部分、:H麗R3(CD2C12,ppm)8.09(s，1H)，7.69(d，/=8.5Hz,2H)，實施例92噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮A部分、2-甲氧基-N-曱基-5-硝基苯甲酰胺將33%MeNH2/EtOH溶液(2.0mL,16.0mmol)加至2-甲氧基-5-硝基苯曱酸曱酯(389mg,1.84mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中，再將該混合物在20。C下攪拌過夜。蒸發(fā)溶液，將殘余物經色譜層析(Si02230-400目)，用7:3己烷/EtOAc洗脫，除去2-(曱氨基)-5-硝基苯甲酸衍生物。進一步用EtOAc洗脫，得到標題化合物(268.5mg,70%產率)為淡黃色固體LCMS(ES)m/z211(M+H)。B部分、5-(2-曱氧基-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>向A部分化合物(268.5mg,1.28mmol)、Ph3P(370mg，1.41mmol)和疊氮基三曱基硅烷(0.19mL,1.44mmol)在THF(12.6mL)中的溶液中加入疊氮二曱酸二乙酯(0.23mL,1.42mmo1),再將該混合物在20。C下攪拌15.5h。加入額外量的PPh3(370mg)、TMSN3(0.19mL)和DEAD(0.23mL),再將該混合物在50。C下加熱14h。加入第三部分的各PPh3(370mg)、TMSN3(0.19mL)和DEAD(0.23mL)，再在50。C下連續(xù)加熱15h。通過在反應混合物上沖氮氣以除去大部分的溶劑。將殘余物色譜層析(Sl02230-400目，1/1至7/3己烷/EtOAc),得到需要的四唑，其被Ph3PO污染。通過色語層析(Si02230-400目，9/1至4/1CH2Cl2醚)純化，得到標題化合物(150.8mg，50%產率)為淡黃色固體LCMS(ES)m/z236(M+H)。-lH-四唑-S-基)-4-硝基苯酚向A部分化合物(150.8mg,0.64mmol)在CH2Cl2(1.0mL)t的溶液中加入三氟化硼-二甲基硫化物絡合物(0.41mL,3.90mmo1),再將該混合物在20。C下攪拌28h。添加MeOH(6.0mL)之后，將該混合物攪拌lh，再在真空下蒸發(fā)。將殘余物色譜層析(Si02230-400目，4:1CH2C),得到標題化合物(135mg,96%產率)為微紅色固體LCMS(ES)m/z222(M+H)。D部分、4-氨基-2-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯酚向C部分(64.0mg，0.29mmo1)化合物在EtOAc(5.0mL)和MeOH(0.3mL)中的溶液中加入5%Pd-C(15.0mg),再將該混懸液氫4匕(latm)4.5h。通過硅藻土過濾該混懸液，濾餅用MeOH(20mL)沖洗。將合并的濾淮蒸發(fā)，得到標題化合物(52.2mg,93。/。產率)為微紅色油MS(電噴射，+離子)111/2192(M+H)。E部分、6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮將D部分產物(52.2mg,0.27mmol)和實施例1C部分所述的甲脒(175mg，0.54mmol)與苯酚混合(295mg),再在125。C下加熱46mm。冷卻至20。C之后，將該混合物溶解于醚(8.0mL),再靜置lh。傾析醚溶液,再將形成的固體從CH2Cl2/醚中結晶，得到標題化合物(64.5mg，55%產率)為灰白色固體MS(電噴射，+離子)111/2437(]^+印。在微波反應器中，E部分產物(30.3mg，0.07mmol)、K2C〇3(1l.Omg,0.08mmol)、CH3CN(2.0mL)、水(0.2mL)和氧化異丁烯(45pL,0.51mmol)的混合物在125。C下加熱2.5h。將最終的混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋，再用水(5.0mL)洗滌。用CH2Cl2(2x5mL)反萃取水洗液，將合并的有機萃取物干燥(Na2S04)，濃縮。將粗品色語層析(Si02230-400目，1/4至1/9CH2Cl2/EtOAc)，得到標題化合物(17.0mg,48%產率)為淡黃色固體(d，/=8.4Hz,2H)，7.66(dd,/=8.8,2.6Hz，1H),7.58(s,1H),7.56(d,2.6Hz,1H),7.45(d,/=8.4Hz,2H),7.31(d乂-8.SHz,1H),4.09(s,3H),3.95(s,2H)，1.15(s，6H);HPLC(方法弁6):6.85mm;LCMS(ES):m/z509(M+H)。3-(5-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-(2-羥基-2-甲基F部分、H麗R3(CD2C12+CD3OD數(shù)滴，35°C,ppm)8.23(s,IH)，7.70實施例93丙氧基)苯基)異口悉唑-4-甲酸甲酉;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>A部分、2-羥基-5-硝基苯曱醛肟向2-羥基-5-硝基苯曱醛(2.10g,12.6mmol)在吡啶(31.0mL)和EtOH(5.0mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(1.75g,25.2mmo1)。在20。C下攪拌10h之后，將該混合物用CH2Cl2(125mL)稀釋，再用水(4x0mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層干燥(Na2S04)，蒸發(fā)。將殘余物用EtOH研磨，過濾。用醚沖洗所得固體，再在真空下干燥，獲得標題化合物(1.86g,81%產率)為淡黃色固體MS(電噴射，+離子)111/2183(M+H)。B部分、3-(2-羥基-5-硝基苯基)異噁唑-4-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>經15mm向A部分化合物(365mg,1.96mmol)和吡咬(35pL,0.43mmo1)在1,2-DCE(6.0mL)中的溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亞胺(296mg,2.17mmo1)。添加完畢之后，將該混合物在20°C下攪拌25mm,再在50。C下攪拌20min。加入額外量的NCS(150mg,l.lOmmol),再在50。C下連續(xù)加熱20min。此時，加入(二甲氨基)丙烯酸乙酯(0.56mL,3.91mmo1),接著經40mm期間加入Et3N(0.30mL,2.15mmol)在1,2-DCE(3.0mL)中的溶液。然后在50。C下連續(xù)攪拌1.5h,再在20。C下攪拌過夜。將該混合物用EtOAc(100mL)稀釋，再用0.5MKH2PO(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機層干燥(Na2S04)，濃縮。將粗品通過兩個連續(xù)的色譜層析(Si02230-400目，第一洗脫劑7:3己烷/EtOAc，第二活洗脫劑95/5CH2C12/醚)純化，得到標題化合物(134.6mg,25%產率)為淡黃色固體MS(電噴射，+離子)m/z279(M+H)。C部分、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>使用如實施例92的D、E和F部分所述類似操作，將B部分的產物轉化為標題化合物的相應羧酸。用3MHC1/CH2C12、MeOH、MeOAc(通過在0。C下將AcCl加至3:2CH2Cl2/MeOH溶液中，然后在20。C攪拌30mm而制備)處理該酸，得到需要的甲酯化合物。(CD2C12+CD3OD數(shù)滴，ppm)8.36(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d，/=2.6Hz,1H),7.72(d，/=8.5Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.57(dd,/=8.8,2.6Hz,1H),7.48(4/=8.5Hz,2H);HPLC(方法弁6):7.63mm;LCMS(ES):552(M+H)。實施例94l-(4-(6-(2，4-二氯苯基)-4-氧代-噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-2-丙醇OMeA部分、3-(2，2,2-三氟乙酰胺基)噻吩-2-曱酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>向0。C的3-氨基-2-p塞吩曱酸曱酯(10g,64mmol)和吡啶(6.2mL:76mmol)在MeCN(130mL)中的溶液中以保持內部溫度低于7°C的速度滴力口TFAA(12mL,83mmo1)。攪拌5mm之后，4吏反應溫熱至室溫。在此溫度下30min之后，將反應傾入到水水(1.5L)中。將反應攪拌40min。通過過濾收集固體，用水(2x50mL)沖洗，再在濾器上部分干燥。將殘余物與EtOH(200-mL份)共蒸發(fā)三次，得到3-(三氟乙酰氨基)-2-噻吩甲酸曱酯為黃色固體(15g,96%)。B部分、3-氨基-5-溴噻吩-2-曱酸曱酯在干冰_,—PrOH浴中，向攪拌的z-Pr2NH(6.2mL，3.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加n-丁基鋰(2.5N,在己烷中，17mL,43mmo1)。5mm之后，將該混合物置于水-水浴中。額外的5mm之后，將該混合物在干水+PrOH浴冷卻。向該攪拌的溶液中經2mm滴加3-(三氟乙酰氨基)—2-p塞吩曱酸曱酯(3.5g,14mmol)在THF(15mL)中的溶液。5mm之后，以一份加入1,2-二溴乙烷(4mL)。5min之后，連續(xù)加入MeOH(3.5mL)和含有硫代硫酸鈉(5g)的飽和NaHCO3(150mL)。將該混合物從冷浴中移去，再使之溫熱至室溫，隨后加入EtOAc(250mL)。分配之后，水層用EtOAc(2x100mL)萃取。將三個合并的有機層用鹽水(2x100mL)洗滌，干燥(MgS〇4)，在真空中濃縮。將殘余物吸附在Celite545中，再色譜層析(12g硅膠，10%EtOAc-己烷至25。/。EtOAc/己烷，50mL/min)。將含有產物的級分合并，重新色譜層析(12g硅膠，10。/oEtOAc-己烷，50mL/mm),得到5-溴-3-(三氟乙酰氨基)-2-噻吩曱酸曱酯為淡黃色固體0.98g(21%)。將5-溴-3-(三氟乙酰氨基)-2-噻吩曱酸甲酯(2.0g，6.2mmol)在120mL的0.25NK2C03在7:3MeOH/水中的溶液中攪拌。2.5h之后，在真空中除去大量的MeOH。將殘余物在鹽水(75mL)和CH2Cl2(100mL)中分配。將有機層干燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到5-溴-3-氨基-2-噻吩甲酸曱酯為黃色固體(1.4g,100%)。將5-溴-3-氨基-2-噻吩曱酸乙酯(1.0g,4.2mmol)和二曱基曱酰胺二曱基縮醛(l.lmL,8.5mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加熱至回流達50mm。冷卻之后，在真空下除去溶劑。將殘余物與曱苯(2x20mL)共蒸發(fā)，得到5-溴-3-(((二曱氨基)亞曱基)氨基)-2-噻吩甲酸甲酯。將該殘余物和l-((4-氨基-2-甲氧基)苯氧基)-2-甲基-2-丙醇(0.90mg，4.2mmol)(實施例82的B部分所述)與苯酚(4g)混合，然后在130。C下加熱40min。冷卻之后，將混合物色譜層析(120g硅膠，CH2Cl2至50%EtOAc-CH2Cl2)，得到1-(4-(6-溴-4-氧代-噻吩并[3，2-(1]嘧啶-3(411)-基)-2-曱氧基苯氧基)-2-甲基-2-丙醇為褐色固體(1.2g,67%)。將i_(4-(6-溴-4-氧代-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-曱基-2-丙醇(50mg,0.12mmo1)、2,4-二氯苯硼酸(21mg,0.18mmo1)、Na2C03(31mg,0.29mmol)、四(三苯膦)鈀(10mg,0.0088mmol)、Nr脫氣的二3悉烷(lmL)和N2-脫氣的水(0.5mL)的混合物在ll(TC浴中加熱30mm。冷卻下將該混合物傾入到半飽和的NaHC03(3mL)中。將該混合物用CH2Cl2(2x5mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgS04),在真空中濃縮。將殘余物色譜層析(4g硅膠，CH2Cl2至50%EtOAc-CH2C12),得到l-(4-(6-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-曱氧基苯氧基)-2-曱基-2-丙醇為灰白色固體(41mg，71%)。D部分、^-NMR(CDC13)S8.09(s，1H),7.54(s,1H),7.49(m,2H),7,29(dd,J=8,2Hz，1H)，6.84-6.96(m,3H),3.81(s,5H),1.30(s,6H);HPLC(方法tf7)4.2mm;LCMS(ES)m/z491(M+H)。實施例95至103使用與實施例94的E部分所述相似的操作，從1—(4-(6-溴-4-氧代-噻吩并[3,2-d]-嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-曱基-2-丙醇制備以下化合物。反應時間從20mm至17h變化，溫度從室溫至IO(TC變化。在某些情況下，使用過量(高達3當量)的適宜硼酸。將經色語層析的產物用甲醇研磨，除去痕量的l-(4-氧代-噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-2-丙醇。