專利名稱：穩(wěn)定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備水溶性前藥的磷酸氯甲酯衍生物，更詳細(xì)而言，涉及含有叔胺和磷酸氯甲酯衍生物、保存穩(wěn)定性被改善的組合物及其制備方法，以及磷酸氯甲酯衍生物的穩(wěn)定化方法。

背景技術(shù)：
作為水溶性前藥之一例，已知下述式表示的化合物(例如參見專利文獻(xiàn)1)。該化合物是對(duì)嚴(yán)重的全身性真菌感染的治療有用的水溶性唑化合物。

另外，還已知該水溶性唑化合物可以通過下述方案制備(參見上述的專利文獻(xiàn)1)。

如上述方案所示，為了制備水溶性前藥，需要使磷酸氯甲酯類(相當(dāng)于上述方案的Y)和具有羥基的活性藥物(相當(dāng)于上述方案的X)反應(yīng)。此處，用語“前藥”是指某藥物的衍生物，在生物體內(nèi)恢復(fù)至原來的藥物。需要說明的是，由于藥物的有用性受到其水溶性程度的限制，所以某活性藥物的水溶性前藥化經(jīng)常成為研究·開發(fā)的對(duì)象。
但是，根據(jù)上述反應(yīng)方案制備水溶性唑化合物時(shí)，預(yù)測(cè)會(huì)發(fā)生以下情況(1)作為磷酸氯甲酯(Y)的原料的化合物二叔丁基磷酸四丁基銨在穩(wěn)定供給方面會(huì)有問題；(2)由于使用具有高毒性的氯碘甲烷，所以尤其難以工業(yè)制備水溶性唑化合物。
另一方面，還已知磷酸氯甲酯衍生物(Y)的其它制備方法(例如參見非專利文獻(xiàn)1)。在該非專利文獻(xiàn)1中公開了可以使用磷酸二烷基或二芐基酯和氯磷酸氯甲酯作為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在水-氯代甲烷混合溶劑中制備二烷基或二芐基氯甲基磷酸酯衍生物。
但是，在非專利文獻(xiàn)1的制備方法中，由于必須使用鹵素類溶劑，所以在進(jìn)行工業(yè)制備時(shí)，對(duì)環(huán)境的負(fù)荷大，并且廢液處理繁瑣。因此，就工藝性、操作性及節(jié)省能源性方面而言，非專利文獻(xiàn)1中公開的制備方法不能說是一種優(yōu)良的制備方法，作為磷酸氯甲酯衍生物的工業(yè)制備方法是不現(xiàn)實(shí)的。
專利文獻(xiàn)1特表2004-518640號(hào)
非專利文獻(xiàn)1Antti Mantyla et al.，Tetrahedron Letters 43(2002)3793-3794

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題涉及對(duì)制備水溶性前藥有用的磷酸氯甲酯衍生物，并提供不使用高毒性的試劑、且工藝性、操作性及節(jié)省能源性優(yōu)良的磷酸氯甲酯衍生物的制備方法等。
本發(fā)明人等鑒于上述情況，深入研究了磷酸氯甲酯衍生物的制備方法，結(jié)果確定了工藝性等優(yōu)良的制備方法，實(shí)際上申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)磷酸氯甲酯衍生物自身是不穩(wěn)定的，進(jìn)而得到穩(wěn)定該磷酸氯甲酯的知識(shí)，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的第一方案提供含有(A)下述式(I)表示的化合物和(B)叔胺的組合物。

(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。) 在本發(fā)明的組合物的優(yōu)選方案中，上述叔胺為三烷基胺或N-烷基嗎啉，在較優(yōu)選的方案中，上述叔胺為三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉。
另外，本發(fā)明的組合物的優(yōu)選方案中相對(duì)于上述式(I)表示的化合物含有至少5mol％上述叔胺。
本發(fā)明的組合物的優(yōu)選方案中，上述R1及R2相同或不同，為正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的芐基，在較優(yōu)選的方案中，上述R1及R2相同或不同，為叔丁基、烯丙基或芐基。
本發(fā)明的第二方案提供一種組合物的制備方法，所述方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加叔胺的步驟，所述組合物含有下述式(I)表示的化合物和上述叔胺。

