專利名稱：：氨基-5-(6元)雜芳基咪唑酮化合物和在β-分泌酶調(diào)節(jié)中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-氨基-5-雜芳基-5-苯基咪唑酮化合物和使用所述化合物調(diào)節(jié)(且優(yōu)選抑制)卩分泌酶(BACE)和治療P淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。
背景技術(shù)：
：(3淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是與阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease,AD)相關(guān)的兩種主要病理特征。臨床上，AD的特征為記憶力、認(rèn)知、推理、判斷和定向能力的喪失。隨著疾病的進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)、感知和語言能力也受到影響，直到出現(xiàn)多種認(rèn)知功能的全部損傷。這些認(rèn)知力的喪失是逐漸發(fā)生的，但通常在4-12年內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷且最終導(dǎo)致死亡。淀粉樣蛋白生成(amyloidogenic)斑塊和血管淀粉樣血管病也是罹患21三體癥(Trisomy21)(唐氏綜合癥(Down'sSyndrome))、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病(HereditaryCerebralHemorrhagewithAmyloidosisoftheDutch-type,HCHWA-D)和其它神經(jīng)變性病癥的患者腦部的特征。神經(jīng)原纖維纏結(jié)也出現(xiàn)于其它神經(jīng)變性病癥中，包括誘發(fā)癡呆的病癥(Varghese，J.等人，JournalofMedicinalChemistry,2003,46,4625-4630)。(3淀粉樣沉積物主要是A(3肽的聚集體，而所述AP肽又是淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)蛋白水解的產(chǎn)物。更具體來說，A(3肽是通過由一種或一種以上Y分泌酶裂解APP的C末端且由卩分泌酶(BACE)裂解其N末端產(chǎn)生，所述(3分泌酶也稱為天冬氨酸蛋白酶，是P淀粉樣蛋白生成路徑的一部分。BACE的活性與自APP產(chǎn)生Ap肽直接相關(guān)(Sinha等人，Nature,1999,402,537-540)，并且越來越多的研究表明，抑制BACE將抑制A卩肽的產(chǎn)生(Roberds，S.L等人，HumanMolecularGenetics,2001，10，1317-1324)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)在于，提供作為P分泌酶抑制劑并且可用作治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)以升高的P淀粉樣沉積物或P-淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療劑的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)在于，提供可用于治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)以升高的J3-淀粉樣沉積物或(3-淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的特征在于，所提供的化合物也可用于進(jìn)一步研究和說明P分泌酶。本發(fā)明的這些和其它目標(biāo)和特征將通過下文所述實(shí)施方式而變得更為清晰。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種式I的化合物其中W為CO、CS或CH2;X為N、NO或CR;Y為N、NO或CR10;Z為N、NO或CRu，條件是X、Y或Z中的至少一個(gè)必須為N或NO;Ri和R2各自獨(dú)立地為H、COR34、C02Ru或視情況經(jīng)取代的d-C4垸基；R3為H、OR!3或C廣C6烷基、d-Ce鹵烷基、<:2-<:6烯基、C2-Ce炔基、<:3《8環(huán)垸基或芳基(CVC6)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R4和Rs各自獨(dú)立地為H、鹵素、N02、CN、ORw、C02Ri5、CORi6、NRnRi8、SOpNRwR20或CVC6烷基、d-C6鹵垸基、C2-Ce烯基、C2-C6炔基或C3-Cs環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R6為H、離素、N02、CN、OR21、NR22R23或d-Cs烷基、C廣C6鹵烷基、<:2-<:6烯基、C2-C6炔基或C3-Cs環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R7為H、鹵素、N02、CN、OR24、NR2sR26或d-C6垸基、d-Cs鹵垸基、(22-(:6烯基、C2-CV塊基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R、R8、Rg和Rk)各自獨(dú)立地為H、鹵素、N02、CN、OR27、C02R28、COR29、NR30R31、SOpNR32R33或d-C6烷基、C廣C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)垸基，其各自視情況經(jīng)取代；Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R24、R27、R28和R29各自獨(dú)立地為H或d-Q烷基、C-Ce鹵烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、CVC8環(huán)烷基、環(huán)雜垸基或芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R17、R18、R19、R20、R22、R23、R25、R26、R30、R31、R32和1133各自獨(dú)立地為H、COR34、SOpR35或d-C4烷基、C2-C6烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或Rn、R18，或Rw、R2Q，或&2、R23，或R25、R26，或R犯、R31，或Rs2、R33可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的5元到7元環(huán)；R34為H或d-C6垸基、d-Ce鹵垸基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、CVCs環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；且R35為CrCe垸基、d-C6鹵垸基、CVC6烯基、(22-<:6炔基、C3-Cs環(huán)垸基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及式I的雜芳基咪唑酮化合物在(3-淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)治療中的用途。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療阿茲海默氏病、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病、變性性癡呆或其它神經(jīng)變性病癥。無具體實(shí)施方式阿茲海默氏病(AD)是一種主要的腦部變性疾病，臨床上表現(xiàn)為記憶力、認(rèn)知、推理、判斷能力和情緒穩(wěn)定性的進(jìn)行性喪失且逐漸導(dǎo)致重度精神衰退和死亡。AD的確切成因尚未可知，但越來越多的證據(jù)表明，淀粉樣(3肽(A-P)在疾病的發(fā)病機(jī)理中起到重要作用。(D.B.Schenk;R.E.Rydel等人，JournalofMedicinalChemistry,1995.21,4141和D.J.Selkoe,PhysiologyReview,2001.81,741)。罹患AD的患者顯示出特有的神經(jīng)病理標(biāo)記，諸如尸檢時(shí)在腦中檢測(cè)到的神經(jīng)炎斑(且在P-淀粉樣血管病中為腦血管中的沉積物)以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。A-P為AD腦中神經(jīng)炎斑的主要組分。此外，(3-淀粉樣沉積物和血管P-淀粉樣血管病也是罹患唐氏綜合癥、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病和其它神經(jīng)變性病癥和誘發(fā)癡呆的病癥的個(gè)體的特征。淀粉樣前體蛋白(APP)的過度表達(dá)、APP裂解成A-(3的改變或自患者腦部清除A-(3的減少可能增加腦中可溶或纖維狀(fibrullar)形式的A-p的含量。在1999年鑒別出了APP卩位點(diǎn)裂解酶BACE1(也稱為memapsin-2或Asp-2)(R.Vassar、B.D.Bennett，等人，Nature,1999.402，537)。BACEl是具有p分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜結(jié)合天冬氨酸蛋白酶。迫切地尋求BACEl或P分泌酶的與底物無關(guān)的低分子量、非肽類抑制劑作為|3分泌酶研究的輔助且作為潛在治療劑。意外的是，現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)式I的氨基-5-雜芳基咪唑酮化合物經(jīng)證實(shí)抑制p分泌酶且選擇性抑制BACE1。所述雜芳基咪唑酮化合物可有利地用作治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)以升高的卩淀粉樣沉積物或卩淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供一種式I的氨基-5-雜芳基咪唑酮化合物其中W為CO、CS或CH2;X為N、NO或CR;Y為N、NO或CR10;Z為N、NO或CRu，條件是X、Y或Z中的至少一個(gè)必須為N或NO;&和R2各自獨(dú)立地為H、COR34、C02Rt2或視情況經(jīng)取代的C廣C4垸基；R3為H、OR!3或C廣C6垸基、d-C6鹵烷基、CVC6烯基、C2-CV塊基、C3-Cs環(huán)垸基或芳基(CrCe)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R4和Rs各自獨(dú)立地為H、鹵素、N02、CN、ORw、C02Ri5、CORi6、NRnRi8、SOpNRi9R20或CrC6垸基、d-C6鹵垸基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)垸基，其各自視情況經(jīng)取代；Re為H、鹵素、N02、CN、OR21、NR22R23或C廣C6垸基、d-C6鹵垸基、(:2-<:6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R為H、鹵素、N02、CN、OR24、NR25Rm或C廣C6垸基、d-C6鹵烷基、C2-Ce烯基、CVC6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R、R8、R9和Rn)各自獨(dú)立地為H、鹵素、N02、CN、OR27、C02R28、COR29、NR3()R31、SOpNR32R33或d-C6烷基、d-C6鹵烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基或CrC8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R24、R27、R28和R29各自獨(dú)立地為H或d-C6烷基、d-C6鹵垸基、C2-CV烯基、C2-C6炔基、C3-Cs環(huán)垸基、環(huán)雜垸基或芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R17、R18、R19、R20、R22、R23、R25、R26、R30、R31、1132禾卩1133各自獨(dú)立地為H、COR34、SOpR35或C!-C4烷基、CVC6烯基、C2-CV炔基、CVC8環(huán)烷基、環(huán)雜垸基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或Rn、R18，或Rw、Rm，或Ru、R23，或R"、R26,或R3。、R31，或R32、R33可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的5元到7元環(huán)；R34為H或d-C6垸基、d-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-Q炔基、C3-Cs環(huán)垸基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；且R35為Ci-Cs烷基、d-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-CV塊基、C3-Cs環(huán)垸基、環(huán)雜垸基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)了解，權(quán)利要求書涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體和前藥。而且，除非另作說明，否則涵蓋視情況經(jīng)取代的各垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基。視情況經(jīng)取代的部分可經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上取代基取代。視情況存在的取代基可為通常用于研發(fā)醫(yī)藥化合物或修飾所述化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收、穩(wěn)定性或其它有益特性的一個(gè)或一個(gè)以上基團(tuán)。所述取代基的特定實(shí)例包括鹵素原子、硝基、氰基、硫氰酸基、氰酸基、羥基、烷基、鹵垸基、垸氧基、鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷?；⑼榱蚧?、垸基亞磺?；?、垸基磺?；奔柞；⑼榛０坊?、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、雜環(huán)基(例如，環(huán)雜烷基或雜芳基)或環(huán)烷基，優(yōu)選鹵素原子或低碳垸基或低碳烷氧基。