專利名稱：氨基-5-(5元)雜芳基咪唑酮化合物和在β分泌酶調(diào)節(jié)中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氨基-5-雜芳基-5-苯基咪唑酮化合物和使用所述化合物調(diào)節(jié)(且優(yōu)選抑制)β分泌酶(BACE)和治療β淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。

背景技術(shù)：
β淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是與阿茲海默氏病(Alzheimer′s disease，AD)相關(guān)的兩種主要病理特征。臨床上，AD的特征為記憶力、認(rèn)知、推理、判斷和定向能力的喪失。隨著疾病的進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)、感知和語(yǔ)言能力也受到影響，直至出現(xiàn)多種認(rèn)知功能的全部損傷。這些認(rèn)知力的喪失是逐漸發(fā)生的，但通常在4-12年內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷且最終導(dǎo)致死亡。
淀粉樣蛋白生成(amyloidogenic)斑塊和血管淀粉樣血管病也是罹患21三體癥(Trisomy 21)(唐氏綜合癥(Down′s Syndrome))、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type，HCHWA-D)和其它神經(jīng)變性病癥的患者腦部特征。神經(jīng)原纖維纏結(jié)也出現(xiàn)于其它神經(jīng)變性病癥中，包括誘發(fā)癡呆的病癥(Varghese，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。
β淀粉樣沉積物主要是Aβ肽的聚集體，而所述Aβ肽又是淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursor protein，APP)蛋白水解的產(chǎn)物。更具體來(lái)說(shuō)，Aβ肽是通過(guò)由一種或一種以上γ分泌酶裂解APP的C末端且由β分泌酶(BACE)裂解其N末端產(chǎn)生，所述β分泌酶也稱為天冬氨酸蛋白酶，是β淀粉樣蛋白生成路徑的一部分。
BACE的活性與自APP產(chǎn)生Aβ肽直接相關(guān)(Sinha等人，Nature，1999，402，537-540)，并且越來(lái)越多的研究表明，抑制BACE將抑制Aβ肽的產(chǎn)生(Roberds，S.L等人，HumanMolecular Genetics，2001，10，1317-1324)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)在于，提供作為β分泌酶抑制劑并且可用作治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)以升高的β淀粉樣沉積物或β-淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)在于，提供可用于治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)以升高的β-淀粉樣沉積物或β-淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的特征在于，所提供的化合物也可用于進(jìn)一步研究和說(shuō)明β分泌酶。
本發(fā)明的這些和其它目標(biāo)與特征將通過(guò)下文所述實(shí)施方式而變得更為清晰。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種式I的化合物
其中W為CO、CS或CH2； X為N、NR、NO、S、SOm、O或CR9； Y為N、NR、NO、S、SOm、O或CR10； Z為C、N、NR、NO、S、SOm、O、CR11或CR11R12，條件是X、Y或Z中至少一個(gè)必須為N、NR、NO、S、SOm或O； m為1或2； R為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基，其各自視情況經(jīng)取代； R1和R2各自獨(dú)立地為H、COR14、CO2R15或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基； R3為H、OR13或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基，其各自視情況經(jīng)取代； R4、R5、R9和R10各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、OR14、CO2R15、COR16、NR17R18、SOPNR19R20或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代； R6和R8各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、OR21、NR22R23或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代； R7為H、鹵素、NO2、CN、OR24、NR25R26或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代； R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R24、R27、R28和R29各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或芳基，其各自視情況經(jīng)取代； R17、R18、R19、R20、R22、R23、R25、R26、R30、R31、R32和R33各自獨(dú)立地為H、COR34、SOPR35或C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或R17、R18，或R19、R20，或R22、R23，或R25、R26，或R30、R31，或R32、R33可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的5元到7元環(huán)； R34為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；且 R35為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或 其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及式I的氨基-5-雜芳基-咪唑酮化合物在β-淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)治療中的用途。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療阿茲海默氏病、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病、變性性癡呆或其它神經(jīng)變性病癥。



無(wú)
具體實(shí)施例方式 阿茲海默氏病(AD)是一種主要的腦部變性疾病，臨床上表現(xiàn)為記憶力、認(rèn)知、推理、判斷能力和情緒穩(wěn)定性的進(jìn)行性喪失且逐漸導(dǎo)致重度精神衰退和死亡。AD的確切成因尚未可知，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，淀粉樣β肽(A-β)在疾病的發(fā)病機(jī)理中起到重要作用。(D.B.Schenk；R.E.Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995，21，4141和D.J.Selkoe，Physiology Review，2001，81，741)。罹患AD的患者顯示出特有的神經(jīng)病理標(biāo)記，諸如尸檢時(shí)在腦中檢測(cè)到的神經(jīng)炎斑(且在β-淀粉樣血管病中為腦血管中的沉積物)以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。A-β為AD腦中神經(jīng)炎斑的主要組分。此外，β-淀粉樣沉積物和血管β-淀粉樣血管病也是罹患唐氏綜合癥、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病和其它神經(jīng)變性病癥和誘發(fā)癡呆的病癥的個(gè)體的特征。淀粉樣前體蛋白(APP)的過(guò)度表達(dá)、APP裂解成A-β的改變或自患者腦部清除A-β的減少可能增加腦中可溶或纖維狀(fibrullar)形式的A-β的含量。在1999年鑒別出了APPβ位點(diǎn)裂解酶BACE1(也稱為memapsin-2或Asp-2)(R.Vassar、B.D.Bennett，等人，Nature，1999.402，537)。BACE1是具有β分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜結(jié)合天冬氨酸蛋白酶。迫切地尋求BACE1或β分泌酶的與底物無(wú)關(guān)的低分子量、非肽類抑制劑作為β分泌酶研究的輔助且作為潛在治療劑。
意外的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的氨基-5-雜芳基咪唑酮化合物經(jīng)證實(shí)抑制β分泌酶且選擇性抑制BACE1。所述雜芳基咪唑酮化合物可有利地用作治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)以升高的β淀粉樣沉積物或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供一種式I的氨基-吡啶化合物
其中W為CO、CS或CH2； X為N、NR、NO、S、SOm、O或CR9； Y為N、NR、NO、S、SOm、O或CR10； Z為C、N、NR、NO、S、SOm、O、CR11或CR11R12，條件是X、Y或Z中至少一個(gè)必須為N、NR、NO、S、SOm或O； m為1或2； R為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基，其各自視情況經(jīng)取代； R1和R2各自獨(dú)立地為H、COR14、CO2R15或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基； R3為H、OR13或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基，其各自視情況經(jīng)取代； R4、R5、R9和R10各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、OR14、CO2R15、COR16、NR17R18、SOPNR19R20或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代； R6和R8各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、OR21、NR22R23或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代； R7為H、鹵素、NO2、CN、OR24、NR25R26或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代； R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R24、R27、R28和R29各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或芳基，其各自視情況經(jīng)取代； R17、R18、R19、R20、R22、R23、R25、R26、R30、R31、R32和R33各自獨(dú)立地為H、COR34、SOPR35或C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或R17、R18，或R19、R20，或R22、R23，或R25、R26，或R30、R31，或R32、R33可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的5元到7元環(huán)； R34為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；且 R35為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或 其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
應(yīng)了解，權(quán)利要求書(shū)涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體和前藥。而且，除非另作說(shuō)明，否則涵蓋視情況經(jīng)取代的各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基。
視情況經(jīng)取代的部分可經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上取代基取代。視情況存在的取代基可為通常用于研發(fā)醫(yī)藥化合物或修飾所述化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收、穩(wěn)定性或其它有益特性的一個(gè)或一個(gè)以上基團(tuán)。所述取代基的特定實(shí)例包括鹵素原子、硝基、氰基、硫氰酸基、氰酸基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨甲?；?、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、雜環(huán)基(例如，環(huán)雜烷基或雜芳基)或環(huán)烷基，優(yōu)選鹵素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另作說(shuō)明，否則通常可能存在0-4個(gè)取代基。當(dāng)任何上述取代基表示或含有烷基取代基時(shí)，其可為直鏈或支鏈并且可能含有多達(dá)12個(gè)碳原子，優(yōu)選多達(dá)6個(gè)碳原子，更優(yōu)選多達(dá)4個(gè)碳原子。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括(C1-C10)直鏈與(C3-C12)支鏈(除非另作定義)單價(jià)飽和烴部分。飽和烴烷基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán)，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級(jí)同系物，諸如正戊基、正己基等?！巴榛钡亩x內(nèi)特別包括視情況經(jīng)取代的烷基。適當(dāng)?shù)耐榛〈?但不限于)CN、OH、鹵素、苯基、氨甲?；?、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“鹵烷基”表示具有1到2n+1個(gè)可相同或不同的鹵素原子的CnH2n+1基團(tuán)。鹵烷基的實(shí)例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有至少一個(gè)雙鍵的(C2-C8)直鏈或(C3-C10)支鏈單價(jià)烴部分。所述烴烯基部分可為單不飽和或多不飽和的，并且可以E或Z構(gòu)型存在。本發(fā)明的化合物旨在包括所有可能的E和Z構(gòu)型。單不飽和或多不飽和烴烯基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán)，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)；和高級(jí)同系物、異構(gòu)體等。
除非另作說(shuō)明，否則如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有3-10個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)單價(jià)飽和烴部分，其中所述碳原子位于所述環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)側(cè)或外側(cè)。環(huán)烷基部分的任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)位置都可與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán)，諸如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)、螺[4.5]癸基；和同系物、異構(gòu)體等。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“環(huán)雜烷基”表示含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的可相同或不同的雜原子且視情況含有一個(gè)雙鍵的5-7元環(huán)系統(tǒng)。如本文所述的術(shù)語(yǔ)中所包括的環(huán)雜烷基環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為以下環(huán)，其中X1為NR′、O或S；且R為H或如下文所定義的可選取代基。

如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有多達(dá)20個(gè)碳原子(例如，6-20個(gè)碳原子)的芳香族碳環(huán)部分，其可為單一環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價(jià)連接的多個(gè)環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))。芳基部分的任何適當(dāng)位置都可與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)化學(xué)基團(tuán)，諸如苯基、1-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基、亞苊基等。術(shù)語(yǔ)“芳基”另外包括未經(jīng)取代的碳環(huán)基團(tuán)和含有1-5個(gè)取代基的碳環(huán)基團(tuán)。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示芳香族雜環(huán)系統(tǒng)，其可為單一環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價(jià)連接的多個(gè)環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))。優(yōu)選雜芳基為5元到6元環(huán)。所述環(huán)可含有1到4個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，其中所述氮或硫原子視情況經(jīng)氧化，或所述氮原子視情況經(jīng)季銨化。雜芳基部分的任何適當(dāng)位置都可與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。雜芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)雜環(huán)，諸如呋喃、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、1-甲基-1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、α-咔啉等。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
可使用此項(xiàng)技術(shù)中認(rèn)可的程序?qū)⒈景l(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。例如，與堿的適當(dāng)鹽為金屬鹽，諸如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；或與氨或有機(jī)胺的鹽，諸如嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯烷、單-、二-或三低碳烷基胺，例如乙基叔丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺，或單-、二-或三羥基低碳烷基胺，例如單-、二或三乙醇胺，其中低碳表示具有1-6個(gè)碳原子。另外，可形成內(nèi)鹽。也包括不適合醫(yī)藥用途但可(例如)用于分離或純化游離化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有堿性部分時(shí)，如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指由以下有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成的鹽例如，乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸，和類似地已知可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羧酸根或酚部分或能夠形成堿加成鹽的類似部分時(shí)，鹽也可由有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿形成，優(yōu)選堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀鹽。