(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。) 在本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選方案中，相對(duì)于上述式(I)表示的化合物添加至少5mol％上述叔胺。
本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選方案中，上述式(I)表示的化合物是通過(i)在亞硫酰氯共存下，使低聚甲醛和氯磺酸反應(yīng)，得到氯磺酸氯甲酯，(ii)在含有相轉(zhuǎn)移催化劑及堿的溶劑中，使下述式(II)表示的化合物和上述氯磺酸氯甲酯反應(yīng)而得到的。

(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)，M表示氫原子或鈉、鉀等堿金屬。) 進(jìn)而，在本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選方案中，上述溶劑為醚類溶劑，在較優(yōu)選的方案中，上述醚類溶劑是環(huán)戊基甲基醚或叔丁基甲基醚。
另外，在本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選方案中，上述相轉(zhuǎn)移催化劑是硫酸氫四丁基銨，上述堿是磷酸氫二鉀或碳酸氫鈉。
更進(jìn)一步地，在本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選方案中，上述叔胺是三烷基胺或N-烷基嗎啉，在較優(yōu)選的方案中，上述叔胺是三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉。
另外，在本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選方案中，上述R1及R2相同或不同，為正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的芐基，在較優(yōu)選的方案中，上述R1及R2相同或不同，為叔丁基、烯丙基或芐基。
本發(fā)明的第三方案提供下述式(I)表示的化合物的穩(wěn)定化方法，該方法包括在下述式(I)表示的化合物中添加叔胺的步驟。

(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。) 在本發(fā)明的穩(wěn)定化方法的優(yōu)選方案中，相對(duì)于上述式(I)表示的化合物添加至少5mol％上述叔胺。
在本發(fā)明的穩(wěn)定化方法的優(yōu)選方案中，上述叔胺是三烷基胺或N-烷基嗎啉，在較優(yōu)選的方案中，上述叔胺是三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉。
進(jìn)而，在本發(fā)明的穩(wěn)定化方法的優(yōu)選方案中，上述R1及R2相同或不同，表示正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的芐基，在較優(yōu)選的方案中，上述R1及R2相同或不同，表示叔丁基、烯丙基或芐基。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以在不使用高毒性的試劑和鹵素類溶劑的情況下，通過工藝性和操作性、節(jié)省能源方面優(yōu)良的方法制備磷酸氯甲酯衍生物，所以是工業(yè)上有用的制備方法。另外，根據(jù)本發(fā)明，通過向可適用于制備水溶性前藥的磷酸氯甲酯衍生物中添加叔胺，能實(shí)現(xiàn)磷酸氯甲酯衍生物的穩(wěn)定化，并能穩(wěn)定供給該衍生物，所以對(duì)水溶性前藥的工業(yè)制備是有益的。

具體實(shí)施例方式 以下實(shí)施方案是用于說明本發(fā)明的例子，而本發(fā)明并不只限于以下實(shí)施方案。本發(fā)明在不脫離其要點(diǎn)的前提下可以以各種方案實(shí)施。
本發(fā)明在深入討論不使用高毒性的試劑且工藝性等優(yōu)良的磷酸氯甲酯衍生物的制備方法時(shí)，獲知磷酸氯甲酯衍生物自身對(duì)熱不穩(wěn)定，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定磷酸氯甲酯衍生物自身的方法。即、磷酸氯甲酯衍生物通過制成本發(fā)明的組合物的構(gòu)成，能實(shí)現(xiàn)其穩(wěn)定化。
本發(fā)明的組合物含有(A)下述式(I)表示的化合物和(B)叔胺。