除非另作說明，否則通?？赡艽嬖?-4個(gè)取代基。當(dāng)存在一個(gè)以上取代基時(shí)，其可能相同或不同。當(dāng)任何上述取代基表示或含有烷基取代基時(shí)，其可為直鏈或支鏈并且可能含有多達(dá)12個(gè)碳原子，優(yōu)選多達(dá)6個(gè)碳原子，更優(yōu)選多達(dá)4個(gè)碳原子。單價(jià)飽和烴部分。飽和烴垸基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán)，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級(jí)同系物，諸如正戊基、正己基等。"烷基"的定義內(nèi)特別包括視情況經(jīng)取代的烷基。適當(dāng)?shù)嫩〈?但不限于)CN、OH、鹵素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。如本文所使用，術(shù)語"鹵烷基"表示具有1到2n+l個(gè)可相同或不同的鹵素原子的CnH2n+i基團(tuán)。鹵烷基的實(shí)例包括CF3、CH2C1、C2H3BrCl、<:3115&等。如本文所使用，術(shù)語"烯基"是指含有至少一個(gè)雙鍵的(C2-C8)直鏈或(CrC10)支鏈單價(jià)烴部分。所述烴烯基部分可為單不飽和或多不飽和的，并且可以E或Z構(gòu)型存在。本發(fā)明的化合物預(yù)期包括所有可能的E和Z構(gòu)型。單不飽和或多不飽和烴烯基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán)，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(l，4-戊二烯基)；和高級(jí)同系物、異構(gòu)體等。如本文所使用，術(shù)語"炔基"是指含有至少一個(gè)三鍵的(C2-C8)直鏈或(C3-C10)支鏈單價(jià)烴部分。炔基部分可為單不飽和或多不飽和的。實(shí)例包括乙炔基。除非另作說明，否則如本文所使用，術(shù)語"環(huán)垸基"是指具有3-10個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)單價(jià)飽和烴部分，其中所述碳原子位于所述環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)側(cè)或外側(cè)。環(huán)垸基部分的任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)位置都可與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。環(huán)垸基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán)，諸如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、降冰片基(norbornyl)、金剛垸基(adamantyl)、螺[4.5]癸基；和同系物、異構(gòu)體等。當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語芳基(Q-C6)烷基是指經(jīng)至少一個(gè)如下文所定義的芳基部分取代的如上文所定義的(Q-C6)垸基。如本文所使用，術(shù)語"環(huán)雜垸基"表示含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的可相同或不同的雜原子且視情況含有一個(gè)雙鍵的5元到7元環(huán)系統(tǒng)。如本文所述的術(shù)語中所包括的環(huán)雜烷基環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為以下環(huán)，其中Xi為NR'、O或S;且R為H或如下文所定義的可選取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>如本文所使用，術(shù)語"芳基"是指具有多達(dá)20個(gè)碳原子(例如，6-20個(gè)碳原子)的芳香族碳環(huán)部分，其可為單個(gè)環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價(jià)連接的多個(gè)環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))。芳基部分的任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)位置都可與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán)，諸如苯基、I-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基、亞苊基等。術(shù)語"芳基"另外包括未經(jīng)取代的碳環(huán)基團(tuán)和含有l(wèi)-5個(gè)取代基的碳環(huán)基團(tuán)。如本文所使用，術(shù)語"雜芳基"表示芳香族雜環(huán)系統(tǒng)，其可為單個(gè)環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價(jià)連接的多個(gè)環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))。優(yōu)選雜芳基為5元到6元環(huán)。所述環(huán)可含有1到4個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，其中所述氮或硫原子視情況經(jīng)氧化，或所述氮原子視情況經(jīng)季銨化。雜芳基部分的任何適當(dāng)環(huán)位置都可與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。雜芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)雜環(huán)，諸如呋哺、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、lH-四唑、1一甲基四唑、1,3，4-噁二唑、lH-l,2，4-三唑、l-甲基-l，2，4-三唑、1,3，4-三唑、1-甲基-1,3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、口引唑、喹啉、異喹啉、喹挫啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、a-咔啉等。如本文所使用，術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴和碘?？墒褂么隧?xiàng)技術(shù)中認(rèn)可的程序?qū)⒈景l(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。例如，與堿的適當(dāng)鹽為金屬鹽，諸如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；或與氨或有機(jī)胺的鹽，諸如嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯垸、單-、二-或三-低碳垸基胺，例如乙基叔丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺，或單-、二-或三羥基低碳烷基胺，例如單-、二或三乙醇胺，其中低碳表示具有l(wèi)-6個(gè)碳原子。另外，可形成內(nèi)鹽。也包括不適合醫(yī)藥用途但可(例如)用于分離或純化游離化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有堿性部分時(shí)，如本文所使用，術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指由以下有機(jī)和無機(jī)酸形成的鹽例如，乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲垸磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸，和類似地已知可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羧酸根或酚部分，或能夠形成堿加成鹽的類似部分時(shí)，鹽也可由有機(jī)堿和無機(jī)堿形成，優(yōu)選堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀鹽。本發(fā)明的化合物可以一種或一種以上互變異構(gòu)體的形式存在。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，式I的化合物也可以如下所示的互變異構(gòu)體It的形式存在?；プ儺悩?gòu)體通常彼此平衡存在。當(dāng)這些互變異構(gòu)體在環(huán)境和生理學(xué)條件下互相轉(zhuǎn)化時(shí)，提供同樣有用的生物作用。本發(fā)明包括所述互變異構(gòu)體的混合物以及式I和式It的個(gè)別互變異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可能含有不對(duì)稱碳原子，并且一些本發(fā)明的化合物可能含有一個(gè)或一個(gè)以上的不對(duì)稱中心，且因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。盡管未顯示式I的立體化學(xué)，但本發(fā)明包括所述光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及外消旋體和已拆分的對(duì)映異構(gòu)純R和S立體異構(gòu)體，以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物，和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在優(yōu)選一種立體異構(gòu)體的情況下，在一些實(shí)施例中可提供實(shí)質(zhì)無相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的所述異構(gòu)體。因此，實(shí)質(zhì)無相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體是指通過分離技術(shù)分離或經(jīng)制備無相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的化合物。如本文所使用，"實(shí)質(zhì)無"表示所述化合物是由顯著較高比例、優(yōu)選小于約50%、更優(yōu)選小于約75%且甚至更優(yōu)選小于約90%的一種立體異構(gòu)體構(gòu)成。優(yōu)選的式I化合物是W為CO;X為N;Y為CRn)且Z為CRu的化合物。另一組優(yōu)選的化合物是W為CO且R7為苯基或雜芳基的式I化合物。還優(yōu)選W為CO;&和R2為H且R3為Q.C3烷基的式I化合物。R7的實(shí)例為視情況經(jīng)取代的如本文所定義的苯基和雜芳基，包括嘧瞎基(諸如嘧啶-5-基)和吡啶基(諸如吡啶-3-基)。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是W為CO;X為N;Y為CRn);Z為CRu;且R7為苯基或雜芳基的式I化合物。另一組更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是W為CO;X為N;Y為CRu);Z為CRu;R7為苯基或雜芳基；且Ri和R2為H的式I化合物。另一組更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是W為CO;X為N;Y為CR^;Z為CR出R7為苯基或雜芳基；Ri和R2為H;且R3為甲基的式I化合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l，r-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-3-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-吡啶-3-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3'-氟-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3',5'-二氟-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡啶-4-基-5-[3'-(三氟甲基)-l,l'-聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2—氨基-3-甲基-5-吡啶-4-基-5-[3'-(三氟甲氧基)-1,1'-聯(lián)苯-3-基]-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；3'-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)-U'-聯(lián)苯-3-腈；2-氮基-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3'-甲氧基-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3'-羥基-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(U'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3,5-二氫-4H-咪哇-4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-U'-聯(lián)苯-3-基)-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪哇-4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(2-丙基吡啶-4-基)-3，5-二氫-4H-咪唑陽4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-l，r-聯(lián)苯-3-基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-1,1'-聯(lián)苯-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡啶-4-基-5-(3-噻吩-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡啶-4-基-5-(3-噻吩-3-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2-呋喃基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(3-呋喃基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-異丁氧基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁-3-炔氧基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；N-[3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-呋喃甲酰胺；3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)-N-丙基苯甲酰胺；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-1,1'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3,5-二氫-4H咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-U'-聯(lián)苯-3-基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2,6-二乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡錠-4-基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可使用利用易得試劑和原材料的常規(guī)方法制備。