專利名稱：：作為ccr1拮抗劑的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基的n-酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及CCR1趨化因子受體與其配位體(包括MIP-1a(CCL3))間的交互作用的新穎拮抗劑。
背景技術(shù)：
：趨化因子為一大類小蛋白質(zhì)(8-10KDa)，借由白血球與控制白血球的運(yùn)輸?shù)某ｑv組織細(xì)胞合成。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上被區(qū)分成四類C，CC，CXC及CX3C，依其氨基末端半胱氨酸殘基的相對(duì)位置而定。在過(guò)去十年間，人們己清楚地認(rèn)識(shí)到，趨化因子在各式各樣的過(guò)程中扮演重要角色，譬如胚胎發(fā)育、宿主防御、免疫監(jiān)督、發(fā)炎、血管生成、自身免疫性及癌癥[KimkelSL，GodessartN.Chemokinesinautoimmunity:frompathologytotherapeutics.AutoimmRev2002;1(6):313-320]。趨化因子借由結(jié)合至表達(dá)在細(xì)胞膜上的受體而發(fā)揮其生物學(xué)功能。趨化因子受體本身根據(jù)與其結(jié)合的趨化因子，被分組成CR，CCR，CXCR或CX3CR這些種類。它們歸屬于G-蛋白質(zhì)-偶合受體(GPCR)超族群，其跨越細(xì)胞膜7次，且偶合至雜三聚G蛋白質(zhì)。在配位體-受體交互作用時(shí)，a與PY亞單位會(huì)解離并激發(fā)細(xì)胞內(nèi)發(fā)出信號(hào)的不同途徑，導(dǎo)致細(xì)胞移動(dòng)與活化。給人類CCR1編碼的基因已在染色體3p21上定位，與其它趨化因子受體基因譬如CCR2,CCR3，CCR4，CCR5，CCR8，CCR9:XCR1及CX3CR1—起構(gòu)成一個(gè)基因族。此受體表達(dá)在白血球中單核細(xì)胞、嗜中性白血球、嗜曙紅白血球、嗜堿白血球、血小板、T細(xì)胞、NK細(xì)胞及樹(shù)突細(xì)胞，但不會(huì)在B細(xì)胞中，以及在基質(zhì)細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞)中。受體的表達(dá)依細(xì)胞分化或活化的狀態(tài)而定。因此，在T細(xì)胞中，CD45RO+細(xì)胞表達(dá)較大數(shù)目的CCR1，勝過(guò)CD45RO-細(xì)胞。單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞時(shí)，伴隨著CCR1的向上調(diào)節(jié)和CCR2的向下調(diào)節(jié)。IL-10向上調(diào)節(jié)單核細(xì)胞上的CCR1,而TLR2與TLR4的刺激使其向下調(diào)節(jié)。在樹(shù)突細(xì)胞中，未成熟細(xì)胞表達(dá)高含量的CCR1。在成熟之后，CCR1被CCR7置換。IFNy與GM-CSF向上調(diào)節(jié)CCR1在嗜中性白血球上的表達(dá)。IL-2，IL-4，IL-10及IL-12增加，而TCR的刺激向下調(diào)節(jié)CCR1在T細(xì)胞上的表達(dá)。己報(bào)告多種趨化因子會(huì)以高親和力結(jié)合CCR1CCL3，CCX3IJ,CCL5，CCL6，CCU7,C(X9，CCX10,C(X14,CCL16,C(X23。趨化因子CCL3/MIP-1a顯然是最為熟知的CCR1配位體，且可能是活體內(nèi)最有關(guān)聯(lián)者。結(jié)合研究己測(cè)定出NH2-末端胞外功能部位與此受體的第三細(xì)胞外環(huán)兩者均含有CCL3的結(jié)合位置。已報(bào)告CCL3在多種疾病中扮演一項(xiàng)角色，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎*、肌炎、異位性皮炎、皮膚利什曼病、過(guò)敏性氣喘*、肺纖維變性*、肉狀瘤病、支氣管炎、急性呼吸困難綜合征、系統(tǒng)硬化、呼吸道病毒感染*、幽門(mén)螺旋桿菌、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝炎/肝硬化、肝臟移植排斥、絲球體性腎炎*、腎移植排斥*、與透析相關(guān)的淀粉樣變性病、敗血病*、動(dòng)脈粥樣硬化*、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE"、急性冠狀綜合征、嗜曙紅血球過(guò)多、HIV感染、瘧疾、再生障礙性貧血、慢性髓樣白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓樣白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征、多發(fā)性硬化*、阿耳滋海默氏疾病*、精神分裂癥、躁狂抑郁病、細(xì)菌腦膜炎、Behcet氏疾病、心臟移植排斥*。由于CCL3可同時(shí)結(jié)合CCR1與CCR5，故CCR1被證實(shí)也對(duì)其發(fā)揮作用的疾病以星號(hào)指示[參閱MentenP，WuytsA，VanDamme，J.Macrophageinflammatoryprotein國(guó)l.Cytokine&GrowthfactorReviews.2002;13:455-481]利用趨化因子受體的小分子拮抗劑，已證實(shí)為在動(dòng)物模式中治療炎性癥狀的有效途徑。目前已發(fā)現(xiàn)8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基的某些N-酰胺衍生物為新穎有效的CCR1拮抗劑，且因此可用于治療或預(yù)防容易在CCR1受體的拮抗作用下得到改善的疾病。本發(fā)明的另外的目的是提供一種制備該化合物的方法；包含有效量的該化合物的醫(yī)藥組合物；該化合物在藥劑制造上的用途，該藥劑用于治療容易在趨化因子受體的拮抗作用，特別是在CCR1受體的拮抗作用下得到改善的病理學(xué)癥狀或疾?。恢委熑菀自贑CR1受體的拮抗作用下得到改善的病理學(xué)癥狀或疾病的方法，其包括對(duì)需要治療的患者施用本發(fā)明化合物?？梢员景l(fā)明的CCR1受體拮抗劑治療的較佳疾病或病理學(xué)癥狀為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性氣喘、肺纖維變性、絲球體性腎炎、腎移植排斥、敗血病、動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化及阿耳滋海默氏疾病。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明涉及新穎的式(I)8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基的N-酰胺衍生物(I)其呈游離堿、藥學(xué)上可接受的鹽或兩性離子形式，其中n為整數(shù)l至4m為整數(shù)l至3p為整數(shù)0至2R1，112及^各自獨(dú)立表示氫原子或直鏈或支鏈q.4烷基Q表示純化學(xué)鍵，或一種基團(tuán)，選自-CONR9-、-OCONR9-、-NR9CONR10-、-NR9-、-NR9COO-、-O-、-S02NR9-及-NR9COW與R"各自獨(dú)立表示氫原子或直鏈或支鏈C卜4烷基RA表示氫原子，或一種基團(tuán)，選自直鏈或支鏈C卜4垸基，其為未經(jīng)取代，或被選自-COOH、苯基或-SCH3的基團(tuán)取代，其附帶條件是，當(dāng)m為2或3時(shí)，只有一個(gè)W如上文所定義，而其余W為氫原子RS與RG各自獨(dú)立表示氫原子、直鏈或支鏈C"4垸基或苯基，或'W與R"艮它們所連接的碳原子一起形成<:3.8環(huán)垸基R〃與RS各自獨(dú)立表示氫或鹵原子或C卜4烷氧基A表示式(i)或(ii)基團(tuán)D表示純化學(xué)鍵，或選自-0-與-<:112(:112-的基團(tuán)'RH表示氫或鹵原子，或一種基團(tuán)，選自(a)直鏈或支鏈C卜4垸基，其未經(jīng)取代，或被羥基、氰基、苯基或-CONRaRb基團(tuán)取代，其中Ra與Rb獨(dú)立選自氫原子與C卜4烷基，(b)羥基、苯氧基或直鏈或支鏈C卜4垸氧基，(c)硝基，(d)羥羰基或直鏈或支鏈q.4烷氧羰基，(e)-NRcRd基團(tuán)，其中Rc表示氫原子或直鏈或支鏈C卜4烷基，且Rd表示氫原子、直鏈或支鏈Cb4烷基，或苯基，其視情況被一個(gè)或多個(gè)選自-CF3與鹵原子的基團(tuán)取代，(f)-NHCORe基團(tuán)，其中Re表示一種基團(tuán)，選自-NH2，直鏈或支鏈C卜4烷基，其未經(jīng)取代或被一個(gè)或多個(gè)氟原子或-NH2、直鏈或支鏈C^4烯基及3-哌啶基取代，(g)-CONRcRf基團(tuán)，其中Rc如前文所定義，且Rf為選自氫原子、直鏈或支鏈C"4烷基及4-哌啶基的基團(tuán)，或Rc與Rf跟它們所連接的氮原子一起形成哌啶基，其可未經(jīng)取代或被選自-NH2、-CONH2、-012皿2及-CH2NHCOCF3的基團(tuán)取代，(h)-NHS02Rg基團(tuán)，其中Rg選自包括直鏈或支鏈C卜4垸基與C卜4垸基苯基，及(i)胍基；R^各自獨(dú)立表示氰基、直鏈或支鏈C卜4垸基、直鏈或支鏈q.4垸氧基、鹵原子或-CF3基團(tuán)或Rn與其中一個(gè)R"形成甲烷二醇基團(tuán)q為整數(shù)0至2'RU表示氫原子或直鏈或支鏈q.4垸基R"各自獨(dú)立表示氫或鹵原子。本發(fā)明的其它方面為a)醫(yī)藥組合物，其包含有效量的該化合物，b)該化合物在藥劑制造上的用途，該藥劑用于治療容易在CCR1受體的拮抗作用下得到改善的疾??；c)治療容易在CCR1受體的拮抗作用下得到改善的疾病的方法，其方法包括對(duì)需要治療的患者施用本發(fā)明化合物。在本文中使用的C卜4烷基一詞包含直鏈或支鏈基團(tuán)，具有l(wèi)至4個(gè)碳原子。實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基及叔丁基。在本文中使用的C^8環(huán)烷基一詞包含脂環(huán)族、單環(huán)狀、飽和基團(tuán)，具有3至8個(gè)碳原子。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。在本文中使用的q-4垸氧基包含線性或支鏈含氧基團(tuán)，各具有1至4個(gè)碳原子的烷基部分。較佳的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基在本文中使用的鹵原子一詞包含典型的為氟、氯或溴原子，最佳為氯為前綴使用時(shí)，具有相同意義。在本文中使用的藥學(xué)上可接受的鹽一詞包含與藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。藥學(xué)上可接受的酸類包括無(wú)機(jī)酸類和有機(jī)酸類，無(wú)機(jī)酸類如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸，有機(jī)酸類如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、苯乙醇酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、基、正丙氧基、異丙氧氯、氟、溴或碘原子，或氟。鹵基一詞，當(dāng)作苯甲酸、醋酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷Ｋ帉W(xué)上可接受的堿包含堿金屬(例如鈉或鉀)與堿土金屬(例如鈣或鎂)的氫氧化物，及有機(jī)堿類，例如垸基胺類、芳垸基胺類及雜環(huán)族胺類。根據(jù)本發(fā)明的其它較佳的鹽為季銨化合物，其中一當(dāng)量陰離子(X-)與N原子的正電荷締合。X-可為各種無(wú)機(jī)酸陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有機(jī)酸的陰離子，例如醋酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋(píng)果酸根、苯乙醇酸根、三氟醋酸根、甲烷磺酸根及對(duì)甲苯磺酸根。X-較佳為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、醋酸根、順丁烯二酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟醋酸根的陰離子。X-更佳為氯離子、溴離子、三氟醋酸根或甲烷磺酸根。在本文中使用的N-氧化物是使用合宜的氧化劑，由存在于分子中的叔胺類或亞胺類形成。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，Q表示選自-CONR9-、-0-及-^^90>的基團(tuán)。其中Q選自-CONR9-與-O-的化合物特佳。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，n為1。根據(jù)本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，RS為氫原子或甲基。其中W為氫原子的化合物特佳。根據(jù)本發(fā)明的另一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，W各自獨(dú)立表示氫原子，且W選自氫原子與甲基。其中R1與R2兩者均為氫原子的化合物特佳。根據(jù)本發(fā)明的又一項(xiàng)具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，W為氫原子。根據(jù)本發(fā)明的又一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，W各自獨(dú)立表示氫原子或甲基。其中W為氫原子的化合物特佳。根據(jù)本發(fā)明的又一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，RS與W各自獨(dú)立表示氫原子或苯基。根據(jù)本發(fā)明的另一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，A表示式(i)基團(tuán)，且RH表示氫或鹵原子，或一種基團(tuán)，其選自(a)甲基，其被-CONRaRb基團(tuán)取代，其中Ra與Rb獨(dú)立選自氫原子與C卜4烷基，(b)羥基或苯氧基，(c)硝基，(d)甲氧羰基，(e)-NHRd基團(tuán)，其中Rd表示氫原子、甲基，或苯基，其被一個(gè)或多個(gè)選自-CF3與鹵原子的基團(tuán)取代，(f)-NHCORe基團(tuán)，其中Re表示一種基團(tuán)，其選自-NH2，-CF3，及直鏈C卜4垸基，其未經(jīng)取代或被-NH2基團(tuán)取代，(g)-CONHRf基團(tuán)，其中Rf為選自氫原子、甲基及4-哌啶基的基團(tuán)，或Rc與Rf跟它們所連接的氮原子一起形成哌啶基，其可未經(jīng)取代或被選g-NH2、-CONH2-及-CH2NH2的基團(tuán)取代，(h)-朋8021^基團(tuán)，其中Rg選自包括甲基與甲基苯基的基團(tuán)，及(i)胍基。特佳的是，R^表示氫或鹵原子，或一種基團(tuán)，其選自(a)甲基，其被-CONRaRb基團(tuán)取代，其中Ra與Rb獨(dú)立選自氫原子與C卜4垸基，(c)硝基，(f)-NHCORe基團(tuán)，其中Re表示一種基團(tuán)，其選自-NH2，-CF3，及直鏈C卜4垸基，其未經(jīng)取代或被-NH2基團(tuán)取代，(g)-CONHRf基團(tuán)，其中Rf為選自氫原子、甲基及4-哌啶基的基團(tuán)，或Rc與Rf跟它們所連接的氮原子一起形成哌啶基，其可未經(jīng)取代或被選自-NH2、-CONH2-及-CH2NH2的基團(tuán)取代，(h)-NHS02Rg基團(tuán)，其中Rg選自包括甲基與甲基苯基的基團(tuán)，及(i)胍基。根據(jù)本發(fā)明的另一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，Q表示氧原子，A表示式(i)基團(tuán)，q為l或2，及RH表示一種基團(tuán)，其選自(a)甲基，其被-CONRaRb基團(tuán)取代，其中Ra與Rb獨(dú)立選自氫原子與C卜4烷基，(b)-NRcRd基團(tuán)，其中Rc表示氫原子或直鏈或支鏈C卜4烷基，且Rd表示氫原子、直鏈或支鏈C卜4垸基，或苯基，其視情況被一個(gè)或多個(gè)選自-CF3與鹵原子的基團(tuán)取代，(c)-NHCORe基團(tuán)，其中Re表示一種基團(tuán)，其選自-NH2，直鏈或支鏈C卜4烷基，其未經(jīng)取代或被一個(gè)或多個(gè)氟原子或-NH2、直鏈或支鏈C卜4烯基及3-哌啶基取代，(d)-CONRcRf基團(tuán)，其中Rc如前文所定義，且Rf為選自氫原子、直鏈或支鏈C卜4垸基及4-哌啶基的基團(tuán)，或Rc與Rf跟它們所連接的氮原子一起形成哌啶基，其可未經(jīng)取代或被選自-NH2、-CONH2、《112^12及-(:1^2順(:(^^3的基團(tuán)取代，(e)-NHS02Rg基團(tuán)，其中Rg選自包括C"4烷基與Cb4烷基苯基的基團(tuán)，及(f)胍基。根據(jù)本發(fā)明的又一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，A表示式(i)基團(tuán)，且R^各自獨(dú)立表示鹵原子或-CF3基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的又一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，A表示式(i)基團(tuán)，且q為整數(shù)0至l。根據(jù)本發(fā)明的又一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，A表示式(ii)基團(tuán)，且R"表示氫原子或甲基。根據(jù)本發(fā)明的又一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，A表示式(ii)基團(tuán)，且R"表示氫原子或氯原子。根據(jù)本發(fā)明的又一項(xiàng)較佳具體實(shí)施方式，在式(I)化合物中，基團(tuán)其中W表示氟或氯原子，且R8表示氫或氯原子。特佳者為其中W表示氯原子，且RS表示氫原子的化合物。本發(fā)明特定的具體化合物包括5-氯鄰國(guó)((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-基氨基)-3-氧代丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺3-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺5-氯-2-(4《(3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基M-氧代丁氧基)-N-甲基苯甲酰胺N1-((3-內(nèi)向>8《4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-N3-(3-氯苯基)丙二酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氟節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基苯甲酰胺2-(4-溴-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并表示基團(tuán)[3.2.1〗辛-3-基)乙酰胺2-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)誦8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺2-(2-(2-氨基-2-氧代基乙基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛國(guó)3-基)乙酰胺2-(5-氯畫(huà)2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛隱3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-氟-2-脲基苯氧基)乙酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺2-(2-乙酰胺基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((l-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)"8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲?；?哌啶-3-基)甲基)-2,2，2-三氟乙酰胺2-(2-(3-(氨基甲基)哌啶-l-羰基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2,1]辛-3-基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氯苯基氨基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-(羥甲基)苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-甲基-2-(甲氨基)苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺N-(2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2,1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2,1]辛-3-基)-2-(4-甲基-2-硝基苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2,1]辛-3-基)-2-(4-氟-2-硝基苯氧基)乙酰胺4-乙酰胺基-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-氰基苯氧基)乙酰胺2-(2-((3-內(nèi)向》8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺2-(苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮-雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺2-(2-(4-氮基哌啶-l-羰基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺1-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲?；?哌啶-3-羧酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸2-(4-氯-2-硝基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-氨基-N-(S-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基彈基)乙酰胺3-氨基-N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3,2.1〗辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酰胺N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)哌啶-3-羧酰胺N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2，2,2-三氟乙酰胺2-(4-氯-2-(甲基磺酰胺基)苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-(4-氯-2-胍基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N畫(huà)((3畫(huà)外向)-8-(4-氯芐基)-8畫(huà)氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((3畫(huà)內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3,2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基>1-(4-氯苯基)環(huán)戊烷羧酰胺2,7-二氯-1^-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-卩占噸-9-羧酰胺5-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并卩.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-脲基苯甲酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-(3-氯苯基)脲基)乙酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-苯氧基苯甲酰胺N-(2-(((3誦內(nèi)向)國(guó)8-((4墨氯芐基)隱8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羧酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9-甲基-9H-芴-9-羧酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2,2-二苯基乙酰胺2-氨基-N-(2-((3-rt向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9-甲基-9H-^噸-9-羧酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-基)-2-(2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3,2.1]辛-3-基)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)乙酰胺N-(3-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺3-溴-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺5-氯一N-(2-((3-內(nèi)向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛畫(huà)3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酰胺5-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰胺3，4-二氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3隱基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基苯甲酰胺2,5-二氯->1-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(羥基(苯基)甲基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(氰基甲基)苯甲酰胺5-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺3-氯—N-(3-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基》8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺3-氯-N-((R)-l-((3Jh向》8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基氨基)-l-氧代丙垸-2-基)苯甲酰胺N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(R)-3-(3-氯苯甲酰胺基)-4-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-4-氧代丁酸N-((S)-l-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺3-氯-N-((S)-l-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷_(kāi)2-基)苯甲酰胺3一氯-^(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺N-((S)-l-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-((S)-l-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-4-(甲硫基)-l-氧代丁-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(3-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-((S)--((3-外向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)_4-甲基-l-氧代戊垸-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)隱8-(3,4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氟代芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-節(jié)基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3陽(yáng)基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺3-氯-1^-(2-((3-內(nèi)向)-8-(2，4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(l-(4-氯苯基)乙基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯->^-(2-((3-內(nèi)向)-8-(l-(4-氯苯基)丙基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯-N畫(huà)(2-氧代-2-((3-內(nèi)向)-8-(3-苯基丙基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-基氨基)乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(3,4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(2,4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2,1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基>2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-甲氧基節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-羥基苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-咕噸-9-羧酰胺2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺3-氯-N-((S)-l-((3-rt向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙垸-2-基)苯甲酰胺3-氯-N-(3-((3-內(nèi)向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(R)-3-(3-氯苯甲酰胺基)-4-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-4-氧代丁酸3-氯-N-((R)-l-((3^向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺(R)-3-(3-氯苯甲酰胺基)-4-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)畫(huà)8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-4-氧代丁酸N-(2畫(huà)((3-內(nèi)向)-8-(4-氟節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺其中顯著重要者為5-氯-2-(3-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺3-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺5-氯-2-(4-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-4-氧代丁氧基)-N-甲基苯甲酰胺N1-((3-內(nèi)向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-N3-(3-氯苯基)丙二酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向>8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基苯甲酰胺2-(4-溴-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-(5-氯-2陽(yáng)(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-酮乙氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺2-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基)乙酰胺2-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-氟-2-脲基苯氧基)乙酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺2-(2-乙酰胺基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3,2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((l-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲?；?哌啶-3-基)甲基)-2，2,2-三氟乙酰胺2-(2-(3-(氨基甲基)哌啶小羰基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氯苯基氨基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)畫(huà)8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛畫(huà)3-基)-2-(4匪甲基-2-(甲氨基)苯氧基)乙酰胺5-氯-2畫(huà)(2-((3畫(huà)內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺2-(2-(4-氨基哌啶-l-羰基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺1-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺5-氯鄰-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并卩.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸2-(4-氯-2-硝基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)畫(huà)8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并〖3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-氨基-N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺3-氨基-N-(S-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酰胺N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)哌啶-3-羧酰胺N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺2-(4-氯-2-(甲基磺酰胺基)苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-(4-氯-2-胍基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-l-(4-氯苯基)環(huán)戊烷羧酰胺2,7-二氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3畫(huà)基氨基)-2-氧代乙基)-9H-咕噸-9-羧酰胺5畫(huà)氯腸N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-脲基苯甲酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-(3-氯苯基)脲基)乙酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-苯氧基苯甲酰胺N-(2-(((3-內(nèi)向》8-((4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-10,ll-二氫、5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羧酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4、氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9-甲基-9H-芴-9-羧酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2,2-二苯基乙酰胺2-氨基-N-(2-((3陽(yáng)內(nèi)向)-8-(4隱氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3國(guó)基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9-甲基-9H-卩占噸-9-羧酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛隱3-基)-2-(2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)乙酰胺3-溴-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺5-氯-1^-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基氮基)-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酰胺5-氯->1-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰胺3,4-二氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯一N-(3-((3-外向>8-(4-氯芐基)-8誦氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺3-氯-N-((R)-l-((3-外向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙垸-2-基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(3，4-二氯芐基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯-^(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(3，4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-羥基苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺3-氯-N-((S)-l-((3^向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺具體實(shí)施方式本發(fā)明化合物可借由下文所述方法之一制成。