本發(fā)明的化合物可以一種或一種以上互變異構(gòu)體的形式存在。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，式I的化合物也可以如下所示的互變異構(gòu)體It的形式存在。

互變異構(gòu)形式的式I化合物也包括以下由Ita、Itb和Itc表示的化合物。

互變異構(gòu)體通常彼此平衡存在。當(dāng)這些互變異構(gòu)體在環(huán)境和生理學(xué)條件下互相轉(zhuǎn)化時(shí)，提供相同有用的生物作用。本發(fā)明包括所述互變異構(gòu)體的混合物以及個(gè)別互變異構(gòu)體，例如式I、It、Ita、Itb等化合物。
本發(fā)明的化合物可能含有不對(duì)稱碳原子，并且一些本發(fā)明的化合物可能含有一個(gè)或一個(gè)以上的不對(duì)稱中心，且因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。盡管未顯示式I的立體化學(xué)，但本發(fā)明包括所述光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及外消旋體和已拆分的對(duì)映異構(gòu)純R和S立體異構(gòu)體，以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物，和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在優(yōu)選一種立體異構(gòu)體的情況下，在一些實(shí)施例中可提供實(shí)質(zhì)無(wú)相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的所述異構(gòu)體。因此，實(shí)質(zhì)無(wú)相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體是指通過(guò)分離技術(shù)分離或經(jīng)制備無(wú)相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的化合物。
如本文所使用，“實(shí)質(zhì)無(wú)”表示所述化合物是由顯著較高比例、優(yōu)選小于約50％、更優(yōu)選小于約75％且甚至更優(yōu)選小于約90％的一種立體異構(gòu)體構(gòu)成。
X、Y和Z的實(shí)例分別為 CH、CH和NR(例如，吡咯-2-基或吡咯-3-基且所述基團(tuán)N經(jīng)取代)； S、CH和CH(例如，噻吩-2-基或噻吩-3-基)； N、NR和C(例如，所述基團(tuán)經(jīng)由Z鍵結(jié)，諸如N-烷基吡唑-4-基)； CH、S和N(例如，噻唑基)； 所述環(huán)視情況經(jīng)R4和R5取代。
優(yōu)選的式I化合物是W為CO且X為CR9；Y為CR10且Z為NR或S的化合物。另一組優(yōu)選的化合物是W為CO；X為N；Y為NR且Z為C的式I化合物。還優(yōu)選R7為苯基或雜芳基的式I化合物。R7的實(shí)例是如本文所定義的視情況經(jīng)取代的苯基和雜芳基，包括嘧啶基(諸如嘧啶-5-基)、吡啶基(諸如吡啶-3-基)。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是W為CO；X為CR9；Y為CR10；Z為NR或S；R為H或C1-C4烷基且R4為CN或COR16的式I化合物。另一組更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是W為CO；X為N；Y為NR且Z為C；且R7為苯基或雜芳基的式I化合物。另一組更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是W為CO；X為CR9；Y為CR10；Z為NR；R為H或C1-C4烷基；R4為COR16；R7為苯基或雜芳基；R1和R2均為H；且R3為甲基的式I化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括 (5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙酰基-1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-噻吩-2-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-噻吩-3-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(2′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-噻吩-2-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(2′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-噻吩-3-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(5-丁基噻吩-2-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[(4S)-2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[(4R)-2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸異丙酯； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{(4R)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[4-乙氧基-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸異丙酯； N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-丁酰胺； N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-丙酰胺； N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-[3-(戊氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(3-丁氧基苯基)-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-(3-異丁氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 4-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-H-咪唑-4-基]苯氧基}丁腈； 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[1-(3-氟丙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； (5R)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 5-(5-乙?；?1-乙基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{(4R)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-N，1-二乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-N-丁基-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-異丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-N-環(huán)戊基-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 2-氨基-5-[1-乙基-5-(哌啶-1-基羰基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[1-乙基-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N，N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-(4-氟苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺； (5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； (5S)-5-(5-乙酰基-1-乙基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[1-乙基-5-(甲基磺?；?-1H-吡咯-3-基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-415-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[2-氨基-4-(2′，5′-二氟聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[2-氨基-4-(3′，5′-二氟聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[2-氨基-4-(3′-氰基聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[2-氨基-4-(5′-氰基-2′-氟聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[2-氨基-4-(3′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-[3′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-3-基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[2-氨基-4-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-{2-氨基-4-[3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯； 4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈； 4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-腈； 4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-丙基-1H-吡咯-2-腈； 4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-腈； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-腈； 4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-腈； 4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-丙基-1H-吡咯-2-腈； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-丙基-1H-吡咯-2-腈； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-腈； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-丙基-1H-吡咯-2-腈； 5-(5-乙?；?1H-吡咯-3-基)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛； 4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯-2-甲醛； 4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛； 4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲醛； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲醛； 2-氨基-5-[5-[(二乙基氨基)甲基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-{1-(2-氟乙基)-5-[(異丙基氨基)甲基]-1H-吡咯-3-基}-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[1-(2-氟乙基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[1-乙基-5-(1-羥丙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛O-甲基肟鹽酸鹽； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； (5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙酰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； (5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙酰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(3′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-[5-丙酰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(3′，5′-二氟聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(3′-氯聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 3′-{2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}聯(lián)苯-3-腈； 2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；或 其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可使用利用易得試劑和原材料的常規(guī)方法制備。用于制備本發(fā)明化合物的試劑可以是市售的或者可以通過(guò)文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)程序制備。本發(fā)明的代表性化合物可使用以下合成流程制備。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解如何利用這些反應(yīng)次序的變化形式，這些變化形式本身在所屬領(lǐng)域眾所周知。舉例來(lái)說(shuō)，可通過(guò)在堿(諸如金屬碳酸鹽)存在下使式II的二酮與式III的氨基胍衍生物反應(yīng)得到W為CO的式I化合物(Ia)來(lái)制備所需的式Ia化合物。反應(yīng)如流程圖I所示。
流程圖I
可通過(guò)使式IV的炔與氧化劑(諸如Pd(II)Cl/DMSO、N-溴代琥珀酰亞胺/DMSO、臭氧、高碘酸鈉與水合氧化釕(IV)、三氧化硫、KMnO4、I2/DMSO或其組合，優(yōu)選KMnO4和I2/DMSO)反應(yīng)來(lái)制備式II的二酮化合物。反應(yīng)如流程圖II所示。
流程圖II
式IV的炔化合物可如下制備使式V的芳基化合物(其中L為離去基團(tuán)，諸如Br、I或三氟甲烷磺酸根)與式VI的經(jīng)保護(hù)乙炔化合物(其中P為保護(hù)基，諸如三芳基(烷基)硅烷基或羥基二烷基(芳基)硅烷基)反應(yīng)得到式VII的經(jīng)保護(hù)芳基炔；使用脫保護(hù)試劑(諸如金屬氟化物或氟化銨；金屬碳酸鹽，例如碳酸銫或碳酸鉀；或金屬氫氧化物)使式VII的化合物脫保護(hù)得到式VIII的化合物；且使式VIII的炔與式IX的雜芳基化合物(其中L表示如上文所述的離去基團(tuán))反應(yīng)得到所需的式IV炔化合物。類似地，可通過(guò)顛倒芳基與雜芳基偶合次序來(lái)制備式IV的化合物。反應(yīng)如流程圖III所示。
流程圖III
或者，可通過(guò)使式X的適當(dāng)乙內(nèi)酰脲(hydantoin)化合物與式XI的芳基或雜芳基硼酸偶合形成乙內(nèi)酰脲環(huán)后得到R7為芳基或雜芳基的式I化合物(Ib)來(lái)制備所需的式Ib化合物。反應(yīng)如流程圖IV所示，其中L為如上文所述的離去基團(tuán)。
流程圖IV
可使用常規(guī)程序，諸如在溶劑的存在下使式Ia的化合物與CS2反應(yīng)獲得W為CS的式I化合物(Ic)來(lái)容易地制備所需的式Ic化合物。類似地，可通過(guò)使Ia的化合物與適當(dāng)?shù)倪€原劑(諸如SnCl2)反應(yīng)獲得W為CH2的式I化合物(Id)來(lái)制備所需的式Id化合物。反應(yīng)如流程圖V所示。
流程圖V
式I的化合物有利地充當(dāng)BACE抑制劑以用于治療與諸如阿茲海默氏病、21三體癥(唐氏綜合癥)、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病(HCHWA-D)和其它神經(jīng)變性病癥的疾病相關(guān)的β淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。因此，本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)BACE和治療、預(yù)防或改善與諸如阿茲海默氏病、21三體癥(唐氏綜合癥)、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病(HCHWA-D)和其它神經(jīng)變性病癥的疾病和病癥相關(guān)的β淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。所述方法通常涉及向懷疑患有所述疾病或損傷或易受所述疾病或損傷影響的患者投與有效量的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明，還提供一種治療人類或其他哺乳動(dòng)物的阿茲海默氏病和相關(guān)老年性癡呆的方法，其包含向人類或其他哺乳動(dòng)物投與有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供一種用于治療有需要的患者的與過(guò)度BACE活性有關(guān)或關(guān)聯(lián)的病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的至少一種式I化合物。代表性病癥包括阿茲海默氏病、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病、變性性癡呆或其它神經(jīng)變性病癥。這些疾病中有一些是以β淀粉樣沉積物或神經(jīng)原纖維纏結(jié)的產(chǎn)生為特征。
本發(fā)明還提供用于調(diào)節(jié)(且優(yōu)選抑制)BACE活性的方法，其包含向患者投與有效量的至少一種式I化合物和/或使BACE受體與有效量的至少一種式I化合物接觸。某些方法另外包含在所述接觸步驟之前或之后測(cè)定BACE活性。
本發(fā)明還提供用于改善哺乳動(dòng)物體內(nèi)β淀粉樣沉積物的方法，其包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效量的至少一種式I化合物。其它方法將改善哺乳動(dòng)物體內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)并且包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效量的至少一種式I化合物。
還提供用于改善阿茲海默氏病、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病、變性性癡呆或其它神經(jīng)變性病癥的癥狀的方法，其包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效量的至少一種式I化合物。
其它方法將預(yù)防已知患有阿茲海默氏病、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病、變性性癡呆或其它神經(jīng)變性病癥或懷疑有患所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的所述疾病。這些方法包含向所述哺乳動(dòng)物投與有效預(yù)防所述疾病的一定量的至少一種式I化合物。