用于制備本發(fā)明化合物的試劑可以是市售的或者可以通過文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)程序制備。本發(fā)明的代表性化合物可使用以下合成流程制備。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解如何利用這些反應(yīng)次序的變化形式，這些變化形式本身在所屬領(lǐng)域眾所周知。舉例來說，可通過在堿(諸如金屬碳酸鹽)存在下使式II的二酮與式III的氨基胍衍生物反應(yīng)得到W為CO的式I化合物(Ia)來制備所需的式Ia化合物。反應(yīng)如流程圖I中所示。流程圖I可通過使式IV的炔與氧化劑(諸如Pd(II)Cl/DMSO、N-溴代琥珀酰亞胺/DMSO、臭氧、高碘酸鈉與水合氧化釕(IV)、三氧化硫、KMn04、I2/DMSO或其組合，優(yōu)選KMnO,和I2/DMSO)反應(yīng)來制備式II的二酮化合物。反應(yīng)如流程圖II中所示。流程圖II(IV)(II)式IV的炔化合物可如下制備使式V的芳基化合物(其中L為離去基團(tuán)，諸如Br、I或三氟甲垸磺酸根)與式VI的經(jīng)保護(hù)乙炔化合物(其中P為保護(hù)基，諸如三芳基(垸基)硅烷基或羥基二垸基(芳基)硅垸基)反應(yīng)得到式VII的經(jīng)保護(hù)芳基炔；使用脫保護(hù)試劑(諸如金屬氟化物或氟化銨；金屬碳酸鹽，例如碳酸銫或碳酸鉀；或金屬氫氧化物)使式VII的化合物脫保護(hù)得到式VIII的化合物；且使式VIII的炔與式IX的雜芳基化合物(其中L表示如上文所述的離去基團(tuán))反應(yīng)得到所需的式IV炔化合物。類似地，可通過顛倒芳基與雜芳基偶合的次序來制備式IV的化合物。反應(yīng)如流程圖ni中所示。流程圖HI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>或者，可通過使式X的適當(dāng)乙內(nèi)酰脲(hydantoin)化合物與式XI的芳基或雜芳基硼酸偶合形成乙內(nèi)酰脲環(huán)后得到R7為芳基或雜芳基的式I化合物(lb)來制備所需的式Ib化合物。反應(yīng)如流程圖IV中所示，其中L為如上文所述的離去基團(tuán)。流程圖IV可使用常規(guī)程序，諸如在溶劑的存在下使式la的化合物與CS2反應(yīng)獲得W為CS的式I化合物(Ic)來容易地制備所需的式Ic化合物。類似地，可通過使Ia的化合物與19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>適當(dāng)?shù)倪€原劑(諸如SnCl2)反應(yīng)獲得W為CH2的式I化合物(Id)來制備所需的式Id化合物。反應(yīng)如流程圖V中所示。流程圖V式I的化合物有利地充當(dāng)BACE抑制劑以用于治療與諸如阿茲海默氏病、21三體癥(唐氏綜合癥)、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病(HCHWA-D)和其它神經(jīng)變性病癥的疾病相關(guān)的P淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。因此，本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)BACE和治療、預(yù)防或改善與諸如阿茲海默氏病、21三體癥(唐氏綜合癥)、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病(HCHWA-D)和其它神經(jīng)變性病癥的疾病和病癥相關(guān)的(3淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。所述方法通常涉及向懷疑患有所述疾病或損傷或易受所述疾病或損傷影響的患者投與有效量的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明，還提供一種治療人類或其他哺乳動(dòng)物的阿茲海默氏病和相關(guān)老年性癡呆的方法，其包含向人類或其他哺乳動(dòng)物投與有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還提供一種用于治療有需要的患者的與過度BACE活性有關(guān)或關(guān)聯(lián)的病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的至少一種式I化合物。代表性病癥包括阿茲海默氏病、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病、變性性癡呆或其它神經(jīng)變性病癥。這些疾病中有一些是以P淀粉樣沉積物或神經(jīng)原纖維纏結(jié)的產(chǎn)生為特征。本發(fā)明還提供用于調(diào)節(jié)(且優(yōu)選抑制)BACE活性的方法，其包含向患者投與有效量的至少一種式I化合物和/或使BACE受體與有效量的至少一種式I化合物接觸。某些方法另外包含在所述接觸步驟之前或之后測(cè)定BACE活性。本發(fā)明還提供用于改善哺乳動(dòng)物體內(nèi)P淀粉樣沉積物的方法，其包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效量的至少一種式I化合物。其它方法將改善哺乳動(dòng)物體內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)并且包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效量的至少一種式I化合物。(Id)還提供用于改善阿茲海默氏病、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病、變性性癡呆或其它神經(jīng)變性病癥的癥狀的方法，其包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效量的至少一種式I化合物。其它方法將預(yù)防已知患有阿茲海默氏病、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病、變性性癡呆或其它神經(jīng)變性病癥或懷疑有患所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的所述疾病。這些方法包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效預(yù)防所述疾病的一定量的至少一種式I化合物。如本發(fā)明所使用，關(guān)于提供本發(fā)明所涵蓋的化合物或物質(zhì)的術(shù)語"提供"表示直接投與所述化合物或物質(zhì)，或投與將在體內(nèi)形成有效量的所述化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。本發(fā)明還涵蓋提供本發(fā)明的化合物以治療所述化合物適合治療的本文所揭示的疾病狀態(tài)。如本文所使用，術(shù)語"患者"是指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。如本文所使用，術(shù)語"投與"是指直接向患者投與化合物或組合物，或向患者投與將在患者體內(nèi)形成等量活性化合物或物質(zhì)的所述化合物的前藥衍生物或類似物。如本文所使用，術(shù)語"有效量"、"治療有效量"和"有效劑量"是指當(dāng)將化合物投與患者時(shí)，對(duì)至少部分改善(且在優(yōu)選實(shí)施例中，治愈)懷疑患者所罹患的病況有效的化合物的量。應(yīng)了解，本發(fā)明活性化合物的有效劑量可視所利用的特定化合物、投藥模式、所治療的病況和病況嚴(yán)重程度以及與所治療個(gè)體有關(guān)的各種身體因素而變化。對(duì)于治療阿茲海默氏病和其它相關(guān)老年性癡呆來說，通常當(dāng)向有需要的個(gè)體投與每公斤體重約0.1mg到約1mg的每日劑量的本發(fā)明化合物，優(yōu)選每天2次到6次以分次劑量投與或投與緩釋形式的本發(fā)明化合物時(shí)，可以獲得令人滿意的效果。對(duì)于大部分大型哺乳動(dòng)物來說'總的每日劑量為約3.5mg到約140mg，優(yōu)選為約3.5mg至U約5mg。對(duì)于70kg的成人，總的每日劑量通常將為約7mg到約70mg并且可經(jīng)調(diào)整以提供最佳治療效果。可調(diào)節(jié)所述方案以提供最佳的治療反應(yīng)。一方面，本發(fā)明針對(duì)包含一種或一種以上式I化合物和一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明還包含包括上述式I化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。如本文所使用，術(shù)語"載劑"應(yīng)涵蓋載劑、賦形劑和稀釋劑。載劑的實(shí)例是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的并且可根據(jù)諸如Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版，AlfonosoR.Gennaro編，MackPublishingCompany,Easton,PA(1985)(其全部并入本文用作參考)中所述程序的可接受的醫(yī)藥程序制備。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑是與調(diào)配物中的其它成分相容并且生物學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明的化合物可以純形式或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合經(jīng)口或不經(jīng)腸投與?？蓱?yīng)用的固體載劑可包括一種或一種以上也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或封裝材料的物質(zhì)?；衔锸且猿Ｒ?guī)方式調(diào)配，例如以與用于已知抗高血壓劑、利尿劑和P阻斷劑的類似方式調(diào)配。含有本發(fā)明的活性化合物的口服調(diào)配物可包含任何常用的口服形式，包括片劑、膠囊、口腔(buccal)形式、錠劑、含片和口服液、懸浮液或溶液。對(duì)于散劑來說，載劑是細(xì)粉狀固體，其與細(xì)粉狀活性成分形成混合物。對(duì)于片劑來說，將活性成分與具有所需壓縮特性的載劑以適當(dāng)比例混合并將其壓縮成所需的形狀和尺寸。散劑和片劑優(yōu)選含有多達(dá)99%的活性成分。膠囊可含有活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填充劑和/或稀釋劑諸如為醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如，結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等。有用的片劑調(diào)配物可通過常規(guī)壓縮、濕法制粒或干法制粒方法制備并且利用醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，其包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土(kaolin)、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、硬脂酸鈣、十八垸醇(cetostearialcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、山梨聚糖酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文中的口服調(diào)配物可利用標(biāo)準(zhǔn)的延遲或限時(shí)釋放調(diào)配物來改變活性化合物的吸收。口服調(diào)配物還可由以水或果汁(需要時(shí)含有適當(dāng)?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎?投與活性成分組成。液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明的活性成分溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(諸如，水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪)中。液體載劑可含有其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于經(jīng)口和不經(jīng)腸投與的液體載劑的適當(dāng)實(shí)例包括水(尤其含有如上所述的添加劑，諸如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，例如二醇類)和其衍生物，和油(例如，分餾椰子油和花生油)。對(duì)于不經(jīng)腸投藥來說，載劑也可以是油酯(oilyester)，諸如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。在無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載劑以用于不經(jīng)腸投藥。