方法l已發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示一個(gè)純化學(xué)鍵或選自-0-與->^9(:0-的基團(tuán)。步驟a:使N-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基乙酰胺(IV)與式(V)化合物反應(yīng)，其中Gi表示卣原子，較佳為氯原子，該反應(yīng)在極性非質(zhì)子性溶劑譬如丙酮中，歷經(jīng)2至24小時(shí)，在回流下，于堿譬如三乙胺存在下，產(chǎn)生化合物(VI)。步驟b:在室溫下，在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，用氫氧化鈉水溶液使化合物(VI)水解2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VII)。步驟C:使用標(biāo)準(zhǔn)偶合條件，使化合物(VII)與化合物(VIII)反應(yīng)，其中G2表示-OH基團(tuán)或鹵原子。例如，當(dāng)G2為OH時(shí)，此反應(yīng)可使用l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC'HC1)與1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)，在極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下進(jìn)行5至48小時(shí)。在替代方式中，反應(yīng)亦可在甲苯中，于回流下進(jìn)行。在一種替代方式中，當(dāng)G2為鹵原子譬如氯原子時(shí)，此反應(yīng)可在極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷或THF中，于堿譬如三乙胺存在下，在室溫下進(jìn)行0.5至24小時(shí)。在又一種替代方式中，當(dāng)p為0，Q為NHCO，m為1，且W為氫時(shí)，式(VIIIc)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(VHIc)被其式(II)所示前體置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其可按方法13中所述獲得，且反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑譬如甲苯中，于回流下進(jìn)行12至48小時(shí)。方法2已發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示選自-0-與-NR"-的基團(tuán)。cfz、n'歩驟a:使N-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基乙酰胺(IV)與式(V)化合物反應(yīng)，其中A表示鹵原子，較佳為氯原子，該反應(yīng)在極性非質(zhì)子性溶劑譬如丙酮中，歷經(jīng)2至24小時(shí)，在回流下，在堿譬如三乙胺存在下，產(chǎn)生化合物(VI)。步驟b:在室溫下，，在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，用氫氧化鈉水溶液使化合物(VI)水解2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VII)。步驟C:化合物(X)可經(jīng)由使化合物(VII)與式(IX)化合物在極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下，于堿譬如三乙胺存在下歷經(jīng)18至30小時(shí)的反應(yīng)而獲得，其中03與04兩者表示氯原子。步驟d:當(dāng)Q為-NR1G-時(shí)，式(I)化合物可經(jīng)由使化合物(X)與式(XI)化合物在使用堿，譬如碳酸鉀的情況下，在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中，于50至70°C下，歷經(jīng)36至48小時(shí)的反應(yīng)而獲得，其中G5表示-NHR9基團(tuán)。當(dāng)Q為-O-時(shí)，式(I)化合物可經(jīng)由使化合物(X)與式(XI)化合物在使用堿，譬如碳酸鉀的情況下，在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中，于50-60'C下，歷經(jīng)3小時(shí)與72小時(shí)間的反應(yīng)而獲得，其中GS表示-OH基團(tuán)。方法3己發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示-O-基團(tuán)，且W為氫原子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(I)步驟a:使N-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基乙酰胺(IV)與式(V)化合物反應(yīng)，其中^表示鹵原子，較佳為氯原子，該反應(yīng)在回流下，于極性非質(zhì)子性溶劑譬如丙酮中，歷經(jīng)2至24小時(shí)，于堿譬如三乙胺存在下，產(chǎn)生化合物(VI)。歩驟b:在室溫下，，在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，用氫氧化鈉水溶液使化合物(VI)水解2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VII)。步驟C:化合物(XII)可經(jīng)由使已預(yù)先在二甲基甲酰胺中膨潤(rùn)的苯甲醛官能化的樹(shù)脂(IRORIBAL樹(shù)脂)與化合物(VII)和氰基硼氫化鈉在二甲基甲酰胺/醋酸(99:l)中的懸浮液反應(yīng)而獲得?？商砑舆^(guò)量全氟十氫萘。將反應(yīng)混合物在50-60°C下攪拌12-24小時(shí)，并過(guò)濾樹(shù)脂(XII),以二甲基甲酰胺(3X)、AcOH/二甲基甲酰胺(P/。)(2X)、二甲基甲酰胺(1X)、N,N-二異丙基乙胺/二甲基甲酰胺(5%)(2X)、二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(IX)、甲醇(IX)、乙醚(2X)洗滌，并在真空中，于35。C下干燥。步驟d:化合物(XIII)可經(jīng)由使化合物(XII)與式(IX)化合物反應(yīng)而獲得，其中G3表示-OH基團(tuán)，且G4表示溴原子，該反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于室溫下歷經(jīng)1至8小時(shí)，使用N，N*-二異丙基碳二亞胺。步驟e:接著，化合物(XIV)可經(jīng)由使化合物(XIH)與式(XI)化合物反應(yīng)而獲得，其中Gs表示-OH基團(tuán)，該反應(yīng)在二甲亞砜/l-甲基四氫吡咯-2-酮l:l中，并在堿譬如l，8-二氮雙環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，于室溫下歷經(jīng)60至80小時(shí)。使用標(biāo)準(zhǔn)條件，使化合物(XIV)自樹(shù)脂解離，譬如添加至二氯甲垸/三氟醋酸氾20(50:50:1)或三氟醋酸氾20(95:5)的溶液中，且于室溫下反應(yīng)1至3小時(shí)，以產(chǎn)生最后的化合物(I)。方法4己發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示基團(tuán)-O-，W表示氫原子，且直接連接至苯環(huán)的碳原子上的R:取代基為氫原子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(XIV)歩驟a:化合物(IV)與氯甲酸烯丙酯(XV)的反應(yīng)，在堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于室溫下歷經(jīng)io至18小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XVI)。步驟b:化合物(XVI)在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，在室溫下用氫氧化鈉水溶液處理2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XVII)。步驟C:化合物(XVIII)可經(jīng)由使已預(yù)先在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中膨潤(rùn)的苯甲醛官能化樹(shù)脂(IRORIBAL樹(shù)脂)與化合物(XVII)和醋酸在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中的溶液反應(yīng)而獲得。將混合物在室溫下攪拌1至4小時(shí)。添加氰基硼氫化鈉在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中的溶液，并將混合物于室溫下進(jìn)一步攪拌12至24小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂(XVm)，以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)洗滌，并在真空中，于室溫下干燥。步驟d:化合物(XVIII)與化合物(IX)的反應(yīng)(其中G3表示-OH基團(tuán)，且G"表示溴原子)，使用N，N'-二異丙基碳二亞胺，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于室溫下歷經(jīng)1至8小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XIX)。步驟e:化合物(XX)可經(jīng)由使化合物(XIX)與化合物(XI)反應(yīng)而獲得，其中GS表示-OH基團(tuán)，該反應(yīng)在堿譬如1，8-二氮雙環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，在二甲亞砜/l-甲基四氫吡咯-2-酮l:1中，在室溫下歷經(jīng)2至6天。步驟f:化合物(XX)的烯丙氧基羰基(alloc)保護(hù)基可使用二甲氨基硼烷與四(三苯膦)鈀脫去，在極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲垸中，于室溫下歷經(jīng)40至60分鐘，產(chǎn)生化合物(XXI)。步驟g:化合物(XXI)與其相應(yīng)經(jīng)取代的苯基酮基衍生物(XXXIV)的反應(yīng)，使用催化量的酸，譬如醋酸，與還原劑，譬如三乙酰氧基硼氫化鈉，在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中，于室溫下歷經(jīng)12至24小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XIV)。步驟h:使用標(biāo)準(zhǔn)條件，使化合物(XIV)自樹(shù)脂解離，譬如添加至二氯甲烷/三氟醋酸氾20(50:50:1)或三氟醋酸氾20(95:5)溶液中，且于室溫下反應(yīng)1至3小時(shí)，以產(chǎn)生最后的化合物(I)。方法5已發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示一個(gè)純化學(xué)鍵，W表示氫原子，且直接連接至苯環(huán)的碳原子上的W取代基為氫原子。步驟a:化合物(IV)與氯甲酸烯丙酯(XV)的反應(yīng)，在堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于室溫下歷經(jīng)10至18小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XVI)。步驟b:化合物(XVI)在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，在室溫下用氫氧化鈉的水溶液處理2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XVII)。步驟c:化合物(xvni)可經(jīng)由使已預(yù)先在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中膨潤(rùn)的苯甲醛官能化樹(shù)脂(IRORIBAL樹(shù)脂)與化合物(XVII)和醋酸在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中的溶液反應(yīng)而獲得。將混合物在室溫下攪拌1至4小時(shí)。添加氰基硼氫化鈉在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中的溶液，并將混合物進(jìn)一步于室溫下攪拌12至24小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂(XVIII)，以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)洗滌，并在真空中，于室溫下干燥。步驟d:化合物(XVIII)與化合物(VIII)的反應(yīng)(其中G2表示-OH基團(tuán))在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的N，N'-二異丙基碳二亞胺存在下，在30-60'C下歷經(jīng)12至24小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XX)。步驟e:化合物(XX)的烯丙氧基羰基(alloc)保護(hù)基可使用二甲氨基-硼垸與四(三苯膦)鈀，在極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下解離40至60分鐘，以獲得化合物(XXI)。步驟f:化合物(XXI)與其相應(yīng)經(jīng)取代的苯基酮基衍生物(XXXIV)的反應(yīng)，使用催化量的酸，譬如醋酸，與還原劑，譬如三乙酰氧基硼氫化鈉，在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中，于室溫下歷經(jīng)12至24小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XIV)。步驟g:使用標(biāo)準(zhǔn)條件，使化合物(XIV)自樹(shù)脂解離，譬如添加至二氯甲烷/三氟醋酸/1120(50:50:1)或三氟醋酸/1120(95:5)的溶液中，且于室溫下反應(yīng)1至3小時(shí)，以產(chǎn)生最后的化合物(I)。方法6已發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示選自-CONR9-、-OCONR9-、-NR9CONRi0-及-SO2NR9畫(huà)的基團(tuán)。(i)歩驟a:化合物(IV)與化合物(V)(其中&表示鹵原子，較佳為氯原子)和堿譬如三乙胺的反應(yīng)在極性非質(zhì)子性溶劑譬如丙酮中，在回流下歷經(jīng)2至24小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VI)。步驟b:化合物(VI)在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，在室溫下用氫氧化鈉水溶液處理2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VII)o步驟C:化合物(VII)可經(jīng)由與化合物(XXII)反應(yīng)，而被轉(zhuǎn)化成化合物(xxm)，其中GS表示任何標(biāo)準(zhǔn)胺保護(hù)基，譬如叔丁氧羰基(BOC)，使用l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)與l-羥基苯并三唑水合物(HOBt)，于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲垸中，在室溫下歷經(jīng)36至60小時(shí)。步驟d:化合物(XXIII)的N-保護(hù)基可借由標(biāo)準(zhǔn)條件脫去，而產(chǎn)生化合物(XXIV)。如果保護(hù)基為叔丁氧羰基(BOC),則使用三氟醋酸處理，在室溫下歷經(jīng)30至60分鐘，以獲得化合物(XXIV)。步驟e:化合物(XXIV)可與化合物(XI)反應(yīng)，以獲得化合物(I)。當(dāng)Q為-CONR、基團(tuán)時(shí)，-GS表示-COOH基團(tuán)，且反應(yīng)于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)與1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)存在下，在極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，或于N，N'-羰基二咪唑(CDI)與4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃或二氯甲烷中，于室溫下進(jìn)行2小時(shí)至48小時(shí)。在一種替代方式中，基團(tuán)GS表示-COX基團(tuán)，其中X為鹵原子，譬如氯，且此反應(yīng)于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下，于堿譬如三乙胺存在下進(jìn)行0.5至24小時(shí)。當(dāng)Q為-OCONR、時(shí)，基團(tuán)GS表示-OCOX基團(tuán)，其中X為卣原子，譬如氯，且反應(yīng)于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下，于堿譬如三乙胺存在下進(jìn)行2至24小時(shí)。當(dāng)Q為-NHCONR"-基團(tuán)時(shí)，GS表示-NOO基團(tuán)，且反應(yīng)于堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷、乙醚或THF中，在室溫下進(jìn)行1至24小時(shí)。當(dāng)Q為-NI^CONR"-基團(tuán)時(shí)，GS表示-NI^COCl，且反應(yīng)可于堿存在下，在極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。特定條件的實(shí)例是使用N,N-二異丙基乙胺(DIEA)作為堿，在二氯甲烷中，于室溫下歷經(jīng)2至24小時(shí)，且使用THF中的三乙胺，于回流下歷經(jīng)2至24小時(shí)。當(dāng)Q為-S02NR、基團(tuán)時(shí)，GS表示-S02C1，且反應(yīng)于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲垸中，在室溫下，于堿譬如三乙胺存在下進(jìn)行2至24小時(shí)。方法7已發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示選自-CONR9-、-OCONR9-、->4119(:0>^10-及-502>4119-的基團(tuán)，R3表示氫原子，且直接連接至苯環(huán)的碳原子上的112取代基為氫原子。步驟a:化合物(IV)與氯甲酸烯丙酯(XV)的反應(yīng)，在堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于室溫下歷經(jīng)io至18小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XVI)。步驟b:化合物(XVI)在極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，在室溫下用氫氧化鈉水溶液處理2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XVII)。步驟C:化合物(XVIII)可經(jīng)由已預(yù)先在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中膨潤(rùn)的苯甲醛官能化樹(shù)脂(IRORIBAL樹(shù)脂)與化合物(XVII)和醋酸在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中的溶液反應(yīng)而獲得。將混合物在室溫下攪拌1至4小時(shí)。添加氰基硼氫化鈉在二甲基甲酰胺/甲醇(8:2)中的溶液，并將混合物進(jìn)一步于室溫下攪拌12至24小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂(XVin)，以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)洗滌，并在真空中，于室溫下干燥。步驟d:化合物(XVIII)與化合物(XXII)的反應(yīng)[其中GS表示標(biāo)準(zhǔn)胺保護(hù)基，譬如(9H-芴-9-基甲氧基)羰基(FMOC)]，使用N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于50-60'C下歷經(jīng)20至30小時(shí)，然后視情況在室溫下，最長(zhǎng)歷經(jīng)至48小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XXV)。步驟e:化合物(XXV)的胺保護(hù)基可借由標(biāo)準(zhǔn)條件脫去，而產(chǎn)生化合物(XXVI)。如果保護(hù)基為(9H-芴-9-基甲氧基)羰基(Fmoc)，則以哌啶在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中的20%溶液，于室溫下處理40至60分鐘。步驟f:化合物(XXVI)可與化合物(XI)反應(yīng)，以獲得化合物(XX)。其中Q為-CONR9-基團(tuán)，GS表示-COOH基團(tuán)，且反應(yīng)于N,N'-二異丙基碳二亞胺存在下，在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:l或THF中，于30-60'C下進(jìn)行12至24小時(shí)，而產(chǎn)生化合物(XX)。當(dāng)Q為-OCONR、基團(tuán)時(shí)，G5表示-OCOC1基團(tuán)，且反應(yīng)在堿存在下，于極性非質(zhì)子性溶劑中，在室溫下進(jìn)行2至24小時(shí)。特定條件的實(shí)例為使用在二氯甲烷中作為堿的N,N-二異丙基乙胺(D正A)，且使用THF/二氯甲烷(l:l)中的三乙胺。當(dāng)Q為-NHCONR"-基團(tuán)時(shí)，GS表示-NOO基團(tuán)，且反應(yīng)在堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，于室溫下進(jìn)行12至24小時(shí)。當(dāng)Q為-NI^CONR"-基團(tuán)時(shí)，G5表示-NR9COC1，且反應(yīng)可在堿譬如三乙胺存在下，于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下進(jìn)行12至24小時(shí)。當(dāng)Q為-SO;2NR、基團(tuán)時(shí)，GS表示-S02C1基團(tuán)，且反應(yīng)于恥啶/二氯甲烷(l:l)中，在室溫下進(jìn)行6至24小時(shí)。步驟g:化合物(XX)的烯丙氧基羰基(alloc)保護(hù)基可使用二甲氨基-硼垸與四(三苯膦)鈀進(jìn)行脫保護(hù)，于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下歷經(jīng)40至60分鐘，以獲得化合物(XXI)。步驟h:化合物(XXI)與其相應(yīng)經(jīng)取代的苯基酮基衍生物(XXXIV)的反應(yīng)，使用催化量的酸，譬如醋酸，與還原劑，譬如三乙酰氧基硼氫化鈉，在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中，在室溫下歷經(jīng)12至24小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XIV)。步驟i:使用標(biāo)準(zhǔn)條件，使化合物(XIV)自樹(shù)脂解離，譬如添加至二氯甲烷/三氟醋酸氾20(50:50:1)或三氟醋酸氾20(95:5)的溶液中，并于室溫下反應(yīng)1至3小時(shí)，以產(chǎn)生最后的化合物(I)。方法8己發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示選自-CONR9-、-OCONR9-、-NR9CONR1()-及-S02NR9-的基團(tuán)，且步驟a:化合物(IV)與其相應(yīng)鹵基衍生物(V)的反應(yīng)(其中d表示鹵原子，較佳為氯原子)，在堿譬如三乙胺存在下，在極性非質(zhì)子性溶劑譬如丙酮中，于回流下歷經(jīng)2至24小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VI)。步驟b:化合物(VI)在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，在室溫下用氫氧化鈉水溶液處理2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VII)。步驟C:化合物(XII)可經(jīng)由己預(yù)先在二甲基甲酰胺中膨潤(rùn)的苯甲醛官能基化樹(shù)脂(IRORIBAL樹(shù)脂)與化合物(VII)和氰基硼氫化鈉在二甲基甲酰胺/醋酸(99:l)中的懸浮液反應(yīng)而獲得?？商砑舆^(guò)量全氟十氫萘。將反應(yīng)混合物在50-60°C下攪拌12-24小時(shí)，并過(guò)濾樹(shù)脂(XII)，以二甲基甲酰胺(3X)、AcOH/二甲基甲酰胺(1%)(2X)、二甲基甲酰胺(1X)、N，N-二異丙基乙胺/二甲基甲酰胺(5%)(2X)、二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(IX)、甲醇(IX)、乙醚(2X)洗滌，并在真空中，于35'C下干燥。步驟d:化合物(XXVII)可經(jīng)由化合物(XII)與化合物(XXII)的反應(yīng)而獲得，其中GS為標(biāo)準(zhǔn)胺保護(hù)基，譬如(9H-芴-9-基甲氧基)羰基(FMOC)，該反應(yīng)使用N，N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于50-60°C下歷經(jīng)約20至30小時(shí)，然后視情況在室溫下，最長(zhǎng)歷經(jīng)至48小時(shí)。步驟e:化合物(XXVII)的N-保護(hù)基可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)條件脫去，而產(chǎn)生化合物(XXVIII)。如果保護(hù)基為(9H-芴-9-基甲氧基)羰基(Fmoc)，則以哌啶在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中的20%溶液，在室溫下處理40至60分鐘，產(chǎn)生化合物(XXVIII)?；衔?XXVIII)可與化合物(XI)反應(yīng)，而產(chǎn)生化合物(XIV)。其中Q為-CONR、基團(tuán)，GS表示-COOH基團(tuán)，且反應(yīng)于N,N'-二異丙基碳二亞胺存在下，在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:l或THF中，在30-60'C下進(jìn)行12至24小時(shí)，而產(chǎn)生化合物(XIV)。當(dāng)Q為-OCONR9-基團(tuán)時(shí)，GS表示-OCOC1基團(tuán)，且反應(yīng)于堿存在下，在極性非質(zhì)子性溶劑中，于室溫下進(jìn)行2至24小時(shí)。特定條件的實(shí)例為使用在二氯甲烷中作為堿的N,N-二異丙基乙胺(DIEA),且使用THF/二氯甲烷(hl)中的三乙胺。當(dāng)Q為-NHCONR^-基團(tuán)時(shí)，GS表示-NOO基團(tuán)，且反應(yīng)于堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，于室溫下進(jìn)行12至24小時(shí)。當(dāng)Q為-NI^CONR"-基團(tuán)時(shí)，GS表示-NI^C0C1，且反應(yīng)可于堿譬如三乙胺存在下，在極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，于室溫下進(jìn)行12至24小時(shí)。當(dāng)Q為-S02NR、基團(tuán)時(shí)，GS表示-S02C1基團(tuán)，且反應(yīng)在啦啶/二氯甲垸(l:l)中，于室溫下進(jìn)行6至24小時(shí)。步驟g:使用標(biāo)準(zhǔn)條件，使化合物(XIV)自樹(shù)脂解離，譬如添加至二氯甲垸/三氟醋酸/1120(50:50:1)或三氟醋酸/1120(95:5)溶液中，并于室溫下反應(yīng)1至3小時(shí)，以產(chǎn)生最后化合物(I)。方法9已發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示選自-CONR9-、-OCONR9-、-順9(:0順10陽(yáng)及-502服9的基團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>步驟a:化合物(IV)與氯甲酸烯丙酯(XV)的反應(yīng)，于堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于室溫下歷經(jīng)IO至18小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XVI)。步驟b:化合物(XVI)在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，在室溫下用氫氧化鈉水溶液處理2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XVII)o步驟C:化合物(XVII)可經(jīng)由與化合物(XXII)反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成化合物(XXIX)，其中06表示任何標(biāo)準(zhǔn)胺保護(hù)基，譬如叔丁氧羰基NH(BOC)，該反應(yīng)使用l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC'HC1)與1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)，于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下歷經(jīng)36至60小時(shí)。步驟ch化合物(XXIX)的N-保護(hù)基可借由標(biāo)準(zhǔn)條件解離，而產(chǎn)生化合物(XXX)。如果保護(hù)基為叔丁氧羰基(BOC)，則使用三氟醋酸，在室溫下處理30至60分鐘，以獲得化合物POOQ。步驟e:化合物(XXX)可與化合物(XI)反應(yīng)，而產(chǎn)生化合物(XXXI)。其中Q為-CONR、基團(tuán)，GS表示-COOH基團(tuán)，且反應(yīng)在1-(3-二甲氨基丙基>3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)與1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)存在下，于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，進(jìn)行2小時(shí)至48小時(shí)間。在一種替代方式中，基團(tuán)GS表示-COX基團(tuán)，其中X為卣原子，譬如氯，且反應(yīng)于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下，于堿譬如三乙胺存在下進(jìn)行0.5至24小時(shí)。當(dāng)Q為-OCONR9-基團(tuán)時(shí)，GS表示-OCOC1基團(tuán)(-OCOX基團(tuán)，其中X為鹵原子，譬如氯)，且反應(yīng)于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下，于堿譬如三乙胺存在下進(jìn)行2至24小時(shí)。當(dāng)Q為-NHCONR"-基團(tuán)時(shí)，G5表示-N=C=0基團(tuán)，且反應(yīng)于堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷、乙醚或THF中，在室溫下進(jìn)行1至24小時(shí)。當(dāng)Q為-NI^CONRH基團(tuán)時(shí)，G5表示-NR9COC1，且反應(yīng)可于堿存在下，于極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。特定條件的實(shí)例為使用在二氯甲烷中作為堿的N，N-二異丙基乙胺(D正A)，于室溫下歷經(jīng)2至24小時(shí)，且使用THF中的三乙胺，于回流下歷經(jīng)2至24小時(shí)。當(dāng)Q為-S02NR、基團(tuán)時(shí)，GS表示-S02C1基團(tuán)，且反應(yīng)于極性非質(zhì)子性溶劑譬如二氯甲烷中，在室溫下，于堿譬如三乙胺存在下進(jìn)行2至24小時(shí)?；衔?XXXI)的烯丙氧基羰基(alloc)保護(hù)基可使用氫氧化鉀在2-丙醇中的85%水溶液，于回流下脫去，該反應(yīng)歷經(jīng)10小時(shí)至20小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XXXII)。步驟g:化合物(XXXII)與其相應(yīng)鹵基衍生物(V)的反應(yīng)(其中G表示鹵原子，較佳為氯原子)，于堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如丙酮中，于回流下歷經(jīng)1小時(shí)至20小時(shí)間，產(chǎn)生化合物00。方法IO已發(fā)現(xiàn)此方法可應(yīng)用于式(I)化合物的制造，其中Q表示-NR9COO-基團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>步驟a:化合物(IV)與化合物(V)(其中&表示鹵原子，較佳為氯原子)和堿譬如三乙胺的反應(yīng)，在極性非質(zhì)子性溶劑譬如丙酮中，于回流下歷經(jīng)2至24小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VI)。步驟b:化合物(VI)在可與水混溶的極性質(zhì)子性溶劑譬如甲醇中，在室溫下用氫氧化鈉水溶液處理2至12小時(shí)，產(chǎn)生化合物(VII)。步驟C:化合物(VII)可與羥酸(XXXV)于非質(zhì)子性溶劑譬如甲苯或二甲苯中，在回流下反應(yīng)12至36小時(shí)，產(chǎn)生化合物(XXXVI)。在替代方式中，反應(yīng)可于回流下，在THF中，或于室溫下，在DMF中，使用偶合劑譬知羰基二咪唑(CDI)進(jìn)行。步驟山化合物(XXXVII)可與化合物(XI)反應(yīng)，其中Gs表示選自^=00與-^9-0)-(:1的基團(tuán)，以獲得化合物(I)。當(dāng)GS表示-N-00基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)可在非質(zhì)子性溶劑譬如甲苯或二甲苯中，于回流下進(jìn)行2至24小時(shí)。當(dāng)GS表示-NI^C0C1基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)可于DMF中的氫化鈉存在下，在室溫下進(jìn)行2至24小時(shí)。一般可使用方法1至10獲得本發(fā)明化合物，但苯環(huán)的取代基RH有時(shí)可有利地衍生自前體取代基RH'。此衍生步驟的實(shí)例如下，其通常緊接在從樹(shù)脂解離前完成'當(dāng)RH包含羥羰基(-COOH)時(shí)，其可借由前體-COOR基團(tuán)的水解作用獲得，其中R為直鏈或支鏈C卜4垸基。'當(dāng)R"包含氨基(-NH。時(shí)，其可借由前體-N02基團(tuán)的還原作用獲得。'當(dāng)RH包含酰胺基(-NHCORe)時(shí)，其可借由前體-皿2基團(tuán)的?；饔毛@得。'當(dāng)RH包含磺酰胺基(-NHS02Rg)時(shí)，其可借由前體-NH2基團(tuán)的磺酰化作用獲得。當(dāng)RH包含胍基時(shí)，其可借由前體-NH2基團(tuán)的衍化作用獲得，使用N，N'-二-BOC-lH-吡唑-l-甲脒。'當(dāng)R11包含酰胺基(-CONRcRf)時(shí)，其可經(jīng)由前體-COOH或-COC1基團(tuán)與胺NHRcRf的反應(yīng)而獲得。當(dāng)RH包含經(jīng)取代的氨基(-NRcRd)時(shí)，其可得自前體-1^12基團(tuán)。在方法1與5中使用的式(VIII)中間體為可市購(gòu)的產(chǎn)物，或可經(jīng)由下文所述的方法ll、12及13獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>當(dāng)A為式(i)基團(tuán)，p為0，Q為氧，m為2，R4為氫原子，且G2為羥基時(shí)，式(VIIIa)化合物可借由芳族醇(XXXIII)與P-丙內(nèi)酯的反應(yīng)獲得，該反應(yīng)于堿譬如叔丁醇鉀存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如四氫呋喃中，于50-60'C的室溫下，歷經(jīng)12-72小時(shí)。方法12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>當(dāng)A為式(i)基團(tuán)，p為O,Q為氧，m為3，R4為氫原子，且g2為羥基時(shí)，式(vnib)化合物可借由芳族醇(XXXIII)與4-溴丁酸乙酯的反應(yīng)獲得，該銨鹽于堿譬如叔丁醇鉀存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中，于110'C下歷經(jīng)2-3小時(shí)，且隨后在0'C下，以水/甲醇中的NaOH水解。方法13當(dāng)p為0，Q為NHCO，m為l，且R4為氫時(shí)，式(VIIIc)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>'(Vlllc)被其式(n)前體置換，其可借由芳族異氰酸酯(XXXIV)與Meldrum氏酸的反應(yīng)獲得，于堿譬如三乙胺存在下，在非質(zhì)子性溶劑譬如二甲基甲酰胺中，在室溫下歷經(jīng)4-5小時(shí)。