如本發(fā)明所使用，關(guān)于提供本發(fā)明所涵蓋的化合物或物質(zhì)的術(shù)語(yǔ)“提供”表示直接投與所述化合物或物質(zhì)，或投與將在體內(nèi)形成有效量的所述化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。本發(fā)明還涵蓋提供本發(fā)明的化合物以治療所述化合物適合治療的本文所揭示的疾病狀態(tài)。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“患者”是指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“投與”是指直接向患者投與化合物或組合物，或向患者投與將在患者體內(nèi)形成等量活性化合物或物質(zhì)的所述化合物的前藥衍生物或類似物。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“有效量”、“治療有效量”和“有效劑量”是指當(dāng)將化合物投與患者時(shí)，對(duì)至少部分改善(且在優(yōu)選實(shí)施例中，治愈)懷疑患者所罹患的病況有效的化合物的量。
應(yīng)了解，本發(fā)明活性化合物的有效劑量可視所利用的特定化合物、投藥模式、所治療的病況和病況嚴(yán)重程度以及與所治療個(gè)體有關(guān)的各種身體因素而變化。對(duì)于治療阿茲海默氏病和其它相關(guān)老年性癡呆來(lái)說(shuō)，通常當(dāng)向有需要的個(gè)體投與每公斤體重約0.1mg到約1mg每日劑量的本發(fā)明化合物，優(yōu)選每天2次到6次以分次劑量投與或投與緩釋形式的本發(fā)明化合物時(shí)，可以獲得令人滿意的效果。對(duì)于大部分大型哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，總的每日劑量為約3.5mg到約140mg，優(yōu)選為約3.5mg到約5mg。對(duì)于70kg的成人，總的每日劑量通常將為約7mg到約70mg并且可經(jīng)調(diào)整以提供最佳治療效果?？烧{(diào)節(jié)所述方案以提供最佳的治療反應(yīng)。
一方面，本發(fā)明針對(duì)包含一種或一種以上式I化合物和一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。
本發(fā)明還包含包括上述式I化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“載劑”應(yīng)涵蓋載劑、賦形劑和稀釋劑。載劑的實(shí)例是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的并且可根據(jù)諸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro編，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)(其全部并入本文用作參考)中所述程序的可接受的醫(yī)藥程序制備。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑是與調(diào)配物中的其它成分相容并且生物學(xué)上可接受的載劑。
本發(fā)明的化合物可以純形式或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合經(jīng)口或不經(jīng)腸投與?？蓱?yīng)用的固體載劑可包括一種或一種以上也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或封裝材料的物質(zhì)?；衔锸且猿Ｒ?guī)方式調(diào)配，例如以與用于已知抗高血壓劑、利尿劑和β阻斷劑的類似方式調(diào)配。含有本發(fā)明的活性化合物的口服調(diào)配物可包含任何常用的口服形式，包括片劑、膠囊、口腔(buccal)形式、錠劑、含片和口服液、懸浮液或溶液。對(duì)于散劑，載劑是細(xì)粉狀固體，其與細(xì)粉狀活性成分形成混合物。對(duì)于片劑，將活性成分與具有所需壓縮特性的載劑以適當(dāng)比例混合并將其壓縮成所需的形狀和尺寸。散劑和片劑優(yōu)選含有多達(dá)99％的活性成分。
膠囊可含有活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填充劑和/或稀釋劑諸如為醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如，結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹(shù)膠等。
有用的片劑調(diào)配物可通過(guò)常規(guī)壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ㄖ苽洳⑶依冕t(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，其包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土(kaolin)、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹(shù)脂。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、硬脂酸鈣、十八烷醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、山梨聚糖酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文中的口服調(diào)配物可利用標(biāo)準(zhǔn)的延遲或限時(shí)釋放調(diào)配物來(lái)改變活性化合物的吸收?？诜{(diào)配物還可由以水或果汁(需要時(shí)含有適當(dāng)?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎?投與活性成分組成。
液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明的活性成分溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(諸如，水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪)中。液體載劑可含有其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于經(jīng)口和不經(jīng)腸投與的液體載劑的適當(dāng)實(shí)例包括水(尤其含有如上所述的添加劑，諸如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，例如二醇類)和其衍生物，和油(例如，分餾椰子油和花生油)。對(duì)于不經(jīng)腸投藥，載劑也可以是油酯(oily ester)，諸如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。在無(wú)菌液體形式的組合物中使用無(wú)菌液體載劑來(lái)用于不經(jīng)腸投藥。用于加壓組合物的液體載劑可以是鹵代烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
可例如通過(guò)肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射方式來(lái)利用無(wú)菌溶液或懸浮液形式的液體醫(yī)藥組合物。無(wú)菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與。經(jīng)口投與的組合物可為液體或固體形式。
優(yōu)選所述醫(yī)藥組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑形式。對(duì)于所述形式，將組合物再分成含有適量活性成分的單位劑量；所述單位劑型可為包裝的組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或含有液體的小袋。單位劑型可例如為膠囊或片劑本身，或者可為適當(dāng)數(shù)量的所述任何組合物的包裝形式。所述單位劑型可含有約1mg/kg到約250mg/kg，并且可以單次劑量或以兩次或兩次以上分劑量給與。所述劑量可以對(duì)將本文的活性化合物引入接受者的血流中有益的任何方式投與，包括經(jīng)口、植入、不經(jīng)腸(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和透皮投與。所述投藥可使用本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(經(jīng)直腸和陰道)形式進(jìn)行。
當(dāng)投藥用于治療或抑制特定疾病狀態(tài)或病癥時(shí)，應(yīng)了解，有效劑量可視所利用的特定化合物、投藥模式、所治療的病況和病況嚴(yán)重程度以及與所治療個(gè)體有關(guān)的各種身體因素而變化。對(duì)于治療應(yīng)用來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物是以足以治愈或至少部分改善患者所患疾病的癥狀和其并發(fā)癥的量提供給所述患者。將適于達(dá)到這一目的的量定義為“治療有效量”。用于治療特定病例的劑量必須由主治醫(yī)師主觀確定。所涉及的變化因素包括特定病況和患者的體重、年齡和反應(yīng)模式。
在一些情況下，可能需要將化合物以氣霧劑的形式直接投與氣道。對(duì)于經(jīng)鼻內(nèi)或經(jīng)支氣管內(nèi)吸入投藥來(lái)說(shuō)，可將本發(fā)明的化合物調(diào)配成水或部分水溶液。
本發(fā)明的化合物可不經(jīng)腸或經(jīng)腹膜內(nèi)投與。游離堿形式的這些活性化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或懸浮液可在適當(dāng)混有表面活性劑(諸如羥丙基纖維素)的水中制備。還可在甘油、液體聚乙二醇和其混合物中制備油性分散液。在一般的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物生長(zhǎng)。
適于注射使用的醫(yī)藥形式包括無(wú)菌水溶液或分散液和臨時(shí)制備無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有情況下，所述形式必須為無(wú)菌的并且必須在某種程度上可流動(dòng)從而方便注射。也必須在制造和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定，且必須針對(duì)微生物(諸如細(xì)菌和真菌)的污染作用進(jìn)行防腐處理。載劑可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉偷娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)使用透皮貼片透皮投與。出于本發(fā)明的目的，透皮投與可理解為包括經(jīng)過(guò)體表和身體通道的內(nèi)襯(包括上皮和粘膜組織)的所有投藥方式。所述投藥可使用洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行。
透皮投藥可通過(guò)使用含有活性化合物和載劑的透皮貼片實(shí)現(xiàn)，所述載劑對(duì)所述活性化合物呈惰性，對(duì)皮膚無(wú)毒并且能使所述藥劑經(jīng)過(guò)皮膚傳遞到血流中以供全身吸收。所述載劑可采用許多形式，諸如乳膏和油膏、糊狀物、凝膠和封堵器(occlusive device)。乳膏和油膏可為水包油或油包水型粘性液體或半固體乳液。包含分散于石油或親水性石油中含有活性成分的吸水性粉末的糊狀物也是適合的?？墒褂酶鞣N封堵器將活性成分釋放到血流中，諸如覆蓋含有活性成分且存在或不存在載劑的儲(chǔ)器的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。其它封堵器可以從文獻(xiàn)中得知。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)栓劑的形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投與。栓劑調(diào)配物可由傳統(tǒng)材料(包括可可脂)制成，其中添加或不添加用于改變栓劑熔點(diǎn)的蠟，和甘油。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，諸如各種分子量的聚乙二醇。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明是針對(duì)前藥。所屬領(lǐng)域中已知各種形式的前藥，例如，如以下文獻(xiàn)中所述的前藥Bundgaard，(編)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(編)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(編)，″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285和以下頁(yè)(1988)；和Higuchi與Stella(編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)，所述文獻(xiàn)各自全部并入本文用作參考。。
應(yīng)了解，這些化合物的投藥劑量、方案和模式將根據(jù)疾病和所治療的個(gè)體而變化，并且將由相關(guān)醫(yī)務(wù)人員判斷。優(yōu)選本文中的一種或一種以上化合物的投與是以低劑量起始并且增加直到達(dá)到所需效果。
為了更透徹的了解并且為了更為清楚地說(shuō)明本發(fā)明，下文將闡述本發(fā)明的特定實(shí)例。以下實(shí)例僅是說(shuō)明性的，而不應(yīng)將其理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和潛在原理。
除非另作說(shuō)明，否則所有份數(shù)都是重量份。術(shù)語(yǔ)TEA、DMSO和DMF分別表示三乙胺、二甲亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。術(shù)語(yǔ)DME和THF分別表示乙二醇二甲醚和四氫呋喃。術(shù)語(yǔ)TLC表示薄層色譜法。術(shù)語(yǔ)NMR表示質(zhì)子核磁共振，并且術(shù)語(yǔ)MS表示質(zhì)譜法，其中(+)是指正離子模式，一般給出M+1(或M+H)吸收，其中M＝分子質(zhì)量。所有化合物都至少通過(guò)MS和NMR分析。
質(zhì)子核磁共振譜是在Bruker AVANCE 300光譜儀上在300MHz下或在VARIAN 400光譜儀上在400MHz下獲得。光譜是以ppm(δ)為單位給出，并且偶合常數(shù)J值是以赫茲(Hertz)報(bào)導(dǎo)。將四甲基硅烷用作內(nèi)部參考標(biāo)準(zhǔn)品。紅外光譜是在Nicolet Nexus 470(ATR)光譜儀上獲得。質(zhì)譜是在Perkin Elmer Sciex 100上獲得。
實(shí)例1 2-氨基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4-咪唑-4-酮的制備
步驟a)化合物2的制備 室溫下，將吡唑(3.00g，44.0mmol)、碘(6.71g，26.4mmol)和硝酸鈰銨(14.5g，26.4mmol)于乙腈(400mL)中的混合物攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)濃縮并且使其在乙酸乙酯(250mL)與5％亞硫酸氫鈉水溶液(250mL)之間分配。加入水(150mL)并且將有機(jī)層分離并用鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮得到呈白色固體狀的2(7.80g，91％)mp105-108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，2H)。
步驟b)化合物3的制備 將氫化鈉(0.680g 60％油分散液，17.0mmol)用己烷(2mL)洗滌，用THF(12mL)稀釋并且用2(3.00g，15.5mmol)于THF(3mL)中的溶液處理歷時(shí)10分鐘。在室溫下攪拌4小時(shí)后，經(jīng)10分鐘逐滴加入碘甲烷(4.39g，31.9mmol)于THF(3mL)中的溶液并且在室溫下將混合物攪拌2.5小時(shí)。將混合物用乙醚(100mL)稀釋，隨后用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮得到呈灰白色固體狀的3(2.95g，92％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.41(s，1H)，3.92(s，3H)；ESI MS m/z209[C4H5IN2+H]+。
步驟c)化合物4的制備 室溫下，將3(0.400g，1.92mmol)、3-溴苯乙炔4(0.380g，2.12mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.040g，0.058mmol)、碘化銅(I)(0.007g，0.038mmol)和三乙胺(0.97g，9.61mmol)于二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物攪拌4.5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)、5％氯化鋰水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮得到0.58g琥珀色糊漿。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，1∶4的乙酸乙酯/己烷)純化得到呈琥珀色糊漿狀的5(0.27g，54％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.62(m，2H)，7.56(s，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，3.92(s，3H)；ESI MS m/z261[C12H9BrN2+H]+。
步驟d)化合物6的制備 向經(jīng)攪拌的5(0.100g，0.383mmol)于丙酮(4mL)中的溶液中加入碳酸氫鈉(0.019g，0.229mmol)和硫酸鎂(0.069g，0.574mmol)于水(4mL)中的溶液，隨后一次性加入高錳酸鉀(0.133g，0.843mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。20分鐘后，將反應(yīng)用1∶1的己烷/乙酸乙酯(4mL)和水(2mL)稀釋并且通過(guò)過(guò)濾去除固體。將水層分離，隨后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，并且將合并的有機(jī)層用水(2×10mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮得到呈灰白色固體狀的6(0.094g，85％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(m，1H)，8.06(m，2H)，7.79(m，1H)，7.76(m，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，3.92(s，3H)；ESI MS m/z 293[C12H9BrN2O2+H]+。
步驟e)化合物7的制備 室溫下，將6(0.400g，1.36mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(0.670g，6.14mmol)于二噁烷(18mL)和乙醇(12mL)中的混合物攪拌5分鐘。隨后加入碳酸鈉(0.650g，6.14mmol)于水(5mL)中的溶液并且將混合物浸入85℃的油浴中，攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，濃縮并且使殘余物在二氯甲烷(100mL)與水(100mL)之間分配。將有機(jī)層分離，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.25的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈白色固體狀的7(0.33g，70％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.09(s，3H)；m/z 348[C14H14BrN5O+H]+。