用于加壓組合物的液體載劑可以是鹵代烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。可例如通過肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射方式來利用無菌溶液或懸浮液形式的液體醫(yī)藥組合物。無菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與。經(jīng)口投與的組合物可為液體或固體形式。優(yōu)選所述醫(yī)藥組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑形式。對(duì)于所述形式來說，將組合物再分成含有適量活性成分的單位劑量；所述單位劑型可為包裝的組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或含有液體的小袋。單位劑型可例如為膠囊或片劑本身，或者可為適當(dāng)數(shù)量的所述任何組合物的包裝形式。所述單位劑型可含有約1mg/kg到約250mg/kg，并且可以單次劑量或以兩次或兩次以上分劑量給與。所述劑量可以對(duì)于將本文的活性化合物引入接受者的血流中有益的任何方式投與，包括經(jīng)口、通過植入物、不經(jīng)腸(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和透皮投與。所述投藥可使用洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(經(jīng)直腸和陰道)形式的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行。當(dāng)投藥用于治療或抑制特定疾病狀態(tài)或病癥時(shí)，應(yīng)了解，有效劑量可視所利用的特定化合物、投藥模式、所治療的病況和病況嚴(yán)重程度以及與所治療個(gè)體有關(guān)的各種身體因素而變化。對(duì)于治療應(yīng)用來說，本發(fā)明的化合物是以足以治愈或至少部分改善患者所患疾病的癥狀和其并發(fā)癥的量提供給所述患者。將適于達(dá)到這一目的的量定義為"治療有效量"。用于治療特定病例的劑量必須由主治醫(yī)師主觀確定。所涉及的變化因素包括特定病況和患者的體重、年齡和反應(yīng)模式。在一些情況中，可能需要將化合物以氣霧劑的形式直接投與氣道。對(duì)于經(jīng)鼻內(nèi)或經(jīng)支氣管內(nèi)吸入投藥來說，可將本發(fā)明的化合物調(diào)配成水溶液或部分水溶液。本發(fā)明的化合物可不經(jīng)腸或經(jīng)腹膜內(nèi)投與。游離堿形式的這些活性化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或懸浮液可在適當(dāng)混有表面活性劑(諸如羥丙基纖維素)的水中制備。還可在甘油、液體聚乙二醇和其混合物中制備油性分散液。在一般的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物生長(zhǎng)。適于注射使用的醫(yī)藥形式包括無菌水溶液或分散液和臨時(shí)制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況中，所述形式必須為無菌的并且必須在某種程度上可流動(dòng)從而方便注射。也必須在制造和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定，且必須針對(duì)微生物(諸如細(xì)菌和真菌)的污染作用進(jìn)行防腐處理。載劑可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉偷娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)。本發(fā)明的化合物可通過使用透皮貼片透皮投與。出于本發(fā)明的目的，透皮投與可理解為包括經(jīng)過體表和身體通道的內(nèi)襯(包括上皮和粘膜組織)的所有投藥方式。所述投藥可使用洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行。透皮投藥可通過使用含有活性化合物和載劑的透皮貼片實(shí)現(xiàn)，所述載劑對(duì)所述活性化合物呈惰性，對(duì)皮膚無毒并且能使所述藥劑通過皮膚傳遞到血流中以供全身吸收。所述載劑可采用許多形式，諸如乳膏和油膏、糊狀物、凝膠和封堵器(occlusivedevice)。乳膏和油膏可為水包油或油包水型粘性液體或半固體乳液。包含分散于石油或親水性石油中含有活性成分的吸水性粉末的糊狀物也是適合的。可使用各種封堵器將活性成分釋放到血流中，諸如覆蓋含有活性成分且存在或不存在載劑的儲(chǔ)器的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。其它封堵器可以從文獻(xiàn)中得知。本發(fā)明的化合物可以常規(guī)栓劑的形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投與。栓劑調(diào)配物可由傳統(tǒng)材料(包括可可脂)制成，其中添加或未添加有用于改變栓劑熔點(diǎn)的蠟，和甘油。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，諸如各種分子量的聚乙二醇。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明是針對(duì)前藥。所屬領(lǐng)域中已知各種形式的前藥，例如，如以下文獻(xiàn)中所述的前藥Bundgaard，(編)，DesignofProdrugs,Elsevier(1985);Widder等人(編)，MethodsinEnzymology,第4巻，AcademicPress(1985);Krogsgaard-Larsen等人(編)，"DesignandApplicationofProdrugs",TextbookofDrugDesignandDevelopment,第5章,113-191(1991)，Bundgaard等人，JournalofDrugDeliverreviews,8:1-38(1992)，Bundgaard,J.ofPharmaceuticalSciences,77:285和以下頁(1988);和Higuchi與Stella(編)ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,AmericanChemicalSociety(1975),所述文獻(xiàn)各自全部并入本文用作參考。應(yīng)了解，這些化合物的投藥劑量、投藥方案和模式將根據(jù)疾病和所治療的個(gè)體而變化，并且將由相關(guān)醫(yī)務(wù)人員判斷。優(yōu)選本文中的一種或一種以上化合物的投與是以低劑量起始并且增加直到達(dá)到所需效果。為了更透徹的了解本發(fā)明并且為了更為清楚地說明本發(fā)明，下文將闡述本發(fā)明的特定實(shí)例。以下實(shí)例僅為說明性的，而不應(yīng)將其理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和潛在原理。除非另作說明，否則所有份數(shù)都是重量份。術(shù)語NMR表示質(zhì)子核磁共振。術(shù)語TEA、DMSO和DMF分別表示三乙胺、二甲亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。術(shù)語DME和TBAF分別表示乙二醇二甲醚和四丁基氟化銨。術(shù)語TLC表示薄層色譜法。術(shù)語NMR表示質(zhì)子核磁共振，并且術(shù)語MS表示質(zhì)譜法，其中(+)是指正離子模式，一般給出M+l(或M+H)吸收，其中M-分子質(zhì)量。所有化合物都至少通過MS和NMR分析。質(zhì)子核磁共振譜是在BrukerAVANCE300光譜儀上在300MHz下或在VARIAN400光譜儀上在400MHz下獲得。光譜是以ppm(S)為單位給出，并且偶合常數(shù)J值是以赫茲(Hertz)報(bào)導(dǎo)。將四甲基硅垸用作內(nèi)部參考標(biāo)準(zhǔn)品。紅外光譜是在NicoletNexus470(ATR)光譜儀上獲得。質(zhì)譜是在PerkinElmerSciex100上獲得。實(shí)例l三甲基硅烷基-4-炔基吡啶的制備/=\Pd(PPh3)2CI2/Cul/=\N、j>~Br+^~SiMe3--~^~siMe3向4-溴吡啶鹽酸鹽(5.0g，20.9mmo1)于DMF(80mL)中的溶液中加入二氯雙(三苯基膦)鈀(0.44g，0.63mmo1)、碘化銅(0.097g'0.43mmol)、TEA(14.60mL,104.5mL)和乙炔基(三甲基)硅垸(4.43mL，31.35mmol)。在65。C下將反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)，將其冷卻并且用H20(200mL)中止反應(yīng)。將水層用EtOAc(3x70mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(80mL)洗滌，干燥(MgS04)并且濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己烷15/85)純化粗物質(zhì)得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(3.24g，89%)。MS(+)ES:176(M+H)+。實(shí)例24-乙炔基吡啶的制備在室溫下，向三甲基硅垸基-4-炔基吡啶(6.00g，34.0mmo1)于MeOH(80mL)中的溶液中加入固體K2C03(4.7g,34.0mmo1)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用Et20稀釋。通過過濾(通過硅膠薄層)去除不可溶物質(zhì)，并且用Et20進(jìn)行洗滌。將濾液濃縮至干，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(2.56g'73%)。Mp:110-112°C;MS(+)EI:130M+。實(shí)例3(1,1'-聯(lián)苯-3-基乙炔某)(三甲基)硅烷的制備向3-溴-l，l'-聯(lián)苯(5.06g，21.76mmol)于TEA(20mL)中的溶液中加入二氯雙(三苯基膦)鈀(0.47g，0.65mmol)、碘化銅(0.08g，0.44mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(4.62mL，32.64mmol)。使反應(yīng)混合物回流3小時(shí)并且冷卻到室溫。蒸發(fā)溶劑后，通過色譜法(硅膠，100%己烷)純化粗物質(zhì)得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(4.81g，88%)。MS(+)EI:250M+。實(shí)例43-乙炔基-l.l'-聯(lián)苯的制備室溫下，向(1,1'-聯(lián)苯-3-基乙炔基)(三甲基)硅垸(4.74g，18.96)于1/1的EtOH/CH2Cl2(60mL)中的溶液中加入Cs2C03(6.78g，20.85mmol)。攪拌1小時(shí)后，濾出不可溶物質(zhì)并且濃縮濾液。通過色譜法(硅膠，100%己烷)純化粗物質(zhì)得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(3.07g，91%)。MS(+)EI:178M+。實(shí)例54-漠-2-甲基吡啶的制備向4-溴吡啶鹽酸鹽(5.0g，25.7mmol)于無水THF(90mL)中的冷(-78。C)懸浮液中逐滴加入MeMgCl溶液(3.0M的THF溶液，21mL，63.0mmol)。添加后，在-78'C下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。緩慢加入在THF(lOmL)中的氯甲酸苯酯(3.8mL，30mmo1)并且使混合物升溫到室溫。在O'C下將反應(yīng)用飽和NH4C1中止并且用Et20進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)萃取物依次用H20、1NHC1水溶液和H20洗滌，干燥(MgS04)并且濃縮。將殘余物溶解于無水甲苯(100mL)中并且逐滴加入鄰四氯苯醌(o-chloranil)(7.8g，32mmol)于冰AcOH(60mL)中的溶液，并且將混合物攪拌22小時(shí)。形成紅色懸浮液，并且使用10呢NaOH使其呈堿性直到獲得黑色乳液。使混合物濾過硅藻土并且用H20進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用1NHC1水溶液萃取三次。用50%NaOH水溶液使水層堿化并且用CH2C12進(jìn)行萃取。干燥(MgS04)合并的有機(jī)萃取物并且在真空下去除溶劑得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(2.35g，53%)。MS(+)EI:171M+。實(shí)例64-(苯基乙炔基)吡啶的制備在室溫下，向4-溴吡啶鹽酸鹽(3.9g，20mmol)、四(三苯基膦)鈀(2.32g，2.0mmo1)、三乙胺(16.8mL，120mmol)于無水DMF(150mL)中的懸浮液中加入苯乙炔(4.2mL，40mmol)。在80。C下攪拌3小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解于CH2C12(100mL)中，用仏0、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。通過色譜法(硅膠'EtOAc/己烷10/90)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(3.25g，91%)。Mp51-53°C。MS(+)ES:180(M+H)+。實(shí)例73-(苯基乙炔基)吡啶的制備通過使用與實(shí)例6基本相同的程序制備標(biāo)題化合物，得到固體(95%)。Mp42-43°C。MS(+)ES:180(M+H)+。實(shí)例84-r(3-溴苯基)乙炔基i吡啶的制備通過使用與實(shí)例1基本相同的程序制備標(biāo)題化合物，得到固體(87%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實(shí)例944(3-甲氧基苯基)乙炔基1吡啶的制備通過使用與實(shí)例1基本相同的程序制備標(biāo)題化合物，得到固體(87%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實(shí)例104.a.r-聯(lián)蘢-3-某乙炔基)吡啶的制備在室溫下，向4-乙炔基-l,l'-聯(lián)苯(3.4g，19.1mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入4-溴吡啶鹽酸鹽(3.63g，18.73mmol)、四(三苯基-膦)鈀(0.65g，0.56mmo1)、碘化銅(0.07g，0.37mmol)和TEA(10mL)。