o,N=0(m)o廠式(ni),(iv)，(v),(ix)，(xi)，(xv)，(xxn),(xxxni),(xxxiv)及(xxxv)化合物可市購(gòu)，或可借由類似標(biāo)準(zhǔn)合成方法獲得。中間體的合成中間體1與2(3-內(nèi)向V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-胺與(3-夕卜向)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-胺中間體1與2的合成見(jiàn)述于歐洲專利EP0013138AlL中間體3N-r(3-內(nèi)向>8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基1-2,2,2-三氟乙酰胺以少量分次添加鈉(18.4克，800暈?zāi)?至乙醇(1460毫升)中，并使混合物達(dá)到室溫y于所獲得的溶液中，以少量分次添加(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3么1]辛-3-胺二鹽酸鹽(中間體1)(73.4克，368毫摩爾)。將所形成的混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將所獲得的固體濾出。使濾液在真空中濃縮，并使所獲得的油溶于乙腈(825毫升)與水(8.25毫升)中。添加三氟醋酸乙酯(158毫升，1325毫摩爾)，并將所形成的混合物于回流下攪拌過(guò)夜。使所獲得的反應(yīng)粗制物在真空中濃縮，使其溶于水/冰混合物中，并以乙醚與二氯甲烷洗滌。以碳酸氫鈉使水層堿化，以氯化鈉飽和，并以醋酸乙酯將其萃取。以硫酸鎂將有機(jī)層脫水干燥，過(guò)濾，及在真空中濃縮。使所獲得的半固體粗制物溶于最小體積的醋酸乙酯中，且借過(guò)濾分離所獲得的無(wú)機(jī)固體。使濾液在真空中濃縮，并獲得標(biāo)題化合物(68.0克)。中間體4N-fG-夕卜向)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基1-2.2,2-三氟乙酰胺以少量分次添加鈉(2.3克)至甲醇(400毫升)中，并使混合物達(dá)到室溫。逐滴添加(3-外向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺二鹽酸鹽(中間體2)(20.0克，100毫摩爾)在甲醇(125毫升)與水(25毫升)中的溶液。將所形成的混合物在室溫下攪拌10分鐘，并使其在真空中濃縮。添加乙醇(100毫升)，并使其再一次于真空中濃縮。以乙腈(250毫升)研制所獲得的粗制物，并將其在85'C下攪拌10分鐘。將所獲得的固體濾出，并于濾液中添加2.3毫升水。添加三氟醋酸乙酯(43毫升)，且將所形成的混合物于回流下攪拌過(guò)夜。將所獲得的固體濾出，并使濾液在真空中濃縮。使所獲得的反應(yīng)粗制物溶于20毫升水中，并以碳酸氫鈉堿化。添加更多醋酸乙酯與水(20毫升)。以鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。添加乙醚，并將所獲得的固體濾出，而得標(biāo)題化合物(11.9克)。中間體5(3-內(nèi)向)-3-『(三氟乙?；?氨基1-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯使N-[(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]-2，2,2-三氟乙酰胺(中間體3)(53.0克，239毫摩爾)溶于四氫呋喃(361毫升)中。添加三乙胺(36.0毫升，259毫摩爾)，并逐滴添加氯甲酸烯丙酯(29毫升，272毫摩爾)在四氫呋喃(60毫升)中的溶液，將反應(yīng)棍合物保持在室溫下，并將其在相同條件下攪拌過(guò)夜。將所獲得的固體濾出，以四氫呋喃洗滌，并使濾液在真空中濃縮。使所獲得的反應(yīng)粗制物溶于醋酸乙酯中，以水、4%碳酸氫鈉水溶液洗滌，并再一次以水洗滌。使有機(jī)層以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(50.0克)。(RL-4837-004)中間體6f3-外向V3-「(三氟乙?；?氨基1-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯使N-[(3-外向)-8匿氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3畫(huà)基〗-2,2，2-三氟乙酰胺(中間體4)(3.5克，16毫摩爾)懸浮于四氫呋喃(35毫升)中。添加三乙胺(3.1毫升，22毫摩爾)，并逐滴添加氯甲酸烯丙酯(1.2毫升，11毫摩爾)在四氫呋喃(3毫升)中的溶液，將反應(yīng)混合物保持在室溫下，并將其在相同條件下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并使其溶于醋酸乙酯中，且以4%碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。以乙醚使所獲得的油固化，并獲得標(biāo)題化合物(2,2克)。中間體7(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯使(3-內(nèi)向)-3-[(三氟乙?；?氨基]-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體5)(50克，163毫摩爾)溶于甲醇(815毫升)中，并逐滴添加1N氫氧化鈉水溶液(408毫升)，將混合物保持在室溫下，且將其在相同條件下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并使所獲得的水層以氯化鈉飽和。將其以醋酸乙酯萃取，并以鹽水洗滌。將有機(jī)層以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(31.0克)。中間體8G-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛垸-8-羧酸烯丙酯反丁烯二酸鹽其按照標(biāo)準(zhǔn)合成方法，得自(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體7)。中間體9;-外向V3-氨基-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯使(3-外向)-3-[(三氟乙?；?氨基]-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧被烯丙酯(中間體6)(3.1克，10毫摩爾)溶于甲醇(62毫升)中，并逐滴添加1N氫氧化鈉水溶液(25毫升)，將混合物保持在室溫下，且將其在相同條件下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并使所獲得的水層以氯化鈉飽和。將其以醋酸乙酯萃取，并以鹽水洗滌。使有機(jī)層以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。添加乙醚至所獲得的油中，并將所獲得的固體濾出。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(1.9克)。中間體ION-K3-內(nèi)向V8-"-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基l-2、2,2-三氟乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將4-氯氯芐(14.1克，87毫摩爾)添加至N-[(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]-2，2,2-三氟乙酰胺(中間體3)(14,1克，63毫摩爾)在丙酮(250毫升)中的溶液內(nèi)。添加三乙胺(25毫升，180毫摩爾)，并將混合物于回流下攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將所獲得的固體濾出，并使濾液在真空中濃縮。使所獲得的反應(yīng)粗制物溶于二氯甲烷中，并以水與鹽水洗滌此溶液。將有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的油懸浮于己烷中，并過(guò)濾沉淀的固體，且再一次懸浮于相同溶劑中。過(guò)濾所獲得的固體，并干燥，而得標(biāo)題化合物(11.25克)。中間體ll<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-胺將1N氫氧化鈉水溶液(220毫升)添加至N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(中間體10)(1L2克，32毫摩爾)在甲醇(220毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。使其在真空中濃縮，并使所獲得的水層以氯化鈉飽和。將其以二氯甲烷萃取，并將所獲得的有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(7.61克)。中間體12N-『(3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基1-2,2,2-三氟乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將4-氟氯芐(5.2克，36毫摩爾)添加至N-[(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]-2,2，2-三氟乙酰胺(中間體3)(5.0克，23毫摩爾)在丙酮(90毫升)中的溶液內(nèi)。添加三乙胺(9.4毫升，68毫摩爾)，并將混合物于回流下攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將所獲得的固體濾出，并使濾液在真空中濃縮。使所獲得的反應(yīng)粗制物溶于二氯甲烷中，并以水與鹽水洗滌此溶液。將有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。以己垸洗滌所獲得的油，且最后于室溫下攪拌2-3小時(shí)，懸浮于相同溶劑中。過(guò)濾所獲得的半固體，并在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(0.64克)。中間體13(3-內(nèi)向〗-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-胺將1N氫氧化鈉水溶液(35毫升)添加至N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]-2,2，2-三氟乙酰胺(中間體12)(0.64克，1.9毫摩爾)在甲醇(35毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。使其在真空中濃縮，并使所獲得的水層以氯化鈉飽和。將其以二氯甲垸萃取，且將所獲得的有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.79克)。中間體142-氯-N4(3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基l乙酰胺將三乙胺(0.75毫升，5.3毫摩爾)添加至(3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體13)(1.25克，5.3毫摩爾)在二氯甲垸(20毫升)中的溶液內(nèi)，并使所獲得的混合物冷卻至0-5°C。于相同溫度條件下，逐滴添加氯乙酰氯(0.43毫升，5.3毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液至混合物內(nèi)。使混合物達(dá)到室溫，并將其攪拌21小時(shí)。以水與1N鹽酸水溶液洗滌反應(yīng)混合物。以二氯甲烷洗滌酸性水層，并以碳酸鉀堿化。將其以二氯甲烷萃取，并使所獲得的有機(jī)層以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(1.97克)。中間體15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>2-氯-N-(3-內(nèi)向)-8-f4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并〖3.2.11辛-3-基l乙酰胺將三乙胺(1.68毫升，12毫摩爾)添加至(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(3.0克，12毫摩爾)在二氯甲烷(45毫升)中的溶液內(nèi)，并使所獲得的混合物冷卻至0-5。C。于相同溫度條件下，逐滴添加氛乙酰氯(0.96毫升，12毫摩爾)在二氯甲烷(45毫升)中的溶液至混合物內(nèi)。使混合物達(dá)到室溫，并將其攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)混合物以水與1N鹽酸水溶液洗滌。以二氯甲垸洗滌酸性水層，并以碳酸鉀堿化。將其以二氯甲垸萃取，且使所獲得的有機(jī)層以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，及在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(3.74克)。中間體162-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮-雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯使N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(2.09克，12.0毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(1.62克，8.47毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(2.30克，17.0毫摩爾)溶于二氯甲烷(200毫升)中。將其在室溫下攪拌5分鐘。添加(3-內(nèi)向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(2.5克，10.0毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將其以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(4.05克)(產(chǎn)率99.5%)。中間體17N1W3-內(nèi)向)-8-f4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基l甘氨酰胺使2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮-雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(中間體16)(4.05克，IO毫摩爾)溶于三氟醋酸(35毫升)中，并將此溶液在室溫下攪拌30分鐘。使其在真空中濃縮，并將殘留物倒入水/冰中。添加碳酸鉀，直到獲得堿性pH為止。將其以氯仿萃取，使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。以乙醚研制所獲得的固體，過(guò)濾，并在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(1.32克)(產(chǎn)率43%)。中間體18(3-內(nèi)向)-3-(rN-(叔丁氧羰基)甘氨?；鵯氨基}-8-氮雙環(huán)并r3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯使N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.65克，3.7毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.71克，3,7毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.50克，3.7毫摩爾)溶于二氯甲烷(80毫升)中。將其在室溫下攪拌5分鐘。添加(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體7)(0.64克，3.0毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其以飽和碳酸鉀水溶液、10。/。硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(1.18克)。中間體19G-內(nèi)向V3-f甘氨酰胺基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙使(3-內(nèi)向)-3-([N-(叔丁氧羰基)甘氨?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體18)(10.9克，30毫摩爾)溶于三氟醋酸(85毫升)中，并將溶液在室溫下攪拌30分鐘。使其在真空中濃縮，并將殘留物倒入水/冰中。添加碳酸鉀，直到獲得堿性pH為止。將其以氯仿萃取，且將有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(5.32克)(產(chǎn)率67%)。中間體20(3-外向)-3"fN-(叔丁氧羰基)甘氨?；鵯氨基卜8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯使N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(4.7克，26.8毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(5.1克，26.7毫摩爾)及l(fā)-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(3.6克，26.7毫摩爾)溶于二氯甲垸(575毫升)中。將其在室溫下攪拌5分鐘。添加(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3:1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(4.61克，22,0毫摩爾)在二氯甲烷(70毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將其以飽和碳酸鉀水溶液、10%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(9.1克)。中間體21(3-夕卜向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙使(3-外向)-3-([N-(叔丁氧羰基)甘氨?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體20)(9.1克，2《8毫摩爾)溶于三氟醋酸(75毫升)中，并將溶液在室溫下攪拌30分鐘。使其在真空中濃縮，且將殘留物倒入水/冰中。添加碳酸鉀，直到獲得堿性pH為止。將其以氯仿萃取，并使有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(2.82克)(產(chǎn)率43%)。被負(fù)載至主鏈酰胺鏈接(BAL)樹(shù)脂的固相合成中間體BAL樹(shù)脂可市購(gòu)(其可購(gòu)自AdvancedChemTech)。其縮寫(xiě)為PS。中間體22PS-(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-胺將IRORIBAL樹(shù)脂(6.22克，負(fù)載量l毫摩爾/克，6.22毫摩爾)以二甲基甲酰胺洗滌并使其膨潤(rùn)。過(guò)濾樹(shù)脂，并添加至(3畫(huà)內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3'2.1]辛-3-胺(中間體11)(2.34克，9.33毫摩爾)與氰基硼氫化鈉(0.58克，9.33毫摩爾)在二甲基甲酰胺/醋酸99:1(6毫升)中的懸浮液內(nèi)。添加50毫升全氟十氫萘，并將反應(yīng)混合物在50"C下攪拌過(guò)夜。使其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(3X)、AcOH/二甲基甲酰胺(1%)(2X)、二甲基甲酰胺(IX)、N，N-二異丙基乙胺/二甲基甲酰胺(5%)(2X)、二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(1X)、甲醇(1X)、乙醚(2X)洗滌樹(shù)脂。使樹(shù)脂于35'C下，在真空中干燥。中間體23PS-2-溴-N-舊-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基l乙酰亂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>CI將PS-(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-胺(中間體22)(2.2克，負(fù)載量l毫摩爾/克，2.2毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)。將其過(guò)濾，并將溴醋酸(2.37克，17毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液與N,N'-二異丙基碳化二亞胺(3.5毫升)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂中。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂，且以二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(IX)及四氫呋喃(IX)洗滌。在上述條件下第二次處理樹(shù)脂，但時(shí)間為2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)及甲醇(2X)洗滌。使樹(shù)脂于35'C下在真空中干燥。中間體24PS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3丄11辛烷-8-羧酸烯丙酯將IRORIBAL樹(shù)脂(5.0克，負(fù)載量l毫摩爾/克，5.0毫摩爾)以二甲基甲酰胺/甲醇8:2洗滌，并使其膨潤(rùn)。過(guò)濾樹(shù)脂，并添加至(3-夕卜向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(5.54克，26.4毫摩爾)與醋酸(0.5毫升)在二甲基甲酰胺/甲醇8:2(108毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。添加氰基硼氫化鈉(1.6克，25.5毫摩爾)在二甲基甲酰胺/甲醇8:2(26毫升)中的溶液，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲垸(3X)洗滌。使樹(shù)脂于室溫下，在真空中干燥，獲得標(biāo)題化合物(5.17克)。中間體25PS-(3-外向)-3-「(溴乙?；?氨基1-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將PS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體24)(2.0克，負(fù)載量l毫摩爾/克，2毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)。將其過(guò)濾，并添加至溴代醋酸(2.12克，15.3毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液與N，N'-二異丙基碳二亞胺(3.2毫升)在四氫呋喃(33毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(IX)及四氫呋喃(IX)洗滌。于上述條件下第二次處理樹(shù)脂，但時(shí)間為30分鐘。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)、甲醇(1X)及乙醚(2X)洗滌。使樹(shù)脂于35。C下，在真空中干燥。中間體26PS-(3-內(nèi)向V3-氨基-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯按照關(guān)于PS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體24)所述的相同程序，自(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體7)獲得標(biāo)題化合物。中間體27PS-(3-內(nèi)向)-3-ffN-IT9H-芴-9-基甲氧基)羰基l甘氨?；鶀氨基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體26)(2.8克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，3.64毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)。將其過(guò)濾，并添加N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]甘氨酸(FMOC-甘氨酸)(8.3克，28毫摩爾)與四氫呋喃(30毫升)。將N，N'-二異丙基碳二亞胺(4.28克，34毫摩爾)在四氫呋喃(56毫升)中的溶液添加至混合物內(nèi)。將其在60°C下攪拌4小時(shí)。將樹(shù)脂過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(1X)及四氫呋喃(1X)洗滌。再一次將N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基〗甘氨酸(FMOC-甘氨酸)(4.15克，14毫摩爾)、四氫呋喃(30毫升)及N,W-二異丙基碳二亞胺(2.14克，17毫摩爾)在四氫呋喃(56毫升)中的溶液添加至混合物內(nèi)。將其在60'C下攪拌18小時(shí)，并于室溫下攪拌48小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(3X)與二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥。中間體28PS-G-內(nèi)向V3-(甘氨酰胺基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙將PS-(3-內(nèi)向)-3-((N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]甘氨?；鶀氨基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體27)(2.8克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，3.64毫摩爾)以二甲基甲酰胺洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加20%哌啶在二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺洗滌。于上述條件下第二次處理樹(shù)脂。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲烷(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(3.0克)。中間體29PS-N-f2-r(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基1-2-氧代乙基l-24f3-(三氟甲基)苯基l氨基l苯甲酰胺a)將PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體28)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲垸洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加0.5M2-{[3-(三氟甲基)苯基]氮基}苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1(2毫升)中的溶液。添加1.2MN，N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1(1毫升)中的溶液。將混合物于50°C下攪拌4小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲垸洗滌。以0.5M2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1(2毫升)中的溶液與1.2MN,N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:1(l毫升)中的溶液，再一次處理樹(shù)脂。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲垸(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)將步驟a)的化合物(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.1毫摩爾)以二氯甲垸洗滌，并使其膨潤(rùn)。將2M二甲氨基硼烷在二氯甲烷(2毫升)中的溶液與0.01M四(三苯膦)鈀在二氯甲垸(l毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。于上述條件下第二次處理樹(shù)脂。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷(3X)、三氟醋酸在二氯甲烷中的0.2%溶液(2X)、二氯甲烷(3X)、二異丙基乙胺在二氯甲烷中的5M溶液(2X)、二氧雜環(huán)己烷/水9:1的溶液(2X)、甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。酚中間體中間體30N-(5-氯-2-羥苯基)脲a)N-(5-氯-2-甲氧苯基)脲在室溫下，將4-氯-2-異氰酸基-l-甲氧基苯(18.0克，98毫摩爾)在四氫呋喃(60毫升)中的溶液逐滴添加至飽和氨在相同溶劑(240毫升)中的溶液內(nèi)。將其在相同條件下攪拌3小時(shí)。所獲得溶液的pH值為酸性；因此，使氨氣流通過(guò)，直到達(dá)成堿性pH為止。使粗制物在真空中濃縮，并以乙醚研制所獲得的固體。將其過(guò)濾，洗滌，并干燥，且使其自四氫呋喃重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(16.7克)。b)使N-(5-氯-2-甲氧苯基)脲(22.1克，110毫摩爾)懸浮于二氯甲垸(442毫升)中。將所獲得的懸浮液冷卻至-IO'C，并在氮?dú)夥罩?，逐滴添加三溴化?331.5毫升，在二氯甲烷中的1M溶液)的溶液。將其在此條件下攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)粗制物倒入水/冰中。分離有機(jī)相，并使已沉淀的固體溶于乙醚中。將此溶液添加至水相中，并將其以更多乙醚再萃取兩次。以水、4%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機(jī)相。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的固體自二異丙基醚重結(jié)晶，而得N-(5-氯-2-羥苯基)脲(15.8克)。中間體315-氯-2-羥基->^-甲基苯甲酰胺a)5-氯-2-甲氧苯甲?；然?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>使5-氯-2-甲氧基苯甲酸(26.3克，141毫摩爾)溶于無(wú)水苯(500毫升)中，且于室溫下，逐滴添加二氯亞硫酰(11.3毫升)在相同溶齊!J(70毫升)中的溶液。將混合物于IO(TC下攪拌2小時(shí)。使其在真空中濃縮，并添加甲苯。使其在真空中濃縮，獲得標(biāo)題化合物(28.8克)。b)5-氯-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>使5-氯-2-甲氧苯甲酰基氯化物(14.1克，69毫摩爾)溶于無(wú)水四氫呋喃(80毫升)中。在氮?dú)夥罩屑?0°C下，逐滴添加2M甲胺在四氫呋喃(100毫升)中的溶液。將其在室溫下攪拌過(guò)夜。使其在真空中濃縮，并添加水與冰。將其以醋酸乙酯萃取，并將所獲得的有機(jī)相以水與鹽水洗滌。使其脫水干燥，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(13.2克)。c)使5-氯-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(13.2克，66.1毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(260毫升)中。使所獲得的溶液冷卻至-IO'C，并在氮?dú)夥罩?，逐滴添加三溴化?200毫升，在二氯甲烷中的1M溶液)的溶液。將其在此條件下攪拌l小時(shí)，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。將粗制物倒入水/冰中，并將其攪拌10分鐘。將其以醋酸乙酯萃取。使二氯甲垸相在真空中濃縮。再一次以醋酸乙酯萃取水相。使得自濃縮二氯甲垸相的殘留物溶于醋酸乙酯中。將所有醋酸乙酯相收集在一起，并以4%碳酸氫鈉水溶液與水洗滌。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。將所獲得的固體自乙醇重結(jié)晶，而得5-氯-2-羥基-N-甲基苯甲酰胺(9.5克)。中間體32N-(5-溴-2-羥苯基)脲使5-溴-2-甲氧基苯胺(11.4克，56.4毫摩爾)溶于二氧雜環(huán)己烷(115毫升)中，并逐滴添加氯甲酸三氯甲酯(3.4毫升)在相同溶劑(30毫升)中的溶液。將其在60'C下攪拌18小時(shí)。使其在真空中濃縮，且添加乙醚。濾出已沉淀的固體，并使母液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(13克)。b)N-f5-溴-2-甲氧苯基)脲使4-溴-2-異氰酸基-l-甲氧基苯(13.0克，57毫摩爾)溶于四氫呋喃(60毫升)中，并在室溫下，逐滴添加至飽和氨在相同溶。=<a)4-溴-2_異氰酸基-l-甲氧基苯劑(140毫升)中的溶液內(nèi)。將其在相同條件下攪拌48小時(shí)。濾出所獲得的固體，并使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(11.06克)。c)使N-(5-溴-2-甲氧苯基)脲(11.0克，45毫摩爾)懸浮于無(wú)水二氯甲烷(275毫升)中。使所獲得的懸浮液冷卻至-l(TC，并在氮?dú)夥罩校鸬翁砑尤寤?135毫升，在二氯甲烷中的1M溶液)的溶液。將其在此條件下攪拌l小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將粗制物倒入水/冰中，并將其攪拌15分鐘。使其在真空中濃縮，以脫除二氯甲烷。將所獲得的水相以醋酸乙酯萃取。以4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)相。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的固體自乙醚重結(jié)晶，而得N-(5-溴-2-羥苯基)脲(8.33克)。中間體332一(5-氯-2-羥苯基)-N-甲基乙酰胺于5-氯-2-甲氧基苯乙酮(44.0克，238毫摩爾)與硫(11.4克，355毫摩爾)的混合物中，添加嗎啉(31.15毫升)，使用水浴以保持反應(yīng)混合物在室溫下。將其在回流下攪拌18小時(shí)。使其冷卻至5(TC，并小心添加乙醇。將其攪拌l小時(shí)，且將所獲得的a)2-(5-氯-2-甲氧基-苯基W-嗎啉-4-基-乙烷硫酮固體過(guò)濾，以乙醇與己烷洗滌，而得標(biāo)題化合物(62.0克)。bK5-氯-2-甲氧苯基)醋酸使氫氧化鉀(169.4克，！3019毫摩爾)溶于水P00毫升)中，且添加乙醇(1090毫升)。將2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-l-嗎啉-4-基-乙垸硫酮(62.0克，217毫摩爾)添加至此溶液中，并將其在回流下攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并添加水/冰。將其以乙醚洗滌，且以鹽酸酸化水相。將其攪拌15分鐘，并將其以乙賤萃取。以水與鹽水洗滌有機(jī)相，脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。以乙醚(30毫升)與己垸(40毫升)的混合物研制所獲得的固體。將其過(guò)濾，并干燥，而得標(biāo)題化合物(35.6克)。c)(5-氯-2-甲氧苯基)乙酰氯將(5-氯-2-甲氧苯基)醋酸(23.6克，118毫摩爾)與二氯亞硫酰(70.8毫升)混合，且在90°C下加熱2小時(shí)。使其在真空中濃縮。添加甲苯，并在真空中濃縮。添加乙醚，并使所獲得的固體經(jīng)過(guò)賽利特硅藻土(Celite)濾出。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(25,0克)。d)2-(5-氯-2-甲氧苯基VN-甲基乙酰胺使四氫呋喃中的2M甲胺溶液(100毫升)冷卻至0-5"C。逐滴添加(5-氯-2-甲氧苯基)乙酰氯(25克，114毫摩爾)在四氫呋喃(IOO毫升)中的溶液。將其在室溫下攪拌過(guò)夜。再添加150毫升溶劑，并將其在相同條件下攪拌l小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，添加水/冰，并將其以醋酸乙酯萃取。將有機(jī)相以水與鹽水洗滌，脫水干燥，并在真空中濃縮。使所獲得的固體自乙醚重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(16.6克)。e)使2-(5-氯-2-甲氧苯基)"N-甲基乙酰胺(16.6克，78毫摩爾)懸浮于無(wú)水二氯甲烷(260毫升)中。使所獲得的懸浮液冷卻至-IO'C，并在氮?dú)夥罩?，逐滴添加三溴化?165毫升，在二氯甲烷中的1M溶液)的溶液。將其在此條件下攪拌l小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將粗制物倒入水/冰中，并將其攪拌5分鐘。添加醋酸乙酯，以溶解所獲得的固體。分離液相。使二氯甲烷相在真空中濃縮，并使所得的殘留物溶于醋酸乙酯中。以醋酸乙酯萃取水相。將所有醋酸乙酯相收集在一起，并以4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的固體自二異丙基醚/甲醇(70毫升A5毫升)重結(jié)晶。于硅膠上層析，獲得2-(5-氛-2-羥苯基)-N-甲基乙酰胺(10.4克)。中間體342-(5-氯-2-羥苯基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>a)2-(5-氯-2-甲氧苯基)乙酰胺在室溫下，將(5-氯-2-甲氧苯基)乙酰氯(13.2克，60.3毫摩爾)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液逐滴添加至相同溶劑中的飽和氨溶液(240毫升)內(nèi)，并將其在相同條件下攪拌過(guò)夜。使其在真空中濃縮，并添加水/冰。將其以二氯甲垸萃取，以水與鹽水洗滌有機(jī)相，脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的固體自乙醚重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(6.1克)。b)使2-(5-氯-2-甲氧苯基)乙酰胺(8.9克，45毫摩爾)懸浮于無(wú)水二氯甲烷(180毫升)中。使所獲得的懸浮液冷卻至-10。C，并在氮?dú)夥罩?，逐滴添加三溴化?135毫升，在二氯甲烷中的1M溶液)的溶液。將其在此條件下攪拌l小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將粗制物倒入水/冰中，并將其攪拌10分鐘。