步驟f)2-氨基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4-咪唑-4-酮的制備 在100℃下將7(0.100g，0.287mmol)、5-嘧啶硼酸(0.043g，0.345mmol)、四-三苯基膦鈀(0)(0.017g，0.0144mmol)和碳酸鉀(0.099g，0.718mmol)于5∶1的二噁烷/水(1.8mL)中的混合物加熱4小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，濃縮并且通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.25的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化粗產(chǎn)物得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.060g，60％)Rf0.36(92∶8∶0.25的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.13(s，1H)，9.01(s，2H)，7.75-7.42(m，6H)，3.85(s，3H)，3.10(s，3H)；IR(ATR)1663，1468，1413，1400cm-1；ESI MS m/z 348[C18H17N7O+H]+。
實(shí)例2-11 2-氨基-3-甲基-5-(經(jīng)取代吡唑基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備 使用與實(shí)例1中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)牡膺吝蜓苌锖瓦m當(dāng)?shù)娜仓虚g體來(lái)制備下文所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
實(shí)例2 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ2.0(s，3H)，2.95(s，3H)，5.0(q，2H)，6.6(b，2H)，7.3(s，1H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M)+447；mp 235-238℃。
實(shí)例3 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.8(d，6H)，2.0(m，1H)，2.95(s，3H)，3.8(d，2H)，6.6(b，2H)，7.3(s，1H)，7.4(m，3H)，7.5(m，1H)，7.6(s，1H)，7.7(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M)+407；mp＝94-98℃。
實(shí)例4 2-氨基-5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.8(t，3H)，1.2(m，2H)，1.6(m，2H)，2.95(s，3H)，4.0(t，2H)6.7(b，2H)，7.2(s，1H)，7.4(m，3H)，7.5(m，1H)，7.6(s，1H)，7.7(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M)+407；mp＝88-92℃。
實(shí)例5 2-氨基-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.8(d，6H)，2.0(m，1H)，2.95(s，3H)，3.8(d，1H)，6.8(b，2H)，7.3(s，1H)，7.4(t，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，8.9(s，2H)，9.2(s，1H)；MS m/e(M)+390；mp＝118-122℃。
實(shí)例6 2-氨基-5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.8(t，3H)，1.2(m，2H)，1.6(m，2H)，2.95(s，3H)，4.0(t，2H)，6.6(b，2H)，7.3(s，1H)，7.4(t，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，8.9(s，2H)，9.2(s，1H)；MS m/e(M)+390；mp＝94-98℃。
實(shí)例7 2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.10(s，3H)，5.12(q，2H，J＝8.67Hz)，7.48(m，4H)，7.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.99(m，1H)，8.31(s，1H)，9.43(d，2H)；mp＞225℃；MS(ES)m/z451(M+H)+。
實(shí)例8 2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.92(s，3H)，5.03(q，2H，J＝9.15Hz)，6.67(s，.2H)，7.32(m，1H)，7.47(s，1H)，7.63(m，2H)，7.75(s，1H)，8.89(s，2H)，9.19(s，1H)；mp 115-117℃；MS(ES)m/z434。
實(shí)例9 2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝7.2Hz)，2.91(s，3H)，4.01(q，2H，J＝7.2Hz)，6.59(s，2H)，7.30(m，2H)，7.65(m，3H)，8.90(s，2H)，9.18(s，1H)；mp 120-121℃；MS(ES)m/z380。
實(shí)例10 2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝7.32Hz)，2.90(s，3H)，4.01(q，2H，J＝7.2Hz)，6.58(s，2H)，7.26(m，2H)，7.45(m，1H)，7.55(s，2H)，7.60(m，1H)，7.96(m，1H)，8.26(s，1H)；mp84-85℃；MS(ES)m/z 397。
實(shí)例11 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
MS m/e(M)+447；1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ1.8(s，3H)，2.95(s，3H)，4.95(q，2H)，6.6(b，2H)，7.4(m，5H)，7.6(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；mp 128-132℃。
實(shí)例12-25 2-氨基-3-甲基-5-噻吩基-3，5-二氫-4H-咪唑酮化合物的制備
使用與實(shí)例1步驟b-f中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)牡忄绶院瓦m當(dāng)?shù)?-溴苯炔作為原材料來(lái)獲得下表I中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表I

表I(續(xù)) 實(shí)例26 2-氨基-5-[5-氯-2-甲基噻吩-3-基]-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)化合物14的制備 室溫下，將13(3.17g，12.3mmol)、3-溴苯乙炔(2.44g，13.5mmol，參看MEC00775；日期2003年8月15日)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.258g，0.360mmol)、碘化銅(I)(0.046g，0.240mmol)和三乙胺(3.70g，36.8mmol)于二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物攪拌1.5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(2×100mL)、鹽水(3×100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，己烷)純化粗物質(zhì)得到黃色油狀物14，其為產(chǎn)物和未鑒別副產(chǎn)物(將在下一步驟的純化過(guò)程中去除)的混合物APCI MS m/z 311[C13H8BrClS+H]+。
步驟b)化合物15的制備 向經(jīng)攪拌的14(2.60g，8.30mmol)于丙酮(200mL)中的溶液中加入碳酸氫鈉(0.418g，5.00mmol)和硫酸鎂(2.00g，16.6mmol)于水(60mL)中的溶液，隨后一次性加入高錳酸鉀(3.30g，20.9mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。1小時(shí)后，將反應(yīng)用1∶1的己烷/乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀釋并且通過(guò)過(guò)濾去除固體。將水層分離，隨后用己烷(2×75mL)進(jìn)行萃取，并且將合并的有機(jī)層用水(2×75mL)、鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，90∶10的己烷/乙酸乙酯)純化所得粗物質(zhì)得到呈黃色油狀物的15(1.61g，2步驟38％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(t，J＝1.7Hz，1H)，7.87(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.2Hz，1H)，2.41(s，3H)。
步驟c)化合物16的制備 室溫下，將15(1.58g，4.60mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(2.27g，20.7mmol)于二噁烷(50mL)和乙醇(60mL)中的混合物攪拌5分鐘。隨后加入碳酸鈉(2.19g，20.7mmol)于水(15mL)中的溶液并且將混合物浸入85℃的油浴中，攪拌45分鐘。將混合物冷卻到室溫，濃縮并且使殘余物在二氯甲烷(150mL)與水(150mL)之間分配。將有機(jī)層分離，用水(75mL)、鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化粗物質(zhì)得到粘性油狀物。將所述油狀物溶解于極少量的二氯甲烷中，用己烷處理且隨后濃縮得到呈白色固體狀的16(0.96g，52％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.70(br s，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，6.12(br s，1H)，3.08(s，3H)，2.29(s，3H)；ESI MS m/z398[C15H13BrClN3OS+H]+。
步驟d)2-氨基-5-(5-氯-2-甲基噻吩-3-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備 將乙二醇二甲醚(12mL)添加到含有三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.034g，37.3μmol)和三苯基膦(0.019g，72.5μmol)的經(jīng)氮?dú)鈨艋膱A底燒瓶中，并且將混合物攪拌5分鐘。隨后加入16(0.30g，0.75mmol)、5-嘧啶硼酸(0.111g，0.90mmol)、碳酸鈉(0.238g，2.25mmol)和水(5mL)。在回流下將混合物加熱1.5小時(shí)，將其冷卻到室溫并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)、接著通過(guò)半制備型色譜法(方法3)純化殘余物，得到粘性油狀物。通過(guò)使所述油狀物在二氯甲烷(20mL)與1N氫氧化鈉(20mL)之間分配來(lái)形成游離堿。分離各層并將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.032g，11％)mp141-149℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.13(s，1H)，9.03(s，2H)，7.87(brs，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，6.19(s，1H)，3.11(s，3H)，2.29(s，3H)；IR(ATR)3342，3040，2953，2918，1732，1663，1601，1583，1553，1467cm-1；ESI MS m/z398[C19H16ClN5OS+H]+。
實(shí)例27 2-氨基-5-(2-甲基噻吩-3-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)化合物19的制備 在-20℃下將二異丙基胺(8.28g，81.8mmol)于THF(190mL)中的溶液用正丁基鋰(52mL 1.6M己烷溶液，83.2mmol)處理歷時(shí)20分鐘，隨后在攪拌下經(jīng)30分鐘緩慢升溫到0℃。將此溶液冷卻到-78℃并且用噻吩-3-甲酸(4.99g，38.9mmol)于THF(40mL)中的溶液逐滴處理歷時(shí)10分鐘。在-78℃下將混合物再攪拌10分鐘，隨后用碘甲烷(6.16g，43.3mmol)處理并且攪拌1小時(shí)，使溶液緩慢升溫到室溫。加入水(200mL)并且通過(guò)加入2N HCl(40mL)使混合物呈酸性。分離各層并將水層用乙醚(3×75mL)萃取，隨后將合并的有機(jī)層用硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，50∶50∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)純化得到呈白色固體狀的19(1.12g，20％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01(t，J＝5.4Hz，1H)，2.77(s，3H) 步驟b)化合物22的制備 將19(0.908g，6.39mmol)和亞硫酰氯(4.59g，38.8mmol)于苯(7mL)中的溶液加熱到回流歷時(shí)1小時(shí)。將混合物濃縮，用甲苯(20mL)稀釋并且再次濃縮得到呈無(wú)色油狀物的酰氯20(1.10g，100％)。將21(3.27g，6.38mmol)于甲苯(30mL)中的混合物用正丁基鋰(5.5mL1.16M己烷溶液)處理并且在室溫下攪拌15分鐘。加入酰氯20(1.10g，6.39mmol)于甲苯(8mL)中的溶液，并且在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)得到呈黃色油狀物的22(4.90g粗品，＞100％)。ESI MS m/z 555[C31H24BrOPS+H]+。
步驟c)化合物23的制備 將22(4.50g，6.00mmol)于丙酮(20mL)中的混合物用碳酸氫鈉(0.323g，3.84mmol)和硫酸鎂(1.54g，12.8mmol)于水(10mL)中的溶液處理，并且在室溫下將混合物攪拌5分鐘。加入高錳酸鉀(2.02g，12.8mmol)并且在50℃下加熱混合物16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫，用乙醚(50mL)和水(75mL)稀釋并且通過(guò)過(guò)濾去除不可溶物質(zhì)。分離濾液層并用乙醚(2×50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮得到2.19g黃色油狀物，如通過(guò)1H NMR分析所測(cè)定，所述油狀物為23和22的2∶1混合物。不經(jīng)進(jìn)一步純化即將此物質(zhì)用于隨后的步驟中。
步驟d)化合物24的制備 如方法E中所述進(jìn)行23(0.113g，約67％純度)與1-甲基胍鹽酸鹽的反應(yīng)，得到呈灰白色固體狀的24(0.0655g)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，6.73(d，J＝5.4Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.09(s，3H)；ESI MS m/z364[C15H14BrN3OS+H]+。
步驟e)2-氨基-5-(2-甲基噻吩-3-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備 將24(0.060g，0.166mmol)、5-嘧啶硼酸(0.028g，0.224mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.011g，92.6μmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用碳酸鉀(0.074g，0.532mmol)于水(0.3mL)中的溶液處理，隨后在回流下加熱55分鐘。將混合物冷卻到室溫，濃縮并且使殘余物在二氯甲烷(50mL)與水(50mL)之間分配。將各層分離，且用二氯甲烷(2×25mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，96∶4∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.046g，76％)mp 154-159℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，9.01(s，2H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.05(s，1H)，6.77(d，J＝5.3Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.11(s，3H)；ESI MS m/z364[C19H17N5OS+H]+。
實(shí)例28-37 2-氨基-3-甲基-5-(3-雜芳基苯基)-5-噻吩-3-基咪唑酮化合物的制備
使用與實(shí)例27中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)泥绶?3-基羧酸作為原材料來(lái)獲得下表II中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表II
實(shí)例38-40 2-氨基-3-甲基-5-(4-氟-吡啶-3-基苯基)-5-噻吩-3-基咪唑酮化合物的制備
使用與實(shí)例27中所述基本相同的程序并且使用噻吩-3-基羧酸和3-溴-4-氟苯炔作為原材料來(lái)獲得下表III中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表III
實(shí)例41 2-氨基-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-5-(1，3-噻唑-4-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)化合物2的制備 在130℃下將2，4-噻唑烷二酮1(2.28g，19.5mmol)和氧溴化磷(25.0g，87.0mmol)的混合物加熱30分鐘，隨后冷卻到室溫。將反應(yīng)用冰水(300mL)稀釋并且通過(guò)分?jǐn)?shù)小份加入固體碳酸鈉小心進(jìn)行中和。呈中性后，將混合物用二氯甲烷(3×150mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，0∶100到5∶95的乙酸乙酯/己烷)純化殘余物得到呈淺黃色晶體狀的2(3.34g，71％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)。
步驟b)化合物3的制備 -78℃下，經(jīng)25分鐘將2(1.10g，4.53mmol)于乙醚(8mL)中的溶液逐滴加到n-BuLi(2.1mL2.5M己烷溶液，5.3mmol)的溶液中。在-78℃下將混合物攪拌1小時(shí)，隨后經(jīng)20分鐘逐滴加入氯代三甲基硅烷(0.585g，5.38mmol)于乙醚(3mL)中的溶液。在-78℃下將混合物再攪拌30分鐘，隨后通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中止反應(yīng)。升溫到室溫后，加入乙醚(100mL)和水(50ml)，分離各層并用乙醚(2×50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮以得到呈紅色油狀物的3(0.95g，88％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，0.43(s，9H)。
步驟c)化合物4的制備 -78℃下，經(jīng)20分鐘將3(0.950g，4.02mmol)于乙醚(8mL)中的溶液逐滴加到n-BuLi(3.8mL 1.6M己烷溶液，6.1mmol)的溶液中。在-78℃下將混合物攪拌40分鐘，隨后經(jīng)20分鐘逐滴加入碘(1.58g，6.22mmol)于乙醚(15mL)中的溶液。在-78℃下將混合物再攪拌30分鐘，隨后通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中止反應(yīng)。升溫到室溫后，加入乙醚(50mL)和水(100ml)，分離各層并用乙醚(2×50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮以得到呈紅色油狀物的5(1.28g，＞100％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)。