對于色語層析，使用MeOH/CH2Cl2、EtOAc/CH2Cl2或EtOAc/己烷的混合物作為溶劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>實施例1046-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基丙氧基)-3-曱基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮A部分、l-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將4-硝基愈創(chuàng)木酚的鉀鹽(2.00g,9.65mmol)和氯丙酮(1.15mL,14.5mmol)在20mL的DMF中的混合物在80。C下加熱3h。將混懸液冷卻至室溫，再用水稀釋。將形成的沉淀過濾，用水洗滌，再在真空下干燥，得到標題化合物(1.63g)為灰白色固體。iHNMR(CDC13)S2.29(s,3H),3.96(s,3H),4.71(s,2H)，6.74(d,J=8.80Hz，1H),7.76(d,J=2.20Hz,1H),7.84(dd，J=8.79Hz,2.20Hz，1H);13CNMR(CDC13)526.37，56.33,73.62,107.11，111.S8,117.36,142.33,149.23,152.49，203.40;HPLC(方法弁1):1.98mm,(100%);LCMS(ES):m/z226[M+H]+。B部分、l-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在室溫下向l-(2-曱氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-酮(300mg，1.33mmo1)在1.3mL的MeOH和1.3mL的H20中的混合物中經5mm滴加NaBH4(53mg,1.40mmol)在0.5mL的H20中的溶液。在室溫下將該混懸液攪拌lh,再用0.2mL的HOAc稀釋，接著用2mL的H20稀釋。將沉淀物過濾，用H20洗滌，在真空下干燥，得到標題化合物(270mg)為黃色固體。2.68,(s，1H),3.87-3.92(m,4H),4.03-4.05(邁，1H),4.23-4.29(m，1H),6.89(d,J=9.35H2,IH)，7.72(4J=2.20Hz,1H),7.86(dd,J=S.80Hz,2.75Hz，1H);13CNMR(CDC13)518.66,56.19，65.90,74.84，106.73,111.66,117.60,141.79'149.21'153.62;HPLC(方法弁1)2.29mm保留時間，(100%);LCMS(ES):m/z228[M+H]+。C部分、6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基丙氧基)-3-曱基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同以前面實施例1中所述類似的方式，將l-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇轉化成標題化合物。(DMSO-ds)SU6(4J=6.05Hz，3H),3.77-3,82，(m,4H)，3.S8-3.91(m,1H),3.94-4.02(m,1H)，4.89(d,J=4.39Hz,1H),7.03(dd，J=8.79Hz，1.64Hz,1H),7.10(d,J=8.25Hz,1H)，7.18(4J=1.65Hz，1H)，7.57(d,J=8.25Hz，2H),7.92(4J=8.25Hz,2H),7.97(s，1H)，8.39(s，1H);"C麗R(DMSO-de)520.03,55.58,64.21,73.88,111.63，112.68,119.43,121.56,121,84，127.66,129.10,129.57，131.02,134.09，148.27，148.80，149.32,149.60,155.91,157.23;HPLC(方法存1)3.64mm保留時間，(100%);LCMS(ES):m/z443[M+H]+。H麗R(CDC13)51.28(d,J=6.05Hz,3H)HNMR實施例105(R)-6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基丙氧基)-3-曱基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)陽酮A部分、(R)-2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)環(huán)氧乙烷向冷卻至(TC的Ph3P(23.3g;88.7mmol)在450mL的THF中的溶液中經15mm加入偶氧二曱酸二叔丁酯(20.4g;88.7mmol)在50mL的THF中的溶液。在0。C下攪拌10mm之后，經10min加入4-硝基愈創(chuàng)木酚(10.0g;59.1mmo1),接著加入(S)-縮水甘油(6.3mL;94.6mmo1)，再使該混合物溫熱至室溫并攪拌2h。將溶液濃縮，再將殘余物溶解于EtOAc,用H2〇和鹽水洗滌，用無水MgS04千燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(硅膠，己烷/EtOAc;100:0至1:3梯度)。將不純的級分在減壓下濃縮，將殘余物進一步通過快速色"i普層析(硅膠，己烷/EtOAc;100:0至0:100梯度)純化。將來自各純化的純級分混合，再在減壓下濃縮，得到9.58g(72。/。)的標題化合物為黃色固體。iH雨R(CDC13)S2.78-2.80(m,1H),2.94-2.96(m，1H)，3.40-3.43(m，1H)，3.96(s,3H),4.06-4.11(m，1H)，4.41-4.44(m，1H),6.98(d,J=8.79Hz,1H),7.75(d,J=2.20Hz,1H)，7.89(dd,J=8.79Hz,2.19Hz,1H);13CNMR(CDC13)S28.20,44.57，49.75,56.28,70.17，106.80，111.71,117.50,141.92，149.20,153.38;HPLC(方法弁1)2.09mm保留時間；LCMS(ES):m/z226[M+H]+。B部分、(R)-l-(2-曱氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇經20mm分批向冷卻至0。C的160mL的Et20中加入LiClO4(80g;752mmol)。使該混合物溫熱至室溫，再加入(11)-2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)曱基)環(huán)氧乙烷(9.55g;42.5mmol)。將混懸物攪拌10mm,加入硼烷二甲基胺(3.40g;46.6mmol),再將該混懸液在室溫下攪拌2.5h。將該混懸液用CH2Cl2稀釋，再在燒杯中與H20攪拌，直到放氣停止。有機層用H20洗滌，用無水MgS04干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物在CH2Cl2中研磨，過濾，再將濾液通過快速色譜層析(硅膠，己烷/EtOAc;100:0至100:0梯度)純化，得到6.83g(70。/o)的標題化合物為黃色固體。(CDC13)51.31(d,J=6.59Hz,3H),2.77(brs,1H),3.90-3.94(m,4H),4.05-4.08(m，1H),4.24-4.32(m,1H),6.92(d，J=9.35Hz,1H),7.74(d，J=2.75Hz,1H),7.88(dd:J=8.79Hz,2.74Hz,1H);13CNMR(CDC13)S18,64，56.18,65.87,74.85,106.73,111.66,117.60，141,76，149.20，153.63;HPLC(方法弁1)2.17mm保留時間；LCMS(ES):m/z228[M+H]+。在如實施例89中所述熔融的苯酚中完成將(R)-l-(2-曱氧基-4-氨基苯氧基)-丙-2-醇轉化為標題化合物。HNMRC部分、H麗R(DMSO-de)S1.16(4J=6.05Hz,3H)，3.77-3.82,(邁，4H)，3.88-3,91(m,1H)，3.94-4.02(m，1H),4.89(4J=4.39Hz,1H),7.03(dd,J-8.79Hz,1.64Hz,1H),7.10(d,J=8.25Hz,1H),7.18(d，J=1,65Hz,1H),7.57(d，J-8.25Hz,2H)，7.92(d,J=8.25Hz，2H)，7.97(s，IH)，8.39(s，1H);13CNMR(DMSO-d6)S20.03,55.58,64.21，73.88,111.63,112.68，119.43，121.56,121.84,127.66,129.10,129.57,131.02,134.09,148.27,148.80,149.32,149.60，155.91，157.23;在23。C下在lmLCH2Cl2f12.3mg[a]589=-10.1。；HPLC(方法^1)3.64min保留時間，(100%);LCMS(ES):m/z443[M+H]+。實施例106(S)-6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基丙氧基)-3-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶陽4(3H)-酮除用(R)-縮水甘油代替(S)-縮水甘油夕卜，如實施例105如所述制備標題化合物。6.05Hz,3H),3.77-3.82,(m，4H),3.88-3.91(m,1H),3.94-4.02(m,1H),4.89(d,J=4.39Hz，1H),7.03(dd,J-8.79Hz,1.64Hz,1H),7.10(d,J-8.25Hz,1H),7.18(d,J=1.65Hz,1H),7.57(d,J=8.25Hz,2H),7.92(d，J=8.25Hz,2H),7.97(s,1H),8.39(s，1H);13CNMR(DMSO,520.03,55.58,64.21,73.88,111.63,112.68,119.43,121.56,121.84,127.66,129.10,129.57，131.02，134.09,148.27,148.80,149.32,149.60,155.91,157.23;在23。C下在lmLCH2Cl2t10.08mg[a]589=+9.5°;HPLC(方法存1)3.64mm保留時間，(100%);LCMS(ES):m/z443[M+H]+。HNMR(DMSO-d6)5U6(d,J=實施例107至121依照實施例1所述方法制備這些實施例。除了所說明的以外，苯胺組份為市售。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>1實施例#At質譜M+H肌C保留(min)HNMR合成注解121369!HNMR(CDCl3)S3.85(s,3H),7.02-7.1(rn^3H)'7.48(d>J=8.8Hz,2l47.64(s,IH),7.76(d,J=8.8Hz,21^),8.27(s,IH)實施例122至153^xoax、rtg〉OMe實施例#R質譜M+Hhpix;保留(min)HNMR合成注解122H3853.62方法#1'HNMR(DMSO-d6)53.78(s,3H),6.SS-6.93(m,2H),7.12(d,J-1.65Hz,lH),7.57(d,J=8.80Hz,2H),7.92(d,J=8.24Hz,2H),7.96(s,叫8.37(s,IH),9.42(s,IH)123Ac4274.48方法《'HNMR(DMSO-4)S2.30(s,3&,3.80(s,3H),7.15(dd,J=8.79Hz,2.20Hz，IH),7.27(d,J=8.24Hz,IH),7.40(d,J=2.20Hz,IH),7.57(d,J=8.80Hz,2H),7.92(dJ=8.24Hz,2H),7.97(s,IH)，8.46(s，IH)實施例122的?；?24CH2CN4243.56方法#1!HNMR(DMSO-d6)S3.81(s，3H),5.22(s,2H),7.14(dd,J=8.35Hz,2.20Hz,IH),7.27(d,J=8.35Hz,IH)，7.32(d,J=2.20Hz,IH),7.57(d,J=8.79Hz,2H),7.93(d,J=8.35Hz,2H),7.98(s,IH)8.43(s,IH)"M^通過途徑B:實施例#R質譜M+HHPLC保留(min)HNMR合成注解1254554.19方法射HNMR(CDC13)S0.95(t,J=7.7Hz,3H),1.38-1.52(m,4H),2.43(quintet,J=7Hz,2H),3.89(s,3H),4.07(t,2H,J=7.0Hz),6.91—6.95(m,2H),6.98(4IH,JL4Hz乂7.45(d,2H,JAB:8.7Hz),7.53(s,IH),7.66(d,2H,Jab=8.7Hz),8.14(s，IH)ArNH2通過途徑B126(CH2)4C02Me4993.78方法#1'HNMR(CDC13)S1.81-1.96(m,4H),2.43ft2H,J=4.4Hz),3.69(s,3H),3.89(s,3H),德(t,2H,J=6.1Hz),6.91—6.95(m,2H),6.98(4IH,J=8.4Hz),7.45(d,2H,Jab=8.7Hz),7.54(s，H),7.66(42H,Jab=8.7Hz),8.14(s,IH)ArNH2通過途徑B127(CH2)4CONH24843.39方法#1'HNMR(CDCl3)S1.81-1.96(叫4H)，2.43(t，2H,)，3.89(s,3H),4.13(t,2H),6.91-7.043H),7.45(42H),7.54(s,IH),7.66(d,2H),8.14(s,1H)加熱實施例126與NH3/MeOH128CH2CH2OH4293.49方法弁l'HNMR(DMS0-d6)S3.72-3.75(m,2H),3.77(s,3H),4.03(t,2H),4.91(t,叫7.03(dd,J=8.80Hz,2.20Hz,1H),7.10(d,J=8.80.Hz,1H),7.18(d,J=2.75Hz,1H),7.56(d,J=8.79Hz,2H),7.91(d,J=8.80Hz,2H),7.97(s,IH),839(s,岡ArNH2通過途徑B<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>1實施例#R質譜M+H肌C保留(min)HNMR合成注解""""137CH2C(Me)(Et)OH4716.64方法弁6'HNMR(CDCl3)S1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.3I(、s,3H)，1.71(m,2H)，3.S9(s,3H),3.91(m,2H),6.92-6.96(叫2H),7.03(d,J=8.3取1H^7.46^d,J=8.8Hz,2H),7.58(s,2H),7.66(d,J"-8.8Hz),2H)，8.15(s,1H1ArNH2'通過途徑C138CH2CH2C(Me)2OH4716.14:方法#6'HNMR(CDCl3)S1.44(s，6H),2.02(t,J=5.6Hz,2H),3.87(s,3H)，3.94(ABq,2H)，6.91(dd,J=2.6,8.3Hz，IH)'6.99(d,J=2.6Hz,IH),7.19(d,J=8.8Hz,IH),7.45(d,J-8.8Hz,2免，7.54(s,2H),7.67(d,J=8.S蹈，2H),8.27(s，IH)ArNH2'通過途徑B139CH2CHOHCH2OH4593.40.