添加醋酸乙酯，以溶解所獲得的固體。分離兩相。使二氯甲烷相在真空中濃縮，并使所得的殘留物溶于醋酸乙酯中。以醋酸乙酯萃取水相。將所有醋酸乙酯相收集在一起，并以4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所得的殘留物自乙醚重結(jié)晶，并使所獲得的固體自甲醇借重結(jié)晶作用進(jìn)一步純化，而得2-(5-氯-2-羥苯基)乙酰胺(4.7克)。中間體35'OH,O2-(5-氯-2-羥苯基VN,N-二甲基乙酰胺a)2-(5-氯-2-甲氧苯基)-N.N-二甲基乙酰胺'o'.0使(5-氯-2-甲氧苯基)醋酸(2.0克，10毫摩爾)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液冷卻至'C(校注原文漏數(shù)據(jù))。添加N，N'-羰基二咪唑(1.8克，ll毫摩爾)，并將其在相同條件下攪拌30分鐘。于0-5'C下，逐滴添加二甲胺鹽酸鹽(0.9克，ll毫摩爾)與三乙胺(3.1毫升)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。將其在相同條件下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌過(guò)夜。以醋酸乙酯稀釋粗制物，將其以4%碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。使其干燥，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(2.34克)。b)使2-(5-氯-2-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(2.43克，ll毫摩爾)懸浮于無(wú)水二氯甲烷(50毫升)中。使所獲得的懸浮液冷卻至-10。C，并在氮?dú)夥罩?，逐滴添加三溴化?32毫升，在二氯甲烷中的1M溶液)的溶液。將其在此條件下攪拌l小時(shí)，然后于室溫下攪拌過(guò)夜。添加水/冰，并攪拌。分離兩相，并以4%碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌有機(jī)相。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所得的殘留物自乙醚重結(jié)晶，而得2-(5-氯-2-羥苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(1.0克)。中間體36N-(5-氟-2-羥苯基)脲'OH.0a)4-氟-2-異氰酸基-1-甲氧基苯使5-氟-2-甲氧基苯胺(5.0克，35毫摩爾)溶于二氧雜環(huán)己垸(70毫升)中，并逐滴添加氯甲酸三氯甲酯(2.11毫升)在相同溶劑(20毫升)中的溶液。將其在6(TC下攪拌20小時(shí)。使其在真空中濃縮，并添加乙醚。將已沉淀的固體濾出，并使母液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(4.66克)。b)N-(5-氟-2-甲氧苯基)脲在室溫下，使4-氟-2-異氰酸基-l-甲氧基苯(4.6克，28毫摩爾)溶于四氫呋喃(20毫升)中，并將其逐滴添加至飽和氨在相同溶劑(50毫升)中的溶液內(nèi)。將其在相同條件下攪拌6小時(shí)。將所獲得的固體濾出，并使濾液在真空中濃縮。使殘留物自乙醚重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(3.5克)。c)使N-(5-氟-2-甲氧苯基)脲(6.14克，33毫摩爾)溶于無(wú)水二氯甲烷(200毫升)中。使所獲得的溶液冷卻至-l(TC，并在氮?dú)夥罩校鸬翁砑尤寤?00毫升，在二氯甲烷中的1M溶液)的溶液。將其在此條件下攪拌l小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。添加水/冰，并攪拌10分鐘。使其在真空中濃縮，以脫除二氯甲烷。將所獲得的水相以醋酸乙酯萃取。以4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)相。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的固體自乙醚重結(jié)晶，而得N-(5-氟-2-羥苯基)脲(4.87克)。中間體37N-(5-氯-2-羥苯基)乙酰胺使2-氨基-4-氯酚(20克，139毫摩爾)與三乙胺(21.13毫升)溶于四氫呋喃(280毫升)中。使其冷卻至0'C，并逐滴添加乙酰氯(10.98毫升)在四氫呋喃(21毫升)中的溶液。將其在相同條件下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并將水/冰添加至所得的殘留物。將其以醋酸乙酯萃取，并以4%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)相。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。將醋酸乙酯添加至所獲得的固體中，并濾出。以2N鹽酸水溶液洗滌濾液，然后以1N氫氧化鈉水溶液萃取。使堿性水相以2N鹽酸水溶液酸化，接著將其以醋酸乙酯萃取。以水與鹽水洗滌有機(jī)相，脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。當(dāng)在真空中濃縮時(shí)，沉淀出固體，并濾出。將此固體以乙醚處理，而得標(biāo)題化合物(9.0克)。中間體38N-m-(5-氯-2-羥苯甲?；?哌啶-3-基1甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺a)2,2.2-三氟-N-(哌啶-3-基甲基)乙酰胺將三氟醋酸乙酯(29毫升，243毫摩爾)添加至3-(氨基甲基)哌啶(8.11克，71毫摩爾)在乙腈(150毫升)與水(1.5毫升)中的溶液。將混合物于回流下攪拌13小時(shí)，然后在室溫下攪拌48小時(shí)。使其在真空中濃縮，并使所得的殘留物溶于醋酸乙酯中。將其以5%氨水溶液、水及鹽水洗滌。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(3.2克)。b)N-m-(5-氯-2-甲氧苯甲?；?哌啶-3-基1甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺使5-氯-2-甲氧苯甲酰氯(1.0克，5毫摩爾)溶于四氫呋喃(10毫升)中，并使其冷卻至0-5。C。逐滴添加2,2,2-三氟-N-(哌啶-3-基甲基)乙酰胺(3.07克，15毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液。將所獲得的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。使混合物在真空中濃縮，并使殘留物溶于醋酸乙酯中。將其以水與鹽水洗滌。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得產(chǎn)物，將其以己烷醋酸乙酯3:l研制。過(guò)濾所獲得的固體，并在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(i.oo克)。b.l)5-氯-2-甲氧苯甲酰氯使5-氯-2-甲氧基苯甲酸(5.0克，27毫摩爾)溶于甲苯(95毫升)中，并于室溫下，逐滴添加二氯亞硫酰(2.15毫升，30毫摩爾)在甲苯(13毫升)中的溶液。將混合物于IO(TC下攪拌3小時(shí)。使其在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(5.5克)。c)使N-([l-(5-氯-2-甲氧苯甲?；?哌啶-3-基]甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.0克，2.6毫摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)中，并使溶液冷卻至-IO'C。逐滴添加三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(8毫升，1M)。將反應(yīng)混合物在-10'C下攪拌l小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)粗制物倒入水/冰中，并分離所獲得的兩層。將有機(jī)層以4%碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。使其以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所得的殘留物自乙醚重結(jié)晶，而得N-([l-(5-氯-2-羥苯甲?；?哌啶-3-基]甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺(0.67克)。中間體394-甲基-2-(甲氨基諒酚a)3,5-二甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮在5-甲基-1，3-苯并i唑-2(3印-酮(14.0克，94毫摩爾)在丙酮(200毫升)中的溶液內(nèi)，慢慢添加碳酸鉀(14.0克，IOO毫摩爾)，并將所獲得的混合物在室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加硫酸二甲酯(9.5毫升)在丙酮(15毫升)中的溶液，并將混合物于回流下攪拌1小時(shí)。使其在真空中濃縮，添加水，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)相脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。將所獲得的固體以乙醚處理，而得標(biāo)題化合物(13.8克)。b)將20%氫氧化鈉水溶液(40毫升)添加至3,5-二甲基-1，3-苯并亂唑-2(3印-酮(12.0克，74毫摩爾)中，并將其在回流下攪拌1小時(shí)。使混合物以濃鹽酸酸化。然后使其以固體碳酸鈉堿化，并以二氯甲烷萃取。以水洗滌有機(jī)相，脫水干燥，并在真空中濃縮。將所獲得的固體以乙醚與石油醚處理，而得4-甲基-2-(甲氨基)酚(6.7克)。中間體40N-(2-羥基-5-甲基苯基)丙烯酰胺在2-氨基-4-甲基苯酚(20.0克，160毫摩爾)在二氯甲烷(280毫升)中的溶液內(nèi)，添加妣啶(19.8毫升)。使混合物冷卻至0°C，并逐滴添加丙烯酰氯(16毫升，200毫摩爾)在二氯甲烷(120毫升)中的溶液。將其在相同條件下攪拌3小時(shí)。添加水，并將其在室溫下攪拌30分鐘。將其以二氯甲烷萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(10,22克)。中間體414-(乙酰胺基V5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯將1，2-二氯乙烷(2.8升)中的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(463.8克，1800毫摩爾)加熱，直到獲得溶液為止。在相同條件下，以少量分次小心地添加無(wú)水氯化鋁(362.5克，2700毫摩爾)。將混合物于回流下攪拌6小時(shí)。添加更多氯化鋁(36.3克)，并將其在相同條件下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，并添加冰。添加2N鹽酸水溶液與二氯甲垸。將其萃取，并以飽和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌有機(jī)相。使其脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。將所獲得的固體以乙醚處理，而得標(biāo)題化合物(380克)。酸中間體中間體422,7-二氯-9H-口占噸-9-羧酸將醋酸(80毫升)與N-氯琥珀酰亞胺(14.7克，110毫摩爾)添加至咕噸-9-羧酸(10.0克，44毫摩爾)中。在室溫下，將鹽酸(2毫升)逐滴添加至混合物中，并將其在這些條件下攪拌48小時(shí)。添加水(150毫升)，且過(guò)濾沉淀物。所得的產(chǎn)物使用于實(shí)例54的合成中，而無(wú)需進(jìn)一步純化。中間體4310.11-二氡-5H-二苯并『a,dim輪烯-5-羧酸其可按照Gualtieri，R等人在Tetrahedron(1998),54(10),2251-2256或WO2000061556中描述的程序獲得。中間體449-甲基-9H-坫噸-9-羧酸其可按照描述于WO2003064417中的程序獲得。中間體455-氯-2-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酸其可按照描述于WO2004048326中的程序獲得中間體46;-(氰基甲基)苯甲酸其可按照WO2004096781中描述的程序獲得。中間體47;-氯-4-〔二甲氨基)-2-甲氧基苯甲酸其可按照Hirokawa，Y等人在Chemical&PharmaceuticalBulltin(2002),50(7)，941-959中描述的程序獲得。中間體48與49按照方法11制成。中間體483-{4-氯-2-「(甲氨基)羰基l苯氧基}丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>將叔丁醇鉀(3.0克，27毫摩爾)添加至5-氯-2-羥基-N-甲基苯甲酰胺(5.0克，27毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌15分鐘。逐滴添加P-丙內(nèi)酯(1.7毫升，27毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液至所獲得的懸浮液內(nèi)。添加更多溶劑(100毫升)，并將混合物于50。C下攪拌48小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，且將水與碳酸鉀添加至所得的殘留物中。將所獲得的水溶液以醋酸乙酯洗滌。使其以鹽酸水溶液(2N)酸化至達(dá)到pH-l。在酸處理期間，添加醋酸乙酯(600毫升)以溶解已沉淀的固體，然后分離兩液相。將有機(jī)相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。以乙醚研制所獲得的固體，過(guò)濾，并在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(2.21克)。中間體493-(2-f慮基羰基慮基1-4-氯苯氧基}丙酸將叔丁醇鉀(2.4克，21毫摩爾)添加至N-(5-氯-2-羥苯基)脲(4.0克，21毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌15分鐘。逐滴添加P-丙內(nèi)酯(1.4毫升，22毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液至所獲得的懸浮液內(nèi)。將混合物于50°C下攪拌36小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并將水與碳酸鉀添加至所得的殘留物中。以醋酸乙酯洗滌所獲得的水溶液。使其以鹽酸水溶液(2N)酸化至達(dá)到pH-l。過(guò)濾所沉淀的固體，并以水洗滌。使其懸浮于異丙醇中，并加熱至高達(dá)60°C，冷卻至室溫，過(guò)濾，洗滌，并在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(1.23克)(產(chǎn)率約22%)。中間體50按照方法12制成。中間體504-{4-氯-2-「(甲氨基)羰基l苯氧基}丁酸o將叔丁醇鉀(0.25克，2.2毫摩爾)添加至5-氯-2-羥基-N-甲基苯甲酰胺(0,3克，1.6毫摩爾)在二甲基甲酰胺(3毫升)中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌，直到發(fā)現(xiàn)沉淀物為止。使混合物冷卻至0-5'C，并逐滴添加4-溴丁酸乙酯(0.32毫升，2.2毫摩爾)在二甲基甲酰胺(l毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著加熱至11(TC，歷經(jīng)2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰/醋酸乙酯的混合物中，并分離所獲得的兩相。以氫氧化鈉水溶液(2N)與鹽水洗滌有機(jī)相。使其以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的固體溶于5毫升甲醇中，且添加氫氧化鈉水溶液(2N)(5毫升)。將混合物于0-5-C下攪拌l小時(shí)。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，且以更多水稀釋所獲得的水相，以鹽酸水溶液(2N)酸化，并以二氯甲烷萃取。將有機(jī)相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。以乙醚研制粗制物，且過(guò)濾所獲得的固體，洗滌，并干燥，而得標(biāo)題化合物(0.2克)(產(chǎn)率46%)。中間體51按照方法13制成。中間體515-r[(3-氯苯基)氨基l(羥基)亞甲基1-2,2-二甲基丄3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮將三乙胺(0.4毫升，2.9毫摩爾)添加至2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(Meldrum氏酸)(0.21克，1.4毫摩爾)在二甲基甲酰胺(1.4毫升)中的溶液內(nèi)。添加1-氯-3-異氰酸基苯(0.22克，1.4毫摩爾)，并將所獲得的混合物于室溫下攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷鹽酸水溶液(2N)(15毫升)中。過(guò)濾所獲得的固體，以水洗滌，并在50'C下，于真空中干燥過(guò)夜。獲得標(biāo)題化合物(0.31克)(產(chǎn)率75%)。實(shí)施例實(shí)施例1至4的化合物已使用合成方法1獲得。實(shí)施例l5-氯-2-(3-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-3-氧代丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺將l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.71克，3.8毫摩爾)與1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.52克，3.8毫摩爾)添加至3-{4-氯-2-[(甲氨基)羰基]苯氧基}丙酸(中間體48)(1.0克，3.S毫摩爾)在二氯甲垸(M3毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌5分鐘。將(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(0.8克，3.2毫摩爾)添加至所獲得的溶液中，并將混合物在相同條件下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物以水、飽和碳酸鉀溶液及鹽水洗滌。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使油粗制物自丙酮重結(jié)晶，并過(guò)濾所獲得的固體，洗滌，并在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(0.66克)(產(chǎn)率42%)。實(shí)施例23-(4-氯-2-脲某苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基)丙酰胺將l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.91克，4.8毫摩爾)與1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(O.64克，4.8毫摩爾)添加至3-{2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基}丙酸(中間體的)(123克，4.8毫摩爾)在二氯甲烷(175毫升)中的溶液內(nèi)。將(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(l.O克，4.0毫摩爾)添加至所獲得的溶液中，并將混合物于室溫下攪拌4.5小時(shí)。以飽和碳酸鉀溶液、鹽水及水洗滌反應(yīng)混合物。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使油粗制物自異丙醇重結(jié)晶，并過(guò)濾所獲得的固體，洗滌，并在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(1.13克)(產(chǎn)率57%)。實(shí)施例35-氯-2-(4-"3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-4-氧代丁氧基VN-甲基苯甲酰胺將l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.15克，0.8毫摩爾)與1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.1克，0.8毫摩爾)添加至4-{4-氯-2-[(甲氨基)羰基]苯氧基}丁酸(中間體50)(0.2克，0.8毫摩爾)在二氯甲烷(28毫升)中的溶液內(nèi)。將(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(0.16克，0.7毫摩爾)添加至所獲得的溶液中，并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。以飽和碳酸鉀溶液、鹽水及水洗滌反應(yīng)混合物。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使油粗制物自異丙醇重結(jié)晶，且過(guò)濾所獲得的固體，洗滌，并在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物(0.09克)(產(chǎn)率28%)。實(shí)施例4N1-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)-N3-(3-氯苯基)丙二酰胺ci使5-[[(3-氯苯基)氨基](羥基)亞甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮(中間體51)(0.11克，0.36毫摩爾)與(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(0.10克，0.4毫摩爾)溶于甲苯(3毫升)中。將混合物于回流下攪拌24小時(shí)。使其在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.09克)(產(chǎn)率57%)。實(shí)施例5至32化合物己使用合成方法2獲得。實(shí)施例52-(4-氯-2-脲某苯氧基VN-((3-內(nèi)向V8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基)乙酰胺將N-(5-氯-2-羥苯基)脲(中間體30)(0.15克，0.78毫摩爾)與碳酸鉀(0.09克，0.65毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氟節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體14)(0.2克，0,65毫摩爾)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于50'C下攪拌5小時(shí)，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.11克)(產(chǎn)率38%)。實(shí)施例65-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基)-2-酮乙氧基VN-甲基苯甲酰胺將5-氯-2-羥基-N-甲基苯甲酰胺(中間體31)(0.135克，0.73毫摩爾)與碳酸鉀(0.08克，0.61毫摩爾)添加至2-氯-^[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)隱8陽(yáng)氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.2克，0.61毫摩爾)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于5(TC下攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的粗制物自異丙醇重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(0.046克)(產(chǎn)率16%)。實(shí)施例72-(4-溴-2-脲某苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基)乙酰胺將N-(5-溴-2-羥苯基)(中間體32)(0.085克，0.37毫摩爾)與碳酸鉀(0.043克，0.31毫摩爾)添加至2-氯-N-[P-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.31毫摩爾)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液在5(TC下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗漆有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.027克)。實(shí)施例82-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-酮乙氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺將2-(5-氯-2-羥苯基)-N-甲基乙酰胺(中間體33)(0.074克，0.37毫摩爾)與碳酸鉀(0.043克，0.31毫摩爾)添加至2-氯-1^-[(3-內(nèi)向)-8-(4_氯芐基)_8_氮雙環(huán)并[3:1]辛_3-基]乙酰胺(中間體1"(0.1克，0.31毫摩爾)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于50°C下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的粗制物自二異丙基醚重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(0.009克)。實(shí)施例92-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯苯氧基)-N-(Y3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.1誶-3-基)乙酰胺將2-(5-氯-2-羥苯基)乙酰胺(中間體34)(0.068克，0.37毫摩爾)與碳酸鉀(0.043克，0.31毫摩爾)添加至2-氯-1^-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛國(guó)3-基]乙酰胺(中間體15)(0,1克，0.31毫摩爾)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于50'C下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的粗制物自二異丙基醚重結(jié)晶，而所獲得的固體并非所期望的化合物。使母液在真空中濃縮，并使所得的殘留物自乙醇重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(0.001克)。實(shí)施例IO2-(5-氯-2-(2-"3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙氧基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺將2-(5-氯-2-羥苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(中間體35)(0.079克，0.37毫摩爾)與碳酸鉀(0.043克，0.31毫摩爾)添加至2-氯畫(huà)N陽(yáng)[(3陽(yáng)內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.31毫摩爾)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于50°C下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.062克)。實(shí)施例11N-K3-內(nèi)向V8-"-氯芐某V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)-2-(4-氟-2-脲某苯氧基)乙酰胺將N-(5-氟-2-羥苯基)脲(中間體36)(0.063克，0.37毫摩爾)與碳酸鉀(0.043克，O.M毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4_氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3畫(huà)基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.31毫摩爾)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于50"C下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的粗制物自二異丙基醚重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(0.029克)。實(shí)施例122-(4-氯-2-脲某苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>將N-(5-氯-2-羥苯基)(中間體30)(1.05克，5.6毫摩爾)與碳酸鉀(0.61克，4.6毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(1.5克，4.6毫摩爾)在二甲基甲酰胺(35毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于50'C下攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.71克)(產(chǎn)率33%)。實(shí)施例135-氯-2-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙氧基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>將5-氯-2-羥基苯甲酰胺(0.125克，0.73毫摩爾)與碳酸鉀(0.081克，0.61毫摩爾)添加至2-氯->^-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.2克，0.61毫摩爾)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于5(TC下攪拌5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使粗制物自異丙醇重結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物(0.032克)。實(shí)施例142-(2-乙酰胺基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向V8-f4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基)乙酰胺將N-(5-氯-2-羥苯基)乙酰胺(中間體37)(0.14克，0.76毫摩爾)與碳酸鉀(0.081克，0.61毫摩爾)添加至2-氯-]^-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.2克，0.61毫摩爾)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液在50°C下攪拌5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.050克)。實(shí)施例15N-((W5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲?；?哌啶-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰將N-([l-(5-氯-2-羥苯甲?；?哌啶-3-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺(中間體38)(0.5克，1.4毫摩爾)與碳酸鉀(0.16克，l.l毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基〗乙酰胺(中間體15)(0.37克，1.1毫摩.爾)在二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于50°C下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.29克)。實(shí)施例162-(2-(3-(氨基甲基)哌啶-l-羰基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基〗-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基億酰胺使N-((l-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲?；?哌啶-3-基)甲基)-2，2,2-三氟乙酰胺(實(shí)施例15)(0.29克，0.44毫摩爾)溶于甲醇(8毫升)中，并添加碳酸鉀(0.13克，0.9毫摩爾)在水(0.5毫升)中的溶液。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。使其在真空中濃縮，并添加二氯甲烷與水。分離兩液層。將有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析所得的殘留物，獲得標(biāo)題化合物(0.140克)。實(shí)施例17N-"3-內(nèi)向)K4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰胺將(4-氯苯基)胺(0.13克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(O.l克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液在6(TC下攪拌42小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以二氯甲烷萃取。以水與鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。逆相層析，獲得標(biāo)題化合物(0.04克)。實(shí)施例18N-(Y3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基)-2-(3-氯苯基氨基)乙酰胺將(3-氯苯基)胺(0.13克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-^[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(O.l克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于6(TC下攪拌42小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以二氯甲烷萃取。以水與鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。逆相層析，獲得標(biāo)題化合物(0.02克)。實(shí)施例19N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基V2-(2-(羥甲基)苯氧基)乙酰胺將2-(羥甲基)苯酚(0.12克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-rt向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的懸浮液于6(TC下攪拌5.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰中，并以二氯甲烷萃取。以水與鹽水洗滌有機(jī)層。使其以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.04克)。實(shí)施例20N-(T3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基〗-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基)-2-64-甲基-2-(甲氨基)苯氧基)乙酰胺將4_甲基_2_(甲氨基)苯酚(中間體39)(0.14克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物在6(TC下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，并在真空中濃縮。逆相層析，獲得標(biāo)題化合物(0.02克)。實(shí)施例21N"(3-內(nèi)向V8-"-氯芐基V8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺將4-氯苯酚(0.13克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體l5)(0.1克，O.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于6(TC下攪拌3小時(shí)，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.06克)。實(shí)施例22N-f2"2"(3-內(nèi)向)-8-f4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙氧基)-5-甲基苯基倆烯酰胺將N-(2-羥基-5-甲基苯基)丙烯酰胺(中間體40)(0.18克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3國(guó)內(nèi)向)-8-(4-氯芐基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛陽(yáng)3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于6(TC下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲垸萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.09克)。實(shí)施例23N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)-2-(4-甲基-2-硝基苯氧基)乙酰胺將4_甲基_2-硝基酚(0.15克，l.O毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-^[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于6(TC下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.02克)。實(shí)施例24N-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基V2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺將3-羥基苯甲腈(0.12克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于60°C下攪拌3小時(shí)，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.07克)。