步驟d)化合物6的制備 室溫下，將粗品4(1.27g，4.02mmol)、3-溴苯乙炔5(1.10g，6.07mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.115g，0.164mmol)、碘化銅(I)(0.0248g，0.130mmol)、三乙胺(2.19g，21.6mmol)于DMF(20mL)中的混合物攪拌整夜。隨后將反應(yīng)用乙酸乙酯(500mL)稀釋并且用水(2×150mL)、2％氯化鋰水溶液(150mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，1∶19到1∶9的乙酸乙酯/己烷)純化得到呈黃色油狀物的6(0.376g，35％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(t，J＝1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)；ESIMS m/z264[C11H6BrNS+H]+。
步驟e)化合物7的制備 如上文所述進(jìn)行6(0.236g，0.893mmol)與高錳酸鉀的反應(yīng)得到呈黃色固體狀的7(0.134g，50％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝1.9Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(t，J＝1.7Hz，1H)，7.92(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)；ESI MS m/z296[C11H6BrNO2S+H]+。
步驟f)化合物8的制備 如上文所述進(jìn)行7與甲基胍鹽酸鹽的反應(yīng)，得到呈灰白色固體狀的8(0.0965g，63％)Rf0.22(二氧化硅，90∶10∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.73(brs，2H)，2.98(s，3H)；ESI MS m/z351，353[C13H11BrN4OS+H]+。
步驟g)2-氨基-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-5-(1，3-噻唑-4-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備 如上文所述進(jìn)行8與5-嘧啶硼酸的反應(yīng)，得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.029g，27％)mp 234-237℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.92(s，2H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.35-7.42(m，1H)，3.16(s，3H)；ESI MS m/z351[C17H14N6OS+H]+。
實(shí)例42 2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)化合物10的制備 將氫化鈉(0.11g 60％油分散液，2.84mmol)用己烷洗滌，用THF(2mL)稀釋并且用9(0.50g，2.58mmol)于THF(1mL)中的溶液處理歷時(shí)5分鐘。在室溫下攪拌35分鐘后，經(jīng)2分鐘逐滴加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.52g，3.10mmol)于THF(1mL)中的溶液并且在室溫下將混合物攪拌4.5小時(shí)。將混合物用乙醚(20mL)稀釋，隨后用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到呈琥珀色油狀物的10(0.85g，100％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.55(s，1H).5.41(s，2H)，3.58(m，2H)，0.91(m，2H)，0.50(s，9H)；ESI MS m/z325[C9H17IN2OSi+H]+。
步驟b)化合物11的制備 在90℃下將10(0.214g，0.660mmol)、3-溴苯乙炔(0.144g，0.795mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.023g，32.9μmol)、碘化銅(I)(0.004g，20.0μmol)和三乙胺(0.372g，3.68mmol)于DMF(4mL)中的混合物加熱30分鐘。將混合物冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(200mL)并且將溶液用水(100mL)和2％氯化鋰水溶液(2×75mL)洗滌。接著將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，5∶95的乙酸乙酯/己烷)純化得到呈紅色油狀物的11(0.149g，60％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(t，J＝1.7Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.59(t，J＝8.2Hz，2H)，0.93(t，J＝8.3Hz，2H)，0.01(s，9H)；ESIMS m/z377[C17H21BrN2OSi+H]+。
步驟c)化合物12的制備 如實(shí)例27步驟c中所述進(jìn)行11(0.393g，1.04mmol)與高錳酸鉀的反應(yīng)得到呈黃色固體狀的12(0.228g，53％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.22(t，J＝1.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.64(t，J＝8.3Hz，2H)，0.94(t，J＝8.3Hz，2H)，0.01(s，9H)；ESI MS m/z409[C17H21BrN2O3Si+H]+。
步驟d)化合物13的制備 如實(shí)例27步驟d中所述進(jìn)行12(0.226g，0.552mmol)與1-甲基胍鹽酸鹽的反應(yīng)，得到呈灰白色固體狀的13(0.207g，80％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.18(br s，2H)，3.59(t，J＝8.2Hz，2H)，0.92(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.01(s，9H)；APCI MS m/z466[C19H26BrN5O2Si+H]+。
步驟e)化合物14的制備 如實(shí)例27步驟e中所述進(jìn)行13與5-嘧啶硼酸的反應(yīng)得到呈淺黃色固體狀的14(0.039g，81％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.20(s，1H)，8.92(s，2H)，7.76(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.59(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，5.37(s，2H)，3.56(t，J＝8.1Hz，2H)，3.12(s，3H)，0.88(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.05(s，9H)。ESI MS m/z464[C23H29N7O2Si+H]+。
步驟f)化合物15的制備 將14(0.097g，0.209mmol)于甲醇(5mL)中的混合物用鹽酸(5mL的4N溶液，20mmol)處理并且加熱到回流歷時(shí)24小時(shí)。濃縮混合物，將殘余物再溶解于甲苯(5mL)中并再次濃縮。通過(guò)快速色譜法(90∶10∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈灰白色固體狀的15(0.033g，47％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，9.01(s，2H)，7.74(t，J＝1.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.61-7.58(m，3H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，3.12(s，3H)；ESI MS m/z334[C17H15N7O+H]+。
步驟g)2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備 將氫化鈉(0.004g，0.098mmol)于二甲基甲酰胺(1.2mL)中的混合物用15(0.030g，0.090mmol)的溶液處理，并且將混合物攪拌20分鐘。加入碘乙烷(0.016g，1.01mmol)并且在室溫下將混合物攪拌90分鐘。加入乙酸乙酯(20mL)和2％氯化鋰水溶液(20mL)并且分離各層。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層并且將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈灰白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.009g，28％)mp143-147℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.13(s，1H)，9.01(s，2H)，7.77-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(s，1H)，4.15(q，J＝7.3Hz，2H)，3.12(s，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z362[C19H19N7O+H]+。
實(shí)例43 2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備
步驟a)化合物18的制備 將氫化鈉(0.476g 60％油分散液，2.84mmol)用己烷洗滌，用THF(7mL)稀釋并且用17(1.99g，10.3mmol)于THF(4mL)中的溶液處理歷時(shí)15分鐘。在室溫下攪拌4小時(shí)后，經(jīng)10分鐘逐滴加入碘乙烷(3.12g，20.0mmol)于THF(3mL)中的溶液并且在室溫下將混合物攪拌3小時(shí)。將混合物用乙醚(75mL)和水(75mL)稀釋，分離各層并用乙醚(2×50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，10∶90到20∶80的乙酸乙酯/己烷)純化得到呈灰白色固體狀的18(1.36g，59％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，4.18(q，J＝7.4Hz，2H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z223[C5H7IN2+H]+。
步驟b)化合物19的制備 室溫下，將18(1.36g，6.13mmol)、3-溴苯乙炔(1.40g，7.73mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.132g，0.188mmol)、碘化銅(I)(0.025g，0.132mmol)和三乙胺(3.21g，31.7mmol)于DMF(24mL)中的混合物攪拌90分鐘。加入乙酸乙酯(500mL)，并且將溶液用水(150mL)和2％氯化鋰水溶液(2×100mL)洗滌。接著將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，10∶90到20∶80的乙酸乙酯/己烷)純化得到呈灰白色固體狀的19(1.09g，64％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.62(t，J＝1.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.39(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，1.50(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z275[C13H11BrN2+H]+。
步驟c)化合物20的制備 向經(jīng)攪拌的19(1.08g，3.92mmol)于丙酮(100mL)中的溶液中加入碳酸氫鈉(0.210g，2.50mmol)和硫酸鎂(0.942g，7.82mmol)于水(40mL)中的溶液，隨后一次性加入高錳酸鉀(1.25g，7.91mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，用1∶1的己烷/乙酸乙酯(150mL)和水(75mL)稀釋并且通過(guò)過(guò)濾去除固體。將水層分離并且用1∶1的己烷/乙酸乙酯(2×75mL)進(jìn)行萃取。隨后將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，85∶15到75∶25的己烷/乙酸乙酯)純化粗物質(zhì)得到呈黃色固體狀的20(0.928g，77％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(t，J＝1.7Hz，1H)，8.08(s，2H)，7.99(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，4.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.54(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z307[C13H11BrN2O2+H]+。
步驟d)化合物21的制備 室溫下，將20(0.926g，3.01mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(1.49g，13.6mmol)于二噁烷(40mL)和乙醇(35mL)中的混合物攪拌5分鐘。隨后加入碳酸鈉(1.45g，13.7mmol)于水(15mL)中的溶液并且將混合物浸入85℃的油浴中，攪拌25分鐘。將混合物冷卻到室溫，濃縮并且使殘余物在二氯甲烷(75mL)與水(75mL)之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，96∶4∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化粗物質(zhì)得到粘性油狀物。將所述油狀物溶解于極少量的二氯甲烷中，用己烷處理且隨后濃縮得到呈灰白色固體狀的21(0.763g，70％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.58-7.55(m，2H)，7.44-7.41(m，3H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，3.09(s，3H)，1.41(t，J＝7.3Hz，3H)；APCI MS m/z362[C15H16BrN5O+H]+。
步驟e)化合物22的制備 將21(0.152g，0.420mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(0.072g，0.511mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.026g，22.2μmol)于二噁烷(4.2mL)中的混合物用碳酸鉀(0.185g，1.34mmol)于水(0.8mL)中的溶液處理，隨后在回流下加熱35分鐘。將混合物冷卻到室溫，濃縮并且使殘余物在二氯甲烷(50mL)與水(50mL)之間分配。將各層分離，且用二氯甲烷(2×25mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，96∶4∶0.5到93∶7∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈白色固體狀的22(0.109g，68％)Rf0.40(90∶10∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)；mp 122-127℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝4.6Hz，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.65(d，J＝1.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.52(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，4.15(q，J＝7.3Hz，2H)，3.10(s，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(ATR)3344，3066，1665，1466，1433，1399，1330cm-1；ESI MS m/z379[C20H19FN6O+H]+。
實(shí)例44 (5R)-2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
(外消旋體) [R民構(gòu)體][R異構(gòu)體]A B 通過(guò)手性HPLC分離2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A(5R)-2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ1.1(t，3H)，2.95(s，3H)，4.05(q，2H)，6.28(s，1H)，6.35-6.45(m，3H)，7.55(m，2H)，7.7(m，1H)，7.95-8.0(m，1H)，8.2(dd，1H)；MS m/e(M+H)+379；和 B(5S)-2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ1.1(t，3H)，2.95(s，3H)，4.05(q，2H)，6.28(s，2H)，6.35-6.45(m，3H)，7.55(m，2H)，7.7(m，1H)，7.95-8.0(m，1H)，8.2(dd，1H)；MS m/e(M+H)+379。
實(shí)例45 2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備
150℃下于密封管中將2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-溴苯基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(0.153g，0.422mmol)、23(0.256g，0.663mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.019g，27.2μmol)于DMF(6.5mL)中的混合物加熱70分鐘。將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(150mL)稀釋并用水(75mL)和2％氯化鋰(2×50mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈灰白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.067g，42％)mp 216-220℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.86(dt，J＝9.8，1.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.51-7.43(m，2H)，4.15(q，J＝7.3Hz，2H)，3.11(s，3H)，1.41(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(ATR)3120，1732，1683，1474，1431，1387，1320cm-1；ESI MS m/z379[C20H19FN6O+H]+。
實(shí)例46 2-氨基-5-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備
150℃下于密封管中將2-氨基-5-[3-溴苯基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(0.143g，0.395mmol)、25(0.239g，0.594mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.018g，25.5μmol)于DMF(6mL)中的混合物加熱70分鐘。將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(150mL)稀釋并用水(75mL)和2％氯化鋰(2×50mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈灰白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.064g，41％)mp 205-210℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.68(d，J＝1.9Hz，1H)，8.53(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.71(t，J＝1.6Hz，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.51-7.44(m，2H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，3.11(s，3H)，1.41(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(ATR)3275，3048，1732，1669，1470，1392，1325cm-1；ESI MS m/z 395[C20H19ClN6O+H]+。