方法#1'HNMR(DMSO-d6)53.43-3.50機2H),3.77(s,3H)，3.77-3.85(m,1H),3.卯-3.94(m'IH),4.02-4.05(m,IH),4.68(t，1H)，4.98(d,J=4.83Hz,IH),7.03叫J=8.35Hz,2.20Hz,IH),7.10(4J-8.79Hz,IH),7.18(d,J=2.20Hz,IH),7.57(d,J=8.35Hz,2H),7.92(d,J=8.35Hz,2H),7.97(s,IH)，8.39(s,l印ArNH2通過途徑B140CH2COH(Me)CH2OH4733.43方法#1)HNMR(DMSO-d6)S1.15(s油，3.32-3.43(m,2l43.78-3.90(叫5H),4.53(s'IH),4.65(t,IH),7.02(dd,J=8.25Hz，2.20Hz,IH),7.10(d,J=8.24Hz,IH),7.17(d,J=2.75Hz,IH),7.57(d,J=8.80Hz,2H)，7.91(d,J=8.25Hz,2H),7.96(s,IH),8.38(s,IH)ArNH2通過途徑B1)從甲基烯丙基Br烷基化2)Os04實施例#R質譜M+HHPLC保，(min)HNMR合成注解141CH2CH0HCH2C14773.70方法#1HNMR(CDC13)53.09(d,J=4.95Hz,IH)，3.75-3.83(叫2H),3.88(s,3H),4.19(d,J=5.50Hz,2H),4.26-4,29(叫IH)，6.94諷J=8.24Hz,2.20Hz,IH),6.98(d，J=2.20Hz,H),7.06(d,J=8.80Hz,1H),7.44(d,J=8.24Hz,2&,7.53J>,IH),7.65(4J=8.25Hz,2H),8.14(s,IH)ArNH2通過途徑B使用表氯醇；2)HC1/CHCL33)Fe，孤Cl142CH2CHOHCH2SEt5033.88方法#1'HNMR(CDCl3)S1.29(t，3H),2.60-2.90(m'4H),3.21(brs,1H),3.86(s,3H)，4.10-4.19(m,3H),6.93(4J=8.25Hz,IH),6.97(s,IH),7.05(d,J=8.25Hz,IH),7.43(《J=8.80Hz,2H),7.52(s，IH),7.64(d,J=8.25Hz,2H),8.14(s，IH)途徑B使用表氯醇；2)EtSH143CH2CHOHCH2S(0)Et5193.39方法射'HNMR(CDCl3)S1.39(t，3H),2.84-3.11(m,4H),3.87-3.91(m,4H),4.09-4.28(m,2H),4.65U.77K叫6.95(dd,J=8.35Hz，2.20他，IH),6.97(d,J=2.63Hz,IH),7.07(d,J=8.35Hz,IH),7.45(<U=7.91Hz,2H),7.53(s,IH),7.65(d，J=8.79Hz,2H)，8.14(s,IH)nCBA氧化實施例142144CH2CHOHCH2S02Et5353.44方法#1'HNMR(CDCl3)S1.46(t,3H),3.16-3.38(m,5li),3.89(s,3H),4.14-4.15(nx2H),4.63-4.69(m,IH)，6,95(dd,J=8.35Hz,2.63Hz,IH),6.99(d，J=2.20Hz,IH)，7.06(d,J=8.35Hz,IH),7.45(d,J=8.35Hz,2H)，7.54(s,IH),7.66(d，J=8.35Hz,2H),8.14(s,mCBA氧化實施例142<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實施例#R質語M+H肌C保留(min)HNMR合成注解153""~CH2CHOHCH2F4613.66方法射'HNMR(CDCl3)S3.14(brs,1H),3.86(s,3H),4.14A34(m^3H),4.53"4.70(叫2H),6.94(dd,J=8.24Hz,2.20Hz,lH)，6.98(d，J=2.19Hz,1H)，7.05(d,J=8.80Hz,1H),7.43(d,J=8.24Hz,2H),7.52(s，1H),7.64(d，J=8.79Hz,2H),8.14(s,1H)AiNHz通過途徑C實施例154HOOH將Mg切屑(1.38g,57mmol)加至配備冷凝器、磁力攪拌棒和加料漏斗(其中裝入THF(70mL)和氯甲基二曱基異丙氧基硅烷(9.5g,57mmo1))的經充分干燥的用N2沖洗的圓底燒瓶中。加入10mL的THF溶液和1,2-二溴乙烷(30(iL)之后，Mg上的溶液變混濁并變溫熱。以保持輕輕回液的速度經30min加入剩余的溶液。一旦完成，即在冷卻至(TC之前將反應物加熱至回流達45mm,隨之經40mm滴加環(huán)丁酮(3g，42.7mmol)在THF(17mL)中的溶液。將反應攪拌另外的45mm,然后通過經40mm緩緩添加10%NH4C1水溶液來猝滅。將反應物轉移至分液漏斗之后，相分離，水相用Et20萃取3x。合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。向所得殘余物中加入THF(43mL)、MeOH(43mL)、KHC03(4.27g,42.7mmol)和KF(4.96g,84.4mmo1)。向此攪拌的混合物中以一份加入30%H2〇2(116mL,140mmol)。當反應攪拌2.5hr時，溫度在下降之前上升至46°C。通過加入32g粉狀Na2S203*H20并攪拌15mm破壞殘余的H2〇2。用Et2O(200mL)稀釋之后，將該混合物通過硅藻土過濾，再未經加熱濃縮至50g。加入第二份的Et2O(200mL),將該溶液用Na2S04干燥。將濃縮后的殘余物在硅膠上使用Et20作為洗脫劑色譜層析。濃縮，獲得2.64g的產物二醇。B部分、l-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)環(huán)丁醇將l-(羥甲基)環(huán)丁醇(1.27g,12.5mmol)加60%NaH/礦物油分散液(0.50g，12.5mmol)在DMSO(14.6mL)中的混懸液中。隨后，在方文氣4亭止30min之后，將在5.9mL的DMSO中的2-溴-4-硝基苯曱醚(1.95g，8.4mmol)加至該攪拌的溶液中。將反應4覺拌2.5hr,然后傾入到0.1NHCl(300mL)中。將該混合物用Et20萃取2x;將合并的有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，再在真空下濃縮。將殘余物在硅膠上色譜層析，梯度洗脫CH2Cl2至1:1CH2Cl2/EtOAc,得到0.65g需要的產物。(CDC13)7.89(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),7.74(d,J=2.6Hz,1H),6.96(d'J=8.8Hz,1H),4.10(s，2H),3.93(s,3H),3.05(brs,IH)，2.22(m,4H)，1.87(m,1H),1.62(m,1H)使用實施例89的C部分所述的操作，使B部分產物在連續(xù)還原并與實施例1的C部分的甲脒縮合時轉化為標題化合物。C部分、麗R(CDC13)S.07(s,1H)，7.5S(d，J=8.4Hz，2H),7.46(s,1H),7.37(d，J=8.4Hz,2H)，7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.89(d!J=2.2Hz,1H),6.85(dd,J=2.2,7.6Hz,1H)，4.01(s，2H)，3.80(s,3H),3.09(brs,1H),2.15(m，4H),1.80(m,1H),1.53(m,1H);HPLC(方法存5)4.32min;LCMSm/z:469[M+H]。實施例155OH使用合成實施例154所采用的操作，將以與實施例154中描述l-(羥甲基)環(huán)丁醇的類似方式制備的l-(鞋甲基)環(huán)戊醇轉化為實施例155。(CDC13)8.14(s,1H)，7.67(d,J=9.4Hz,2H)，7.52(s,1H),7.46(d,J=9.4Hz,2H)，7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=2.2Hz,1H),6.93(dd,J=2.2,S,2Hz,1H),4.01(s,2H),3.87(s,3H),2.37(s，1H),1.90-1.60(m，8H);HPLC(方法弁5)4.46min;LCMSm/z:483[M+H]。實施例156OHA部分、1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷向NaH(287mg,11.98mmol)在干THF(30mL)中的混懸液中加入硤化三甲基氧化锍(2.64g,11.98mmol)。在回流下將反應攪拌2h,然后冷卻至室溫。將四氪-4H-吡喃-4-酮(1.54g，15.41mmol)在THF(lmL)中的溶液加至該反應混合物中。在室溫下將該混合物攪拌1.5小時。將該混合物用Et20稀釋，用飽和NaHCO3(2x50mL)溶液洗滌，用Na2S04千燥，濃縮，得到環(huán)氧化物(2.27g)為椋色固體。B部分、4-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)四氳-2H-吡喃-4-醇向A部分的環(huán)氧化物(1.03g,9.03mmol)的溶液中加入在15%H2〇/乙腈中的NaH2P04(1.12g,8.13mmol)和4-硝基-愈創(chuàng)木酚鉀鹽水合物(1.87g,9.03mmo1)。在180。C下的鋼制容器中將反應混合物攪拌5小時，冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋，再用飽和NaHCO"2x50mL)溶液洗滌。將EtOAc層用Na2S04干燥，濃縮，得到需要的硝基芳基醚(2.27g)為椋色固體。4吏用實施例89的C部分所述操作，使B部分產物(2.27g)在連續(xù)還原并在苯酚中與實施例1的C部分所述的甲脒縮合時轉化為標題化合5ppm1.70-1.87(m，4H),3.78-3.96(m,9H),6.91-6.96(m，1H),6.97(d，1H)7.03(d，1H)，7.45(d,2H),7.51-7.57(m,1H)，7.66(d,2H);HPLC(方法弁4):3.13mm;LCMS(ES)m/z:499(M+H)。C部分、HNMR(CDC13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>實施例1576-(4-氯苯基)-3-(4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)噻吩并-[3,2-d]-嘧啶陽4(3H)-酮依照實施例82所述操作，用3,3,3-三氟氧化丙烯將對硝基苯酚烷基化以產生l-(4-氨基-2-曱氧基苯氧基)-3，3,3-三氟丙-2-醇。使用實施例89的C部分所述操作，使此醇在連續(xù)還原并在苯酚中與實施例1的C部分的曱脒縮合時轉化為標題化合物。麗R(DMSO-de)54.13-4.17(m,1H)，4.24-4.28(m,1H),4.40-4.46(m,1H),6.72(d:J=6.59Hz,1H),7.14(d,J=9.4Hz，2H),7.47(4J=8,79Hz,2H),7.56(d,J=8.79Hz,2H),7.90(d，J-8.80Hz,2H),7.95(s，1H),8.38(s,1H);HPLC(方法存4):4.05mm;LCMS(ES)m/z:467(M+H)。實施例1586-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基丙硫基)-3-曱基苯基)噻吩并-[3,2-(1]嘧啶-4(3印-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>A部分、2-甲氧基-4-硝基苯硫醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>向硫化鈉九水合物(1.30g;5.41mmol)在1.4mL水和0.8mL乙醇中的溶液在3分鐘內分3份添加至在室溫下的2-氯-5-硝基苯甲醚(1.00g;5.33mmol)在lOmL乙醇的混懸液中。將所得混懸液在100。C下加熱1Omm。冷卻混懸液并將其在減壓下濃縮為下一步立即使用的暗色固體。HPLC2.23min保留時間;LCMS(ES):m/z186[M+H]+。B部分、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>依照實施例104中所述的操作將2-甲氧基-4-硝基苯硫醇轉化為標題化合物。