實(shí)施例25N-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺將3-氯苯酚(0.13克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，l.O毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于60'C下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.07克)。實(shí)施例26N-(f3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基V2-(4-氟-2-硝基苯氧基)乙酰胺將4-氟-2-硝基苯酚(0.16克，l.O毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)畫(huà)8畫(huà)(4畫(huà)氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于60°C下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.007克)。實(shí)施例274-乙酰胺基-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-"-氯芐基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>將4-(乙酰胺基)-5-氯羥基苯甲酸甲酯(中間體41)(0.24克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(O.l克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于6(TC下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲垸萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.06克)。實(shí)施例28N-(Y3-內(nèi)向)-8V4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基V2-f2-氰基苯氧基)乙酰胺將2-羥基苯甲腈(0.12克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀((U4克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-rt向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3丄1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于60°C下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.008克)。實(shí)施例292-f2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙氧基)苯甲酰胺將水楊酰胺(0.14克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于6(TC下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.08克)。實(shí)施例302-(苯并kilfl,31二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基VN-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.ll辛-3-基)乙酰胺將1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-醇(0.14克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N畫(huà)[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0,1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于6(TC下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.07克)。實(shí)施例31N-(f3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮-雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)-2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺將2-硝基苯酚(0.14克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，l.O毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(0.1克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于60°C下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.006克)。實(shí)施例32N-(T3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酰胺將2-甲氧基苯酚(0.12克，1.0毫摩爾)與碳酸鉀(0.14克，1.0毫摩爾)添加至2-氯-N-[(3-內(nèi)向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體15)(O.l克，0.3毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液內(nèi)。將所獲得的混合物于60。C下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以二氯甲垸萃取。使有機(jī)層脫水干燥，在真空中濃縮，并使殘留物溶于2毫升甲醇中。使用SCX離子交換管柱純化，獲得標(biāo)題化合物(0.07克)。實(shí)施例33至46的化合物已使用合成方法3獲得。實(shí)施例335-氯-2-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基〗-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙氧基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺將IRORIPS-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸(實(shí)施例37)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.1毫摩爾)以二氯甲烷/二甲基甲酰胺l:l洗滌，并使其膨潤(rùn)，且將其過(guò)濾。將4-氨基哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.08克，0.4毫摩爾)與二異丙基乙胺(0.M毫升，0.8毫摩爾)在二氯甲垸/二甲基甲酰胺l:1(1.5毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌2分鐘，并添加六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N"，N'-四甲基脲(0.14克，0.38毫摩爾)。將其在室溫下攪拌過(guò)夜。以二氯甲烷/二甲基甲酰胺l:1、二氯甲烷、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醚、甲醇、二氯甲烷、二氯甲垸/二甲基甲酰胺l:l洗滌樹(shù)脂，且在上述條件下再次處理樹(shù)脂，但時(shí)間為24小時(shí)。以二氯甲烷/二甲基甲酰胺l:I(IX)，(二甲基甲酰胺、二氯甲垸、乙醚、四氫呋喃、水/甲醇l:1、甲醇)(2X)，二氯甲垸(1X)洗滌樹(shù)脂。將三氟醋酸/水(95:5)的溶液(2毫升)添加至PS-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛國(guó)3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，以三氟醋酸/水(95:5)洗滌，并使濾液在真空中濃縮。使所得的殘留物溶于二氯甲垸中，并將此溶液以5%碳酸鉀水溶液洗滌。使有機(jī)相脫水干燥，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.002克)。實(shí)施例342-(2"4-氨基哌啶-l-羰某V4-氯苯氧基VN-((3-內(nèi)向V8-〖4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基)乙酰胺將IRORIPS-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸(實(shí)施例37)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.1毫摩爾)以二氯甲垸/二甲基甲酰胺hl洗滌，并使其膨潤(rùn)，且將其過(guò)濾。將哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.08克，0.4毫摩爾)與二異丙基乙胺(0.14毫升，0.8毫摩爾)在二氯甲垸/二甲基甲酰胺l:1(1.5毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌2分鐘，并添加六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N，N，N'，lSr-四甲基脲(0.14克，0.38毫摩爾)。將其在室溫下攪拌過(guò)夜。以二氯甲垸/二甲基甲酰胺l:1、二氯甲烷、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醚、甲醇、二氯甲垸、二氯甲垸/二甲基甲酰胺l:l洗滌樹(shù)脂，且在上述條件下再次處理樹(shù)脂，但時(shí)間為24小時(shí)。以二氯甲烷/二甲基甲酰胺l:I(IX)，(二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、水/甲醇l:1、甲醇)(2X)，二氯甲烷(1X)洗滌樹(shù)脂。將三氟醋酸/水(95:5)的溶液(2毫升)添加至PSJ-(2-(l氨基哌啶-l-羰基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2,1]辛-3-基)乙酰胺(0.1克，負(fù)載量.1毫摩爾/克，O.l毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，以三氟醋酸/水(95:5)洗漆，并在真空中濃縮濾液。使所得的殘留物溶于二氯甲垸中，并以5%碳酸鉀水溶液洗滌所得溶液。使有機(jī)相脫水干燥，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.003克)。實(shí)施例35l-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8"4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并H3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙氧基)苯甲?；?哌啶-3-羧酰胺將IRORIPS-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸(實(shí)施例37)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)，且將其過(guò)濾。將哌啶-3-羧酰胺(0.13克，0.4毫摩爾)與二異丙基乙胺(0.14毫升，0.8毫摩爾)在四氫呋喃(1毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌2分鐘，且添加六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲(0.14克，0.38毫摩爾)。將其在室溫下攪拌48小時(shí)。以四氫呋喃(1X)、二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(2X)、甲醇(2X)、四氫呋喃/甲醇l:I(IX)洗滌樹(shù)脂。將三氟醋酸/水(95:5)的溶液(1.5毫升)添加至PS-l-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲?；?哌啶-3-羧酰胺(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將其過(guò)濾，以三氟醋酸/水(95:5)洗滌，并在真空中濃縮濾液。使所得的殘留物溶于二氯甲烷中，并以5%碳酸鉀水溶液洗滌溶液。使有機(jī)相脫水干燥，在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.004克)。實(shí)施例365-氯-2"2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N.N-二甲基苯甲酰胺將IRORIPS-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸(實(shí)施例37)(0.15克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.15毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)，且將其過(guò)濾。將二甲胺(0.3毫升，0.6毫摩爾)與二異丙基乙胺(0.21毫升，1.2毫摩爾)在四氫呋喃(1.5毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌2分鐘，且添加六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N-四甲基脲(0.22克，0.6毫摩爾)。將其在室溫下攪拌過(guò)夜。以甲醇(2X)、甲醇/水(l:I)(IX)、5%碳酸鉀水溶液(2X)、甲醇/水(l:1)(2X)、甲醇(2X)、四氫呋喃(1X)洗滌樹(shù)脂。將三氟醋酸/水(95:5)的溶液(2毫升)添加至PS-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(0.15克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.15毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將其過(guò)濾，以三氟醋酸/水(95:5)洗滌，并使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.008克)。實(shí)施例375-氯-2-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸使PS-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(實(shí)施例39)(1.0克，負(fù)載量l毫摩爾/克，1毫摩爾)懸浮于四氫呋喃(15毫升)中。添加三甲基硅烷酸鉀(0.33克，2.6毫摩爾)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以醋酸/甲醇(l:1)(3X)、甲醇/水(1:I)(IX)、甲醇(2X)、二氯甲烷(3X)洗滌樹(shù)脂。將二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:1的溶液(2毫升)添加至PS-5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸(0.050克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.05毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:1洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.004克)。實(shí)施例382-(4-氯-2-硝基苯氧基)-N-"3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基)乙酰胺以二甲亞砜/l-甲基-2-四氫吡咯酮(NMP)1:l的溶液洗漆PS-2-溴-N-[(3-rt向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體23)(L0克，負(fù)載量l毫摩爾/克，l毫摩爾)。將4-氯-2-硝基苯酚(1.06克，6.10毫摩爾)與1，8-二氮雙環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯(0.7毫升，4.7毫摩爾)在二甲亞砜/1-甲基-2-四氫吡咯酮(NMP)h1(IO毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二甲亞砜/1-甲基-2-四氫吡咯酮(NMP)1:l洗滌樹(shù)脂。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次，但時(shí)間為7小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二甲亞砜/l-甲基-2-四氫妣咯酮(NMP)1:1(2X)、二氯甲垸(2X)、甲醇(2X)、二氯甲烷(2X)、甲醇(2X)、乙醚(1X)洗滌。將二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:l的溶液(2毫升)添加至PS-2-(4-氯-2-硝基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(0.065克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.07毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.006克)。實(shí)施例395-氯-2-(2-"3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯以二甲亞砜/l-甲基-2-四氫吡咯酮(NMP)1:l的溶液洗滌PS-2-溴->^-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(中間體23)(l.O克，負(fù)載量l毫摩爾/克，l毫摩爾)。將5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(1.15克，6.16毫摩爾)與1，8-二氮雙環(huán)并[5.4.0〗十一-7-烯(0.7毫升，4.7毫摩爾)在二甲亞砜/1-甲基-2-四氫啦咯酮(NMP)1:1(IO毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲亞砜/l-甲基-2-四氫妣咯酮(NMP)1:l洗漆樹(shù)脂。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次，但時(shí)間為48小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二甲亞砜/l-甲基-2-四氫吡咯酮(NMP)1:1(2X)、二氯甲垸(2X)、甲醇(2X)、二氯甲垸(2X)、四氫妣喃(1X)洗滌。將二氯甲垸/三氟醋酸/水50:50:l的溶液(2毫升)添加至PS-5-氯-2-(2漏((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基H-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(0.05克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.05毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲垸/三氟醋酸/水5(h50:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.003克)。實(shí)施例402-(2-氨基-4-氯苯氧基VN-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)乙酰胺使PS-2-(4-氯-2-硝基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(實(shí)施例38)(1.0克，負(fù)載量l毫摩爾/克，l毫摩爾)懸浮于3M氯化亞錫二水合物在l-甲基-2-四氫啦咯酮中的溶液(50毫升)內(nèi)，并將混合物于6(TC下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以l-甲基-2-四氫吡咯酮(2X)、二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲垸(2X)、甲醇(IX)、二氯甲烷(IX)、甲醇(IX)、乙醚(2X)洗滌。使樹(shù)脂于35-C下在真空中干燥。將二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:l的溶液(2毫升)添加至PS-2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(0.05克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.05毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.002克)。實(shí)施例412-氨基-N-(5-氯-2-(2-"3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并B.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺使PS-2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(實(shí)施例40)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)懸浮于N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.042克，0.24毫摩爾)、二異丙基乙胺(0.062克，0.48毫摩爾)及六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲(0.087克，0.23毫摩爾)在二氯甲垸/二甲基甲酰胺l:1(2毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其以二氯甲烷/二甲基甲酰胺l:1、二氯甲垸、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醚及甲醇洗滌。使其干燥，且獲得PS-2-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基氨基>2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯。將三氟醋酸/水95:5的溶液(2毫升)添加至PS-2-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(0.06克，負(fù)載量1毫摩爾/克，0.06毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以三氟醋酸/水95:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.004克)。實(shí)施例423-氨基-N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酰胺CI使PS-2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(實(shí)施例40)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)懸浮于N-(叔丁氧羰基)-e-丙氨酸(0.045克，0.24毫摩爾)、二異丙基乙胺(0.062克，0.48毫摩爾)及六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲(0.087克，0.23毫摩爾)在二氯甲垸/二甲基甲酰胺l:1(2毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其以二氯甲烷/二甲基甲酰胺l:1、二氯甲烷、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醚及甲醇洗滌。使其干燥，且獲得PS-3-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3丄1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯。將三氟醋酸/水95:5的溶液(2毫升)添加至PS-3-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以三氟醋酸/水95:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.004克)。實(shí)施例43N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)哌啶-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>使PS-2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛腳3-基)乙酰胺(實(shí)施例40)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)懸浮于l-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(0.055克，0.24毫摩爾)、二異丙基乙胺(0.062克，0.48毫摩爾)及六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N,N,W,N^四甲基脲(0.087克，0.23毫摩爾)在二氯甲垸/二甲基甲酰胺l:1(2毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其以二氯甲烷/二甲基甲酰胺l:1、二氯甲烷、乙醚、甲醇、二氯甲垸、乙醚及甲醇洗滌。使其干燥，且獲得PS-3-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯胺甲?；?哌啶-l-羧酸叔丁酯。將三氟醋酸/水95:5的溶液(2毫升)添加至PS-3-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯胺甲?；?哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以三氟醋酸/水95:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.004克)。實(shí)施例44N-。-氯-2"2^3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙氧基)苯基〗-2工2-三氟乙酰胺使PS-2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(實(shí)施例40)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)懸浮于三氟醋酸酑(0.050克，0.24毫摩爾)與吡啶(0.038克，0.48毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。以二氯甲垸洗滌樹(shù)脂。將三氟醋酸/水95:5的溶液(2毫升)添加至PS-N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以三氟醋酸/水95:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.004克)。實(shí)施例452_(4-氯-2"甲基磺酰胺基)苯氧基VN-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基)乙酰胺氧基)-N隱((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(實(shí)施例40)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)懸浮于甲磺酰氯(0.055克，0.48毫摩爾)與吡啶(0.038克，0.48毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。以二氯甲烷洗滌樹(shù)脂。將三氟醋酸/水95:5的溶液(2毫升)添加至PS-2-(4-氯-2-(甲基磺酰胺基)苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以三氟醋酸/水95:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.002克)。實(shí)施例462_(4-氯-2-胍基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基)乙酰胺使PS-2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(實(shí)施例40)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.1毫摩爾)懸浮于二氯乙烷(2毫升)中。添加N,N'-二-BOC-1H-吡唑-l-甲脒(0.06克，0.2毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯乙垸洗滌，且將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次，但時(shí)間為48小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷、甲醇、二氯甲烷洗滌。將三氟醋酸/水95:5的溶液(2毫升)添加至PS-2-(4-氯-2-胍基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以三氟醋酸/水95:l洗滌樹(shù)脂。分離所獲得的濾液濾液l。在樹(shù)脂中，再添加2毫升三氟醋酸/水95:1，并將混合物于室溫下攪拌5小時(shí)。將其過(guò)濾，并以三氟醋酸/水95:l洗滌。將所獲得的濾液添加至濾液1中，并在真空中濃縮。逆相層析，獲得標(biāo)題化合物(0.001克)。實(shí)施例47的化合物已使用合成方法4獲得。實(shí)施例472-(4-氯-2-脲某苯氧基)-N-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基、乙酰胺a)PS-(3-外向V3-^2-「(氨基羰基)氨基1-4-氯苯氧基}乙?；?氨基1-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將PS-(3-外向)-3-[(溴乙?；?氨基]-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體25)((X2克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.2毫摩爾)以二甲亞砜/l-甲基-2-四氫啦咯酮(NMP)1:l的溶液洗滌，并使其膨潤(rùn)。將N-(5-氯-2-羥苯基)脲(0.229克，1.22毫摩爾)與1,8-二氮雙環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯(0.14毫升，0.94毫摩爾)在二甲亞砜/l-甲基-2-四氫吡咯酮(NMP)1:1(2毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二甲亞砜/l-甲基-2-四氫吡咯酮(NMP)1:l洗滌樹(shù)脂。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次，但時(shí)間為5天。將其過(guò)濾，并以二甲亞砜/l-甲基-2-四氫吡咯酮(NMP)1:1(IX)、二氯甲烷(1X)、甲醇(1X)及二氯甲烷(2X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，且獲得標(biāo)題化合物。b)PS-2-(2-『慮基羰基慮某1-4-氯苯氧基VN-『(3-外向)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基1乙酰胺將PS-(3-外向)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基}乙?；?氨基]-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(0.2克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.2毫摩爾)以二氯甲垸洗滌，并使其膨潤(rùn)。將二甲氨基硼垸(0.47克)在二氯甲垸(4毫升)中的溶液與四(三苯膦)鈀人(0.023克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次。將其過(guò)濾，并以二氯甲垸(3X)、三氟醋酸在二氯甲烷中的0,2。/。溶液(2X)、二氯甲烷(3X)、二異丙基乙胺在二氯甲烷中的5。/。溶液(2X)、二氧雜環(huán)己烷/水9:1的溶液(2X)、甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，且獲得標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>c)PS-2-(4-氯-2-脲某苯氧基)-N-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基)乙酰胺將PS-2-(2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基卜N-[(3-夕卜向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(0.2克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.2毫摩爾)以二甲基甲酰胺洗滌，并使其膨潤(rùn)。將4-氯苯甲醛(0.56克，4毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液與醋酸在二甲基甲酰胺中的0.4%溶液(0.87毫升)添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌l小時(shí)。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.74克，3.49毫摩爾)在二甲基甲酰胺(3.5毫升)中的溶液，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，且獲得標(biāo)題化合物。d)自樹(shù)脂解離將二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:l的溶液(2毫升)添加至已預(yù)先以二氯甲垸洗滌并使其膨潤(rùn)的PS-2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺(0.2克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.2毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:1洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3,2.1]辛-3隱基)乙酰胺(0.009克)。實(shí)施例48與49的化合物已使用合成方法5獲得。實(shí)施例48N-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基V2-(3-氯苯基)乙酰胺a)PS-(3-內(nèi)向V3-W3-氯苯基)乙?；鵯氨基卜8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將PS-(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體7)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲烷洗滌。添加(3-氯苯基)醋酸在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:1(2毫升)中的0.5M溶液與N,N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:1(1毫升)中的1.2M溶液，并將混合物于50。C下攪拌4小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。再次添加(3-氯苯基)醋酸在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:1(2毫升)中的0.5M溶液與N，W-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1(l毫升)中的1.2M溶液，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲垸(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)PS-N-「(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并「3.2.ll辛-3-基l-2-(3-氯苯基)乙酰胺將PS-(3-內(nèi)向)-3-{[(3-氯苯基)乙?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛垸-8-羧酸烯丙酯(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲垸洗滌，并使其膨潤(rùn)。將二甲氨基硼烷在二氯甲烷中的2M溶液(2毫升)與四(三苯膦)鈀在二氯甲垸中的0.01M溶液(l毫升)添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷(3X)、三氟醋酸在二氯甲烷中的0.2。/。溶液(2X)、二氯甲垸(3X)、二異丙基乙胺在二氯甲烷中的5%溶液(2X)、二氧雜環(huán)己烷/水9:1的溶液(2X)、甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。c)PS-N"(3-內(nèi)向V8-A氯芐基V8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺將PS-N-[(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛國(guó)3-基]陽(yáng)2-(3-氯苯基)乙酰胺(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二甲基甲酰胺洗滌，并使其膨潤(rùn)。將4-氯苯甲醛在二甲基甲酰胺中的2M溶液(l毫升)與醋酸在二甲基甲酰胺中的0.4%溶液(0.5毫升)添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌l小時(shí)。添加三乙酰氧基硼氫化鈉在二甲基甲酰胺中的1M溶液(2毫升)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。