(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。) 在上述式(I)表示的化合物中，本發(fā)明中使用的用語“C1-C6烷基”是指碳原子數(shù)為1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基。具體可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，優(yōu)選舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等，較優(yōu)選舉出正丁基、異丁基、叔丁基。
本發(fā)明中使用的用語“C2-C6鏈烯基”是指碳原子數(shù)為2～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀鏈烯基，具體可以舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，5-己二烯基等，優(yōu)選舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基，較優(yōu)選舉出乙烯基、烯丙基。
本發(fā)明中使用的用語“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”中的“C6-C14芳基C1-C6烷基”是指上述C1-C6烷基的任意氫原子被C6-C14芳基取代得到的基團(tuán)。此處，“C6-C14芳基”是指由6～14個(gè)碳原子構(gòu)成的芳基，包括單環(huán)性環(huán)式基團(tuán)、二環(huán)性或三環(huán)性環(huán)式基團(tuán)等縮合環(huán)式基團(tuán)。作為“C6-C14芳基”中的具體例，可以舉出苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、聯(lián)苯基、苯并二茚基(indacenyl)、苊基、芴基、1，8-苯嵌萘基(Phenalenyl)、菲基、蒽基、環(huán)戊二烯并環(huán)辛烯基、苯并環(huán)辛烯基等。作為該“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”的具體例，可以舉出可以具有取代基的芐基、可以具有取代基的苯乙基、可以具有取代基的萘甲基、可以具有取代基的萘乙基、可以具有取代基的蒽甲基、可以具有取代基的蒽乙基等，優(yōu)選舉出芐基、苯乙基、萘甲基等，較優(yōu)選舉出芐基。
作為上述“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”的“可以具有取代基”中的該取代基的具體例，在沒有特別明確說明的情況下，可以舉出包括下述基團(tuán)的取代基組， (1)鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；(2)羥基；(3)氰基；(4)硝基；(5)羧基；(6)氧基(oxo group)；(7)氨基；(8)C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、正己基等)；(9)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基等)；(10)C2-C6鏈烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基等)；(11)C2-C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等)；(12)C3-C8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)；(13)C3-C8環(huán)烯基(例如環(huán)丙烯-1-基、環(huán)丙烯-3-基、環(huán)丁烯-1-基、環(huán)丁烯-3-基、1，3-環(huán)丁二烯-1-基、環(huán)戊烯-1-基、環(huán)戊烯-3-基、環(huán)戊烯-4-基、1，3-環(huán)戊二烯-1-基、1，3-環(huán)戊二烯-2-基、1，3-環(huán)戊二烯-5-基、環(huán)己烯-1-基、環(huán)己烯-3-基、環(huán)己烯-4-基、1，3-環(huán)己二烯-1-基、1，3-環(huán)己二烯-2-基、1，3-環(huán)己二烯-5-基、1，4-環(huán)己二烯-3-基、1，4-環(huán)己二烯-1-基等)；(14)C2-C7?；?例如乙酰基、丙?；⒍□；?；(15)甲?；?，“可以具有取代基”是指可以具有1～5個(gè)選自上述取代基組中的1種以上基團(tuán)作為取代基。
本發(fā)明中使用的用語“R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)”是指形成含有磷原子的5～8元環(huán)(可以具有取代基，可以為飽和、部分飽和或不飽和。)。作為用語“R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)”的具體例，可以舉出下述式表示的部分結(jié)構(gòu)等。

需要說明的是，從本發(fā)明所使用的磷酸氯甲酯衍生物與具有羥基的活性藥物反應(yīng)后，水解變成水溶性前藥方面考慮，優(yōu)選R1及R2表示的基團(tuán)是羥基的保護(hù)基。
本發(fā)明中使用的用語“叔胺”是指氨的3個(gè)氫都被氫原子以外的基團(tuán)取代的化合物。作為叔胺的具體例，可以舉出三烷基胺、N-烷基嗎啉、二(N-烷基)哌嗪或N-烷基哌啶等。此處，三烷基胺、N-烷基嗎啉、二(N-烷基)哌嗪或N-烷基哌啶中的“烷基”是指可以具有取代基的上述C1-C6烷基或C1-C6環(huán)烷基。優(yōu)選三甲基胺、三乙胺、三乙醇胺、三(甲氧基乙基)胺、三丙基胺、N，N-異丙基甲基胺、N，N-異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二(N-甲基)哌嗪、二(N-乙基)哌嗪、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷等，較優(yōu)選三乙胺、N，N-異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉。從本發(fā)明的組合物的長(zhǎng)期保存的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選高沸點(diǎn)的叔胺作為本發(fā)明中使用的叔胺，特別優(yōu)選N，N-異丁基乙基胺或N-甲基嗎啉等。
在本發(fā)明的組合物中，相對(duì)于上述式(I)表示的化合物，含有至少5mol％上述叔胺，優(yōu)選至少6mol％，較優(yōu)選至少7mol％，進(jìn)一步優(yōu)選至少10mol％。通過存在上述量的叔胺，雖然其機(jī)理不明確，但能確保磷酸氯甲酯衍生物保存時(shí)的穩(wěn)定性，可以根據(jù)需要用于水溶性前藥的制備。需要說明的是，即使在叔胺的共存下，磷酸氯甲酯衍生物自身的反應(yīng)性、例如對(duì)具有羥基的活性藥物的反應(yīng)性也不會(huì)受到任何影響。
本發(fā)明的組合物可以利用包括下述方案所示的各步驟的制備方法進(jìn)行制備。