力麗R(DMSO-d6)51.18(d,J=6.05Hz,3H),2.87-3.03(m,2H)，3.78-3.83(m，4H)，4,98(d,J=4.94Hz,1H),7.11(dd，J=8.25Hz，2.20Hz，1H),7.20(d,J=2.20Hz,1H),7.38(d,J=8.79Hz，1H),7.57(d,J=8.80Hz,2H)，7.92(d，J=8,24Hz,2H),7.98(s,1H),8.42(s,1H);13CNMR(DMSO-d6)522.58，56.05,64.87,110.26,119.92,121.75，121.95,126.20,126.68，127.84,129.28,131.16，134.29,134.62，149.27，149.88，155.80，155.92，157.39;HPLC(方法Z/l)3.91mm保留時間，(98%);LCMS(ES):m/z459[M+H]+。實施例1596-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基丙硫基)-苯基)噻吩并-[3,2-d]-嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>依照實施例104所述操作將市售4-》肖基硫苯酚轉化為標題化合物。HNMR(DMSO-de)5119(d:J=6.04Hz,3H),2.97-3.11(m,2H),3.80-3.85(m,1H),4.99(d，J=4.95Hz,1H),7.47(s，4H),7.56(4J=8.80Hz,2H)，7.91(d,J=8.79Hz,2H),7.96(s,1H),8.40(s:1H);HPLC(方法弁1)4.00mm;LCMS(ES)m/z429(M+H)。將1%的NaOH溶液(13.8mL)經30分鐘添加至的65。C的2-甲氧基-4-硝基苯甲醛(10.0g;55.2mmol)在llmL水和llmL丙酮中的混合物中。將該混合物在65。C下加熱2h,在水浴中冷卻，再用10。/。HC1中和。將沉淀的固體過濾，用水洗滌，在真空下干燥，得到12.2g(100。/。)的標題化合物為微紅色-棕色固體。HPLC(方法弁1)2.48mm保留時間，(80%);MS(ES):m/z222[M+H]+。B部分、4-(2-曱氧基-4-硝基苯基)丁-3-烯-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>將NaBH4(2.30g;60.7mmol)經5分鐘添加至在室溫下的4-(2-甲氧基一4-硝基苯基)丁-3-烯-2-酮(12.2g;55.2mmol)在150mL乙醇中的混懸液實施例160A部分、4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丁-3-烯-2-酮中。在室溫下將該混懸液攪拌lh,用1MNaHPO4(60mL)稀釋，接著用水(100mL)稀釋，減壓下濃縮以除去乙醇。用CH2Cl2萃取水性殘余物之后，將有機層用水和鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾。減壓下濃縮濾液，得到12.3g(100Q/())的標題化合物為暗色、紅色膠狀物。HPLC(方法存l)3.68mm保留時間，(50%);MS(ES):m/z206[M國OH]+。C部分、在EtOH中用H2/Pd/C還原為相應攜帶飽和羥基烷基醚的苯胺后，將上述J肖基烯丙醇在熔融苯酚中與實施例1的曱脒在130。C下加熱，產生標題化合物。實施例1616-(4-氯苯基)-3-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-甲基苯基)噻吩并-[3,2-d]嘧啶匪4(3H)-酮A部分、3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙烯酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>將2-曱氧基-4-硝基苯甲醛(904mg,4.99mmol)和(三苯基亞磷烷基)乙酸曱酯(2.04g,5.86mmol)在CH2Cl2(25.0mL)t的溶液在20。C下攪拌14h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，再將殘余物色譜層析(Si02230-400目，4/1己烷/EtOAc)，得到標題化合物(1.18g,4/1E/Z異構混合物，定量產率)為白色固體。MS(電噴射，+離子)m/z238(M+H)。B部分、3-(4-氨基-2-曱基苯基)丙酸甲酯將5%Pd-C(275mg,Degussa型)添加至A部分化合物(1.15g,4.85mmol)在1/1THF/MeOH(26.0mL)中的溶液中，再將該混懸液氫化(latm)2h。將該混懸液經硅藻土過濾，再用MeOH(70mL)洗滌濾餅。將合并的濾液蒸發(fā)，得到標題化合物(1.01g,定量產率)為棕色油。MS(電噴射，+離子)m/z210(M+H)。C部分、3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基苯基)丙酸甲酯將B部分化合物(1.01g,4.83mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.11g，9.67mmol)在二噪、烷(36.0mL)中的溶液在95。C下、氬氣下加熱4.5h。冷卻至2(TC之后，在真空下除去溶劑，再將殘余物色譜層析(Si02230-400目，4/1至3/2己烷/EtOAc),得到標題化合物(1.41g,94%產率)為白色固體。MS(電噴射，+離子)111/2254(]^+11-異丁烯)。D部分、3-(4-(叔丁氧基羰基(4-甲氧基芐基)氨基)-2-甲基苯基)丙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>在氬氣下將碳酸銫(4.45g,13.7mmol)和碘化四丁基銨(5.13g，13.6mmol)添加至C部分化合物(1.41g,4.56mmol)在DMF中的溶液中。在20。C下攪拌40mm之后，將4-曱氧基千基氯(1.27mL,9.36mmol)加至該混懸液中，再在20。C下連續(xù)攪拌7h。加水(25.0mL)，再將該混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有機層用水(2x30mL)和鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮。粗品色譜層析(Si02230-400目，4/1己烷/EtOAc),得到標題化合物(1.90g,97%產率)為無色油。MS(電噴射，+離子)m/z452(M+Na)。E部分、4-(2-甲氧基-4-(4-甲氧基芐基氨基)苯基)-2-甲基丁-2-醇用醚(7.0mL)稀釋3M甲基碘化鎂/醚溶液(6.9mL,20.7mmo1),并冷卻至0。C。向所得溶液中滴力口D部分化合物(1.90g,4.42mmol)在醚(5.0mL)中的溶液。在0。C下攪拌35mm之后，緩緩加入1MHCl(15mL),再通過進一步添加1MHC1將水性混合物pH調節(jié)至6.5。將該混合物用CH2Cl2(3x40mL)萃取，再將合并的萃取物干燥(Na2S04)，蒸發(fā)。色譜層析(Si02230-400目，3/2至1/1己烷/EtOAc)，得到需要的叔醇3/2BOC-氨基甲酸酯/胺混合物(1.75g,無色油)。用3MHCl/MeOH,MeOAc[通過在0。C下添加AcCl(1.3mL)至MeOH(5.0mL)并在20。C下攪拌30mm制備]將一部分上述混合物(82.lmg)處理3h。蒸發(fā)溶液之后，獲得作為其鹽酸鹽的標題化合物(78.1mg，定量產率，自D部分化合物產生，淡黃色固體)MS(電噴射，+離子)111/2330(M+H)。將以上HC1鹽(78.1)溶解于i-PrOH(3.0mL)和水(10mL)中，再通過添加1MK2C〇3將該水性混合物pH調節(jié)至10。將該混合物用CH2Cl2(3x30mL)萃取，再將合并的萃取物干燥(Na2S04)，濃縮。在真空下干燥，得到標題化合物(68.0mg,定量產率)為無色油。MS(電噴射，+離子)m/z330(M+H)。F部分、4-(4-氨基-2-曱基苯基)-2-曱基丁-2-醇將10%Pd-C(8.0mg)添加至F部分化合物(68.0mg,0.21mmol)和甲酸銨在MeOH中的溶液中，再在62。C、氬氣下將該混懸液加熱50mm。冷卻至20。C之后，將混合物通過珪藻土過濾，濾餅用MeOH(20mL)沖洗。將合并的濾液蒸發(fā)，再將殘余物置于CH2Cl2中，用水洗滌。將有機層干燥(Na2SOt),蒸發(fā)。粗品色譜層析(Si02230-400目，95/5CH2Cl2MeOH),得到標題化合物(38.0mg，87%產率)為無色油。MS(電噴射，+離子)111/2210(M+H)。將F部分化合物(57.1mg,0.27mmo1)、實施例l-C部分的甲脒(185mg,0.57mmol)和苯酚(480mg)混合，再在130。C下加熱45mm。在20。C下使該混合物靜置20mm，然后用MeOH(2.0mL)處理，過濾。將分離的固體用MeOH(4x0.5mL)和CH2C12(2x0.25mL)沖洗，在真空下干燥，得到需要的化合物(49.6mg,41%產率)為灰白色固體。數(shù)滴，ppm)8.16(s'1H),7.67(d,8.8Hz，2H),7.55(s,1H)"7.45(d，8.8Hz,2H),7.31(m,1H),6.91(m+s,2H),3.87(s，3H),2.76(m,2H),1.78(m，2H),1.31(s,6H);HPLC(方法弁6):7.21mm;LCMS(ES):m/z455(M+H)。G部分、H雨R3(CDC13+CD3OD102實施例1626-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥丙基)-3-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]-嘧啶-4-(3H)-酮A部分、l-(2-曱氧基-4-硝基苯基)丙-2-醇將MeLi(1.6M,在Et20中，0.9mL,1.43mmol)在20mm時間內滴加至TiCU(l.OM,在CH2Cl2中，1.43mL,1.43mmol)在無水Et20(7mL)中的攪拌的-78°C溶液中。使反應混合物緩緩溫熱至-3(TC,此時滴加2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙醛(275mg,1.43mmol)(如PCTWO2000/73288Al所述制備)在無水Et2O(0.750mL)中的溶液，再使其緩緩溫熱至-10。C。將反應混合物傾入到冷水中，再用Et20(3x50mL)萃取。將合并的醚萃取物用水(lx100mL)洗滌，用無水MgS04干燥，在減壓下濃縮，得到0.253g(85。/。)的標題化合物為橙色固體。!H麗H(500MHz,CDC13)S1.25(46.0Hz，3H),1.62(br.s"1H)，2.81諷13.2'7.7Hz,1H),2.89-2.94(m,1H),3.93(s，3H),4.06-4,15(叫1H),7.32(d，/=8.2Hz，1H),7.72(4/=2.2Hz,1H),7.82(dd,8.2,2.2Hz,1H);HPLC(方法存1):2.68mm保留時間，(89%);LCMS(ES):m/z194[M-H20+H]+。B部分、依照實施例89所述操作，將253mg的l-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙-2-醇在與實施例1的C部分的曱脒(0.288g，0.894mmol)在l.Og苯酚中在13(TC下縮合0.25h，得到標題化合物(0.072g)。MHz,CD2C12)5U9-1.23(m，3H),1.72(br.s.,1H),2.72(dd，/=13.2,8.2Hz,1H),2.86(dd,13.2，4.4Hz,1H)，3.82(s,3H),4.01-4.09(m，1H)，6.91(s，1H)，6.93(s，1H),7.30(4/=7.7Hz，1H),7.44(d,/=8.2Hz,2H),7.53(s,1H),7.67(d，8.8Hz，2H)，；U1(s，1H);HPLC(方法弁1):3.75mm保留時間，(100%);LCMS(ES):m/z427[M+H]+。實施例1634-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并-[3，2-d]嘧啶-3-(4H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯依照實施例89所述操作，將市售4-氨基-2-甲氧基苯甲酸曱酯(0.g，0.894mmol)與實施例1的C部分的曱脒(0.312g,0.967mmol)在l.Og苯酚中在130。C下縮合0.25h,得到標題化合物(0.039g)為無色固體。MHz，DMSO)53.84(d,12.6Hz,6H)，7.22(d，■/=8.2Hz，1H),7.44(s,1H),7.58(d,/=8.2Hz,2H),7.79(d,/=8.2Hz,1H)，7,.94(48.2Hz,2H)，8.01(s,1H),8.48(s,1H);HPLC(方法弁l):3.66mm保留時間，(99%);LCMS(ES):m/z427[M+H]+。6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-乙基)-3-曱基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮H麗R(500H畫R(500實施例164A部分、l-乙基-2-曱氧基-4-硝基苯依照公開的操作硝化2-乙基苯胺(Bergman,J.;Sand，P.7^ra/^Jra"1990，46,1085)，然后將其轉化為2-乙基-5-硝基苯酚(PCTW01995/15954)。將2-乙基-5-硝基苯酚(0.320g,1.92mmo1)、K2CO3(0.200g,1.44mmol)和Mel(0.300g，2.11mmol)在丙酮(4.0mL)中的混合物在70。C下加熱15h。將該溶液冷卻至室溫，用H20稀釋，濃縮，再用CH2Cl2(3x30mL)萃取。將合并的有機層經無水Na2S04干燥，再在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.347g)為橙色油，其未經進一步純化即用于下一步驟。HPLC(方法弁1):3.46mm保留時間，(75%);LCMS(ES):m/z182[M+H]+。