d)自樹(shù)脂解離將二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:l的溶液(2毫升)添加至已預(yù)先以二氯甲垸洗滌并使其膨潤(rùn)的PS-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3丄1]辛-3-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷/三氟醋酸/水50:50:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，得到N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺(0.043克)實(shí)施例49N-K3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并B.2.11辛-3-基)-2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺a)PS-(3-內(nèi)向V3-r((2-「(2.6-二氯苯基)氨基l苯基}乙酰基)氨基1-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將PS-(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體7)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲烷洗滌。添加{2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯基}醋酸在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:l中的0.5M溶液(2毫升)與N，N'-二異丙基碳化二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的L2M溶液(1毫升)，并將混合物于5(TC下攪拌4小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。再次添加{2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基}醋酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(2毫升)與N,W-二異丙基碳化二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的L2M溶液(1毫升)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲烷(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)PS-N-「(3-內(nèi)向V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基l-2-(2-f(2,6-二氯苯基)氨基l苯基l乙酰胺將PS-(3-內(nèi)向)-3-[({2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基}乙?；?氨基〗-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲烷洗滌，并使其膨潤(rùn)。將二甲氨基硼烷在二氯甲烷中的2M溶液(2毫升)與四(三苯膦)鈀在二氯甲垸中的0.01M溶液(1毫升)添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷(3X)、三氟醋酸在二氯甲垸中的0.2。/。溶液(2X)、二氯甲烷(3X)、二異丙基乙胺在二氯甲垸中的5。/。溶液(2X)、二氧雜環(huán)己烷/水9:l的溶液(2X)、甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)、二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。c)PS-N-(G-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)-2-(2-(2.6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺將PS-N-[(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]-2-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基}乙酰胺(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二甲基甲酰胺洗滌，并使其膨潤(rùn)。將4-氯苯甲醛在二甲基甲酰胺中的2M溶液(1毫升)與醋酸在二甲基甲酰胺中的0.4%溶液(0.5毫升)添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌l小時(shí)。添加三乙酰氧基硼氫化鈉在二甲基甲酰胺中的1M溶液(2毫升)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲垸(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。d)自樹(shù)脂解離將二氯甲烷/三氟醋酸〃乂50:50:l的溶液(2毫升)添加至已預(yù)先以二氯甲垸洗滌并使其膨潤(rùn)的PS-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲垸/三氟醋酸/水SO-SO:l洗滌樹(shù)脂。使濾液在真空中濃縮，而得N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)誦8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛畫(huà)3-基)鄰-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺(0.012克)。實(shí)施例50至55的化合物已使用合成方法6獲得。實(shí)施例503-氯->^2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺使3-氯苯甲酸(0.61克，3.9毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.53克，2.7毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.75克，5.5毫摩爾)溶于二氯甲烷(140毫升)中。將其在室溫下攪拌10分鐘。添加N^[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]甘氨酰胺(中間體17)(1.0克，3.2毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將其以飽和碳酸鉀水溶液與10%硫酸氫鉀水溶液洗滌。使硫酸氫鉀水溶液相以碳酸鉀堿化，并以氯仿萃取。將所獲得的有機(jī)相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。以乙醚研制所得的殘留物，且過(guò)濾所獲得的固體，并干燥，而得標(biāo)題化合物(0.88克)(產(chǎn)率62%)。實(shí)施例51N42-(Y3-內(nèi)向V8-"-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺使3-三氟甲基苯甲酸(0.19克，l.O毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC'HC1)(0.19克，1.0毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.13克，1.0毫摩爾)溶于二氯甲烷(35毫升)中。將其在室溫下攪拌15分鐘。添加N^[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]甘氨酰胺(中間體17)(0.25克，0.81毫摩爾)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其以飽和碳酸鉀水溶液與水洗滌。使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.23克)實(shí)施例52N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基、-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯甲酰胺使2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}苯甲酸(0.045克，0.15毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.029克，0.15毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.021克，0.15毫摩爾)溶于二氯甲垸(6毫升)中。將其在室溫下攪拌10分鐘。添加N1-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]甘氨酰胺(中間體17)(0.04克，0.13毫摩爾)在二氯甲垸(2毫升)中的溶液。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其以飽和碳酸鉀水溶液洗滌。使有機(jī)相脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.037克)。實(shí)施例53N-dG-內(nèi)向)-8-f4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基M-(4-氯苯基)環(huán)戊烷羧酰胺使N1-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3丄1]辛-3-基]甘氨酰胺(0.040克，0.13毫摩爾)與l-(4-氯苯基)環(huán)戊碳酰氯(0.032克，0.13毫摩爾)溶于二氯甲垸(2毫升)中。添加三乙胺(0.013毫升)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其以飽和碳酸鉀水溶液洗滌。使有機(jī)相脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.045克)。實(shí)施例542,7-二氯-^2^3-內(nèi)向)K4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基V9H-咕噸-9-羧酰胺將2,7-二氯-9H-卩占噸-9-羧酸(中間體42)(0.094克，0.38毫摩爾)與N,N'-羰基二咪唑(CDI)(0.093克，0.57毫摩爾)在四氫喃(3.5毫升)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。添加N1-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]甘氨酰胺(中間體17)(0.1克，0.32毫摩爾)與4-二甲氨基啶(DMAP)(0.004克，0.03毫摩爾)在四氫呋喃(1.5毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入醋酸乙酯中，并以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。以乙醚研制殘留物，而得標(biāo)題化合物(0.038克)。實(shí)施例555-氯-N-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-脲某苯甲酰胺a)2-氨基-5-氯-N-(2-(Y3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺0CI使2-氨基-5-氯苯甲酸(0.134克，0.78毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.150克，0.78毫摩爾)及l(fā)-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.11克，0.78毫摩爾)溶于二氯甲垸(25毫升)中。將其在室溫下攪拌10分鐘。添加W-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]甘氨酰胺(中間體17)(0.2克，0.65毫摩爾)在二氯甲垸(10毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將其以飽和碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌。使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。于硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.23克)。b)將2-氨基-5-氯-N-(2-((3-內(nèi)向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.101克，0.22毫摩爾)添加至醋酸(0.5毫升)在水(1毫升)中的溶液內(nèi)。逐滴添加氰酸鉀(0.018克，0.22毫摩爾)在水(0.5毫升)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。添加飽和碳酸鉀水溶液，使pH達(dá)到8。添加醋酸乙酯，并分離兩液相。將有機(jī)相以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水千燥，并過(guò)濾。在真空中濃縮期間，發(fā)現(xiàn)沉淀物。將其過(guò)濾，洗滌，并在真空中干燥，而得5-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基>2-脲基苯甲酰胺(0.048克)(產(chǎn)率44%)。實(shí)施例56至103的化合物已使用合成方法7獲得。實(shí)施例56N-W3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基)-2-(3-(3-氯苯基)脲某)乙酰胺a)PS-(3-內(nèi)向)-3-『(N"f(3-氯苯基)氨基l羰基}甘氨?；?氨基1-8-氮雙環(huán)并「3.2.1〗辛烷-8-羧酸烯丙酯將PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.08克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.104毫摩爾)以二氯甲烷洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加異氰酸3-氯苯酯(0.253毫升，2.1毫摩爾)與三乙胺(0.3毫升，2.1毫摩爾)在二氯甲垸(1毫升)中的溶液。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)PS-N14(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基l-N2-爪3-氯苯基慮基l羰基i甘氨酰胺f、ci標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例48中對(duì)還原胺化作用所述的相同程序，得自PS-N1-^-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基〗-N2-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甘氨酰胺。自樹(shù)脂解離按照同一實(shí)施例中所述的程序進(jìn)行，且逆相層析獲得N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-(3-氯苯基)脲基)乙酰胺(0.005克)。實(shí)施例57N-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-2-苯氧基苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例48中對(duì)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)所述的相同程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-[(N-([(3-氯苯基)氨基]羰基}甘氨?；?氨基]-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯。c)PS-N-((3-內(nèi)向)-8-"-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基V2-(3-(3-氯苯基)脲某)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>a)PS-(3-內(nèi)向)-3"rN-(2-苯氧基苯甲?；?甘氨酰基l氨基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>將PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(O.l克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲烷洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加2-苯氧基苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(2毫升)。添加N,N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:l中的1.2M溶液(l毫升)。將混合物于50'C下攪拌4小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。樹(shù)脂以2-苯氧基苯甲酸在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(2毫升)與N，N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的1.21\4溶液(1毫升)再一次處理。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲烷(4X)洗漆。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)PS-(3-內(nèi)向)-3-([N-(2-苯氧基苯甲酰基)甘氨?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯的后續(xù)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)，以4-氯苯甲醛進(jìn)行的還原胺化作用，以及最后的解離過(guò)程，均按照上文在實(shí)施例48中所述的程序進(jìn)行，得到N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-S-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-苯氧基苯甲酰胺(0.039克)實(shí)施例58N-(2-(((3-內(nèi)向V8-((4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-10,ll-二氫-5H-二苯并fa,dl環(huán)庚烯-5-羧酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)。在此情況中，替代使用lO，ll-二氫巧H-二苯并[a，d][7]輪烯-5-羧酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.037克)。實(shí)施例59N-f2-(G-內(nèi)向)-8-"-氯芐基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基V9-甲基-9H-芴-9-羧酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)。在此情況中，替代使用9-甲基力H-芴-9-羧酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.034克)。實(shí)施例60N-(2-"3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-2,2-二苯基乙酰胺按照上文在實(shí)施例C0074B09中(校注原文如此，可能有誤)所述的程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)。在此情況中，替代使用二苯醋酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.038克)。實(shí)施例612-氨基->^-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.ll辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺'按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)。在此情況中，替代使用2-叔丁氧羰基氨基-苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.033克)。實(shí)施例62N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-9-甲基-9H』占噸-9-羧酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛浣-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)。在此情況中，替代使用9-甲基-9H-咕噸-9-羧酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.031克)。實(shí)施例63N-K3-內(nèi)向)-8-"-氯芐基〗-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基)-2-^2-(2乂2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺基)乙酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)。在此情況中，替代使用{2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基}醋酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.007克)。實(shí)施例64N-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基)-2-(2"3-氯苯基)乙酰胺基)乙酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)。在此情況中，替代使用(3-氯苯基)醋酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.034克)。實(shí)施例65N-(3-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V3-氧代丙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺a)PS-(3-內(nèi)向)-3-"NW9H-芴-9-基甲氧基)羰某1-P-丙氨?；鶀氨基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將PS-(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(O.l克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)。將其過(guò)濾，并添加N-[(9H-莉-9-基甲氧基)羰基]-e-丙氨酸(0.31克，l毫摩爾)與四氫呋喃(l毫升)。將N,N'-二異丙基碳二亞胺在四氫呋喃中的0.6M溶液(2毫升)添加至混合物內(nèi)。將其在50°C下攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂，并以二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(1X)及四氫呋喃(1X)洗滌。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次，但時(shí)間為過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲垸(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)PS-G-內(nèi)J丄3-Xl-M?；被?-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛烷-8-羧丙氨酰基l氨基}-8-氮,并「3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯酸烯丙酯o標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例56中對(duì)FMOC去保護(hù)所述的相同程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-((N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-P-丙氨?；鶀氨基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯。c)PS-(3-內(nèi)向)-34fN-(2-m-(三氟甲基)苯基l氨基}苯甲酰基)-P-將PS-(3-內(nèi)向)-3-(e-丙氨?；被?-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲烷洗漆。添加2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:l中的0.5M溶液(2毫升)與N，N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的1.2M溶液(1毫升)，并將混合物于5(TC下攪拌4小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲垸洗滌。再次添加2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(2毫升)與N,N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:1中的1.2M溶液(1毫升)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲烷(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。d)PS-N-(3-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-3-氧代丙代乙基)-N-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基〗苯甲酰胺155基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例48中對(duì)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)所述的相同程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-{[N-(2-{[3-(S氟甲基)苯基廣基)苯甲?；?-e-丙氨酰基]氨基H-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯。e)N-(3-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例48中對(duì)還原胺化作用以及后續(xù)自樹(shù)脂的解離過(guò)程所述相同程序，得自PS-N-[3-[(3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基]-3-氧代丙基]-2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酰胺(0.020克)。實(shí)施例66N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>a)PS-(3-內(nèi)向K3-((N-「(9H-芴-9-基甲氧基)羰基l-N-甲基甘氨酰基l氨基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將PS-(3-內(nèi)向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體7)(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)。將其過(guò)濾，并添加N-[(9H-荷-9-基甲氧基)羰基]-D-丙氨酸(0.31克，l毫摩爾)與四氫呋喃(l毫升)。將N,N'-二異丙基碳二亞胺在四氫呋喃中的0.6M溶液(2毫升)添加至混合物中。將其在5(TC下攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂，并以二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(1X)及四氫呋喃(1X)洗滌。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次，但時(shí)間為過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲垸(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)PS-f3-內(nèi)向)-3-『(N-甲基甘氨酰基)氨基1-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例56中對(duì)FMOC去保護(hù)所述的相同程序，得自PS-(3-內(nèi)向)-3-((N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基甘&?；鶀氨基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯。c)PS-(3-內(nèi)向V3"rN-甲基^HHIH^氟甲基)苯基l氨基！苯甲?；?甘氨酰基l氨基i-8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將PS-(3-內(nèi)向)-3-[(N-甲基甘氨?；?氨基]-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛烷-8-羧酸烯丙酯(0.1克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲烷洗滌。添加2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(2毫升)與N,M-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的1.2M溶液(1毫升)，并將混合物于50'C下攪拌4小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。再次添加2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(2毫升)與N，N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的1.2M溶液(1毫升)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲烷(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥。d)PS-N-f2-K3-內(nèi)向V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-(3一三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例48中對(duì)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)所述的相同程序，得自PS-3-([N-甲基-N-(2-([3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲?；?甘氨?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯。e)N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例48中對(duì)還原胺化作用以及后續(xù)自樹(shù)脂的解離過(guò)程所述的相同程序，得自PS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(0.017克)。實(shí)施例673-溴^~(2-^-內(nèi)向V8-f4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺'按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用3-溴苯甲酸，且進(jìn)行最后逆相層析，以獲得標(biāo)題化合物(0.004克)。實(shí)施例685-氯-1^-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基V2-甲氧基苯甲酰胺/a按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.019克)。實(shí)施例69N-f2-(Y3-內(nèi)向V8-f4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-3-氟苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用3-氟苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.015克)。實(shí)施例705-氯->!-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨某V2-氧代乙基)-2-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用5-氯-2-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酸，且最后進(jìn)行逆相層析，以獲得標(biāo)題化合物(0.003克)。實(shí)施例713.4-二氯-]^2-"3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并B.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙某)苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用3,4-二氯苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.008克)。實(shí)施例72N-f2-K3-內(nèi)向V8-"-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.015克)。實(shí)施例73N-(2-"3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基V3-甲基苯甲酰胺o按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用3-甲基苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.017克)。實(shí)施例742,5-二氯-N-(2-((3-內(nèi)向V8-M-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)苯甲酰胺o按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用2，3-二氯苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.021克)。實(shí)施例75N-(2-"3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基V3-甲氧基苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用3-甲氧基苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.014克)。實(shí)施例76N-(2-"3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基V3-(羥基(苯基)甲基)苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用3-苯甲酰苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.020克)。實(shí)施例77N-(2-"3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基V3-(氰基甲基)苯甲酰胺O按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用3-(氰基甲基)苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.017克)。實(shí)施例785-氯-N-f2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基V4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺o按照上文在實(shí)施例57中所述的程序，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向》3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.078毫摩爾)。在此情況中，替代使用5-氯4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯甲酸，以獲得標(biāo)題化合物(0.018克)。實(shí)施例793-氯-N-G-K3Jh向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3丄11辛-3-基氨基)-3-氧代丙基〗苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage164</formula>a)PS-(3-外向)-3-KN-rf9H-芴-9-基甲氧基)羰基1-g-丙氨?；鶀氨基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯將IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)。將其過(guò)濾，并將N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-P-丙氨酸在四氫呋喃中的11^溶液(0.6毫升)與1^，>^二異丙基碳二亞胺在四氫呋喃中的0.6M溶液(1.2毫升)添加至混合物中。將其在50°C下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂，并以二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(1X)及四氫呋喃(1X)洗滌。將樹(shù)脂于上述條件下處理第二次，但時(shí)間為36小時(shí)。將其過(guò)濾，并以四氫呋喃(1X)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)PS-(3-外向V3-(P-丙氨?