需要說明的是，上述方案中，R1及R2與上述定義相同。M表示氫原子或鈉、鉀等堿金屬。以下記載的“室溫”是指15～30℃左右。
關(guān)于步驟(a) 步驟(a)是使用化合物(1)、(2)及(3)制備化合物(4)的步驟。具體而言，可以使低聚甲醛(化合物(1))和氯磺酸(化合物(2))反應(yīng)，制備氯磺酸氯甲酯(化合物(4))。低聚甲醛在常溫下為固體，如果添加到加熱狀態(tài)下的反應(yīng)溶液中是危險(xiǎn)的。所以，該步驟通過使亞硫酰氯(化合物(3))共存，可以以溶液狀態(tài)進(jìn)行步驟(a)的反應(yīng)，并能夠在約80℃的反應(yīng)溫度下得到提高收率等理想的結(jié)果。需要說明的是，該步驟中使用的原料可以直接使用市售品。
對(duì)該步驟(a)的反應(yīng)溫度沒有特別限定，為室溫～85℃，優(yōu)選為室溫～80℃，對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定，通常為1～20小時(shí)，優(yōu)選為1～10小時(shí)，較優(yōu)選為1～5小時(shí)。作為該步驟的反應(yīng)條件，可以在投入化合物(1)及(2)后滴入化合物(3)亞硫酰氯，也可以向化合物(1)中滴入亞硫酰氯后加入化合物(2)。可以在步驟(a)的反應(yīng)結(jié)束后，利用常規(guī)方法進(jìn)行后處理，得到化合物(4)。
關(guān)于步驟(b) 步驟(b)是使步驟(a)中得到的化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)，得到磷酸氯甲酯衍生物即化合物(6)的步驟。另外，該步驟中使用的溶劑，只要是不阻礙反應(yīng)且能在某種程度上溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，可以舉出水和乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二乙氧基乙烷、環(huán)戊基甲基醚、叔丁基甲基醚等醚類有機(jī)溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溶劑，從反應(yīng)收率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選水和環(huán)戊基甲基醚的混合溶劑或水和叔丁基甲基醚的混合溶劑。如上所述，在步驟(b)中，不必使用鹵素類溶劑，所以用于工業(yè)制備時(shí)，對(duì)環(huán)境的負(fù)荷小，工藝性優(yōu)良。該步驟中使用的原料可以直接使用市售品，也可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法由市售品制備。作為化合物(5)的具體例，磷酸二丁酯及磷酸二芐基酯可以直接使用市售品，磷酸二烯丙基酯可以根據(jù)Muller，E.In Methoden Der OrganischenChemie(Houben-Wely)；Georg ThiemeStuttgart，Germany，1964；Vol.12/2，pp.286-90中記載的方法進(jìn)行制備，磷酸二叔丁基酯可以根據(jù)Zwierzak，A.；Kluba，M.Tetraherdon 1971，27，pp.3163-3170中記載的方法由市售品制備。
在步驟(b)中，在上述混合溶劑中使用相轉(zhuǎn)移催化劑和堿。作為本發(fā)明中使用的相轉(zhuǎn)移催化劑的具體例，沒有特別限定，可以舉出氯化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨、氯化四丁基鏻、氯化三辛基甲基銨等，從反應(yīng)收率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選舉出硫酸氫四丁基銨。作為本發(fā)明中與相轉(zhuǎn)移催化劑一同使用的堿的具體例，沒有特別限定，可以舉出磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，從堿自身的溶解性和反應(yīng)收率的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選舉出磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉。
該步驟(b)的反應(yīng)溫度沒有特別限定，通常為冰冷～溶劑的回流溫度，優(yōu)選為冰冷～室溫。該步驟(b)的反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定，通常為1～15小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)～10小時(shí)，較優(yōu)選為1小時(shí)～5小時(shí)。
關(guān)于步驟(c) 該步驟(c)是向步驟(b)中得到的(化合物6)中添加叔胺的步驟。作為添加方法，沒有特別限定，可以在上述步驟(b)結(jié)束后，不取出化合物(6)，在水洗由含有化合物(6)的有機(jī)層組成的反應(yīng)溶液后，添加叔胺，然后減壓濃縮有機(jī)層，得到本發(fā)明的組合物。此處，該步驟(c)中使用的叔胺是與上述定義相同的叔胺。需要說明的是，在上述步驟(b)結(jié)束后用含有預(yù)定添加的叔胺的水溶液洗滌含有化合物(6)的反應(yīng)溶液，然后加入該叔胺，這對(duì)化合物(6)的保存穩(wěn)定性而言是優(yōu)選的。另外，也可以在預(yù)定添加的叔胺的水溶液中加入無機(jī)堿性物質(zhì)(可以是水合物，也可以是無水物)進(jìn)行洗滌。作為無機(jī)堿性物質(zhì)的具體例，沒有特別限定，可以舉出磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀等。
從確保保存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，叔胺的添加量相對(duì)于得到的化合物(6)添加至少5mol％，優(yōu)選至少6mol％，較優(yōu)選至少7mol％，進(jìn)一步優(yōu)選至少10mol％。
接下來對(duì)本發(fā)明的穩(wěn)定化方法進(jìn)行說明。本發(fā)明的穩(wěn)定化方法包括向下述式(I)表示的化合物(6)中添加叔胺的步驟。叔胺的添加方法沒有特別限定，如在上述化合物(6)的制備中所說明的，可以在濃縮含有化合物(6)的反應(yīng)溶液前，添加規(guī)定量的叔胺。