依照實施例89所述操作，將253mg的1-乙基-3-甲氧基-4-硝基苯還原為相應的苯胺，再與實施例1的C部分的甲脒(0.265g，0.821mmo1)在0.75g苯酚中在130。C下縮合0.25h,得到灰色固體的標題化合物(149mg)。&麗R(500MHz,DMSO)81.16(t,/=7.7Hz,3H)，2.62(q,7.5Hz,2H)，3.80(s,3H),7.04(d,7.7Hz,1H)，7.17(s'1H),7.30(d,8,2Hz,1H),7.58(d,/=8.2Hz,2H),7.93(d，8.8Hz,2H),7.98(s,1H),8.42(s，1H);B部分、HPLC(方法弁l)4.50mm保留時間，(98%);LCMS(ES):m/z397[M+H]+。實施例165和166除將適宜市售千胺取代苯胺組分外，依照實施例1所述的操作制備下列實施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>:方法#1'HNMR(DMSO-'cy53.74(s,3H),5.09(s,2H)，6.71(d,J=7.91Hz,1H),6.78(dd,J=7.91Hz,1.76Hz,1H),7.04(d,J=1.76Hz,1H),7.55(d,J=8.78Hz,2H),7.87(cU-8.79Hz,2H),7.88(s,1H),8.63(s,1H),9.05(brs,1H)用經選擇仲和叔醇制備前藥以改善溶解度和曝光。在實施例167中示例的是用于產生叔醇的除甘氨酸酯外所有氨基酸酯的標準條件。叔醇甘氨酸酯的制備示例于實施例168。實施例169至172中示例了草酸、丙二酸、丁二酸和戊二酸的各自半酯。實施例173示例了O-糖苷前藥的制備；實施例174示例了單磷酸酯的制備。實施例167<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>A部分、(2S)-l-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基2-(叔丁氧基羰基)-3-曱基丁酸酯將實施例104所述醇(50mg,0.113mmo1)、二異丙基碳二亞胺(21pL,0.135mmo1)、4-二曱氨基吡啶(lmg,0.01lmmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酸(29mg,0.135mmol)在lmL的CH2C12中的混合物在室溫下攪拌lh。加入另外的二異丙基碳二亞胺(5inL,0.032mmol)和N-(叔丁氧基-羰基)-l-纈氨酸(5mg,0.023mmo1)，再將該混合物在室溫下攪拌3.5h。將該混懸液用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(硅膠，CH2C12/CH30H,100:0至98:2梯度)，得到標題化合物(76mg)為白色固體。(CDC13)50,0.95(m,3H),0.97-1.02(m,3H),1.40—(d,3H),1.45(s,9H),2.15-2.19(m,1H)，3.86(d,3H),4.05-4.27(m,3H)，5.05-5.08(m,1H),5.35-5.41(m,1H),6.92-6.96(m，2H)，7.00-705(m,1H)，7.45(d,J=8.79Hz，2H),7.54(s,1H),7.66(d，J=8.80Hz,2H),8.15(d，1H);HPLC(方法好l)4.73mm保留時間，(99%);LCMS(ES):m/z642[M+H]。將A部分的產物溶解于1:2的TFA/CH2Cl2混合物中(lmL)。在20。C下lhr之后通過HPLC分析反應完全，隨后在真空下除去揮發(fā)物。將溶解于CH2C12中的殘余物用NaHC03/Na2C03水溶液洗滌2x,接著用鹽水洗滌，然后經Na2S04干燥。濃縮，獲得65mg(94。/。)的標題化合物。(DMSO-d6)50.97-1.01(m，6H),1.34-1.36(m，3H),2.11-2.1S(m，1H),3.75(d,3H),3.94-3.97(m,1H),4.09-4.21(m,2H),5.29-5.37(m,1H)，7.04-7.07(m,1H)，7.12-7.16(m，1H),7.20-7.23(m，1H),7.58(d,J=8.25Hz,2H),7.92(d，J=8.80Hz,2H):7.98(s,m),8.34(br,s，3H),8.39(s,1H);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>實施例168l-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-乙基苯氧基)-2-甲基丙_2_基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>向在回流下加熱的6-(4-氯苯基)-3-(3-乙基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-苯基)p塞吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.96g,2.11mmo1)、4-吡咯并吡咬(0.31g,2.11mmol)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(l.llg,6.33mmol)在20mL的CH2C12中的溶液中經3h通過注射泵加入二異丙基碳二亞胺(0.98mL;6.33mmo1)。在回流下將該混懸液加熱lh,再經2小時通過注射泵加入另外的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.55g，3.17mmo1),接著加入二異丙基碳二亞胺(0.55mL,3.17mmo1)。在回流下將該混懸液加熱lh,再冷卻至室溫。加入水合肼(0.34mL，7.01mmo1)，再在室溫下將該混懸液攪拌2h。將該混懸液冷卻至0。C,過濾，濾液用冷的1NHC1、冷的稀NaHC03溶液洗滌，用無水MgS04干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物通過快速色語法純化(硅膠，EtOAc/己烷，0:100至1:1梯度)，得到1.37g(100%)的標題化合物為灰白色固體。H麗R(CDCI3)51.24(t'3H)，1.45(s,9H),1.64(s,6H)，2,68-2.73(m，2H),3.S5(d,J=4.95Hz,2H),4.1S(s,2H)，4.98(brs，1H)，6.92(d，J=9,35Hz，1H),7.20-7.22(m,2H),7.44(d,J=8.79Hz,2H),7.53(s,1H),7.66(d，J=8.25Hz,2H)，8.13(s，1H);13C麗R(CDC13)S13.68,23.39,23.67,28.28，42.87，72.72,79.86,81.86，111.48，120.82,123.25,125.42,127.62，129.42,129.(57,131.54,134.25,135.59,148.29,151.50，155.58,156.69,156.92，157.37，169,47;HPLC(方法存1)4.80mm保留時間；LCMS(ES):m/z612[M+H]+。B部分、依照實施例167的B部分所述操作，分解BOC基團，再分離標題化合物為白色固體。(CDC13)51.24(t,3H),1.48(brs,2H),1.64(s,6H),2,68-2.74(m，2H)，3.3S(s,2H)4.19(s,2H),6.93(4J=9,34Hz，1H)，7.19-7.22(m,2H),7.44(d,J=8.79Hz,2H):7.52(s,1H),7.66(d，J=S.80Hz,2H),8.12(s,1H);13C麗R(CDC13)513.68，23.42,23.75,44.54,72.72,81.02,111.43,120.82，123.22,125.45,127.62,129.42,129.62,131.54,134.17,135.59,148.27,151.50,156.77,156.92，157.37,173.56;HPLC(方法M):3.27min保留時間,(100%);LCMS(ES):m/z512[M+H]+。實施例169l-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)_2-甲基丙-2-基草酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>向冷卻至0。C的草酰氯(0.50mL;5.91mmol)中經30mm加入叔丁醇(0.28mL;2.95mmo1)。將溶液溫熱至室溫并在減壓下濃縮之后，將殘余物溶解于lmL的CH2C12中，隨后加入6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-曱基苯基)噻吩并[3,2-d]-嘧啶-4(3H)-酮(100mg;0.219mmol)(實施例82的產物)和吡咬(42^L;0.522mmo1)。將該混懸液中室溫下攪拌1.5h之后，將溶液用CH2Ch稀釋，用1NHC1和鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(硅膠，己烷/EtOAc;00.0至l:梯度)，得到120mg(94。/o)的標題化合物為白色泡HNMH(CDC13)S1.55(s,9H),1.70(s，6H)，3.87(s，3H)，4.24(s，2H),6.92(dd,J=8.25Hz'2.20Hz,1H),6.96(d，J-2.20Hz，1H)，7.04(d:,J=8.24Hz，1H),7.44(4J=8.79Hz,2H)，7.53(s,1H)，7.65(d，J=8.79Hz,2H)，8.13(s，1H);13CNMR(CDCI3)523.14，27.74,56.36,74,39,84.26,84.51,111.76，115.30，119.27，120.84，123.22，127.65，129.47,130.7S,131.54,135.67,148.19,149.25，150.64，151.63，156.77,157.22，157.35,157.60;HPLC(方法弁l)4.40min保留時間，(100%);MS(ES》m/z585[M+H]+。B部分、2-(1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-(1]嗜啶-3(4印-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氧基)-2-氧代乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>將1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基草酸叔丁酯(124mg;0.212mmol)在0.5mL的TFA和lmL的CH2C12中的溶液在室溫下攪拌1.5h。在減壓下將該溶液濃縮，得到102mg(9P/。)的標題化合物為白色泡沫。2H),6.91-6.94(m,2H),7.09(d,J-8.80Hz,1H)，7.45(d，J=8.79Hz,2H),7.66-7.69(m,3H),8.74(s,1H);13C麗R(CDC13)522.76，56.26，74.60,85.93,111.25,116,62,119.30，122.64,127.93,129.47,129.70,130.35，136.86,148.88,151.00,151.55,155,17,155.98,157.04,158.59,159.55,159.95;HPLC(方法弁l)4.13mm保留時間，(99%);MS(ES):m/z529[M+H]+。實施例1703-(l-(4-(6-(4-氯笨基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-曱氧基苯氧H畫R(CDC13)51.70(s,6H)，3.86(s,3H),4.30(s:基)-2-甲基丙-2-基氧基)-3-氧代丙酸A部分、l-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基丙二酸叔丁酯將6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(100mg;0.219mmol)(實施例82)、3-叔丁氧基-3-氧代丙酸(83pL;0.538mmo1)、二異丙基石友二亞胺(83pL;0.538mmol)和4-N，N-二曱氨基吡啶(27mg;0.219mmol)在lmL的CH2C12中的混懸液在室溫下攪拌17h。加入另外的3-叔丁氧基-3-氧代丙酸(83)iL;0.538mmo1)和二異丙基碳二亞胺(83pL;0.538mmo1),再將該混懸液在室溫下攪拌3h。將該混懸液用CH2Cl2稀釋，過濾，濾液用1NHC1、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物通過快速色讒法純化(硅膠，己烷/EtOAc;100:0至1:1梯度)，得到104mg(79。/。)的標題化合物為米黃色泡沫。(s,6H),3.23(s,2H),3.87(s,3H),4.20(s,2H),6.91(dd,J=8.24Hz,2.20Hz,1H),6.95(d,J=2.20Hz,1H),7.02(d,J=8.24Hz,1H),7.44(d，J=8.24Hz,2H),7.53(s,1H)，7.66(d,J=8.80Hz,2H),8.13(s,1H);13C麗R(CDC13)S23.37,27.92,44.04，56.23,74.44,81.83'82.01,111.53,114.75,119.20,120.87,123.22,127.65,129.47,130.51，131.54，135.67,148.19,149.30,150.49，151.63,156.79,157.40,165.85,H麗R(CDC13)51.47(s,9H),1.64166.20;HPLC(方法弁l)4.46min保留時間，(97%);MS(ES):m/z599[M+H]+。B部分、3-(1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-(1]嘧啶-3(40-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氧基)-3-氧代丙酸依照實施例169B部分所述操作，將A部分的產物轉化為標題化合物。