實(shí)例47 1-(3-溴苯基)-2-(1H-吡咯-3-基)乙烷-1，2-二酮的制備
使N-三異丙基硅烷基吡咯(3.49g，1mmol)、3-溴-1-乙炔苯(1.81g，1mmol)、Pd(PPh3)4(800mg)和CuI(185mg)于CH3CN(15ml)和三乙胺(35ml)中的溶液回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，100％己烷)純化粗物質(zhì)得到呈澄清油狀物的3-[(3-溴苯基)乙炔基]-1-(三異丙基硅烷基)-1H-吡咯(2.7g，85％)。
室溫下，向3-[(3-溴苯基)乙炔基]-1-(三異丙基硅烷基)-1H-吡咯(2.7g，8.5mmol)于丙酮(100mml)中的溶液中加入MgSO4(1.53g，12.75mmol)和NaHCO3(316mg，3.76mmol)于水(50ml)中的溶液，隨后一次性加入KMnO4(2.68g，17mmol)。回流5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用乙醚(2×50mL)萃取，將合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥。通過(guò)快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷30/70到50/50)純化粗物質(zhì)得到呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(42％)。mp111-113℃。MS(-)ES276(M-H)-。
實(shí)例48 1-(3-溴苯基)-2-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1，2-二酮的制備
標(biāo)題化合物是通過(guò)使用與實(shí)例1步驟b基本相同的程序制備，得到油狀物(56％)。MS(+)ES306(M+H)+。
實(shí)例49 1-(3-溴苯基)-2-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]乙烷-1，2-二酮的制備
室溫下，向1-(3-溴苯基)-2-(1H-吡咯-3-基)乙烷-1，2-二酮(93mg，0.33mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸2，2，2-三氟乙酯(170mg，0.66mmol)、K2CO3(100mg，0.73mmol)和Et4NCl(5.5mg，0.033mmol)。在80℃下加熱3天后，將反應(yīng)混合物冷卻，用H2O、EtOAc進(jìn)行稀釋。分離兩層并且用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用1N HCl水溶液、H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷20/80)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(190mg，65％)；mp105-106℃。MS(+)ES418(M+CH3COO)-。
實(shí)例50 2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例21步驟c中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(82％)，mp 138-140℃，MS(+)ES361(M+H)+。
實(shí)例51 2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例21步驟c中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(70％)，mp 74-76℃，MS(+)ES415(M+H)+。
實(shí)例52 2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
室溫下，向2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(80mg，0.22mmol)于DME(3mL)中的溶液中加入嘧啶5-基硼酸(57mg，0.44mmol)、四(三苯基膦)鈀(25mg，0.022mmol)和碳酸鈉(93mg，0.88mmol)水(0.5mL)溶液。使反應(yīng)混合物回流1小時(shí)并冷卻。蒸發(fā)溶劑后，通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/2M乙醇NH392/8)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(60mg，75％)；mp100-102℃。MS(+)ES361(M+H)+。
實(shí)例53-55 2-氨基-5-(1-經(jīng)取代-1H-吡咯-3-基)-5-(3-經(jīng)取代-苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例52中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)?-(3-溴苯基)乙內(nèi)酰脲和適當(dāng)?shù)呐鹚嵩噭﹣?lái)獲得下表IV中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表IV
實(shí)例56 3-苯甲氧基-1-乙炔苯的制備
室溫下將3-羥基-1-乙炔苯(4.36g，37mmol)、苯甲基溴(6.95g，4.1mmol)和K2CO3(10.2g，7.4mmol)于乙腈(50ml)中的混合物攪拌24小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾去除不可溶物質(zhì)并且濃縮濾液。通過(guò)快速色譜法(硅膠，己烷/EtOAc95/5)純化粗物質(zhì)得到呈澄清油狀物的標(biāo)題化合物5.2g(68％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.05(s，1H)，5.05(s，2H)，6.98(d，1H)7.00-7.50(m，8H)。
實(shí)例57 1-[3-(苯甲氧基)苯基]-2-(1H-吡咯-3-基)乙烷-1，2-二酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例47中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(29％)，mp 124-125℃，MS(+)ES306(M+H)+。
實(shí)例58 2-氨基-5-(3-苯甲氧基苯基)-5-(1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例21步驟c中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(38％)，mp 98-100℃，MS(+)ES361(M+H)+。
實(shí)例59 2-氨基-5-(3-羥基苯基)-5-(1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
在45psi下，將2-氨基-5-(3-苯甲氧基苯基)-5-(1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(70mg，0.2mmol)和Pd/C(8mg)于乙醇(10ml)中的混合物氫化整夜。通過(guò)過(guò)濾去除催化劑并且濃縮濾液。通過(guò)快速色譜法(硅膠，EtOAc/2.0M乙醇NH390/10到80/20)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物49mg(93％)，mp 142-145℃，MS(+)ES271(M+H)+。
實(shí)例60 3-(3-乙炔苯基)-2-氟吡啶的制備
室溫下，向[(3-溴苯基)乙炔基](三甲基)硅烷(2.28g，9.0mmol)于DME(150mL)中的溶液中加入(2-氟吡啶-3-基)硼酸(1.41g，10.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.52g，0.5mmol)和碳酸鈉(3.8g，36.0mmol)水(15mL)溶液?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，用飽和碳酸鈉中止反應(yīng)，用EtOAc進(jìn)行稀釋。分離兩層并且用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/己烷5/95)純化粗混合物得到呈油狀物的2-氟-3-{3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}吡啶(2.25g，91％)。MS(+)APPI270(M+H)+。
室溫下，向2-氟-3-{3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}吡啶(2.20g，8.1mmol)于MeOH/CH2Cl2(1/1，60mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3.17g，9.7mmol)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并且使其通過(guò)硅膠薄層。濃縮溶液并且通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/己烷20/80)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(1.23g，77％)；mp45-47℃。MS(+)EI198M+。
實(shí)例61 1-(環(huán)丙基甲氧基)-3-乙炔基苯的制備
室溫下，向3-乙炔酚(1.18g，10.0mmol)于丙酮(30mL)中的溶液中加入(溴甲基)環(huán)丙烷(1.02mL，10.0mmol)、碘化鈉(0.75g，5.0mmol)和Cs2CO3(6.52g，20.0mmol)?；亓髡购螅瑢⒎磻?yīng)混合物冷卻，用Et2O(300mL)稀釋并且使其通過(guò)硅膠薄層。濃縮溶液。通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/己烷1/99)純化粗物質(zhì)得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(1.45g，84％)。MS(+)APPI173(M+H)+。
實(shí)例62 1-(2-氟乙基)-4-碘-1H-吡唑的制備
將4-碘-1H-吡唑(1.10g，5.7mmol)于無(wú)水DMF(25mL)中的溶液用NaH(0.23g，60％礦物油分散液，5.7mmol)處理。在室溫下攪拌20分鐘后，用1-碘-2-氟乙烷(1.0g，5.7mmol)處理反應(yīng)混合物并且在室溫下攪拌整夜。將反應(yīng)用H2O中止并且用EtOAc進(jìn)行稀釋。分離兩層并且用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用H2O洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/己烷15/85)純化粗物質(zhì)得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(1.08g，79％)。MS(+)ES240(M+H)+。
實(shí)例63 4-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑的制備
在60℃下，伴隨攪拌，將4-碘-1H-吡唑(960mg，5mmol)、2，2，2-三氟碘乙烷(3.13g，15mmol)和Cs2CO3(2.4g，7.7mmol)于DMF(5ml)中的混合物加熱整夜。冷卻后，使反應(yīng)混合物在水(50ml)與乙醚(20ml)之間分配。將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)并濃縮得到呈油狀物的標(biāo)題化合物1.0g(72％)，靜置后凝固。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.70(m，2H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)。
實(shí)例64 2-氟-3-(3-{[(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基]苯基}吡啶的制備
向1-(2-氟乙基)-4-碘-1H-吡唑(148mg，0.62mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中加入二氯雙(三苯基膦)鈀(16mg，0.022mmol)、碘化銅(3mg，0.015mmol)、TEA(0.53mL，3.8mmol)和3-(3-乙炔基苯基)-2-氟吡啶(150mg，0.76mmol)。在65℃下將反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)，冷卻并且用H2O中止反應(yīng)。用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/己烷30/70)純化粗物質(zhì)得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(145mg，76％)。MS(+)ES310(M+H)+。
實(shí)例65 2-氟-3-(3-{[(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基]苯基}吡啶的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例64中所述基本相同的程序制備，得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(59％)，MS(+)ES346(M+H)+。
實(shí)例66 4-{[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]乙炔基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例64中所述基本相同的程序制備，得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(72％)。MS(+)ES285(M+H)+。
實(shí)例67 4-{[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]乙炔基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例64中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(81％)，mp 63-65℃，MS(+)ES346(M+H)+。
實(shí)例68 2-氨基-5-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
向2-氟-3-(3-{[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}苯基)吡啶(140mg，0.45mmol)于丙酮(7mL)中的溶液中加入NaHCO3(23mg，0.27mmol)和MgSO4(82mg，0.68mmol)于H2O(7mL)中的溫(約40℃)溶液，隨后一次性加入固體高錳酸鉀(156mg，0.99mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，用Et2O/己烷(1/1)萃取反應(yīng)混合物直到水層中無(wú)產(chǎn)物存留。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并濃縮至干，得到呈油狀物的1-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]乙烷-1，2-二酮(95mg，62％)。MS(+)ES342(M+H)+。
向1-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]乙烷-1，2-二酮(90mg，0.26mmol)于EtOH(5.0mL)中的溶液中加入N-甲基胍鹽酸鹽(31mg，0.29mmol)和Na2CO3(54mg，0.52mmol)水(0.5mL)溶液?；亓?小時(shí)后，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑。通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/2.0M甲醇NH390/10)純化粗混合物得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(74mg，72％)；mp195-197℃。MS(+)ES395(M-H)-。
實(shí)例69 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例68中所述基本相同的程序制備，得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(77％)，mp104-106℃，MS(-)ES431(M-H)-。
實(shí)例70 2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-5-((2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例68中所述基本相同的程序制備，得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(78％)，mp70-72℃，MS(-)ES370(M-H)-。
實(shí)例71 2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例68中所述基本相同的程序制備，得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(73％)，mp78-80℃，MS(+)ES408(M+H)+。
實(shí)例72 1-(二氟甲氧基)-4-乙炔苯的制備
室溫下，將1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(12.7g，50mmol)于三乙胺(175mL)中的溶液用四(三苯基膦)鈀(4.0g，3.5mmol)、碘化銅(925mg，4.85mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(6.9mL，50mmol)乙腈溶液處理，在60℃下攪拌1小時(shí)并且在真空中進(jìn)行濃縮。將所得殘余物溶解于Et2O中，過(guò)濾并且在真空中濃縮濾液。通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/己烷5/95)純化所述殘余物得到呈油狀物的{[4-(二氟甲氧基)-苯基]乙炔基}(三甲基)硅烷(11.5g，96％)。
室溫下將{[4-(二氟甲氧基)-苯基]乙炔基}(三甲基)硅烷(10.0g，41.7mmol)于MeOH/CH2Cl2(1/1)中的溶液用碳酸銫(16.3g，50mmol)處理，攪拌1.5小時(shí)，用CH2Cl2稀釋并且使其濾過(guò)硅膠墊。將濾液濃縮至干，得到呈油狀物的標(biāo)題化合物(6.8g，97％)，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(+)EI168。
實(shí)例73-78 2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-雜芳基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例68中所述基本相同的程序并且使用1-(二氟甲氧基)-4-乙炔苯和所需的碘代雜芳基試劑來(lái)獲得下表V中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表V
實(shí)例79 4-[(3-溴本基)乙炔基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑的制備
室溫下，向4-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑(4.14g，15mmol)于三乙胺(53mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(1.20g，1.04mmol)、碘化銅(0.28g，1.46mmol)和1-溴-3-乙炔苯(2.78g，15mmol)乙腈(15mL)溶液。在80℃下加熱1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/己烷5/95)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(4.91g，99％)。mp107-109℃。MS(+)EI328M+。