在65。C下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且濾出不可溶物質(zhì)。向?yàn)V液中加入水。將水層用Et20(2xl50mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水、10%LiCl水溶液(50mL)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己烷20/80)純化粗物質(zhì)得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(4.2g，88%)。MS(+)ES:279(M+Na)+。實(shí)例114-a,r-聯(lián)苯-3-基乙炔基)-2-甲基吡啶的制備通過使用與實(shí)例IO基本相同的程序制備標(biāo)題化合物，得到固體(59%)。Mp56-58。C。MS(+)ES:270(M+H)+。實(shí)例123-n.r-聯(lián)苯-3-某乙炔基)吡啶的制備通過使用與實(shí)例10基本相同的程序制備標(biāo)題化合物，得到油狀物(419O。MS(+)ES:256(M+H)+。實(shí)例134-r。'-氟-l.l'.聯(lián)苯-3-基)乙炔某l吡啶的制備室溫下，向4-[(3-溴苯基)乙炔基]吡啶(220mg,0.85mmol)于DME中的溶液中加入3-氟苯基硼酸(237mg，1.70mmo1)、四(三苯基膦)鈀(98mg，0.085mmol)和2.0M碳酸鈉水溶液(1.70mL，3.40mmo1)?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，用飽和碳酸鈉(10mL)中止反應(yīng)，用EtOAc(30mL)稀釋。分離兩層，并用EtOAc(20mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(20mL)洗漆，干燥(MgS04)并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己烷30/70)純化粗混合物得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(141mg，61%)。MS(+)ES:274(M+H)+。實(shí)例14-1544『3'-經(jīng)取代-1,1'-聯(lián)苯-3.基1乙炔基1吡啶的制備使用與實(shí)例13中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)呐鹚岖@得下表I中所示的化合物并且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實(shí)例162-r3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基l吡嗪的制備室溫下，向4-[(3-溴苯基)乙炔基]吡啶(387mg，1.50mmo1)于甲苯(10mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(87mg，0.075mmol)和2-(三丁基錫烷基)吡嗪(1.45g,3.75mmol)?；亓?4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并且用EtOAc(100mL)進(jìn)行稀釋，用飽和NaHC03(2x30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用MgS04干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己烷40/60)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(153mg，40%)，mp:94-95°C。MS(+)ES:258(M+H)+。實(shí)例171-苯某-2-吡啶-4.某乙烷-1.2-二酮的制備在155'C下將4-(苯基乙炔基)吡啶(2.25g，12.6mmo1)和碘粉(1.60g，6.3mmol)于DMSO(30mL)中的溶液加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且倒入H20(100mL)中。用粉末狀Na2C03將水溶液中和到pH約12并且用EtOAc(2x100mL)進(jìn)行萃取。依次用水(60mL)和鹽水(60mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物，隨后干燥(MgS04)并濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己烷20/80)純化粗物質(zhì)得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(0.81g，30%)。MS(+)ES:212(M+H)+。實(shí)例18l-(3-逭苯某)-2-吡啶-4-基乙烷-l,2-二酮的制備向4-[(3-溴苯基)乙炔基]吡徒(1.81g,7.0mmo1)于丙酮(63mL)中的溶液中加入NaHC03(0.35g，4.20mmol)和MgS04(1.26g,10.50mmol)于H20(63mL)中的溫(約40。C)溶液，隨后一次性加入固體高錳酸鉀(2.43g，15.40mmol)。在室溫下攪拌4分鐘后，用1/1的Et20/己烷萃取反應(yīng)混合物。將萃取物合并，用MgS04干燥，并濃縮至干，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(1.52g，75%)。Mp:88-90'C。MS(+)ES:289(M+H)+。實(shí)例19-22l-(3-漠苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-l,2-二酮的制備使用與實(shí)例17和18中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)娜不|(zhì)獲得下表II中所示的化合物并且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表II實(shí)例R7XYmp(。C)M+H19OCH3CHN71-7324220C6H5CHN74-7628821C6H5NCH油狀物—-22HNCH油狀物212實(shí)例232-氨基-3-甲基-5.苯基-S-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H.咪唑-4-酮的制備使l-苯基-2-吡啶-4-基乙烷-l,2-二酮(0.81g，3.8mmo1)、N-甲基胍鹽酸鹽(1.92g，17.5mmol)和Na2C03(3.71g，35mmol)于EtOH(25mL)和H20(5mL)中的懸浮液回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且倒入水中。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并且空氣干燥得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(0.62g，62%)。Mp154-155。C。MS(+)ES:267(M+H)+。實(shí)例24-292-氨基-5-(經(jīng)取代苯基)-3-甲基-5-吡啶基-3,5.二氫-4H.咪唑-4-酮化合物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用與實(shí)例23中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)亩@得下表m中所示的化合物并且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。R4表in<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)例302-氨基-5-(2',S'-二氟-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-3-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備室溫下，向2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(104mg，0.3mmoD于DME(5mL)中的溶液加入2，5-二氟苯基硼酸(96mg，0.6mmo1)、四(三苯基膦)鈀(35mg，0.03mmo1)和2.0M碳酸鈉水溶液(0.6mL，1.2mmo1)。使反應(yīng)混合物回流1小時(shí)并將其冷卻。蒸發(fā)溶劑后，通過色譜法(硅膠，EtOAc/2M甲醇NH3:92/8)純化粗混合物得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(95mg，84%)，mp:200-202°C;MS(+)ES:379(M+H)+。實(shí)例31-502-氡基-5-(3-經(jīng)取代苯基)-3-甲基.5-吡啶-4-基-3,S-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備H2N,，/使用與實(shí)例30中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)呐鹚岷桶被覂?nèi)酰脲原材料獲得下表IV中所示的化合物并且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)例512-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫.411.味唑-4-兩的制備.78。C下，向2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(0.75g，2.5mmo1)于CH2C12(7.5mL)中的懸浮液中加入BBr3(1.0M于CH2C12中，15mL，15mmo1)。添加后，將反應(yīng)混合物升溫到室溫，且攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中并且分離兩層。用50%NaOH水溶液將水層中和到pH約7并且用4/1的CH2Cl2/2-PrOH(3x100mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(150mL)洗滌，干燥(Na2S04)并且濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/2M甲醇NH3:95/5)純化所得殘余物得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(0.58g，79%)。Mp245-247°C;MS(+)ES:283(M+H)+。實(shí)例522-氨基.3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-5-吡啶.4-基.3,5-二氫-很-咪唑-4-酮的制備向經(jīng)攪拌的2-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(0.13g，0.46mmo1)于丙酮(20mL)和DMF(lmL)中的溶液中加入1-碘丙烷(0.07mL，0.69mmo1)和Cs2C03(1.50g，4.60mmol)?；亓?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑并且通過色譜法(硅膠，EtOAc/2M甲醇NH3:97/3)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(0.145g，97%),mp:173-175。C;MS(+)ES:325(M+H)+。實(shí)例53-672-氡某-5-(經(jīng)取代苯基)-3-甲某.5-吡啶基-3.5-二氫-411-咪唑-4-酮化合物的制備R4使用與實(shí)例23中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)亩@得下表V中所示的化合物并且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>續(xù)表v<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)例68l-f環(huán)丙基甲氧基)-3-乙炔基苯的制備在室溫下，向3-乙炔基苯酚(1.18g,lO.Ommol)于丙酮(30mL)中的溶液中加入(溴甲基)環(huán)丙烷(1.02mL,lO.Ommol)、碘化鈉(0.75g，5.Ommo1)和Cs2C03(6.52g，20.0mmol)?；亓髡购?，將反應(yīng)混合物冷卻，用Et20(300mL)稀釋并且使其通過硅膠薄層。濃縮溶液。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己垸1/99)純化所得殘余物得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(1.45g，84%)。MS(+)APPI:173(M+H)+。實(shí)例69N-(3-乙炔基苯基)-2-甲氧基乙酰胺的制備0。C下，經(jīng)30分鐘時(shí)間向3-乙炔基苯胺(7.02g，60mmo1)于二氯甲烷中的冷溶液中逐滴加入甲氧基乙酰氯(7.8g，72mmo1)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。添加后，使反應(yīng)混合物升溫到室溫，且攪拌整夜。蒸發(fā)溶劑并且使殘余物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用飽和NaHC03、H20洗滌，干燥(MgS04)并且濃縮得到呈無色油狀物的標(biāo)題化合物10.2g(90%)。&NMR(CDC13):5(ppm)3.04(s,1H,)，3.48(s,3H)，3.98(s,2H)，7.24(m，2H)，7.61(d，1H),7.66(s,1H),8.21(s,b,1H)。實(shí)例70-822-氨某-5-(經(jīng)取代苯基)-3-甲基.5-吡啶基.3.5.二氫-很.瞇唑-4-酮化合物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>使用與實(shí)例23中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)亩@得下表VI中所示的化合物并且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實(shí)例83-952-氨基.5-(經(jīng)取代苯基)-3-甲基.5.(經(jīng)取代吡啶基).3,5-二氫-411.瞇唑.4-酮化合物的制備使用與實(shí)例30中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)呐鹚岷瓦m當(dāng)?shù)?