(式中，R1及R2與上述定義相同。) 從確保保存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，叔胺的添加量相對(duì)于化合物(6)添加至少5mol％，優(yōu)選至少6mol％，較優(yōu)選至少7mol％，進(jìn)一步優(yōu)選至少10mol％。保存穩(wěn)定性可以通過在保存前后利用高效液相色譜計(jì)算出來自化合物(6)的峰面積，或由利用P-NMR測(cè)定的積分值計(jì)算，從而進(jìn)行評(píng)價(jià)。
本發(fā)明通過在化合物(6)中添加叔胺能改善化合物(6)自身的保存穩(wěn)定性。
但是，如果叔胺的添加對(duì)化合物(6)作為反應(yīng)試劑的性質(zhì)有不良影響，則導(dǎo)致不能發(fā)揮作為反應(yīng)試劑的作用。但本發(fā)明的組合物中，即使相對(duì)于化合物(6)添加10mol％的量的叔胺，也不影響與具有羥基的活性藥物的反應(yīng)。具體而言，美國(guó)專利第5,648,372號(hào)公開的具有叔羥基的(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁烷-2-醇(參見下述化學(xué)式)與含有作為化合物(6)之一的二叔丁基氯甲基磷酸酯和N-甲基嗎啉的組合物之間能良好地進(jìn)行反應(yīng)，容易導(dǎo)入磷酸酯。