^麗R(CDC13)S1.65(s,6H),3.23(s，2H),3.89(s，3H),4.32(s，2H)，6.91-6.94(m，2H)，7.09(d'J=8.80Hz，1H),7.45(d,J=8.24Hz,2H),7.5:5(s,1H)，7.65(4J=8.79Hz,2H),8.22(s,1H);13C麗R(CDC13)522.89,42.:[4,56.20,75.00，83.88,111.58，116.26，119.60,120.54,122.82,127.72,129.52,130.00，131.32,135.95，148.09,149.58,150.82,152.62,157.40,157.58,166.43,167.f;2;HPLC(方法弁l)4.22mm保留時間；MS(ES》m/z529[M+HJ+實施例1714-(l-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氧基)-4-氧代丁酸在140。C下向實施例82(140mg，0.306mmol)和DMAP(56mg,0.459mmo1)在DMA(0.6mL)中的混合物中經5小時加入琥珀酸酐(183mg,1.83mmo1)。在140°C下將反應混合物攪拌另外的2h,然后冷112卻至室溫。將該混合物用DCM稀釋，再加載到硅膠柱上。用DCM至DCM:ACN:HOAc(90:5:5)洗脫，得到部分純化的產物，將其/人EtOH中重結晶，得到標題化合物(90mg,53%產率)為灰白色固體。(CDC13)8ppm2.48-2.57(m,4H),3.90(s,3H),4.32(s,2H),6.89-6.96(m,2H),7.03(d,/-8.14Hz,1H)，7.15-7.21(m，1H),7.45(d,/-8.65Hz,2H),7.54(s'1H)，7.66(d,</=8.65Hz,2H),8.16(s,1H).HPLC(方法弁l)4.71mm保留時間；MS(ES):m/z557[M+H]+。實施例1725-(l-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基氧基)-5-氧代戊酸將實施例104(100mg，0.225mmol)在DMF(lmL)中的溶液加至氳化鈉(8.1mg，0.338mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。在室溫下將反應攪拌30分鐘。然后加入戊二酸酐(129mg，1.128mmo1),再在室溫下將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物傾入到1.0NHCl溶液(40mL)中，再用EtOAc(30mL)萃取。將EtOAc層用硫酸鈉干燥，濃縮。將粗產物通過制備型隱HPLC(ODS,水-MeOH陽TFA卯:lO:O.l至10:90:0.1梯度)純化,得到標題化合物(114mg,白色固體)。!HNM:R(CDC13)Sppm1.81-1.92(m,2H),2.31(q,4H),3.89(s,3H)，4.25(s,2H),6.88-6.96(m,2H),7.04(d,/=8.65Hz,1H)，7.15-7.21(m,1H),7,45(d,/=8.65Hz,2H),7.54(s,1H),7.66(d,Hz,2H)，8.16(s,1H);HPLC(方法弁l)3.50mm保留時間；MS(ES):m/z557[M+H]+。實施例1736畫(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(2-((2S,3R，4S,5S，6R)-3，4,5-三羥基-6-(羥曱基)四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>A部分、向實施例104(100mg,0.225mmo1)、碳酸銀(311mg,1.12mmol)和4A分子篩(500mg)在氯仿(7mL)中的混合物中緩緩加入乙酰溴代-a-D-葡萄糖(232mg，0.564mmol)在氯仿(3mL)中的溶液。將反應混合物在回流下攪拌48小時。將沉淀的物質過濾，濃縮濾液，再經過ISCO快速色i普層析(硅膠/己烷-EtOAc100:0至0:100梯度)，得到標題化合物(139mg,80%產率)為棕色膠狀物。B部分、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將鈉(75mg,3.12mmol)力。至MeOH(3mL)中，再在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘。然后將由此制備的NaOMe溶液加至化合物A(60mg,0.077mmol)在MeOH(lmL)中的溶液中。在室溫下將反應攪拌1.5小時。然后將該混合物濃縮，再將殘余物溶解于水(10mL)中，加載到ODS柱(10g)中。將該柱最初用水洗脫，然后用100%水至100%MeOH梯度洗脫，得到標題化合物(39mg,83%產率)為白色固體。!HNMR(MeOD)5ppm1.20-1.32(m,3H),3.06-3.15(m，1H),3.24-3.32(m,1H),3.52—3,63(叫1H),3.68-3.82(m，5H),3,卯-4.04(m,2H)，4.11-4.30(m,2H),4.33-.4.59(m，1H)，6.88-6.95(m,1H),7.02-7.10(m,2H)，7.39-7.45(m，2H),7.59-7.64(m,1H),7.69-7.76(m,2H),8.22-8.29(m，1H);HPLC(方法存2)2.65mm保留時間；MS(ES):m/z605[M+H]+。實施例174磷酸二氫1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3》d]嘧啶-3(4H)-基)-l曱氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>A部分、1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-曱氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基磷酸二千酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>將6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)噻吩并[3,2隱d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例82)(3.00g;6.56mmo1)、1,2,4-三哇(1.36g;19.7mmol)和N,N-二異丙基氨基磷酸二節(jié)酯(6.62mL;19.7mmol)在40mL的CH2C12中的混懸液在回流下加熱16h。將該溶液冷卻至室溫，加入30%H2O2"K(4.00mL;35.3mmo1)，再在室溫下將該溶液攪拌2.5h。將該溶液用CH2Cl2稀釋，用1M亞石危酸鈉、1NHC1、水和鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物通過快速色譜法(硅膠，己烷/EtOAc;100:0至0:100梯度)純化，得到3.79g(80。/。)的標題化合物為白色固體。(s,6H)，3.75(s,3H),4.07(s，2H),5.04-5.06(m,4H),6.87-6.96(m,3H),7.29-7.35(m,10H),7.44(d,J=8.24Hz,2H),7.53(s,1H),7.66(d,J=8.25Hz,2H)，8.10(s,1H);13CNMR(CDC13)522.56，25.04，56.08,68.98,69.03,75.36,82.87,111.30，113.91,119.15,120.87，127.42,127.67,127.88,128,33,128,48,129.47,130.33,131.54,135.69,136.07，148.19,149.10,150.19,151.63,156.79，157.37;HPLC(方法存l)4.85min保留時間，(100%);MS(ES):m/z717[M+H]+。將l-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-曱氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基磷酸二芐酯(166mg;0.231mmol)在2mL的TFA和O.llmL水中的溶液在室溫下攪拌2h。將該溶液用曱醇稀釋，再在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到59mg(48。/。)的標題化合物為白色固體。&NMR(DMSO-d6)51.52(s,6H),3.79(s,3H),4.03(s,2H),7.04-7.12(m,2H),7,20(s,1H),7.57(d,J=8.25Hz，2H),7.91(d,J=8.S0Hz,2H),7.96(s,1H)，8.39(s,1H);13CNMR(DMSO-d6)S25.00,56.42,75.75，79.18,112.54，113.80，120.13,122.12,122.40,128.25,129.66,130.47，131.61，134.67,14S.S4,149.52,149.88，150.18,156.48,157.82;HNMR(CDC13)S1.65B部分、HPLC(方法弁l)3.73mm保留時間，(98%);MS(ES):m/z537[M+H]+。實施例175至207<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>'HNMR(CDC13)S0.090-1.02(取6H),1.52(brs,2H),2.03-2.13(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.87(d,3H),4.264.29(m,2H),4.65-4,84(n^2H),5.42-5.50(m,1H),6.92-7.07機3H),7.44(4J=8.79Hz,2H),7.52(s，1H),7.65(d,J=8.79Hz,2H),8.13(s,1H)生物學評價用于評價MCHR1活性的放射性配位基結合測定通過杜恩斯勻漿(douncehomogemzation)和差速離心制備來自表達突變(E4Q,A5T)hMCHRl受體的經穩(wěn)定轉染HEK-293的細胞膜。用0.5-1.0貼膜蛋白蛋白結合試驗，該膜蛋白在具有10mMMgCl2、2mMEGTA和0.1%BSA(結合緩沖液)的總量為0.2ml的25mMHEPES(pH7.4)中培養(yǎng)90分鐘。對于竟爭結合測定而言，在0.06-0.1nM[Phe13,[125I]Tyr19]-MCH和增加濃度的未標記測試分子存在下進行反應。通過迅速真空過濾經用0.075ml含有1%BSA的結合緩沖液預涂布，并以0.4ml含有0.01%TX-100的磷酸鄉(xiāng)爰沖生理鹽水(pH7.4)洗滌3次的96孑LGFCUmfilter板使反應停止。千燥燥濾器，將0.05mlmicroscint20加至各孑L，隨后通過在T叩CountTM微板閃爍計數(shù)器(Packard)上閃爍計數(shù)量化放射能。通過非線性最小平方分析使用4參數(shù)邏輯方程測定抑制常數(shù)。應用和組合應用可將本申請的化合物施用于優(yōu)選為人類的哺乳動物用于治療大量病癥和障礙，包括但不限于代謝和飲食障礙以及與代謝障礙(例如肥胖癥、糖尿病、動脈硬化、高血壓、多嚢卵巢病、心血管疾病、骨關節(jié)炎、皮膚障礙、葡萄糖止血受損、胰島素抗性、高膽固醇血癥、高膽固醇血癥、膽結石、脂質異常病癥、神經性貪食癥和強迫飲食癥)；睡眠障礙；和精神障礙(例如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、藥物濫用、認知強迫和帕金森病)相關的病癥。本申請中所述化合物可用于增強例如乙酰膽石咸酯酶抑制劑(例如他克林)、帕金森病受體-1激動劑(例如米拉美林)、煙^威激動劑、谷氨酸受體(AMPA和NMDA)調節(jié)劑和益智劑(例如吡拉西坦、左乙拉西坦)。用于與本申請的化合物組合用于治療阿耳茨海默病和認知障礙的適合治療劑的實例包括多奈哌齊、他克林、瑞伐史戈恩(revastigrame)、5HT6、Y分泌酶抑制劑、卩分泌酶抑制劑、SK通道阻滯劑、Maxi-K阻滯劑、和KCNQs阻滯劑。本申請中所述化合物可用于增強用于治療帕金森病的藥物的作用。用于治療帕金森病的藥物的實例包括有或無COMT抑制劑的左旋多巴、抗谷氨酸藥(金剛烷胺、利魯唑)、a-2腎上腺素能拮抗劑如咪唑克生、阿片拮抗劑如納曲酮、其它多巴胺激動劑或轉運體調節(jié)劑如羅匹尼羅或普拉克索、或神經營養(yǎng)因子如膠質細胞衍生的神經營養(yǎng)因子(GDNF)。組合本發(fā)明在其范圍內包括藥物組合物，該藥物組合物包含單獨或與藥物載體或稀釋劑組合的治療有效量的至少一種式I化合物作為活性成分。任選地，本申請化合物單獨使用或與其它適于治療上述障礙的適合于治療劑組合使用，所述治療劑包括抗肥胖癥藥；抗糖尿病藥、食A夂抑制劑；降膽固醇/脂質藥、升HDL藥、認知增強劑、用于治療神經退化的藥物、用于治療呼吸道病癥的藥物、用于治療大腸障礙的藥物、抗炎藥；抗焦慮藥；抗抑郁藥；抗高血壓藥；強心苷類；和抗肺瘤藥。可在施用本申請的黑色素-聚集荷爾蒙受體(MCHR)拮抗劑之前、同時或之后施用這些其它治療劑。