-(3-溴苯基)咪唑酮基質(zhì)獲得下表VII中所示的化合物并且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。在表VII中，術(shù)語i-Pr表示異丙基。表VII<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實(shí)例97-1002-氨某.5.(經(jīng)取代苯基)-3-甲基.5.(經(jīng)取代吡啶基)-3,5-二氫-很.咪唑-4-酮化合物的制釜使用與實(shí)例6、17和30中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)呐鹚岷瓦m當(dāng)?shù)?-(3-溴苯基)-咪唑酮基質(zhì)獲得下表VIII中所示的化合物并且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表VIII實(shí)例編號(hào)RR4R7mp(。C)MSm/z<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實(shí)例1012-氨基-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備在8(TC下，將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(0.176g,0.472mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.134g，0.528mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(0.0135g，0.0165mmol)、二苯基膦基二茂鐵(0.009g，0.017mmol)和乙酸鉀(0.138g，1.41mmol)于無水二甲亞砜(1.0mL)中的混合物加熱17小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，并且用乙酸乙酯(50mL)和鹽水(50mL)稀釋。將各層分離，且用乙酸乙酯(2x25mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮得到呈淺黃色固體狀的硼酸酯中間體(0.311g粗品，>定量)。在氮?dú)庀?，將所述硼酸?0.31g，約0.47mmo1)、雙(二苯基膦基)-二茂鐵氯化鈀(II)(0.019g，0.023441mmol)、碳酸鈉(0.160g，1.5mmol)、DMF(8mL)和水(0.8mL)的混合物用2-氯吡嗪(0.0538g,0.47mmol)處理并且在80。C下加熱2.5小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)并且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層并且將合并的有機(jī)層用2%氯化鋰水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，95:5:0.5的二氯甲垸/甲醇/濃氫氧化銨)純化所得殘余物得到殘余物，將所述殘余物通過半制備型HPLC進(jìn)一步純化得到呈灰白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(6.9mg，4免)^NMR(300MHz,CDC13)59.00(d,J=1.4Hz，1H),8.62(dd，J=2.4，1.6Hz,1H),8.51(d，J=2.5Hz,1H)，8.16(d，J=1.5Hz，1H)，7.93(dd，J=7.8，1.2Hz，1H)，7.64(d,J=8.0Hz，IH)，7.49(t，J=7.8Hz,IH),7.12(s,2H),3.14(s,3H)，2.49(s,6H);ESIMSm/z373[C21H20N6O+H]+。實(shí)例1022-氨基-3-甲基-S-(2-甲基-l-環(huán)氧吡啶-4-基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備將2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(0.101g，0.282mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的混合物用m-CPBA(0.057g,0.330mmol)處理并且在50。C下在氮?dú)庀录訜?5分鐘。隨后再加入m-CPBA(0.10g,0.579mmol)并且在5(TC下再攪拌混合物30分鐘。冷卻到室溫后，將混合物用二氯甲垸(60mL)和1NNaOH(60mL)稀釋。分離各層并且用二氯甲垸萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，93:7:0.5到90:10:0.5的二氯甲垸/甲醇/濃氫氧化銨)純化殘余物得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.014g，13%),mp181-186°C;&NMR(300MHz,CDC13)S9.21(s,IH)，8.92(s,2H)，8.19(d,J=6.8Hz,IH)，7.74(s，IH),7.63(m,IH),7.53-7.48(m,3H)，7.41(dd，J=6.8，2.5Hz,IH)，4.80(brs，2H),3.16(s，3H),2.49(s,3H);ESIMSm/z375[C20Hi8N6O2+H]+。實(shí)例103"R)-2-氨基-5-(2,6-二乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,S-二氫-4H-咪唑-4-酮"1和(58)-2-氨基-5-(2,6.二乙基吡啶-4.基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮舊1的制備通過手性HPLC分離2-氨基-5-(2,6-二乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A:(5R)-2-氨基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑_4-酮，&NMR(DMSOd6300MHz)51.15(t，6H)，2.63(q,4H)，2.95(s,3H)，6.72(brs,2H),7.15(s，2H)，7.45(t,1H),7.5(d1H),7.62(d，1H)，7.75(m1H)，8.95(s,2H),9.15(s,1H);MSm/e(M+H)+401;[a]D25=+0.039(c=1%的CH3OH溶液)；禾口B:(5S)-2-氨基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮，'HNMR(DMSOd6300MHz)S1.15(t，6H)'2.63(q，4H),2.95(s，3H),6.72(brs，2H)，7.15(s,2H),7.45(t，1H)，7.5(d1H),7.62(d,1H)，7.75(m1H),8.95(s,2H),9.15(s，1H);MSm/e(M+H)+401。實(shí)例1042-氨某-5-(2,6-二乙基-吡啶-4-基)-544-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基1-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備使2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(0.12g,0.286mmol)、5-氟吡啶-3-基(三丁基)錫(0.166g,0.43mmol)和雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)(f).016g，0.023mmol)于DMF(5mL)中的混合物脫氣并且在15(TC下加熱0.5小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，并且用乙酸乙酯(50mL)和2%氯化鋰水溶液(20mL)稀釋。將有機(jī)層分離，用2%氯化鋰水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，97:3:0.25的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化所得殘余物得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.085g，68%)，mp155-157。C;&NMR(300MHz，CD3OD)8.55(d'J=1.5Hz，1H)，8.49(d,J=2.7Hz，1H)，7.82(d,J=9.6Hz，1H)，7.60-7.57(m，2H),7.27(dd,J=10.2，8.7Hz,1H)，7.15(s,2H)，3.13(s,3H)，2.74(q，J=7.5Hz，4H)，1.23(t,J=7.5Hz，6H);IR(ATR)3064,2969，2935,1733，1670，1597,1459，1412，1328,1228，989，881,783,702cm";ESIMSm/z436[C24H23F2N50+H]+。C24H23F2N50的分析計(jì)算值C,66.19;H,5.32;N,16.08。實(shí)驗(yàn)值C，65.87;H，4.73;N，15.28。實(shí)例1052-氨基-5-(2,6-二乙基-吡啶-4-基).5.〖4-氟-3-(4-氟.吡啶-3-基)-苯基1-3-甲基-3,5-二氫-咪唑-4-酮的制備使2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-咪唑-4-酮(0.170g，0.405)、4-氟吡卩定-3-基(三丁基)錫(0.235g,0.608mmol)和雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)(0.023g,0.032mmol)于DMF(5mL)中的混合物脫氣并且在150。C下加熱1小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，并且用乙酸乙酯(50mL)和2%氯化鋰水溶液(20mL)稀釋。將有機(jī)層分離，用2%氯化鋰水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，95:5:0.25的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化所得殘余物得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.017g，10%),mp92-100。C;NMR(300MHz,CD3OD)S8.55-8.45(m，2H)，7.56-7.19(m,4H),7.09(s，2H),3.10(s,3H)，2.68(q,J=7.5Hz,4H)，1.15(t，J=7.5Hz，6H);ESIMSm/z436[C24H23F2N50+H]+。實(shí)例106(5R)-2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基.5.(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H.咪唑-4.酮"1和(58)-2-氨基-5-(2.乙基吡啶-4.基)-3.甲基-5.(3.嘧啶.5-基苯基).3,5-二氫-411-咪唑-4-酮田1的制備通過手性HPLC分離2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫—4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A:(5R)-2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，麵R(DMSOd6300MHz)S1.18(t,3H),2.7(t,2H)，3.0(s,3H)，6.8(brs,2H),7.32,1H)，7.38(s，1H),7.5(t,1H),7.6(d，1H),7.7(d，1H)，7.8(s，1H),8.4(d，1H),9.03(s,2H),9.2(s，lH);MSm/e(M+H)+373;和B:(5S)-2-氨基-5-(2-乙基吡咬-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮，顧R(DMSOd6300MHz)S1.18(t,3H),2.7(t，2H),3.0(s,3H)，6.8(brs,2H),7.32,1H),7.38(s,1H),7.5(t,1H),7.6(d,1H)，7.7(d,1H),7.8(s,1H),8.4(d,1H),9.03(s，2H)，9.2(s，1H);MSm/e(M+H)+373;[ot]D25=+0.031(c=1%的CH3OH溶液)。實(shí)例107(5R)-2-氨基-5"2,6-二乙基吡啶-4-基)-5-r(3-(2-氟吡啶-3-基)苯基l-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮^1和(58)-2.氨基-5-(2,6.二乙基吡啶.4-基).54(3-(2-氟吡啶-3-基)苯基1-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮rBl的制備通過手性HPLC分離2-氨基-5-(2,6-二乙基吡啶-4-基)-5-[(3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A:(5R)-2-氨基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-5-[(3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，NMR(DMSOd6300MHz)S1.2(t，6H)，2.6(q，4H)，2.95(s，3H)，6.72(brs，2H)，7.1(s,1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.5(m,1H),7.7(m，1H),8.0(m，2H),8.4(dd,1H);MSm/e(M+H)+418;[a]D25=+0.041(c=1%的CH3OH溶液)；和B:(5S)-2-氨基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-5-[(3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫.4H-咪唑-4-酮，&NMR(DMSOd6300MHz)S1.2(t,6H),2.6(q,4H),2.95(s，3H),6.72(brs，2H),7.1(s，1H)，7.35-7.45(m,3H)，7.5(m,1H)，7.7(m，1H),8.0(m,2H)，8.4(dd,1H);MSm/e(M+H)+418;[a]D25=-0.02(c=1%的CH3OH溶液)。實(shí)例108(511)-2-氨基-5-(2,6.二乙基吡啶-4.