實(shí)施例 下面列舉實(shí)施例等，更具體地說明本發(fā)明，但以下記載是列舉的實(shí)施例，在任何情況下，本發(fā)明都不限定于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1 氯磺酸氯甲酯的合成
在100mL四頸瓶中加入低聚甲醛(10g)，在冰水浴中攪拌。在內(nèi)溫80℃以下滴入氯磺酸(24mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)后，滴入亞硫酰氯(22mL)。滴入結(jié)束后，在60℃下加熱3小時(shí)，進(jìn)行冷卻。將反應(yīng)液滴入冰水(400mL)中后，進(jìn)行分液。水洗后，在有機(jī)層中加入MgSO4，用與有機(jī)層等量的己烷進(jìn)行稀釋，過濾除去MgSO4。減壓下濃縮濾液，減壓蒸餾得到的殘?jiān)?，得?5g標(biāo)題化合物，為無色透明的液體。(BP 50～60℃/18～20mmHg)(收率30％) 實(shí)施例2 氯磺酸氯甲酯的合成
在200mL四頸瓶中加入低聚甲醛(10g)，在冰水浴中攪拌。滴入亞硫酰氯(22mL)，然后滴入氯磺酸(24mL)。室溫下攪拌4小時(shí)后，在60℃下加熱14小時(shí)，冷卻。將反應(yīng)液滴入冰水(400mL)中，進(jìn)行分液。水洗后向有機(jī)層中加入MgSO4，用與有機(jī)層等量的己烷稀釋，過濾。減壓濃縮后，減壓蒸餾得到的殘?jiān)?，得?.9g標(biāo)題化合物，為無色透明的液體。(BP 54℃/15mmHg)(收率16％) 實(shí)施例3 二叔丁基氯甲基磷酸酯的合成
在500mL四頸圓底燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)，在氮?dú)饬飨峦度攵宥』姿徕?24g)、磷酸氫二鉀(66.3g)、硫酸氫四丁基銨(3.23g)、叔丁基甲基醚(112mL)和水(84mL)，邊用冰浴冷卻邊進(jìn)行攪拌。在內(nèi)溫30℃以下經(jīng)2小時(shí)滴入在內(nèi)溫15℃下使氯磺酸氯甲酯(23.5g)溶解于叔丁基甲基醚(23.6mL)得到的溶液。滴入結(jié)束后，攪拌2小時(shí)，在分液漏斗中投入水(84mL)和叔丁基甲基醚(112mL)，投入上述反應(yīng)液。將下層分液，用2M磷酸氫二鉀水溶液(84mL)、N-甲基嗎啉水溶液(由1.05mL N-甲基嗎啉和84mL水配制而成)、水洗滌有機(jī)層后，加入N-甲基嗎啉(1.05mL)，將浴溫設(shè)定為35℃，減壓濃縮有機(jī)層，得到20g標(biāo)題化合物。(收率80％) 需要說明的是，最后加入的N-甲基嗎啉的添加量相對(duì)于二叔丁基氯甲基磷酸酯為10mol％，得到含有標(biāo)題化合物和N-甲基嗎啉的組合物。
實(shí)施例4 二叔丁基氯甲基磷酸酯的合成
在200mL四頸圓底燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)，在氮?dú)饬髦型度攵宥』姿徕?6g)、磷酸氫二鉀(17.5g)、硫酸氫四丁基銨(0.85g)、叔丁基甲基醚(35mL)和水(26mL)，邊用冰浴冷卻邊進(jìn)行攪拌。在內(nèi)溫30℃以下經(jīng)2小時(shí)滴入在內(nèi)溫15℃下使氯磺酸氯甲酯(6.2g)溶解于叔丁基甲基醚(6.2mL)得到的溶液。滴入結(jié)束后，攪拌2小時(shí)，在分液漏斗中投入水(26mL)和叔丁基甲基醚(35mL)，投入上述反應(yīng)液。將下層分液，用水(26mL)洗滌有機(jī)層后，加入N-甲基嗎啉(0.27mL)，將浴溫設(shè)定為35℃，減壓濃縮有機(jī)層，得到5.5g標(biāo)題化合物。(收率85％) 需要說明的是，最后加入的N-甲基嗎啉的添加量相對(duì)于二叔丁基氯甲基磷酸酯為5mol％，得到含有標(biāo)題化合物和N-甲基嗎啉的組合物。
實(shí)施例5 二叔丁基氯甲基磷酸酯的合成