用于與本申請的化合物組合使用的適宜的抗肥胖藥的實例包括黑皮質素(MC4R)激動劑、大麻素受體調節(jié)劑、生長激素促泌素受體(GHSR)拮抗劑、促生長激素神經肽受體調節(jié)劑、阿立新拮抗劑、CCK激動劑、GLP-I激動劑和其它預-高血糖素原-書f生肽；NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2和NPY4調節(jié)劑、促腎上腺皮質激素釋放因子激動劑、組胺受體-3(H3)調節(jié)劑、aP2抑制劑、PPARy調節(jié)劑、PPAR5調節(jié)劑、乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、ll-P-HSD-l抑制劑、admopectm受體調節(jié)劑；卩3腎上腺素激動劑(例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer),或如美國專利第5,541,204、5,770,615、5,491，134、5,776,983和5,488,064號中公開的其它已知卩3激動劑)、曱狀腺受體卩調節(jié)劑(例如W097/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中所公開的甲狀腺受體配體)、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他或ATL-962(Ahzyme))、血清素受體激動劑(例如BVT-933(Biovitmm))、單胺再吸收抑制劑或釋放劑(例如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、對氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、西布曲明、芬特明、苯丙醇胺或馬吲哚)、厭食藥(例如托吡酯(Johnson&Johnson)、CNTF(睫狀節(jié)神經細胞營養(yǎng)因子)/八乂0]01^@(1^861^『011)、BDNF(腦源性神經營養(yǎng)因子))、來普汀(leptm)和來普汀受體調節(jié)劑、或大麻素-1受體拮抗劑(例如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))。用于與本申請的化合物組合使用的適宜的抗糖尿病藥的實例包括胰島素促分泌素或胰島素增敏劑，其可包括雙胍類、^"酰脲類、葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、PPARy激動劑(例如噻唑烷二酮類)、PPARa激動劑(例如纖維酸書1"生物)、PPAR5拮抗劑或激動劑、PPARa/y雙重激動劑、11-|3-HSD-1抑制劑、二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑、SGLT2抑制劑其包括tapagliflozm和seraglifozm、正磷酸酯葡糖基轉移酶抑制劑、和/或氯茴苯酸類以及胰島素，和y或高血糖素樣肽-l(GLP-1)、GLP-1激動劑、和/或PTP-1B抑制劑(蛋白質酪氨酸磷酸酶-lB抑制劑)。抗糖尿病藥可為口月良抗高血糖藥，優(yōu)選為雙胍如二甲雙胍或苯乙雙、胍其其鹽，優(yōu)選二甲雙胍HC1。當抗糖尿病藥為雙胍時，采用本申諱-化合物與雙胍的重量比在約0.001:1至約10:1，優(yōu)選0.01:1至約5:1范圍內?？固悄虿∷幰部蓛?yōu)選為磺酰脲，例如格列本脲(也稱為格列本脲(glibenclamide))、格列美脲(公開于美國專利4,379,785)、格列吡嗪、格列齊特或氯^:丙脲，其它已知的石黃酰脲類或其它作用于(3-細胞的ATP依賴通道的抗高血糖藥，優(yōu)選為格列本脲和格列吡。秦，其可以在相同的或分開的口服劑型中施用?？诜寡撬庍€可以是葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(公開于美國專利4,904,769)或米格列醇(公開于美國專利4,639,436),其可以在相同的或分開的口服劑型中施用。本申請的化合物可以用于與以下藥物組合PPARy激動劑如p塞唑烷二酮類口服抗糖尿病藥或其胰島素增^t劑(其在NIDDM患者中具有胰島素敏感度的作用)如羅格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(公開于美國專利5,594,016)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722,Pfizer)或達格列酮(CP-86325,Pfizer)、依殺才各列酮(isaglitazone，MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、麗-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi),優(yōu)選羅格列酮和吡格列酮。本申請的化合物可以與以下藥物使用PPARa/y雙重激動劑如MK-767/KRP-297(Merck/Kyorm;如K.Yajimaet.al,Am.J.Physiol.Endocrmol.Metab.,284:E966-E971(2003)中所述)、AZ畫242(tesaglitazar;Astra-Zeneca;如B.Ljung,et.al,J.LipidRes.,43,1855-1863(2002)中所述)；莫格他唑(mumglitazar);或US專利6,414,002中描述的化合物。本申請的化合物可以用于與抗高脂血癥藥物或用于治療動脈硬化的藥物組合。降血脂藥的實例可為HMGCoA還原酶抑制劑，其包括但不限于美伐他汀和公開于美國專利3,983,140中的相關化合物、洛伐他汀(mevinolm)和公開于美國專利4,231,938中的相關化合物、普伐他汀和公開于美國專利4,346，227中的相關化合物、辛伐他汀和公開于美國專利4,448,784和4,450,171中的相關化合物?？捎糜诒疚牡钠渌麳MGCoA還原酶抑制劑包括但不限于氟伐他汀其公開于美國專利5,354，772,西立伐他汀其公開于美國專利5,006,530和5,177,080,阿托伐他汀其7>開于美國專利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686，104,普伐他汀(Nissan/Sankyo的nisvastatm(NK-104)或伊伐他汀)其公開于美國專利5,011，930，Shionogi畫Astra/Zeneca羅蘇伐他汀(visastatm(ZD-4522))其公開于美國專利5,260,440，以及7>開于美國專利5,753,675中的相關他汀化合物，如公開于美國專利4,613，610中的甲羥戊酸內酯衍生物的吡唑類似物，如公開于PCT申請W086/03488中的甲鞋戊酸內酯衍生物的茚類似物，如公開于美國專利4,647,576中的6-[2-(取代的-吡咯-l-基)-烷基)吡喃-2-酮類及其衍生物，Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，如^^開于PCT申請WO86/07054中的甲羥戊酸內酯的"^米唑類似物，如公開于法國專利2,596,393中的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物，如公開于歐洲專利申請0221025中的2,3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩書f生物，如7>開于美國專利4,686,237中的曱羥戊酸內酯的萘基類似物，例如7>開于美國專利4,499,289中的/\氫萘，如7>開于歐洲專利申請0,142,146A2中的洛伐他汀(lovastatm)的酮類似物，以及公開于美國專利5,506,219和5,691,322中的喹啉和吡啶衍生物。此外，適用于本文的可用于抑制HMGCoA還原酶的膦酸^^合物7>開于GB2205837。適用于本文的角鯊烯合成酶抑制劑包括但不限于a-膦酰基-磺酸酯類其/>開于美國專利5,712,396,由Biller,etal.,J.C/ze肌，31,1869-1871(1998)公開的那些其包括類異戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯，以及其它已知的角鯊烯合成酶抑制劑例如公開于美國專利4,871,721和4,924,024中的以及7>開于Biller,S.A.，Neuenschwander,K.,Ponpipom,M.M.，andPoulter,CD.,C釘eW尸/^畫cew"ca/Z)es一，2,1-40(1996)中的。此外，適用于本文的其它角鯊烯合成酶抑制劑包括由P.OrtizdeMontellano,etal.,丄A/W.C7^肌，20,243-249(1977)^>開的萜類焦石舞酸酯，如由CoreyandVolante,/爿m.C/zem.Soc,98,1291-1293(1976)公開的法呢基二磷酸酯類似物A和前角鯊烯焦磷酸酯(PSQ-PP)類似物，由McClard,R.W.etal.,J.Am.Chem.Soc,109,5544(1987)寺艮道的氧膦基膦酸酯，以及由Capson,T丄.,博士論文，1987年6月，Dept.Med.Chem.UofUtah,摘要、內容目錄，pp16,17,40-43,48-51概要報道的環(huán)丙烷類。適用于本文的其它降血脂藥包括但不限于纖維酸衍生物(如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特等，普羅布考，以及如公開于美國專利3,674,836中的相關化合物，優(yōu)選普羅布考和吉非貝齊)，膽汁酸多價螯合劑(例如考來烯胺、考來替泊和DEAE-葡聚糖凝膠(SECHOLEX,POLICEXIDE),以及考來膠(cholestagel,Sankyo/Geltex)和保脂妥(hpostabi1,Rhone-Poulenc))、EisaiE畫5050(N-取4戈的乙醇胺書t物)、伊馬昔爾(HOE-402)、四氫泥泊他汀(tetrahydrolipstatm，THL)、豆甾烷石壽酸膽石咸(istigmastanylphos-phorylcholine,SPC,Roche)、氨基環(huán)糊精(TanabeSeiyoku)、AjmomotoAJ-814(甘菊環(huán)衍生物)、曱亞油酰胺(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamidCL-277,082和CL-283,546(二取代脲衍生物)、煙酸(macm)、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、對氨水楊酸、阿司匹林、如公開于美國專利4,759,923中的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、如公開于美國專利4,027,009中的季胺聚(二烯丙基二甲基銨氯化物)和紫羅烯(ionenes)，以及其它其它的血清膽固醇降低藥。其它降血脂藥可以是ACAT抑制劑(其還具有抗動脈粥樣硬化活性)，例如公開于:/>，0/7/7eFw/^e,24,9-15(1999),(Avasimibe);"TheACATinhibitor,Cl-1011iseffectiveinthepreventionandregressionofaorticfattystreakareainhamsters",Nicolosietal.,爿/7zerc^c/ercw'51(Shannon,Irel),137(1),77-85(1998);"ThepharmacologicalprofileofFCE27677:anovelACATinhibitorwithpotenthypolipidemicactivitymediatedbyselectivesuppressionofthehepaticsecretionofApoB100-containinglipoprotein",Ghiselli,Giancarlo,Q/n^'owwc.Drwgiev.,16(1)，16-30(1998);"RP73163:abioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazoleACATinhibitor",Smith,C,etal.,Bworg.A/eJ.C/wr".Ze，6(1),47-50(1996》"ACATinhibitor:physiologicmechanismsforhypolipidemicandanti-atheroscleroticactivitiesinexperimentalanimals",Krauseetal.,Editor(s):Ruffolo,RobertR.,Jr.;Hollinger,MannfredA.，/w/ZawmWo".'A^^zaforaPw/z-wa;^,173-98(1995),Publisher:CRC,BocaRaton,FIa.;"ACATinhibitor:potentialanti-atheroscleroticagents",Sliskovicetal.,O/mMedC/ze肌，1(3),204-25(1994);"Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolO-acyltransferase(ACAT)ashypocholesterolemicagents.6.Thefirstwater-solubleACATinhibitorwithlipid-regulatingactivity,inhibitorofacyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7.DevelopmentofaseriesofsubstitutedN-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)-methyl]ureaswithenhancedhypocholesterolemicactivity",Stoutetal.，C7zemfra加CVg.C7zew.,8(6),359-62(1995),或TS誦962(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)，以及F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085和YIC-C8-434。降血脂藥可以是LDL受體活性的上調節(jié)劑，例如MD-700(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)和LY295427(EhLilly)。降血脂藥可以是膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選Schering-Plough的SCH48461(依澤替米貝)以及公開于^Aer(wc/wayw115,45畫63(1995)和MW.C7ew.41,973(1998)中的那些。