基).543-(6-氟吡啶-3-基)苯基1-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮^1和(58)-2-氨基-5-(2,6-二乙基吡啶-4-基)-5-『3-(6-氟吡啶-3-基)苯基1-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮fBl的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>通過手性HPLC分離2-氨基、5-(2,6-二乙基吡啶-4-基)-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A:(5R)-2-氨基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫一4H-咪唑-4-酮，'H畫R(DMSOd6300MHz)S1.15(t，6H)，2.6(q，4H)，2.95(s,3H),6.72(brs,2H)，7.15(s,1H),7.25(dd,1H)，7.4(t，1H)，7.48(d1H),7.55(d,1H)，7.7(m，1H)，8.12(m，2H),8.38(m,1H);MSm/e(M+H)+418;[a]D25=+0.008(c=1%的CH3OH溶液)；和B:(5S)-2-氨基-5-(2，6-二乙基吡啶-4-基)-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫.4H-咪唑-4-酮，&NMR(DMSOd6300MHz)S1.15(t，6H)，2.6(q，4H),2.95(s,3H),6.72(brs，2H),7.15(s，1H)，7.25(dd,1H)，7.4(t，1H)，7.48(d1H)，7.55(d，1H)，7.7(m，1H),8.12(m,2H)，8.38(m，1H);MSm/e(M+H)+418;[a〗D25=-0.0O2(c=1%的CH3OH溶液)。實(shí)例1092-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(2-苯基-吡啶-4-基)-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮的制備步驟a)[(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙炔基](三甲基)硅烷用四(三苯基膦)鈀(O)(1.15g)處理4-溴-l-甲氧基-2-甲基苯(6.702g)于甲苯中的溶液，隨后用二異丙基胺(23mL)、三甲基硅垸基乙炔(4.7mL)和碘化銅(I)(0.127g)進(jìn)行處理。在45'C下于氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)加熱整夜并且蒸發(fā)至干。將所得殘余物施加于大的二氧化硅墊上并且用己烷:乙酸乙酯(2:1)進(jìn)行洗脫。將洗出液蒸發(fā)至干，得到呈褐色油狀物的硅烷中間體(7.167g)。通過LCMS分析表征所述化合物。LCMS條件HPIIOOHPLC系統(tǒng);WatersXterraMSCl8，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長(zhǎng)度)，3.5pm柱，設(shè)置為50。C;流速l.OmL/min;溶齊UA:0.02%NH4OH的水溶液；溶劑B:0.02%NH4OH的ACN溶液；梯度時(shí)間O:10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣本濃度約2.0mM;注射體積5nL;檢測(cè)220nm,254nmDAD。步驟b)4-乙炔基-l-甲氧基-2-甲基苯將[(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙炔基](三甲基)硅烷(7.167g)的四氫呋喃溶液用TBAF(30mL，l.OM的四氫呋喃溶液)處理，攪拌l小時(shí)并且蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于乙醚中，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)。將所述殘余物施加于二氧化硅墊上并且用己烷:乙酸乙酯(4:1)進(jìn)行洗脫。將洗出液蒸發(fā)至干，得到呈褐色固體狀的炔中間體(4.77g)。通過LCMS分析表征所述化合物。LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長(zhǎng)度)，3.5nm柱，設(shè)置為50°C;流速l.OmL/min;溶劑A:0.02%NH4OH的7K溶液；溶劑B:0.02%NH4OH的ACN溶液；梯度.'時(shí)間O:10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣本濃度約2.0mM;注射體積5JiL;檢測(cè)220nm，254nmDAD。步驟c)4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙炔基]-2-苯基吡啶用四(三苯基膦)鈀(O)(0.059g)處理4-溴-2-苯基吡啶(0.4g，根據(jù)文獻(xiàn)程序制備Wolf，C;Ghebremariam，B.S，^e^2002,749)于甲苯中的溶液，隨后用二異丙基胺(5mL)、4-乙炔基-l-甲氧基-2-甲基苯(1.25g)和碘化銅(I)(0.006g)進(jìn)行處理。在65°C下于氮?dú)夥罩袑⒎磻?yīng)加熱整夜并且在真空中濃縮得到呈褐色油狀物的苯基乙炔基吡啶中間體(2.0g)。通過LCMS分析表征所述化合物。LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長(zhǎng)度)，3.5um柱，設(shè)置為50。C;流速1.0mL/min;溶劑A:0.02%NH4OH的水溶液；溶劑B:0.02%NH4OH的ACN溶液；梯度時(shí)間O:10%B;2.5min卯呢B;3min90%B;樣本濃度約2.0mM;注射體積5PL;檢測(cè)220nm，254nmDAD。步驟d)l-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(2.苯基吡啶-4-基)乙垸-l，2-二酮將4—[(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙炔基]-2-苯基吡啶(2.0g)于丙酮中的溶液用硫酸鎂(0.52g)和碳酸氫鈉(0.177g)的水溶液處理，隨后用高錳酸鉀(0.780g)處理，攪拌2小時(shí)并且使其濾過硅藻土墊。將濾餅用丙酮洗滌。將濾液合并且進(jìn)行蒸發(fā)。將所得殘余物溶解于乙醚中，依次用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮得到油狀物。通過快速色譜法(己烷:乙酸乙酯(9:1))純化所述油狀物得到呈亮黃色油狀物的二酮中間體(0.322g)，通過LCMS分析加以表征。LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSCI8，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長(zhǎng)度)，3.5ixm柱，設(shè)置為50。C;流速1.0mL/mim溶劑A:0.02%NH4OH的水溶液；溶劑B:0.02%NH4OH的ACN溶液；梯度時(shí)間O:10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣本濃度約2.0mM;注射體積5UL;檢測(cè)220nm，254nmDAD。步驟e)2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮將l-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(2-苯基吡啶-4-基)乙烷-l,2-二酮(0.331g，0.5mmol)和l-甲基胍鹽酸鹽(0.110g，1.0mmol)于乙醇中的混合物用碳酸鈉(0.318g，1.5mmol)水(2mL)溶液處理，在70'C下加熱整夜并且過濾。將濾液蒸發(fā)至干以提供殘余物，通過Gilson制備型反相HPLC系統(tǒng)對(duì)所述殘余物進(jìn)行純化。HPLC條件YMCProC18,20mmx50mmlD，5pM柱；2mL注射量；溶劑A:0.02%NH4OH〃JC;溶齊!jB:0.02%NH40H/乙腈；梯度時(shí)間0:95%A;2min:95%A;14min:10%A，15min:10%A，16min:95%A;流速22.5mL/min;檢測(cè)254nmDAD?；衔?(0.110g)得到呈白色非晶形固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，通過LCMS分析加以表征。LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長(zhǎng)度)，3.5um柱，設(shè)置為50。C;流速1.0mL/min;溶劑A:0.02%NH4OH的水溶液；溶劑B:0.02%NH4OH的ACN溶液；梯度時(shí)間0:10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣本濃度約2.0mM;注射體積5"L;檢測(cè)220跳254nmDAD(停留時(shí)間:2.41min,[M-H]385,[M+H]387)。實(shí)例110l-(二氟甲氧基)-4-乙炔苯的制備^~Si-(1)Pd(PPh3)4/Cul(2)Cs2C03室溫下，將l-(二氟甲氧基)-4-碘苯(12.7g,50mmol)的三乙胺溶液用四(三苯基膦)鈀(4.0g,3.5mmol)、碘化銅(925mg,4.85mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(6.9mL，50mmol)的乙腈溶液處理，在60'C下攪拌1小時(shí)并且在真空中進(jìn)行濃縮。將所得殘余物溶解于Et20中并且進(jìn)行過濾。濃縮濾液并且通過色譜法(硅膠，EtOAc/己烷5/95)純化濃縮物得到呈油狀物的U4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基K三甲基)硅烷(U.5g，96%)。室溫下將U4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基K三甲基)硅垸(10.0g,41.7mmol)于MeOH/CH2Cl2(1/1)中的溶液用碳酸銫(16.3g，50mmol)處理，攪拌1.5小時(shí)，用CH2Cl2進(jìn)行稀釋并且使其濾過硅膠墊。將濾液濃縮至干，得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(6.8g，97%)。MS(+)EI:168。實(shí)例1112-氨某-5-r4-(二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-S.吡啶-3-基-3,5-二氫-4H-瞇唑-4-兩的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(1)Pd(PPh3〉4(2)KMn04(3)甲基胍在室溫下，將3-碘吡啶(205mg，1.0mg)的三乙胺溶液用四(三苯基膦)鈀(80mg,0.069mmol)、碘化銅(18mg，0.097mmol)和l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯(168mg，1.0mmol)的乙腈溶液處理，在6CTC下加熱1小時(shí)，冷卻并且濃縮至干，得到殘余物3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}吡啶。將殘余物(240mg)溶解于丙酮中，依次用NaHC03(50mg)和MgS04(180mg)的水溶液和KMn04(327mg)處理，在室溫下攪拌10分鐘并且用1/1的Et20/己烷萃取。將合并的萃取物濃縮至干，得到l-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-2-吡啶-3-基乙垸-l,2-二酮。在回流溫度下，將1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-吡啶-3-基乙烷-l，2-二酮(230mg)、N-甲基胍鹽酸鹽(155mg)禾BNa2C03(240mg)于乙醇中的混合物加熱1.5小時(shí)并且在真空中進(jìn)行濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/EtOH中的2.0MNH3:97/3)純化所得殘余物得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(130mg)，mp:173-175°C,通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(+)APPI:333(M+H)+。實(shí)例1122-氨基-5-r4"二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-S.吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備(1)Pd(PPh3)4(2)隨04(3)甲基胍使用與實(shí)例in中所述基本相同的程序并且使用4-碘吡啶獲得呈固體狀的標(biāo)題化合物，mp:193-195°C,通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(+)APPI:333(M+H)+。實(shí)例113(5R)-2-氨基.5.『4.氟-3-(2.氟吡啶.3.基)苯基1.3.甲基-S-吡啶.4-基.3.5-二氫-4H.咪唑-4-酮^1和(58)-2.氨基.5-『4.氟.3-(2.氟吡啶-3-某)來基卜3.甲基.5.吡啶.4.基-3.5-二氫-很-瞇唑-4-酮fBl的制備通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A:(5R)-2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，MSm/e(M+H)+380;[a]D25=+13.6(c=1%的DMSO溶液)；禾卩B.-(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，MSm/e(M+H)+380;[a]D25=-13.6(c=1%的DMSO溶液)。實(shí)例U4測(cè)試化合物的BACE-1結(jié)合親和力評(píng)估顛動(dòng)力學(xué)分橋最終分析條件:10nM人類BACEl(或10nM鼠科BACE1、1.5nM人類BACE2)、25pM底物(WABC-6，MW1549.6，來自AnaSpec)，緩沖液50mM乙酸鈉(pH4.5)，0.05%CHAPS、25%PBS,室溫。