實(shí)例80 1-(3-溴苯基)-2-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]乙烷-1，2-二酮的制備
向4-[(3-溴苯基)乙炔基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑(4.90g，14.9mmol)于丙酮(150mL)中的溶液中加入NaHCO3(0.75g，8.9mmol)和MgSO4(2.70g，22.4mmol)于H2O(150mL)中的溫(約40℃)溶液，隨后一次性加入高錳酸鉀(5.2g，32.8mmol)。在室溫下攪拌40分鐘后，用Et2O/己烷(1/1)萃取反應(yīng)混合物，直到水層無(wú)產(chǎn)物存留。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并且濃縮至干，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(4.4g，82％)，mp66-67℃。MS(-)ES359(M-H)-。
實(shí)例81 2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
向1-(3-溴苯基)-2-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]乙烷-1，2-二酮(2.4g，6.7mmol)于EtOH(70mL)中的溶液中加入N-甲基胍鹽酸鹽(0.8g，7.3mmol)和Na2CO3(1.41g，13.3mmol)水(7mL)溶液?；亓?小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/2.0M乙醇NH390/10)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(2.2g，79％)。mp80-82℃。MS(+)ES416(M+H)+。
實(shí)例82-89 2-氨基-3-甲基-5-(3-芳基苯基)-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
室溫下，將2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(104mg，0.25mmol)于乙二醇二甲醚中的溶液用適當(dāng)?shù)呐鹚?0.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(29mg，0.03mmol)和2.0M碳酸鈉水溶液(0.5mL，1.0mmol)處理。使反應(yīng)混合物回流3小時(shí)并將其冷卻。蒸發(fā)溶劑后，通過(guò)色譜法(硅膠，EtOAc/2.0M乙醇NH392/8)純化粗混合物得到表VI所示的化合物。通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析來(lái)鑒別這些化合物。
表VI
實(shí)例90 4-(3-苯甲氧基苯基乙炔基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例79所述基本相同的程序制備，得到呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(70％)，mp84-86℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)4.67(q，2H)，5.07(s，2H)，6.95(d，1H)，7.00-7.50(m，8H)，7.70(d，2H)。
實(shí)例91 1-(3-苯甲氧基苯基)-2-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]乙烷-1，2-二酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例80中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.15(s，2H)，5.20(q，2H)，7.20-7.50(m，9H)，8.16(s，1H)，8.64(s.1H)。
實(shí)例92 2-氨基-5-[3-(苯甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例81中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(68％)。mp85-87℃，MS(+)ES444(M+H)+。
實(shí)例93 2-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
在45psi下，將2-氨基-5-[3-(苯甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(330mg，0.74mmol)和Pd/C(33mg)于乙醇(10ml)中的混合物氫化整夜。通過(guò)過(guò)濾去除催化劑后，濃縮濾液。通過(guò)快速色譜法(硅膠，EtOAc/2.0M乙醇NH390/10到80/20)純化粗物質(zhì)得到呈固體狀的標(biāo)題化合物250mg(95％)。mp118-120℃。MS(+)ES354(M+H)+。
實(shí)例94 4-(3-溴-4-氟苯基乙炔基)-1-異丙基-1H-吡唑的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例64中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(55％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.36(d，6H)，4.46(m，1H)，7.38(t，1H)，7.48(m，1H)，7.65(s，1H)，7.77(d，1H)，8.11(s，1H)。
實(shí)例95 2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
標(biāo)題化合物是使用與實(shí)例68中所述基本相同的程序制備，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(80％)。mp80-82℃，MS(+)ES395(M+H)+。
實(shí)例96-98 2-氨基-5-(4-氟-3-經(jīng)取代苯基)-5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例82中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)呐鹚嵩噭﹣?lái)獲得下表VII中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表VII
實(shí)例99-108 2-氨基-5-(3-雜芳基苯基)-5-(1-經(jīng)取代-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例1和62-75中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)?-吡唑-4-基乙內(nèi)酰脲基質(zhì)和硼酸試劑來(lái)獲得下表VIII中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表VIII
實(shí)例109 2-氨基-5-(5-丁基噻吩-2-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)(5-丁基-噻吩-2-基)-氧代-乙酸乙酯 向含有溶解于苯(90mL)中的2-丁基-噻吩(5g，35.6mmol)和草酸二乙酯(5.1g，35.6mmol)的0℃溶液中加入(逐滴)含有溶解于苯(10mL)中的TiCl4(6.7g，35.6mmol)的溶液。在5℃下將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，隨后將其倒入水(300mL)中并且用乙醚進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，隨后用MgSO4干燥，過(guò)濾并且去除。通過(guò)在硅膠上以20∶1的己烷/乙酸乙酯進(jìn)行快速色譜法純化殘余物?；厥拯S色油狀物(4g，46％產(chǎn)率)。MS m/e241(M)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300MHz)δ0.9(t，3H)，1.4(m，5H)，1.6(m，2H)，2.9(t，2H)，4.4(t，2H)，7.1(s，1H)，7.9(s，1H)。
步驟b)(5-丁基-噻吩-2-基)-氧代-乙酸 向含有溶解于乙醇(10mL)中的(5-丁基-噻吩-2-基)-氧代-乙酸乙酯(步驟a，1g，4.2mmol)的溶液中加入K2CO3 2N(10mL)。室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。在減壓下去除乙醇并且將殘余物溶于水(50mL)中，隨后用乙醚進(jìn)行洗滌。分離水層并且用濃HCl使其呈酸性，隨后用CHCl3(2×)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離并且將其合并，并用MgSO4干燥，隨后過(guò)濾并且去除?；厥瞻咨腆w(0.6g，67％產(chǎn)率)。MS m/e211(M)-；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 0.9(t，3H)，1.3(m，2H)，1.6(m，2H)，2.8(t，2H)，4.3(b，1H)，7.1(s，1H)，7.9(s，1H)。
步驟c)1-(5-丁基-噻吩-2-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二酮 向含有THF(60mL)的燒瓶中加入溴化銅(II)(5.7g，40mmol)，隨后加入溴化鋰(6.8g，80mmol)。將反應(yīng)冷卻到0℃并且逐滴加入4-甲基-苯基溴化鎂(1N)于乙醚(48mmol)中的溶液。將反應(yīng)攪拌10分鐘并且在0℃下經(jīng)20分鐘逐滴加入含有(5-丁基-噻吩-2-基)-氧代-乙酰氯的溶液。將反應(yīng)倒入HCl 1N(水溶液)中并且用乙醚進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離，并用NaOH 2.5N(水溶液)洗滌，隨后用鹽水洗滌，并且用MgSO4干燥，過(guò)濾并去除。MS m/e273(M)-；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.9(t，3H)，1.3(m.2H)，1.6(m，2H)，2.8(t，2H)，7.0(s，1H)，7.6(t，2H)，7.7(s，1H)，7.8(m，1H)，7.9(d，2H)。
步驟d)2-氨基-5-(5-丁基噻吩-2-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮 將1-(5-丁基-噻吩-2-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二酮溶解于含有乙醇(15mL)和水(3mL)的溶液中。向此混合物中加入1-甲基胍鹽酸鹽(0.32g，3mmol)且隨后加入K2CO3(1.2g，0.9mmol)。使反應(yīng)回流3小時(shí)，隨后冷卻到室溫并且在減壓下去除乙醇。將粗產(chǎn)物溶于水(50mL)中并用CHCl3(3×)萃取。將有機(jī)層分離并且合并，隨后用MgSO4干燥，過(guò)濾并去除。通過(guò)在硅膠上以10％甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行快速色譜法純化粗產(chǎn)物。獲得白色固體。MS m/e328(M)+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.9(m，3H)，1.2(m，2H)，1.5(m，1H)，2.6(t，2H)，2.95(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(b，2H)，6.8(s，1H)，7.2(m.3H)，7.5(m，2H)。
實(shí)例110 2-氨基-5-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)1-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-1，2二酮 使1當(dāng)量4-甲氧基-3-甲基-苯甲基-三苯基-氯化鏻與5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酰氯(3mmol)反應(yīng)得到呈黃色固體狀的1-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.26g，25％產(chǎn)率，mp165℃)；MS m/e(M-H)-354；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δppm2.21(s，3H)，3.90(s，3H)，6.82(d，1H)，7.10(t，2H)，7.25(d，1H)，7.61(m，2H)，7.70(d，1H)，7.85(m，1H)，7.91(m，1H)。
步驟b)2-氨基-5-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮 使用與實(shí)例1步驟d中所述基本相同的程序并且使用1-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮和1-甲基胍鹽酸鹽獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物；mp 110℃；MS m/e(M-H)-408；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.90(s，3H)，3.70(s，3H)，6.70(bs，2H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，7.19(m，2H)，7.21(m，1H)，7.22(m，1H)，7.30(m，1H)，7.58(m，2H)。
實(shí)例111 2-氨基-5-[4-(4-氟苯基)噻吩-2-基]]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)4-(4-氟苯基)噻吩-2-苯甲酰氯 將4-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸(1g，4.5mmol)溶解于10mL CH2Cl2和1滴DMF中，隨后向其中加入草酰氯(1.1g，9.0mmol)。在室溫下將反應(yīng)攪拌16小時(shí)隨后在減壓下去除溶劑。不經(jīng)任何進(jìn)一步純化即將產(chǎn)物用于下一步驟中。
步驟b)1-[4-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮 使用與實(shí)例93步驟a中所述基本相同的程序并且使用4-(4-氟苯基)噻吩-2-苯甲酰氯和3-甲基，4-甲氧基-苯甲基三苯基氯化鏻獲得呈黃色固體狀的1-[4-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ2.2(s，3H)，3.9(s，3H)，7.15(dd，1H)，7.22(t，2H)，7.8(m，4H)，8.2(s，1H)，7.79(s，1H)。
步驟c)2-氨基-5-[4-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑4-酮 使用與實(shí)例93步驟b中所述基本相同的程序并且使用1-[4-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-1，2-二酮和甲基胍獲得呈褐色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物；MSm/e(M)-408；(DMSOd6 300MHz)δ2.1(s，3H)，2.98(s，3H)，3.7(s，3H)，6.8(b，2H)，6.6(dd，1H)，7.2(t，2H)，7.3(m，3H)，7.6(m，3H)。
實(shí)例112 2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[5-(2-乙基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基]-噻吩-3-基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備
步驟a)室溫下，依次用2-(1-丙酰基)噻吩(3.00g，21.4mmol)和溴(3.60g，22.4mmol)處理經(jīng)攪拌的三氯化鋁(6.27g，47.1mmol)氯仿懸浮液，攪拌17小時(shí)，倒入冰水中并用二氯甲烷進(jìn)行稀釋。將各相分離，且用二氯甲烷萃取水相。將萃取物和有機(jī)相合并，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮得到呈深橙色油狀物的2(5.51g，117％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝1.1Hz，1H)，7.51(d，J＝1.1Hz，1H)，2.91(q，J＝7.3Hz，2H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z219[C7H7BrOS+H]+。
步驟b)在Dean-Stark條件下，將2(5.51g，約85％純度，21.4mmol)、乙二醇(2.02g，32.6mmol)和對(duì)甲苯磺酸(0.40g，2.14mmol)于苯中的混合物加熱22小時(shí)。隨后將反應(yīng)冷卻到室溫且蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，90∶10的己烷/乙酸乙酯)純化所得濃縮物得到呈橙色液體狀的3(4.96g，88％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝1.4Hz，1H)，6.92(d，J＝1.4Hz，1H)，4.06-3.92(m，4H)，1.99(q，J＝7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
步驟c)在-78℃下逐滴用n-BuLi(4.20mL 1.98M己烷溶液，8.30mmol)處理3(2.00g，7.60mmol)的乙醚溶液，攪拌30分鐘，逐滴用碘(2.10g，8.3mmol)的乙醚溶液進(jìn)行處理，在-60℃再攪拌30分鐘，用飽和氯化銨溶液處理并且用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。分離各相。將有機(jī)相依次用10％硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，90∶10的己烷/乙酸乙酯)純化所得濃縮物得到呈橙色油狀物的4(1.62g，68％)，其為產(chǎn)物與原材料的3∶1混合物1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.4Hz，1H)，4.04-3.94(m，4H)，1.99(q，J＝7.4Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
步驟d)室溫下，將4(1.62g，5.20mmol)、3-溴苯乙炔(1.04g，5.70mmol)、二氯(雙-三苯基膦)鈀(II)(0.11g，0.15mmol)、碘化銅(I)(0.02g，0.10mmol)和三乙胺(2.63g，26.0mmol)于二甲基甲酰胺中的混合物攪拌30分鐘并且用水和乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。分離各相。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5到90∶10的己烷/乙酸乙酯)純化所得濃縮物得到呈無(wú)色液體狀的6(1.07g，57％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(t，J＝1.7Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.42(d，J＝1.3Hz，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝1.3Hz，1H)，4.04-3.95(m，4H)，2.02(q，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MS m/z363[C17H15BrO2S+H]+。