；被鵙8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例56中對(duì)FMOC去保護(hù)所述的相同程序，得自PS-(3-外向)-3-((N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-P-丙氨?；鶀氨基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯。c)PS-(3-外向)-3-(rN-(3-氯苯甲?；鵙P-丙氨酰基l氨基}-8-氮雙基>3-氯苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例48中對(duì)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)所述的相同程序，得自PS-(3-外向)-3-([N-(3-氯苯甲酰基)-卜丙氨?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯。e)PS-3-氯-N-(3-((3Jh向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺將PS-N-(3-((3-外向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙環(huán)并「3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>將PS-(3-夕卜向)-3-(P-丙氨?；被?-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)以二氯甲垸洗滌。添加3-氯苯甲酸在二氯甲垸/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(3毫升)與N，N'-二異丙基碳二亞胺(0.22毫升)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷(1X)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲垸(2X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。d)PS-N-GW3-外向V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V3-氧代丙基)-3-氯苯甲酰胺(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)以二甲基甲酰胺洗滌，并使其膨潤(rùn)。將4-氯苯甲醛在二甲基甲酰胺中的2M溶液(1.5毫升)與醋酸在二甲基甲酰胺中的0.4%溶液(0.7毫升)添加至樹(shù)脂內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌l小時(shí)。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.32克，1.5毫摩爾)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以甲醇(3X)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲垸(3X)洗漆。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。e)自樹(shù)脂解離按照上文在實(shí)施例48中對(duì)自樹(shù)脂解離所述的相同程序，獲得標(biāo)題化合物(0.010克)。實(shí)施例803-氯-N-(YRVl"G-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.n辛-3-某氨基)-l-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-D-丙氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-e-丙氨酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.010克)。實(shí)施例81N-(2-((3-外向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基VN-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-P-丙氨酸，且以2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸代替3-氯苯甲酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.006克)。實(shí)施例82(RV3-(3-氯苯甲酰胺基V4-((3-外向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V4-氧代丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-e-丙氨酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.015克)。實(shí)施例83N-(YSVl-((3-外向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-卜丙氨酸，且以2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基)苯甲酸代替3-氯苯甲酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.005克)。實(shí)施例843-氯-N-((SVl-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基VI-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-P-丙氨酸得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.011克)。實(shí)施例851683-氯-(2-03-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-e-丙氨酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.013克)。實(shí)施例86N-(fSVl-(G-外向>8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)小氧代_3-苯基丙-2-基V2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-e-丙氨酸，且以2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸代替3-氯苯甲酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.006克)。實(shí)施例87N-((SVl-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基)-4-(甲硫基Vl-氧代丁-2-基V2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰1標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-甲硫氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-P-丙氨酸，且以2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸代替3-氯苯甲酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾X0.007克)。實(shí)施例88N-(3-"3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基氨基V3-氧代丙基)-2-(3-f三氟甲基成基氨基諾甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸代替3-氯苯甲酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.006克)。實(shí)施例89N-((SVl-(Y3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基)斗甲基小氧代戊烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例79中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-白氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-e-丙氨酸，且以2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸代替3-氯苯甲酸，得自IRORIPS-(3-外向)-3-氨基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體9)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.006克)。實(shí)施例903-氯-^(2-((3-內(nèi)向)-8-(3,4-二氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺a)PS-N-f2-(T3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并B.2.11辛-3-基氨基)-2誦氧代乙基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例90中所述的相同程序，但使用4-氟苯甲醛代替3,4-二氯苯甲醛，得自IRORIPS-N-(2-((3-內(nèi)基)-3-氯苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施樹(shù)57中對(duì)酰胺偶合與烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)所述的相同程序，但使用3-氯苯甲酸代替2-苯氧基苯甲酸，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(1.1克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，1.43毫摩爾)。b)3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(3,4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3'2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺按照上文在實(shí)施例57中對(duì)還原胺化作用與自樹(shù)脂解離所述的相同程序，但使用3,4-二氯苯甲醛代替4-氯苯甲醛，得自IRORIPS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺(0.04克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.052毫摩爾)(0.019克)。實(shí)施例913-氯-N-(2-a3-內(nèi)向V8-(4-氟芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-某氨向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺(實(shí)施例90步驟a)(0.04克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.052毫摩爾)(0.017克)。實(shí)施例92N-(2-(Y3-內(nèi)向V8-芐基-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例90中所述的相同程序，但使用苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，得自IRORIPS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺(實(shí)施例90步驟a)(0.04克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.052毫摩爾)(0.017克)。實(shí)施例933-氯-N-f2-((3-內(nèi)向)-8-f2,4-二氯芐基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例卯中所述的相同程序，但使用2，4-二氯苯甲醛代替3,4-二氯苯甲醛，得自IRORIPS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺(實(shí)施例90步驟a)(0.04克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.052毫摩爾)(0.018克)。實(shí)施例943-氯-N-(2-ff3^向)-8-(l-"-氯苯基)乙基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例90中所述的相同程序，但使用1-(4-氯苯基)乙酮代替3,4-二氯苯甲醛，得自IRORIPS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺(實(shí)施例卯步驟a)(0.04克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.052毫摩爾)。經(jīng)逆相層析，獲得純標(biāo)題化合物(0.003克)。實(shí)施例953-氯-N-(2-(G-內(nèi)向V8-(l-(4-氯苯基〗丙基V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例90中所述的相同程序，但使用l-(4-氯苯基)丙-l-酮代替3，4-二氯苯甲醛，得自IRORIPS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺(實(shí)施例90步驟a)(0.04克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.052毫摩爾)。經(jīng)逆相層析，獲得純標(biāo)題化合物(0.002克)。實(shí)施例963-氯-N-(2-氧代-2-((3-內(nèi)向V8-(3-苯基丙基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基)乙基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例90中所述的相同程序，但使用3-苯基丙醛代替3，4-二氯苯甲醛，得自IRORIPS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺(實(shí)施例90的步驟a)(0.04克，負(fù)載量1.3毫摩爾/克，0.052毫摩爾)(0.018克)。實(shí)施例97N-(2-W3-內(nèi)向V8-a4-二氯芐基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例90中所述的相同程序，得自PS畫(huà)N畫(huà)(2畫(huà)((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(中間體29)(0.03克，負(fù)載量1毫摩爾/克，0.03毫摩爾)(0.007克)。實(shí)施例98N-(2-f(3-內(nèi)向V8-(2,4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例97所述的相同程序，但使用2,4-二氯苯甲醛代替3,4-二氯苯甲醛，得自PS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(中間體29)(0.03克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.03毫摩爾)(0.008克)。實(shí)施例99N-f2W3-內(nèi)向V8-"-甲氧芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-2-f3-f三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例97中所述的相同程序，但使用4-甲氧基苯甲醛代替3,4-二氯苯甲醛，得自PS-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)(中間體29)(C).03克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.03毫摩爾)(0.007克)。實(shí)施例100N-(2-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-羥基苯甲酰胺將PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(O.l克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲垸洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加乙酰水楊酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:l中的0.5M溶液(2毫升)。添加N，N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的L2M溶液(1毫升)。將混合物于5(TC下攪拌4小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷洗滌。將樹(shù)脂再次以乙酰水楊酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(2毫升)與N,lST-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的1.2M溶液(1毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲烷(4X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥。PS-(3-內(nèi)向》3-((N-[2-(乙酰氧基)苯甲酰基]甘氨?；鶀氨基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯的后續(xù)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)，以4-氯苯甲醛進(jìn)行的還原胺化作用，以及最后的解離過(guò)程，均按照上文在實(shí)施例48中所述的程序進(jìn)行。經(jīng)逆相層析，獲得標(biāo)題化合物(0.012克)。實(shí)施例101N-(2-f(3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-2"苯基氨基)苯甲酰胺將PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)((U克，負(fù)載量l毫摩爾/克，O.l毫摩爾)以二氯甲烷洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加N-苯基氨基苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的0.5M溶液(2毫升)。添加N，N'-二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的L2M溶液(1毫升)。將混合物于50°C下攪拌4小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲垸洗滌。將樹(shù)脂再次以N-苯基氨基苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:l中的0.5M溶液(2毫升)與N，N'-二異丙基碳化二亞胺在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:l中的1.2M溶液(1毫升)處理。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(4X)與二氯甲垸(4X)洗漆。使樹(shù)脂在真空中干燥。PS-(3-內(nèi)向)-3-([N-(2-苯氨基苯甲?；?甘氨?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯的后續(xù)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)，以4-氯苯甲醛進(jìn)行的還原胺化作用，以及最后的解離過(guò)程，均按照上文在實(shí)施例48中所述的程序進(jìn)行。經(jīng)逆相層析，獲得標(biāo)題化合物(0.004克)。實(shí)施例102N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基〗-9H-站噸-9-羧酰胺將PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)以二氯甲垸洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加0.8毫摩爾DIEA與0.4毫摩爾咕噸-9-羧酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1(l毫升)中的溶液，并將其在室溫下攪拌10分鐘。然后添加0.4毫摩爾六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四甲基脲(HATU)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1(3X)、二甲基甲酰胺(3x)及二氯甲垸(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥。PS-(3-內(nèi)向)-3-{[N-(9H-^噸-9-基羰基)甘氨?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯的后續(xù)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)，以4-氯苯甲醛進(jìn)行的還原胺化作用，以及最后的解離過(guò)程，均按照上文在實(shí)施例48中所述的程序進(jìn)行。經(jīng)逆相層析，獲得標(biāo)題化合物(0.008克)。實(shí)施例1032-G,5-雙(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-N-"3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基)乙酰胺將PS-(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)以二氯甲垸洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加0.8毫摩爾DIEA在0.5毫升二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:l中的溶液與0.4毫摩爾3,5-雙(三氟甲基)苯磺酰氯在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:l(l毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1(3X)、二甲基甲酰胺(3x)及二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥。PS-(3-內(nèi)向)-3-[(N-([3,5-雙(三氟甲基)苯基]磺?；鶀甘氨?；?氨基]-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯的后續(xù)烯丙氧基羰基(alloc)去保護(hù)，以4-氯苯甲醛進(jìn)行的還原胺化作用，以及最后的解離過(guò)程，均按照上文在實(shí)施例48中所述的程序進(jìn)行。經(jīng)逆相層析，獲得標(biāo)題化合物(0.001克)。實(shí)施例104至108的化合物已使用合成方法8獲得。實(shí)施例1043-氯-N-((SVl-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并B.2.11辛-3-基氨基V1-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺a)PS-氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基fS)-l-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基氨基〗-l-氧代丙烷-2-基酯將IRORIPS-(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)以四氫呋喃洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-D-丙氨酸在四氫呋喃中的1.5M溶液(0.12毫升，O.IS毫摩爾)與N，N'-二異丙基碳二亞胺(0.028毫升，0.18毫摩爾)。向混合物中再添加0.5毫升四氫呋喃與4毫升全氟十氫萘。將其在50°C下攪拌12小時(shí)。將其過(guò)濾，并以二甲基甲酰胺(2X)、二氯甲烷(IX)及四氫呋喃(IX)洗滌。將樹(shù)脂在上述條件下處理第二次。將其過(guò)濾，并以四氫呋喃(IX)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲烷(3X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。b)PS-N1W3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基l-L-氨基丙酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例56中進(jìn)行FMOC去保護(hù)所述的相同程序，得自PS-氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基(S)-l-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基酯。c)PS-3-氯-N-((S)-l-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺將PS-N1-[(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基]-L-氨基丙酰胺(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)以二氯甲烷洗滌，并使其膨潤(rùn)。添加3-氯苯甲酸在二氯甲烷/二甲基甲酰胺9:1中的1.5M溶液(0.12毫升)與N，N'-二異丙基碳二亞胺(0.028毫升，0.18毫摩爾)。向混合物中添加5毫升全氟十氫萘。將其在室溫下攪拌過(guò)夜。將其過(guò)濾，并以二氯甲垸(1X)、二甲基甲酰胺(3X)及二氯甲垸(2X)洗滌。使樹(shù)脂在真空中干燥，而得標(biāo)題化合物。d)自樹(shù)脂解離按照上文在實(shí)施例37中所述的程序，獲得標(biāo)題化合物((X017克)。實(shí)施例1053-氯-N-(3-(Y3-內(nèi)向)-8-"-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例104中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-P-丙氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-D-丙氨酸，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3陽(yáng)胺(中間體11)(0.06克，負(fù)載量1毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.019克)。實(shí)施例1060Q-3-G-氯苯甲酰胺基)-4-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-4-氧代丁酸。^氣o標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例104中所述的相同程序，但使用(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-D-丙氨酸，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛墨3-胺(中間體11)(0.06克，負(fù)載量1毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.021克)。實(shí)施例1073-氯-N-"R)-l-"34向>8-"-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并f3，2.11辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例104中所述的相同程序，但使用N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-D-丙氨酸，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0.020克)。實(shí)施例108(RV3-(3-氯苯甲酰胺基V4-((3-內(nèi)向V8-(4-氯芐基V8-氮雙環(huán)并r3.2.11辛-3-基氨基V4-氧代丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>標(biāo)題化合物按照上文在實(shí)施例104中所述的相同程序，但使用(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸代替N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-D-丙氨酸，得自IRORIPS-(3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-胺(中間體11)(0.06克，負(fù)載量l毫摩爾/克，0.06毫摩爾)(0,023克)。實(shí)施例109至113的化合物已使用合成方法9獲得。實(shí)施例109N42-(Y3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-2-f3-f三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺a)G-內(nèi)向)-3"fN-(2-"3-(三氟甲基)苯基l氨基}苯甲?；?甘氨?；鵯氨基)-8-氮雙環(huán)并〖3.2.1辛烷-8-羧酸烯丙酯使2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸(0.63克，2.2暈?zāi)?、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.43克，2.2毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.30克，2.2毫摩爾)溶于二氯甲垸(70毫升)中。將其在室溫下攪拌5分鐘。添加(3-內(nèi)向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體19)(0.50克，1.9毫摩爾)在二氯甲垸(10毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將其以飽和碳酸鉀水溶液、硫酸氫鉀的10%水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。自乙醚重結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(0.7克)(產(chǎn)率70%)。b)N-(2-((3-內(nèi)向V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙某)-2-(3-(三氟甲基〗苯基氨基)苯甲酰胺將(3-內(nèi)向>3-{[N-(2-{[3-(S氟甲基)苯基]氨基)苯甲?；?甘氨酰基]氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(0.5克，0.9毫摩爾)添加至氫氧化鉀(0.62克，9.4毫摩爾)的85%水溶液與4毫升異丙醇中。將混合物于回流下攪拌18小時(shí)。在真空中借濃縮脫除異丙醇，并添加更多水(20毫升)。逐滴添加HC1的2N水溶液，直到獲得酸性pH為止。將其以二氯甲垸萃取，并逐滴添加2N氫氧化鈉水溶液中和水相。將其以二氯甲烷萃取，并使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.2克)(產(chǎn)率48%)。c)將4-氟氯芐(0.05克，0.3毫摩爾)添加至N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(0.1克，0.22毫摩爾)與三乙胺(0.094毫升)在無(wú)水丙酮(3毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于回流下攪拌18小時(shí)。使其在真空中濃縮，并使所獲得的粗制物溶于二氯甲垸中。將其以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮。在硅膠上層析，獲得N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氟節(jié)基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(0.05克)。實(shí)施例110N-(2-"3-外向V8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺a)G-外向V3"fN-f2-m-f三氟甲基)苯基l氨基}苯甲酰基)甘氨?；鵯氨基V8-氮雙環(huán)并[3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯使2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸(1.26克，4.5毫摩爾)、1-(3_二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.60克，3.8毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.86克，64毫摩爾)溶于二氯甲烷(140毫升)中。將其在室溫下攪拌5分鐘。添加(3-外向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(中間體21)(1.0克，3,7毫摩爾)在二氯甲垸(20毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將其以飽和碳酸鉀水溶液、硫酸氫鉀的10%水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，得標(biāo)題化合物(1.83克)(產(chǎn)率92%)。b)N-(2-((3-夕卜向V8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺將(3-外向)-3-([N-(2-U3-(三氟甲基)苯基]氨基)苯甲?；?甘氨?；鵠氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(1.83克，3.5毫摩爾)添加至氫氧化鉀(2.25克，34.1毫摩爾)的85%水溶液與15毫升異丙醇中。將混合物于回流下攪拌8小時(shí)。在真空中借濃縮脫除異丙醇，并添加二氯甲垸與水。將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。使所獲得的粗制物溶于醋酸乙酯中，并將其以HC1的2N水溶液洗滌。借由逐滴添加2N氫氧化鈉水溶液中和水相。將其以醋酸乙酯萃取，并使有機(jī)相以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，得標(biāo)題化合物(0.4克)(產(chǎn)率26%)。c)將4-氯氯芐(0.21克，1.3毫摩爾)添加至N-(2-((3-外向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氮基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(0.4克，0.9毫摩爾)與三乙胺(0.37毫升，2.6毫摩爾)在無(wú)水丙酮(15毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于回流下攪拌6小時(shí)。使其在真空中濃縮，并使所獲得的粗制物溶于二氯甲烷中。將其以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。在硅膠上層析，獲得N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(0.27克)(產(chǎn)率53%)。實(shí)施例111N-f2-"3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基〗苯甲酰胺a)G-外向)-3-GN-f3"三氟甲基)苯甲酰基l甘氨?；鵬氨基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯使3-(三氟甲基)苯甲酸(0.25克，1.3毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)(0.17克，0.9毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.25克，1.9毫摩爾)溶于二氯甲垸(42毫升)中。將其在室溫下攪拌5分鐘。添加(3-外向)-3-(甘氨酰胺基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體21)(0.3克，l.l毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其以飽和碳酸人o鉀水溶液、硫酸氫鉀的10%水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，而得標(biāo)題化合物(0.5克)(產(chǎn)率100%)。b)N-(2-(T3-夕卜向V8-氮雙環(huán)并f3.2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺將(3-夕卜向)-3-((N-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠甘氨?；?氨基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(0.50克，1.14毫摩爾)添加至氫氧化鉀(0.05克)的85%水溶液與3毫升異丙醇中。將混合物于回流下攪拌48小時(shí)。再添加0.15克氫氧化鉀的85%水溶液與15毫升異丙醇，并將混合物于回流下再攪拌6小時(shí)。在真空中借濃縮脫除異丙醇，并添加二氯甲垸與水。將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，得標(biāo)題化合物(0.25克)(產(chǎn)率62%)。c)將4-氯氯芐(0.085克，0.53毫摩爾)添加至N-(2-((3-外向)國(guó)8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.125克，0.35毫摩爾)與三乙胺(0.15毫升)在無(wú)水丙酮(2毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于回流下攪拌12小時(shí)。