乙酸鈉來自Aldrich，目錄號(hào)24,124-5;CHAPS來自ResearchOrganics,目錄號(hào)1304CIX;PBS來自Mediatech(Cellgro)，目錄號(hào)21-031-CV;肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa來自AnaSpec，肽名稱WABC-6。儲(chǔ)備底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)濃度的測(cè)定:使用所述肽重量和MW在DMSO中制得約25mM的儲(chǔ)備溶液，并且在1xPBS中稀釋到約25(1:1000)。通過在354nm下的吸光度使用18172M"cm"的消光系數(shù)來測(cè)定濃度，對(duì)儲(chǔ)備底物的濃度進(jìn)行校正，并且將所述底物儲(chǔ)備液分?jǐn)?shù)份等分試樣儲(chǔ)存于-8CTC下。[底物儲(chǔ)備液]=ABS354nmx106/18172(以mM為單位)自TACE肽底物修改消光系數(shù)s354nm,所述底物具有相同的猝滅劑-熒光團(tuán)對(duì)(quencher-fluorophorepair)。儲(chǔ)備酶濃度的測(cè)定:各種酶的儲(chǔ)備液濃度是通過在280nm下的吸光度使用64150M"cnT1(對(duì)于hBACEl和MuBACEl來說)、62870M-icm-1(對(duì)于hBACE2來說)的s在pH約6的6M鹽酸胍(來自ResearchOrganics,目錄號(hào)5134G-2)中測(cè)定。各種酶的消光系數(shù)s""m是根據(jù)已知氨基酸組成和已公開的Trp(5.69M"cm")和Tyr(1.28M-W1)殘基的消光系數(shù)""a/.S!'ocAem.182,319-326)計(jì)算。稀釋和混合步驟:總反應(yīng)體積100HL制備于緩沖劑A(66.7mM乙酸鈉pH4.5、0.0667%CHAPS)中的2x抑制劑稀釋液，制備于緩沖劑A(66.7mM乙酸鈉pH4.5、0.0667%CHAPS)中的4x酶稀釋液，制備于lxPBS中的100nM底物稀釋液；并且將50pL2x抑制劑、25100hM底物加到96孔培養(yǎng)板(來自DYNEXTechnologies,VWR#:11311-046)的各個(gè)孔中，隨后立即加入254x酶(加到抑制劑和底物混合物中)，并且起始熒光讀數(shù)。熒光讀數(shù):在室溫下，每40秒取得Xex320nm和Xem420nm的讀數(shù)，歷時(shí)30分鐘，并且測(cè)定底物裂解速率(Vi)的直線斜率。抑制％的計(jì)算抑制％=100x(l-Vi/v。)vi:存在抑制劑時(shí)的底物裂解速率V0:不存在抑制劑時(shí)的底物裂解速率IC^測(cè)定抑制％=((BXIC50n)+(100XO)/(IC50n+I0n)(39號(hào)模型來自Excel中的LSWToolBar,其中B為酶對(duì)照品的抑制％，其應(yīng)接近0)。以抑制％對(duì)抑制劑濃度(Io)作圖并且將數(shù)據(jù)與上述等式擬合以獲得各化合物的ICso值和Hill數(shù)(n)。優(yōu)選測(cè)試至少IO種不同的抑制劑濃度。結(jié)果如下表IX中所示。表IX中A=0.01nM-0.10nMB=0.11一-l.OO一C=>1.00Mm表IX<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>續(xù)表IX<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>78—79—80—81—82—83B84B續(xù)表ix實(shí)例編號(hào)BACE-l(IC50nM)85B86B87A88B89A90A91A92B93B94—95—96A97C98B99B扁A101B102B103AC103BA104A105—106AC106BA107AC107BA108AC108BA109B111C112C113AC113BC權(quán)利要求1.一種式I的化合物其中W為CO、CS或CH2；X為N、NO或CR；Y為N、NO或CR10；Z為N、NO或CR11，條件是X、Y或Z中的至少一個(gè)必須為N或NO；R1和R2各自獨(dú)立地為H、COR34、CO2R12或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基；R3為H、OR13或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R4和R5各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、OR14、CO2R15、COR16、NR17R18、SOPNR19R20或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R6為H、鹵素、NO2、CN、OR21、NR22R23或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R7為H、鹵素、NO2、CN、OR24、NR25R26或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R、R8、R9和R10各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、OR27、CO2R28、COR29、NR30R31、SOPNR32R33或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R24、R27、R28和R29各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或芳基，其各自視情況經(jīng)取代；R17、R18、R19、R20、R22、R23、R25、R26、R30、R31、R32和R33各自獨(dú)立地為H、COR34、SOpR35或C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或R17、R18，或R19、R20，或R22、R23，或R25、R26，或R30、R31，或R32、R33可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的5元到7元環(huán)；R34為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；且R35為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為CO;X為N;Y為CRu)且Z為CR。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R7為視情況經(jīng)取代的苯基或視情況經(jīng)取代的雜芳基。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ri和R2為H。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為H或d到C3垸基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R3為甲基。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rk)和Rn為H。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7為視情況經(jīng)取代的吡啶基。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自以下化合物(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l，l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l,r-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-3-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-吡啶-3-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3'-氟-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3'，5'-二氟-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡啶-4-基-5-[3'-(三氟甲基)-l,r-聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡啶-4-基-5-[3'-(三氟甲氧基H，r-聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；3'-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基H,l'-聯(lián)苯-3-腈；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3'-甲氧基-U'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3'-羥基-U'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(l,r-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-U'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-U'-聯(lián)苯-3-基)-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-U'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(2-丙基吡啶-4-基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-l，r-聯(lián)苯-3-基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-l,r-聯(lián)苯-3-基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡卩定-4-基-5-(3-噻吩-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡咬-4-基-5-(3-噻吩-3-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2-呋喃基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(3-呋喃基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-5-吡啶-4-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-異丁氧基苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁-3-炔氧基)苯基]-3-甲基-5-吡啶-4-基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；N-[3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-呋喃甲酰胺；3-(2-氨基-l-甲基-5-氧代-4-吡啶-4-基-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)-N-丙基苯甲酰胺；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2'，5'-二氟-U'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-U'-聯(lián)苯-3-基)-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2',5'-二氟-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2,6-二乙基吡啶-4-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪哇-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-吡啶-4-基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；其互變異構(gòu)體；其立體異構(gòu)體；和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。10.—種用于治療有需要的患者的與過度P分泌酶(BACE)活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述疾病或病癥選自由以下疾病或病癥組成的群組阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥(Down'sSyndrome)、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病(HereditaryCerebralHemorrhagewithAmyloidosisoftheDutch-type,HCHWA-D)、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病和神經(jīng)變性病癥。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥是以P淀粉樣沉積物或神經(jīng)原纖維纏結(jié)的產(chǎn)生為特征。13.—種用于調(diào)節(jié)BACE的活性的方法，其包含使所述BACE的受體與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽接觸。14.一種用于治療有需要的患者的阿茲海默氏病的方法，其包含向所述患者提供有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。15.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明提供一種式I的2-氨基-5-雜芳基-5-苯基咪唑酮化合物。本發(fā)明還提供使用所述化合物抑制β分泌酶(BACE)和治療β淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。文檔編號(hào)C07D401/04GK101213183SQ200680023596公開日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年6月26日優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日發(fā)明者平周,多米尼克·安東尼·夸利亞托,李燕芳,艾伯特·瓊·羅比肖,邁克爾·索蒂里奧斯·馬拉馬斯申請(qǐng)人:惠氏公司