在500mL四頸圓底燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)，在氮?dú)饬髦型度攵宥』姿徕?24g)、磷酸氫二鉀3水合物(86.8g)、硫酸氫四丁基銨(3.23g)、叔丁基甲基醚(112mL)和水(54mL)，邊用冰浴冷卻邊進(jìn)行攪拌。在內(nèi)溫30℃以下經(jīng)2小時(shí)滴入在內(nèi)溫15℃下使氯磺酸氯甲酯(23.5g)溶解于叔丁基甲基醚(23.6mL)得到的溶液。滴入結(jié)束后，攪拌2小時(shí)，在分液漏斗中投入水(84mL)和叔丁基甲基醚(112mL)，投入上述反應(yīng)液。將下層分液，用2M磷酸氫二鉀水溶液(84mL)、N-甲基嗎啉水溶液(由1.05mL N-甲基嗎啉和84mL水配制而成)、水洗滌有機(jī)層后，加入N-甲基嗎啉(1.05mL)，將浴溫設(shè)定為35℃，減壓濃縮有機(jī)層，得到20g標(biāo)題化合物。(收率78％) 需要說明的是，最后加入的N-甲基嗎啉的添加量相對(duì)于二叔丁基氯甲基磷酸酯為10mol％，得到含有標(biāo)題化合物和N-甲基嗎啉的組合物。
實(shí)施例6 二芐基氯甲基磷酸酯的合成
在500mL四頸圓底燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)，在氮?dú)饬髦型度肓姿岫S基酯(20g)、碳酸氫鈉(5.9g)、磷酸氫二鉀(50g)、硫酸氫四丁基銨(2.4g)、叔丁基甲基醚(94mL)和水(72mL)，邊用冰浴冷卻邊進(jìn)行攪拌。在內(nèi)溫30℃以下經(jīng)2小時(shí)滴入在內(nèi)溫15℃下使氯磺酸氯甲酯(17.8g)溶解于叔丁基甲基醚(16mL)得到的溶液。滴入結(jié)束后，攪拌12小時(shí)，在分液漏斗中投入水(72mL)和叔丁基甲基醚(104mL)，投入上述反應(yīng)液。將下層分液，用2M磷酸氫二鉀水溶液(72mL)、N-甲基嗎啉水溶液(由0.8g N-甲基嗎啉和72mL水配制而成)、水、食鹽水洗滌有機(jī)層后，添加0.8g N-甲基嗎啉，加入MgSO4，將浴溫設(shè)定為35℃，減壓濃縮有機(jī)層，得到20.1g標(biāo)題化合物。(收率86％) 需要說明的是，最后加入的N-甲基嗎啉的添加量相對(duì)于二芐基氯甲基磷酸酯為10mol％，得到含有標(biāo)題化合物和N-甲基嗎啉的組合物。
保存穩(wěn)定性的評(píng)價(jià) 使用得到的二叔丁基氯磷酸酯，在濃縮含有該磷酸酯的有機(jī)層之前，以規(guī)定濃度添加N-甲基嗎啉(NMM)及N，N-二異丙基乙基胺(iPr2EtN)作為叔胺。然后，在40℃的溫度下保存3小時(shí)(3hr)或6小時(shí)(6hr)后，利用P-NMR測(cè)定保存前后的二叔丁基氯磷酸酯的積分值。使用EYELA ChemStation(±1℃的溫度精度)作為恒溫槽進(jìn)行40℃的保存試驗(yàn)。
圖1表示利用本發(fā)明的一個(gè)方案得到的保存穩(wěn)定性結(jié)果。由圖1可知，相對(duì)于二叔丁基氯磷酸酯添加5mol％NMM及iPr2EtN時(shí)，都未確認(rèn)二叔丁基氯磷酸酯的分解，從而判斷保存穩(wěn)定性被改善。雖然圖中未顯示，但NMM的添加量為1mol％時(shí)，在40℃、3小時(shí)的保存試驗(yàn)中，二叔丁基氯磷酸酯的殘留量為34％，NMM的添加量為2.5mol％時(shí)，在40℃、3小時(shí)的保存試驗(yàn)中，二叔丁基氯磷酸酯的殘留量為88％。
圖2表示利用本發(fā)明的其它方案的使NMM發(fā)生變化時(shí)對(duì)二叔丁基氯磷酸酯的保存穩(wěn)定性的影響的結(jié)果。由圖2可知，在40℃、3小時(shí)的保存試驗(yàn)中，NMM的添加量為0mol％時(shí)，可確認(rèn)二叔丁基氯磷酸酯的分解，二叔丁基氯磷酸酯的殘留量為34％，即，最初的二叔丁基氯磷酸酯的66％發(fā)生分解。另一方面，NMM的添加量為5mol％時(shí)，在40℃、3小時(shí)的保存試驗(yàn)中，未確認(rèn)二叔丁基氯磷酸酯的分解。NMM的添加量為10mol％時(shí)，即使在室溫下保存1.5天，也未確認(rèn)二叔丁基氯磷酸酯的分解。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性 根據(jù)本發(fā)明的制備方法，能夠在不使用高毒性的試劑或鹵素類溶劑的情況下，以工藝性、操作性、節(jié)省能源方面優(yōu)良的方法制備磷酸氯甲酯衍生物，所以是工業(yè)上有用的制備方法。另外，根據(jù)本發(fā)明，通過向可適用于制備水溶性前藥的磷酸氯甲酯衍生物中添加叔胺，能實(shí)現(xiàn)磷酸氯甲酯衍生物的穩(wěn)定化，并能穩(wěn)定供給該衍生物，有利于水溶性前藥的工業(yè)制備。