其他脂質藥或脂質調節(jié)劑可以是膽甾醇基轉移蛋白抑制劑(CETP),例如Pfizer的CP-529,414,以及7>開于WO/0038722和EP818448(Bayer)和EP992496中的那些，Pharmacia的SC-744和SC-795,以及CETi-1和JTT-705。降血脂藥可以是回腸NaV膽汁酸協(xié)同轉運體抑制劑，例如7>開于Z>wgso/Ae24,425-430(1999)中的?？捎糜诒旧暾埥M合中的ATP檸檬酸裂解酶抑制劑包括，例如公開于美國專利5,447,954中的那些。其他脂質藥還包括例如公開于WO00/30665中的植物雌激素4匕合物，包括如WO2000/015201中所公開的分離大豆蛋白、大豆蛋白濃縮物或大豆粉以及例如染料木素、大豆黃素、黃豆黃素或牛尿酚的異黃酮，或植物甾醇、植物甾烷醇或生育酚；例如EP675714中公開的P-內酰胺膽固醇吸收抑制劑；HDL上調節(jié)劑例如LXR激動劑、PPARa-激動劑和/或FXR激動劑；例如公開于EP1022272中的LDL代謝促進劑；例如公開于DE19622222中的鈉-質子交換抑制劑；例如公開于美國專利5,698,527和GB2304106中的LDL-受體誘導劑或類固醇苷類；抗氧化劑例如P-胡蘿卜素、抗壞血酸、a-抗壞血酸或公開于W094/15592中的視黃醇以及維生素C,和抗高半胱氨酸藥如葉酸、葉酸酯、維生素B6、維生素B12和維生素E;如7>開于W097/35576中的異煙肼；如7>開于WO97/48701中的膽固醇吸收抑制劑，HMG-CoA合成酶抑制劑，或羊毛甾醇脫甲基酶抑制劑；用于治療血脂異常的PPARS激動劑，或者如公開于WO2000/050574中的甾醇調節(jié)成分結合蛋白-I(SREBP-I),例如鞘脂(如神經酰胺或中性神經磷脂酶(N-SMase)或其片段)。優(yōu)選的降血脂藥是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和羅蘇伐他汀，以及煙酸和/或考來膠。本申請的化合物可用于與抗高血壓藥組合。適合用于與本申請的化合物組合的抗高血壓藥的實例包括卩腎上腺素阻滯劑，鈣通道阻滯劑(L-型和/或T-型；例如地爾石危罩、維4立帕米、硝'苯地平、氨氯地平和美波法地(mybefradil)),利尿劑(例如，氯噻。秦、氫氯噻漆、氟曱噻嗪、氫氟噻嗪、千氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸三克依那口分(ethacrynicacidtricrynafen)、氯口塞酮、p夫塞米、木沙利明(musolimine)、布美他尼、三安曲寧(tnamtrenene)、阿米洛利、螺內酯)，腎素抑制劑，ACE抑制劑(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、克拉普利(ceranopril)、西拉作普利(cilaz叩nl)、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)，AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)，ET受體拮抗劑(例如，塞塔生坦(sitaxsentan)、阿托生坦(atrsentan)和公開于美國專利5,612,359和6,043,265中的化合物)，雙重ET/AH拮抗劑(例如，公開于WO00/01389中的化合物)，中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑，血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如，血管肽酶(omapatnlat)和木帕曲拉(gemopatnlat)),以及硝酸酯類。MCHR1拮抗劑可用于治療其它與月巴胖癥相關的疾病，包4舌睡眠障礙。因此，本申請描述的化合物可用于與治療睡眠障礙的治療劑組合。用于與本申請的化合物組合治療睡眠障礙的適合的治療劑的實例包括褪黑激素類似物、褪黑激素受體拮抗劑、ML1B激動劑、GABA受體調節(jié)劑；NMDA受體調節(jié)劑、組胺-3(H3)受體調節(jié)劑、多巴胺激動劑和阿立新受體調節(jié)劑。MCHR1拮抗劑可減輕或改善藥物濫用或成癮性障礙。因此，大麻素受體調節(jié)劑與用于治療成瘊性障礙的藥物組合可減少需要或改善目前成癮性障礙治療劑的效果的劑量。用于治療藥物濫用或成癮性障礙的藥物的實例是選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、美沙酮、丁丙諾啡、尼古丁和丁氨苯丙酮(bupropion)。MCHR1拮抗劑可以減輕焦慮或抑郁；因此，本申請中描述的化合物可用于與抗焦慮藥或抗抑郁藥組合。用于與本申請的化合物組合使用的適合的抗焦慮藥的實例包括苯并二氮雜罩類(例如，地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、阿普哇侖、氯氮罩、氯硝西泮、氯氮罩鹽(chlomzepate)、哈拉西泮和普拉西泮)、5HT1A受體激動劑(例如，丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆)、以及促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。用于與本申請的化合物組合使用的適合的抗抑郁藥類別的實例包括去曱腎上腺素再吸收抑制劑(季和仲胺三環(huán))、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)(氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)(異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來吉蘭)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RTMAs)(嗎氯貝胺)、血清素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRIs)(文拉法辛)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑、以及非典型性抗抑郁藥(丁氨苯丙酮(bupropion)、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦)。常規(guī)的抗精神病藥與MCHR1拮抗劑的組合也可增強在治療精神病或躁狂癥中的癥狀減輕。此外，此一組合可卩吏癥狀迅速減輕，減少慢性治療對精神抑制藥的需要。此一組合也可減少有效精神抑制劑量需要，導致發(fā)展慢性精神抑制治療的運動功能障礙典型的可能性減少。用于與本申請的化合物組合的適合的抗精神病藥的實例包括吩噻嗪(氯丙。秦、美索達嗪、硫利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉。秦)、硫代黃噤(thioxanthine)(氯普p塞噸、替沃噻噸)、雜環(huán)二苯并氮雜罩(氯氮平、奧氮平(olanzepme)和阿立嗛唑)、丁酰苯(氟。底咬醇)、二苯基丁基哌啶(匹莫齊特)和吲哚酮(莫吲哚酮(molindolone))類的抗精神病藥。具有與本申請化合物組合的潛在治療價值的其它抗精神病藥包括洛沙平、舒必利和利培酮。本申請化合物與常規(guī)抗精神病藥的組合還可提供對治療精神分裂性障礙的增強的治療作用，其如以上對躁狂癥所述的。如在此使用的，精神分裂性障礙包括妄想狂、紊亂、緊張癥、未分化和殘余精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性障礙、短期精神障礙以及不特定型精神障礙。與本申請化合物組合的抗精神病藥的適合的實例包括以上提及的抗精神病藥，以及多巴胺受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動劑、5HT2A受體拮抗劑和5HT2A/多巴胺受體拮抗劑或部分激動劑(例如，奧氮平、阿立。底唑、利培酮、齊一立西酮)。應當理解，雖然本文已用詳述的具體實施方式描述本申請，但是這些實施方案作為本申請的一般原理說明的方式存在，并且本申請并非必須限于此。本領域技術人員顯而易見，任何給定的物質、處理步驟或化學式的一些修改和變化不偏離本申請的真正精神和范圍，并且認為所有的這些修改和變化在以下權利要求書的范圍內。權利要求1.式I化合物或其可藥用鹽或立體異構體或前藥或溶劑合物其中，R1獨立地選自氫、鹵素、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、CF3、CN、NR7R7、OR6和SR6；R2選自氫和低級烷基；R3獨立地選自氫和低級烷基；R4選自羥基或G-D2-Zn，其中R4和R5可以一起形成4-7個原子的環(huán)；R5選自氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級環(huán)烷基、CF3、SR6、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、CN、CONR7R7、SOR6、SO2R6、NR7COR7、NR7CO2R7、CO2R6、雜芳基、NR7SO2R6和COR6；m是從0至1的整數(shù)；n是從1至3的整數(shù)；G選自直接鍵、O、S和CR7R7；D2選自直接鍵、低級烷基、低級環(huán)烷基和4至6-元非堿性雜環(huán)；Z選自氫、鹵素、羥基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、OCOR6、OCONR7R7、CN、CONR7R7、OSO2R6、SR6、SOR6、SO2R6、NR7COR7、NR7CONR7R7、NR7CO2R7、CO2R7、雜環(huán)、OPO(OR6)2、NR7SO2R6和COR6；R6獨立地選自低級烷基、低級環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基；并且R7獨立地選自氫、低級烷基、低級環(huán)烷基和雜環(huán)，其中兩個R7和它們所連接的原子可以任選地形成4至7個原子的環(huán)。2.權利要求1所述的化合物，其中RS選自氫、低級烷基和低級烷氧基。3.權利要求2所述的化合物，其中至少一個W是氳。4.權利要求3所述的化合物，其中至少一個W選自卣素和低級烷基。其中所述卣素是氯。其中R4是G-D、Zn;并且n是l至25.權利要求4所述的化合物6.權利要求5所述的化合物的整數(shù)。7.權利要求6所述的化合物，其中G是O。8.權利要求7所述的化合物，其中112是氫并且至少一個113是氬9.權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>10.—種藥物組合物，包含至少一種權利要求1的化合物；和至少一種可藥用稀釋劑或載體。11.權利要求IO所述的藥物組合物，進一步包含:至少一種其它治療劑。12.—種藥物組合，包含至少一種權利要求1的化合物；和至少一種其它治療劑，其中所述其它治療劑可以在權利要求1所述化合物之前施用、與權利要求1所述化合物同時施用、或在權利要求1所述化合物之后施用。13.治療肥胖癥的方法，包括向需要的患者單獨施用治療有效量的至少一種權利要求l的化合物、或者與一種或多種治療劑聯(lián)合施用。14.治療糖尿病的方法，包括向需要的患者單獨施用治療有效量的至少一種權利要求1的化合物、或者與一種或多種治療劑聯(lián)合施用。15.權利要求14所述的方法，其中所述的糖尿病是II型糖尿病。16.治療抑郁癥的方法，包括向需要的患者單獨施用治療有效量的至少一種權利要求1的化合物、或者與一種或多種治療劑聯(lián)合施用。17.治療焦慮癥的方法，包括向需要的患者單獨施用治療有效量的至少一種權利要求1的化合物、或者與一種或多種治療劑聯(lián)合施用。18.式II化合物或其可藥用鹽或立體異構體或前藥或溶劑合物其中a選自苯基和單環(huán)的雜芳基；d選自ch2和直4妾4建；RM蟲立地選自氳、卣素、低級烷基、低級環(huán)烷基、cf3、0W和sr6;r選自氳和^f氏級烷基；r4選自羥基或g-d2-zn;n是從1至3的整數(shù)；115選自氫、卣素、低級烷基、低級環(huán)烷基、cf3、sr6、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、cn、conr7r7、sor6、so2r6、nr7cor7、nr7co2r7、c02R6、雜芳基、NR7s02R6和COR6;g選自o、s—cr7r7;02選自直接鍵、低級烷基、低級環(huán)烷基和4至6-元的非堿性雜環(huán)；z選自氳、羥基、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、oconr7r7、cn、conr7r7、sor6、so2r6、nr7cor7、nr7co2r7、co2r6、雜芳基、NR6s02R^COR6;W獨立地選自低級烷基和低級環(huán)烷基；并且R7獨立地選自氫、低級烷基和低級環(huán)烷基，其中兩個R7和它們所連接的原子可以任選地形成4至7個原子的環(huán)。19.權利要求18所述的化合物，其中115是低級烷氧基。20.權利要求19所述的化合物，其中至少一個R^是氬。21.權利要求20所述的化合物，其中至少一個R^是囟素。22.權利要求21所述的化合物，其中所述卣素是氯。23.權利要求22所述的化合物，其中W是G-D、Zn;并且n是l至2的整數(shù)。24.權利要求23所述的化合物，其中G是O。25.權利要求24所述的化合物，其中D"是低級烷基。全文摘要本申請?zhí)峁┝耸絀化合物，包括其全部立體異構體、溶劑合物、前藥和可藥用形式。此外，本申請?zhí)峁┝撕兄辽僖环N式I化合物和任選的至少一種其它治療劑的藥物組合物。最后，本申請?zhí)峁┝送ㄟ^施用治療有效量的式I化合物以治療患有例如肥胖癥、糖尿病、抑郁癥或焦慮癥的MCHR-1調節(jié)的疾病或障礙的患者的方法。文檔編號C07D495/04GK101316851SQ200680043409公開日2008年12月3日申請日期2006年10月26日優(yōu)先權日2005年10月26日發(fā)明者A·S·赫南德茲,J·A·洛伯,M·C·曼佛雷蒂,W·N·瓦許博恩申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司