使其在真空中濃縮，并使所獲得的粗制物溶于二氯甲垸中。將其以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。經(jīng)逆相層析，獲得N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.01克)(產(chǎn)率6%)。實(shí)施例1123-氯.N-(2-(Y3-外向V8"4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并「3.2.11辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>a)(3-外向)-3"fN-(3-氯苯甲酰基)甘氨?；鵯氨基V8-氮雙環(huán)并『3.2.11辛烷-8-羧酸烯丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>使3-氯苯甲酸(0.21克，1.3毫摩爾)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHC1)((U7克，0.9毫摩爾)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.25克，1.9毫摩爾)溶于二氯甲烷(42毫升)中。將其在室溫下攪拌5分鐘。添加(3-外向)-3-(甘氨酰胺基>8-氮雙環(huán)并[3丄1]辛垸-8-羧酸烯丙酯(中間體21)(0.3克，1.1毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將其以飽和碳酸鉀水溶液、硫酸氫鉀的10%水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，得標(biāo)題化合物(0.33克)(產(chǎn)率74%)。b)N-(2W3-外向V8-氮雙環(huán)并f3,2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基V3-氯苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>將(3-夕卜向)-3-([N-(3-氯苯甲酰基)甘氨酰基]氨基}-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛烷-8-羧酸烯丙酯(0.33克，0.81毫摩爾)添加至氫氧化鉀(0.05克)的85%水溶液與3毫升異丙醇中。將混合物于回流下攪拌48小時(shí)。再添加0.15克氫氧化鉀的85%水溶液與15毫升異丙醇，并將混合物于回流下再攪拌6小時(shí)。在真空中借濃縮脫除異丙醇，并添加二氯甲烷與水。將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮，得標(biāo)題化合物(0.15克)(產(chǎn)率58%)。c)將4-氯氯芐(0.04克，0.25毫摩爾)添加至N-(2-((3-夕卜向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺(0.150克，0.47毫摩爾)與三乙胺(0.065毫升)在無(wú)水丙酮(2毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于回流下攪拌2小時(shí)。使其在真空中濃縮，并使所獲得的粗制物溶于二氯甲烷中。將其以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。經(jīng)逆相層析，獲得3-氯->1-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.007克)(產(chǎn)率3%)。實(shí)施例U3N-f2-a3-內(nèi)向V8-f4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并r3,2.11辛-3-基氨基V2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基〗苯基氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>將4-氯氯芐(0.5克，3.1毫摩爾)添加至N-(2-((3-內(nèi)向)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(中間體29)(0.84克，1.9毫摩爾)與三乙胺(0.87毫升，6.2毫摩爾)在無(wú)水丙酮(20毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于回流下攪拌8小時(shí)。使其在真空中濃縮，并使所獲得的粗制物溶于二氯甲垸中。將其以飽和碳酸氫鈉水溶液洗漆，并使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。在硅膠上層析，獲得標(biāo)題化合物(0.55克)(產(chǎn)率51%)。藥理學(xué)活性結(jié)合檢測(cè)結(jié)合檢測(cè)在96孔微滴定板(Costar，目錄編號(hào)3604)中進(jìn)行，使用總體積200微升的檢測(cè)緩沖液，其由50mMHEPES，pH7.4，5mMMgC12,lmMCaC12,0.2%BSA，及蛋白酶抑制劑的雞尾酒式混合藥(Roche，參考1697498)所組成。結(jié)合反應(yīng)經(jīng)由將含有人類CCR1受體的2微克細(xì)胞膜(PerkinElmer,RBHCC1M)與15pM重組人類[125I]-MIPla(AmershamBiosciences，參考IM285,2200Ci/毫摩爾)，在不同濃度待測(cè)化合物不存在或存在下，伴隨著1毫克/孔麥牙凝聚素SPA珠粒(AmershamBiosciences,RPNQ0001)—起培養(yǎng)而進(jìn)行。使結(jié)合作用于軌道振蕩器上，在室溫下進(jìn)行l(wèi)小時(shí)。在WallacTriluxMicrobeta計(jì)數(shù)器上測(cè)定結(jié)合放射活性。專一性結(jié)合使用100uM的冷MIPla測(cè)定。經(jīng)測(cè)試的所有本發(fā)明化合物，在CCR1結(jié)合檢測(cè)中，IC5Q均低于10UM。本發(fā)明的8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基的N-酰胺衍生物，可用于治療或預(yù)防已知容易在CCR1受體的拮抗劑治療作用下而得到改善的疾病。此種疾病為例如關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性氣喘、肺纖維變性、呼吸道病毒感染、絲球體性腎炎、腎移植排斥、敗血病、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、阿耳滋海默氏疾病及心臟移植排斥。因此，本發(fā)明的8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基的N-酰胺衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含此種化合物及/或其鹽的醫(yī)藥組合物，可用于治療人類身體病癥的方法中，其包括對(duì)需要此種治療的患者施用有效量的本發(fā)明8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基的N-酰胺衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)與其它藥物合并投藥時(shí)，本發(fā)明化合物亦為有利的，譬如口服DMARD(改善疾病的抗風(fēng)濕藥物)，譬如胺甲喋呤、來(lái)氟米特(leflunomide)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羥氯喹(hydroxicloroquine)、硝基咪唑硫嘌呤及金鹽；趨化因子受體CCR2至CCR10，CXCR1至CXCR6、XCR1、XCR2或CX3CR1的拮抗劑；生物制劑，譬如抗-TNF單株抗體(修美樂(lè)(Humira)，類克(Remicade))、TNF受體的可溶性拮抗劑(依那西普(Enbrel))、阿巴他塞(Abatacept)(CTLA-4-Ig),抗-CD20抗體，譬如利妥昔(Rituximab)，抗-IL-6R抗體，譬如阿利馬伯(Atlizumab)，或抗-IL-12抗體；會(huì)抑制涉及細(xì)胞因子合成的靶子的小分子，譬如PDE4抑制劑、p38MAPK抑制劑、MAPKAP-K2抑制劑或P2X7受體拮抗劑；干擾素e受體配位體；及格拉默(glatiramer)醋酸鹽。本發(fā)明亦提供醫(yī)藥組合物，其包含至少一種式(I)8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基的N-酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為活性成分，伴隨著藥學(xué)上可接受的賦形劑，譬如載劑或稀釋劑。活性成分可占組合物重量的0.001%至99%，較佳為0.01%至90%，依配方的性質(zhì)，及在應(yīng)用之前是否要進(jìn)一步稀釋而定。組合物較佳以適合口腔、局部、鼻、直腸、經(jīng)皮或可注射投藥的形式構(gòu)成。與活性化合物或此種化合物的鹽混合以形成本發(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受的賦形劑，本身是所習(xí)知的，且所使用的實(shí)際賦形劑依準(zhǔn)備施用組合物的方法等因素而定。本發(fā)明的組合物較佳適合注射與經(jīng)口投藥。在此情況中，供口服投藥用的組合物可采取片劑、經(jīng)阻滯片劑、舌下片齊U、膠囊、吸入氣溶膠、吸入溶液、吸入干粉或液體制劑的形式，譬如混合物、酏劑、糖漿或懸浮液，全部含有本發(fā)明化合物；這種制劑可借由此項(xiàng)技藝中所習(xí)知的方法制成?？捎糜谥苽浣M合物的稀釋劑包括可與活性成分相容的液體與固體稀釋劑，若需要?jiǎng)t伴隨著使用著色劑或調(diào)味劑。片劑或膠囊可合宜地含有2至500毫克的活性成份，或其等量的。適合口服使用的液體組合物可呈溶液或懸浮液形式。溶液可為活性化合物的可溶性鹽或其它衍生物的水溶液，伴隨著例如蔗糖，以形成糖漿。懸浮液可包含本發(fā)明的不溶性活性化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，伴隨著水，以及懸浮劑或調(diào)味劑。供非經(jīng)腸注射的組合物可制自可溶性鹽，其可以凍干，也可以不凍干，且其可被溶解于不含熱原的水性媒質(zhì)或其它適當(dāng)?shù)姆墙?jīng)腸注射流體中。有效劑量通常在每天2-2000毫克活性成分的范圍內(nèi)。日服劑量可以每天服用一次或多次，較佳為1至4次。本發(fā)明將進(jìn)一步借下述實(shí)施例說(shuō)明。這些實(shí)施例僅以說(shuō)明方式給出，并不能被解釋為限制。本發(fā)明化合物及供其使用的中間體的合成，借下述實(shí)例說(shuō)明(1至113)，包括制備中間體1至51，其并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。一般情況試劑、原料及溶劑購(gòu)自供貨商，并按原樣使用。濃縮指在真空下，使用Bilchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。當(dāng)必要時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)在硅膠(40-63微米)上用指定溶劑體系進(jìn)行快速層析而純化。光譜數(shù)據(jù)被記錄在VarianGemini200光譜儀、VarianGemini300光譜儀、VarianInova400光譜儀及BruckerDPX-250光譜儀上。熔點(diǎn)被記錄在BUchi535裝置上。HPLC-MS在裝有Gilson活塞泵321、Gilson864真空除氣器、Gilson液體處理器215、Gilson189注射模塊、GilsonValvemate7000、1/1000分流器、Gilson307補(bǔ)充泵、Gilson170二極管陣列檢測(cè)器及ThermoquestFinniganaQa檢測(cè)器的Gilson儀器上進(jìn)行。半預(yù)備純化使用SymmetryC18逆相管柱(100A,5微米，19xl00毫米，購(gòu)自WATERS),并以水/甲酸銨(0.1%，pH-3)與乙腈/甲酸銨(0.1%，pH-3)作為流動(dòng)相進(jìn)行。下表顯示了實(shí)施例1至113化合物在前文段落中所述條件下的保留時(shí)間。<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)化合物呈其游離堿、藥學(xué)上可接受的鹽或兩性離子形式，其中·n為整數(shù)1至4·m為整數(shù)1至3·p為整數(shù)0至2·R1、R2及R3各自獨(dú)立表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基·Q表示純化學(xué)鍵，或一種基團(tuán)，選自-CONR9-、-OCONR9-、-NR9CONR10-、-NR9-、-NR9COO-、-O-、-SO2NR9-及-NR9CO-·R9與R10各獨(dú)立表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基·R4表示氫原子，或選自直鏈或支鏈C1-4烷基的基團(tuán)，其未經(jīng)取代或被選自-COOH、苯基或-SCH3的基團(tuán)取代，其附帶條件是，當(dāng)m為2或3時(shí)，只有一個(gè)R4如上文定義，而其余R4為氫原子·R5與R6各自獨(dú)立表示氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或苯基，或·R5與R6跟它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基·R7與R8各自獨(dú)立表示氫或鹵原子或C1-4烷氧基·A表示式(i)或(ii)基團(tuán)·D表示純化學(xué)鍵，或選自-O-與-CH2CH2-的基團(tuán)·R11表示氫或鹵原子，或一種基團(tuán)，選自(a)直鏈或支鏈C1-4烷基，其未經(jīng)取代或被羥基、氰基、苯基或-CONRaRb基團(tuán)取代，其中Ra與Rb獨(dú)立選自氫原子與C1-4烷基，(b)羥基、苯氧基或直鏈或支鏈C1-4烷氧基，(c)硝基，(d)羥羰基或直鏈或支鏈C1-4烷氧羰基，(e)-NRcRd基團(tuán)，其中Rc表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，且Rd表示氫原子，直鏈或支鏈C1-4烷基，或苯基，其視情況被一個(gè)或多個(gè)選自-CF3與鹵原子的基團(tuán)取代，(f)-NHCORe基團(tuán)，其中Re表示一種基團(tuán)，選自-NH2，直鏈或支鏈C1-4烷基，其未經(jīng)取代或被一個(gè)或多個(gè)氟原子或-NH2、直鏈或支鏈C2-4烯基及3-哌啶基取代，(g)-CONRcRf基團(tuán)，其中Rc如前文所定義，且Rf為選自氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基及4-哌啶基的基團(tuán)，或Rc與Rf跟它們所連接的氮原子一起形成哌啶基，其可未經(jīng)取代或被選自-NH2、-CONH2-、-CH2NH2及-CH2NHCOCF3的基團(tuán)取代，(h)-NHSO2Rg基團(tuán)，其中Rg選自包括直鏈或支鏈C1-4烷基與C1-4烷基苯基的基團(tuán)，及(i)胍基；·R12各自獨(dú)立表示氰基、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、鹵原子或-CF3基團(tuán)·或R11與其中一個(gè)R12形成甲烷二醇基團(tuán)·q為整數(shù)0至2·R13表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基·R14各自獨(dú)立表示氫或鹵原子其附帶條件是，該化合物不為2-(4-氟苯基)-N-(8-芐基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]-辛-3-基)乙酰胺。2.如權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于Q表示選自-CONR9-、-0及-順9(:0-所述基團(tuán)。3.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于n為l。4.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于R3為氫原子或甲基。5.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于R1各自獨(dú)立表示氫原子，且W選自氫原子與甲基。6.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于R9為氫原子。7.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于R4各自獨(dú)立表示氫原子或甲基。8.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于R5與W各自獨(dú)立表示氫原子或苯基。9.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于A表示式(i)基團(tuán)，且RH表示氫或鹵原子，或一種基團(tuán)，選自(a)甲基，其被-CONRaRb基團(tuán)取代，其中Ra與Rb獨(dú)立選自氫原子與q.4烷基，(b)羥基或苯氧基，(c)硝基，(d)甲氧羰基，(e)-NHRd基團(tuán)，其中Rd表示氫原子，甲基，或苯基，其被一個(gè)或多個(gè)選自-CF3與卣原子的基團(tuán)取代，(f)-NHCORe基團(tuán)，其中Re表示一種基團(tuán)，選自-NH2，-CF3，及直q.4垸基，其未經(jīng)取代或被-NH2基團(tuán)取代，(g)-CONHRf基團(tuán)，其中Rf為選自氫原子、甲基及4-哌啶基的基團(tuán)，或Rc與Rf跟它們所連接的氮原子一起形成哌啶基，其可未經(jīng)取代或被選自-NH2、-031^2及-012]^2的基團(tuán)取代，(h)-NHS02Rg基團(tuán)，其中Rg選自包括甲基與甲基苯基的基團(tuán)，及(i)胍基。10.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于Q表示氧原子，A表示式①基團(tuán)，q為l或2，且R"表示一種基團(tuán)，選自(a)甲基，其被-CONRaRb基團(tuán)取代，其中Ra與Rb獨(dú)立選自氫原子與直鏈或支鏈C"4烷基，(e)-NRcRd基團(tuán)，其中Rc表示氫原子或直鏈或支鏈C卜4烷基，且Rd表示氫原子，直鏈或支鏈Cb4烷基，或苯基，其視情況被一個(gè)或多個(gè)選自-C&與鹵原子的基團(tuán)取代，(f)-NHCORe基團(tuán)，其中Re表示一種基團(tuán)，選自-NH2，直鏈或支鏈q.4垸基，其未經(jīng)取代或被一或多個(gè)氟原子或-NH2、直鏈或支鏈C2_4烯基及3-哌啶基取代，(g)-CONRcRf基團(tuán)，其中Rc如前文所定義，且Rf為選自氫原子、直鏈或支鏈C,-4烷基及4-哌啶基的基團(tuán)，或Rc與Rf跟它們所連接的氮原子一起形成哌啶基，其可未經(jīng)取代或被選自-NH2、-CONH2、-CH2NH2及-CH2NHCOCF3的基團(tuán)取代，(h)-NHS02Rg基團(tuán)，其中Rg選自包括直鏈或支鏈C"4烷基與C卜4烷基苯基的基團(tuán)，及(i)胍基。11.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于R^各自獨(dú)立表示鹵原子或-CF3基團(tuán)。12.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于q為整數(shù)0至1。13.如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于A表示式(ii)基團(tuán)，且RB表示氫原子或甲基。14.如權(quán)利要求l至8或13中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于A表示式(ii)基團(tuán)，且R"表示氫或氯原子。15.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其特征在于氨基莨菪堿具有內(nèi)向構(gòu)型。16.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述化合物，其為以下之5-氯-2-(3-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2,1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺3-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺5-氯_2隱(4陽(yáng)((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-4-氧代丁氧基)-N-甲基苯甲酰胺N1-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-N3-(3-氯苯基)丙二酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯鄰-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基》8誦氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基苯甲酰胺2-(4-溴-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺2-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-氟-2-脲基苯氧基)乙酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰胺2-(2-乙酰胺基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((l-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酰基)哌啶-3-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺2畫(huà)(2-(3-(氨基甲基)哌啶國(guó)l-羰基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)畫(huà)8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氯苯基氨基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-(羥甲基)苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-甲基-2-(甲氨基)苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺N-(2-(2-((3陽(yáng)內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-甲基-2-硝基苯氧基)乙酰胺'N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-氟基-2-硝基苯氧基)乙酰胺4-乙酰胺基-5-氯-2-(2畫(huà)((3國(guó)內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-氰基苯氧基)乙酰胺2-(2-((3-內(nèi)向)-8陽(yáng)(4國(guó)氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)畫(huà)2-氧代乙氧基)苯甲酰胺2-(苯并[d][l,3]二氧雜環(huán)戊烯國(guó)5-基氧基)國(guó)N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8隱氮-雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基>2-(2-甲氧基苯氧基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)陽(yáng)8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛陽(yáng)3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺2-(2-(4-氨基哌啶-l-羰基)-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺l-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲?；?哌啶-3-羧酰胺5-氯鄰-((3-內(nèi)向)-8誦(4-氯芐基)-8國(guó)氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸2-(4-氯-2-硝基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-氨基-N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺3-氨基-N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酰胺N-(5-氯-2-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)哌啶-3-羧酰胺N-(5-氯-2《2-((3-內(nèi)向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺2-(4-氯-2-(甲基磺酰胺基)苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基)乙酰胺2-(4-氯-2-胍基苯氧基)-N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺2-(4-氯-2-脲基苯氧基)-N-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3丄1]辛-3-基)-2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺3-氯-1^-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-l-(4-氯苯基)環(huán)戊垸羧酰胺2，7-二氯-1^-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9H』占噸-9-羧酰胺5-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-脲基苯甲酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-(3-氯苯基)脲基)乙酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-苯氧基苯甲酰胺N-(2-(((3-內(nèi)向)-8-((4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)氨基>2-氧代乙基)-10，ll-二氫巧H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羧酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3丄1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9-甲基-9H-芴-9-羧酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2,2-二苯基乙酰胺2-氨基-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9-甲基-9H-咕噸-9-羧酰.胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1〗辛-3-基)-2-(2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酰胺基)乙酰胺N-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)乙酰胺N-(3-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺3-溴-N-(2-((3國(guó)內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺5-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.l]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氟基苯甲酰胺5-氯-1^-(2-((3-內(nèi)向》8-(4-氯芐基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰胺3，4-二氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基苯甲酰胺2,5-二氯-^(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(羥基(苯基)甲基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(氰基甲基)苯甲酰胺5-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-4-(二甲氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺3-氯-N-(3-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺3-氯->1-((11)-1-((3-外向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺N-(2-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺(R)-3-(3-氯苯甲酰胺基)-4-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基M-氧代丁酸N-((S)-l-((3-外向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)~2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺3-氯-N-((SH-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙烷-2-基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3Jh向>8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺N國(guó)((S)-l-((3-夕卜向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-((S)-l-((3-外向)-8-(4陽(yáng)氯芐基)-8隱氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-4-(甲硫基)-l-氧代丁-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(3-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-((S)-l-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)_4-甲基-l-氧代戊烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺3-氯->^(2-((3-內(nèi)向)-8-(3，4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-節(jié)基-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-氯苯甲酰胺3-氯->1-(2-((3-內(nèi)向)-8-(2，4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯->^-(2-((3-內(nèi)向)-8-(l-(4-氯苯基)乙基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(l-(4-氯苯基)丙基>8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-氧代-2-((3-內(nèi)向)-8-(3-苯基丙基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(3，4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3'2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N隱(2-((3-內(nèi)向)-8-(2，4-二氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3國(guó)基氨基>2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-甲氧基芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-羥基苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-卩占噸-9-羧酰胺2-(3，5-雙(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-N-((l內(nèi)向)_8_(4-氯芐基)_8_氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺3-氯-N-((S)-l-((3^向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙垸-2-基)苯甲酰胺3-氯-N-(3-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3丄1〗辛-3-基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(R)-3-(3-氯苯甲酰胺基)-4-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-4-氧代丁酸3-氯-N-((R>l-((3^向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-l-氧代丙垸-2-基)苯甲酰胺(R)-3-(3-氯苯甲酰胺基)-4-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基M-氧代丁酸N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氟芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺3-氯-N-(2-((3-外向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3丄1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺N-(2-((3-內(nèi)向)-8-(4-氯芐基)-8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺。17.如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述化合物，其用于治療容易在CCR1受體的拮抗作用下得到改善的病理學(xué)癥狀或疾病。18.如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述化合物，其用于治療病理學(xué)癥狀或疾病，其中病理學(xué)癥狀或疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性氣喘、肺纖維變性、呼吸道病毒感染、絲球體性腎炎、腎移植排斥、敗血病、動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化、阿耳滋海默氏疾病或心臟移植排斥。19.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述化合物，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑混合。20.—種如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述化合物在藥劑制造上的用途，該藥劑用于治療容易在CCR1受體的拮抗作用下得到改善的病理學(xué)癥狀或疾病。21.—種如權(quán)利要求20所述化合物的用途，其特征在于病理學(xué)癥狀或疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性氣喘、肺纖維變性、呼吸道病毒感染、絲球體性腎炎、腎移植排斥、敗血病、動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化、阿耳滋海默氏疾病或心臟移植排斥。22.—種對(duì)患者進(jìn)行治療的方法，所述患者的病理學(xué)癥狀或疾病容易在CCR1受體的拮抗作用下得到改善，所述方法包括對(duì)患者施用有效量的如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物。23.如權(quán)利要求22所述方法，其特征在于所述病理學(xué)癥狀或疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性氣喘、肺纖維變性、呼吸道病毒感染、絲球體性腎炎、腎移植排斥、敗血病、動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化、阿耳滋海默氏疾病或心臟移植排斥。24.—種組合產(chǎn)物，其包含如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物；并包含另一種化合物，其選自(a)胺甲喋呤，(b)來(lái)氟米特(leflu醒ide)，(c)水楊酸偶氮磺胺吡咬(sulfasalazine)，(d)羥氯喹(hydroxicloroquine)，(e)硝基咪唑硫嘌呤，(f)金鹽，(h)趨化因子受體CCR2至CCR10的拮抗劑，(i)趨化因子受體CXCR1至CXCR6的拮抗劑，(j)趨化因子受體XCR1、XCR2或CX3CR1的拮抗劑，(k)抗-TNF單株抗體，(l)TNF受體的可溶性拮抗劑，(m)阿巴他塞(Abatacept)，(n)抗-CD20抗體，(o)抗-IL-6R抗體，(p)PDE4抑制劑，(q)p38MAPK抑制劑，(r)MAPKAP-K2抑制劑，(s)P2X7受體拮抗劑，(t)干擾素P受體配位體，(u)格拉默(glatiramer)醋酸鹽，及(v)抗-IL-12抗體，供同時(shí)、個(gè)別或相繼使用。全文摘要本發(fā)明涉及CCR1趨化因子受體與其配位體(包括MIP-1α(CCL3))間的交互作用的新穎拮抗劑，尤其是一種新穎的式(I)8-氮雙環(huán)并[3.2.1]辛-3-基的N-酰胺衍生物。文檔編號(hào)C07D451/04GK101228158SQ200680026636公開(kāi)日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年5月30日優(yōu)先權(quán)日2005年6月14日發(fā)明者瑪利亞·多羅斯·費(fèi)南德茲·弗納,瑪利亞·艾斯翠拉·羅佐亞·多瑞比歐,艾瑪·泰瑞卡巴拉斯·比拉特申請(qǐng)人:奧米羅實(shí)驗(yàn)室有限公司