[圖1]圖1表示使用了二叔丁基氯磷酸酯的本發(fā)明方案之一的保存穩(wěn)定性結(jié)果。需要說明的是，該圖中○表示未確認(rèn)二叔丁基氯磷酸酯的分解，×表示確認(rèn)了二叔丁基氯磷酸酯的分解。
[圖2]圖2表示改變N-甲基嗎啉的添加量時(shí)對(duì)二叔丁基氯磷酸酯的保存穩(wěn)定性的影響。
權(quán)利要求
1、一種組合物，其中含有(A)下述式(I)表示的化合物和(B)叔胺，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。
2、如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述叔胺是三烷基胺或N-烷基嗎啉。
3、如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述叔胺是三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉。
4、如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，相對(duì)于所述式(I)表示的化合物，含有至少5mol％的所述叔胺。
5、如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述R1及R2相同或不同，為正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的芐基。
6、如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述R1及R2相同或不同，為叔丁基、烯丙基或芐基。
7、一種含有下述式(I)表示的化合物和叔胺的組合物的制備方法，所述方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加叔胺的步驟，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。
8、如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，相對(duì)于所述式(I)表示的化合物，添加至少5mol％所述叔胺。
9、如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其中，所述式(I)表示的化合物是如下得到的
(i)在亞硫酰氯共存下使低聚甲醛和氯磺酸反應(yīng)得到氯磺酸氯甲酯，
(ii)在含有相轉(zhuǎn)移催化劑及堿的溶劑中，使下述式(II)表示的化合物和所述氯磺酸氯甲酯反應(yīng)得到所述式(I)表示的化合物，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)，M表示氫原子或堿金屬。
10、如權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，所述溶劑是醚類溶劑。
11、如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，所述醚類溶劑是環(huán)戊基甲基醚或叔丁基甲基醚。
12、如權(quán)利要求9～11中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑是硫酸氫四丁基銨，所述堿是磷酸氫二鉀或碳酸氫鈉。
13、下述式(I)表示的化合物的穩(wěn)定化方法，該方法包括在下述式(I)表示的化合物中添加叔胺的步驟，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。
14、如權(quán)利要求13所述的方法，其中，相對(duì)于所述式(I)表示的化合物添加至少5mol％的所述叔胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)制備水溶性前藥有用的磷酸氯甲酯衍生物的制備方法，并提供工藝性、操作性及節(jié)省能源性方面優(yōu)良的制備方法等。本發(fā)明提供一種含有式(I)表示的化合物和叔胺的組合物的制備方法，該方法包括向式(I)表示的化合物中添加叔胺的步驟。(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)。)
文檔編號(hào)C07F9/09GK101282979SQ200680033409
公開日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月13日
發(fā)明者根木茂人, 宮澤守 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司