步驟e)將經(jīng)攪拌的6(1.05g，2.89mmol)的丙酮溶液用碳酸氫鈉(0.145g，1.73mmol)和硫酸鎂(0.690g，5.78mmol)的水溶液處理，隨后一次性加入高錳酸鉀(1.14g，7.20mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，再用一份高錳酸鉀(0.45g，2.84mmol)進(jìn)行處理，再攪拌2.25小時(shí)，用1∶1的己烷/乙酸乙酯和水進(jìn)行稀釋并過(guò)濾。分離濾液并且用乙酸乙酯萃取水層。將萃取物與濾液有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，90∶10到80∶20的己烷/乙酸乙酯)純化所得濃縮物得到呈黃色油狀物的7(0.63g，55％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(t，J＝1.7Hz，1H)，8.12(d，J＝1.4Hz，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.55(d，J＝1.4Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，4.07-3.96(m，4H)，2.03(q，J＝7.5Hz，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MSm/z395[C17H15BrO4S+H]+。
步驟f)在室溫下，將7(0.63g，1.59mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(0.78g，7.15mmol)于二噁烷和乙醇中的混合物攪拌5分鐘，用碳酸鈉(0.75g，7.15mmol)的水溶液進(jìn)行處理，攪拌并且在80℃下加熱1小時(shí)，冷卻到室溫并且在真空中濃縮。使所得殘余物于二氯甲烷與水之間分配。將有機(jī)層分離，并且用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化所得濃縮物得到粘性油狀物，將其自二氯甲烷和己烷共蒸發(fā)得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.55g，77％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(br s，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.25-7.14(m，2H)，6.95(brs，1H)，4.03-3.90(m，4H)，3.10(s，3H)，1.99(q，J＝7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MS m/z450[C19H20BrN3O3S+H]+。
實(shí)例113和114 2-氨基-5-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-3-基]-5-(3-雜芳基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例75中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)碾s芳基硼酸試劑來(lái)獲得下表IX中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表IX
實(shí)例115 2-氨基-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?噻吩-3-基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備
在回流溫度下，將2-氨基-5-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-3-基]-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(0.11g，0.23mmol)于乙醚和1N HCl中的混合物加熱1小時(shí)，冷卻到室溫，用二氯甲烷稀釋并且使用2N氫氧化鈉將其堿化到pH9。分離各相。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。將所得濃縮物自1∶1的乙腈/水(4mL)冷凍干燥得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物0.069g(71％產(chǎn)率)；mp 98-112℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dt，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.61-7.55(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，3.12(s，3H)，2.88(q，J＝7.3Hz，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z423[C22H19FN4O2S+H]。
實(shí)例116 2-氨基-3-甲基-5-(5-丙?；?噻吩-3-基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例115中所述基本相同的程序并且使用2-氨基-5-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-3-基]-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基-苯基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮作為原材料獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp 167-172℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.92(s，2H)，7.76-7.72(m，3H)，7.66-7.63(m，1H)，7.51-7.48(m，2H)，3.15(s，3H)，2.87(q，J＝7.3Hz，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z406[C21H19N5O2S+H]+。
實(shí)例117 2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(5-丙?；?3-噻吩基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例115中所述基本相同的程序并且使用2-氨基-5-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-3-基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-咪唑-4-酮作為原材料獲得標(biāo)題產(chǎn)物，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.98(s，3H)，2.76(q，2H)，3.9(s，3H)，4.5(s，2H)，4.6(m，2H)，6.65(brs，2H)，7.2(m，1H)，7.25(t，1H)，7.4(d，1H)，7.7(d，1H)；MS m/e(M+H)+328。
實(shí)例118 4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶基-5-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的制備
步驟a)4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 向300mL無(wú)水甲醇的溶液中加入0.52gm(0.023mol)鈉并且攪拌溶液直到所有鈉都已反應(yīng)。將溶液冷卻到0℃并且經(jīng)15分鐘時(shí)間加入19.5gm(0.057mol)呈固體狀的2，2，2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-乙酮。在0℃下15分鐘后，將溶液升溫到室溫并且再攪拌2小時(shí)。減壓去除溶劑并且將殘余物溶解于乙醚中。將乙醚層用H2O、飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且減壓去除溶劑。將固體自熱己烷-痕量EtOAc重結(jié)晶得到13.7gm(95％產(chǎn)率)淺褐色固體。不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用所述固體。
步驟b)1-(2-氟-乙基)-4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 向2.87gm(0.013mol)甲苯-4-磺酸2-氟-乙酯于50mL DMF中的溶液中加入1.81gm(0.013mol))碳酸鉀、0.2gm(1.2mmol)四乙基氯化銨和3.0gm(0.012mol)4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。將反應(yīng)混合物加熱到70℃歷時(shí)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且將其加到350mL EtOAc中。將有機(jī)層用H2O洗滌3次(100mL)，用飽和鹽水洗滌1次，干燥(Na2SO4)并且減壓去除溶劑。使用己烷到2％-3％ EtOAc-己烷梯度，于硅膠上進(jìn)行色譜分離得到3.2gm(90％產(chǎn)率)白色固體(m.p.49-50.5℃)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，4.58(m，2H)，4.63(m，1H)，4.76(m，1H，)，6.93(s，1H)，7.06(s，1H)。
步驟c)4-(3-溴-4-氟-苯乙炔基)-1-(2-氟-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 向0.88gm(4.44mmol)2-溴-4-乙炔基-1-氟-苯、0.129gm(0.185mmol)雙-三苯基膦-二氯化鈀、0.021gm(0.11mmol)2.8mL(0.02mol)三乙胺于25mL DMF中的溶液中加入1.10gm(3.70mmol)1-(2-氟-乙基)-4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。將混合物加到300mL EtOAc中并且用H2O(100mL)洗滌2次，用飽和鹽水洗滌1次，干燥(Na2SO4)并且減壓去除溶劑。使用2％-4％ EtOAc-己烷梯度，于硅膠上進(jìn)行色譜分離得到0.96gm(71％產(chǎn)率)黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，4.61(m，2H)，4.66(m，1H)，4.75(m，1H，)，7.06(s，1H)，7.09(d，1H，J＝1.74Hz)，7.14(s，1H)，7.37(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝1.97，6.61Hz)。
步驟d) 4-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-2-氧代-乙?；鵠-1-(2-氟-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 向0.95gm(2.6mmol)4-(3-溴-4-氟-苯乙炔基)-1-(2-氟-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯于20mL丙酮中的溶液中加入0.46gm(3.85mmol)MgSO4。在室溫下攪拌的同時(shí)加入12mL蒸餾水中的0.13gm(1.54mmol)NaHCO3并且隨后經(jīng)5分鐘時(shí)間加入0.89gm(5.65mmol)固體狀KMnO4。室溫下攪拌混合物3小時(shí)。加入150mL 1∶1 EtOAc-己烷并且使混合物濾過(guò)硅藻土。將有機(jī)層用200mL EtOAc稀釋，并且用H2O(100mL)、飽和鹽水洗滌2次，隨后干燥(Na2SO4)并且減壓去除溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，4.63(s，2H)，4.69(m，1H)，4.75(m，1H，)，7.06(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝1.8Hz)，8.0(m，1H)，8.28(dd，1H，J＝2.1，6.72Hz)。
步驟e)4-[2-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 在壓力管中，向0.742gm(1.85mmol)4-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-2-氧代-乙酰基]-1-(2-氟-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯于18mL MeOH和21mL二噁烷中的溶液中加入0.40gm(3.7mmol)N-甲基胍鹽酸鹽。在室溫下攪拌15分鐘后，加入5.2mL H2O中的0.41gm(3.9mmol)Na2CO3并且密封反應(yīng)混合物并將其加熱到85℃歷時(shí)4小時(shí)。冷卻混合物并且減壓去除溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2(200mL)中并且用H2O(100mL)、飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且減壓去除溶劑。使用EtOAc到3％MeOH-EtOAc梯度，于硅膠上進(jìn)行色譜分離得到0.64gm(76％產(chǎn)率)白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，3.76(s，3H)，4.52(m，1H)，4.59(m，2H，)，4.71(m，1H)，6.92(s，1H)，6.94(s，1H)，7.04(t，1H，J＝8.47Hz)，7.50(m，1H)，8.28(dd，1H，J＝2.2，4.41Hz)。
步驟f) 4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 在壓力管中放入2mL MeOH和2mL甲苯。用氬使溶液脫氣并且在氬氣氛下加入7.5mg(0.008mmol)Pd2(dba)3和8.6mg三苯基膦。在室溫下攪拌15分鐘后，加入47.0mg(0.38mmol)5-嘧啶基-硼酸、83mg(0.78mmo)Na2CO3和125mg(0.27mmol)4-[2-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，并且密封反應(yīng)，并將其加熱到110℃歷時(shí)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用100mL CHCl3稀釋，使其濾過(guò)硅藻土并且減壓去除溶劑。使用EtOAc到2％-8％MeOH-EtOAc梯度，于硅膠上進(jìn)行色譜分離得到0.08gm(64％產(chǎn)率)白色固體(m.p.88-90℃)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.15(s，3H)，3.73(s，3H)，4.50(m，1H)，4.58(m，2H)，4.68(m，1H)，6.96(s，2H)，7.16(t，1H，J＝8.66Hz)，7.65(m，2H)，8.88(m，2H)，9.15(s，1H)。MS(ESI)m/z 455.1([M+H])+；MS(ESI)m/z 453.1([M-H])-。
實(shí)例119 4-[(4S)2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶基-5-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(A)和4-[(4R)2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶基-5-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B)的制備
通過(guò)手性HPLC分離4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶基-5-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物 A4-[(4S)2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶基-5-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；mp 186-188℃；[α]D-83.2(c 1.0，MeOH)；MS(ESI)m/z(M+H)+455.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.15(s，3H)，3.73(s，3H)，4.50(m，1H)，4.58(m，2H)，4.68(m，1H)，6.96(s，2H)，7.16(t，1H，J＝8.66Hz)，7.65(m，2H)，8.88(m，2H)，9.15(s，1H)；和 B4-[(4R)2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶基-5-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；mp 186-188℃；[α]D+72.8(c 1.0，MeOH)；MS(ESI)m/z(M+H)+455.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.15(s，3H)，3.73(s，3H)，4.50(m，1H)，4.58(m，2H)，4.68(m，1H)，6.96(s，2H)，7.16(t，1H，J＝8.66Hz)，7.65(m，2H)，8.88(m，2H)，9.15(s，1H)。
實(shí)例120-128 4-[2-氨基-4-(3-雜芳基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(經(jīng)取代)-1H-吡咯-2-甲酸烷酯化合物的制備
使用與實(shí)例118中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)亩瓦m當(dāng)?shù)碾s芳基硼酸試劑來(lái)獲得下表X中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表X
表X(續(xù))
實(shí)例129 N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-丁酰胺的制備
步驟a)化合物3的制備 室溫下將1(根據(jù)Gang，L等人J.Med.Chem.2003，46，4232-4235中所述的程序制備；4.08g，18.9mmol)、2(5.30g，17.2mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.36g，0.51mmol)、碘化銅(I)(0.064g，0.34mmol)和三乙胺(8.7g，86.0mmol)于二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物攪拌1.5小時(shí)且隨后在40℃再攪拌1小時(shí)。其后，將反應(yīng)冷卻到室溫并且用乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)進(jìn)行稀釋。將有機(jī)層分離并且用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，80∶20到50∶50的己烷/乙酸乙酯)純化得到呈深紅色油狀物的2(4.80g，70％)1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(brs，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.14(dt，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.06(d，J＝1.7Hz，1H)，7.02(d，J＝1.7Hz，1H)，6.45(br s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.34(s，3H)，1.52(s，9H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟b)化合物4的制備 將3(4.20g，10.6mmol)于四氫呋喃(55mL)中的混合物冷卻到0℃。加入乙基溴化鎂(7.8mL 3.0M乙醚溶液，23.3mmol)并且在0℃下將混合物攪拌5分鐘，且隨后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。隨后用飽和氯化銨水溶液(30mL)中止反應(yīng)混合物，且隨后用乙酸乙酯(200mL)進(jìn)行稀釋。將有機(jī)層分離并且用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，80∶20的己烷/乙酸乙酯)純化得到呈淺黃色固體狀的4(2.18g，56％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(brs，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.14(dt，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.10-7.08(m，2H)，6.48(brs，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.82(q，J＝7.4Hz，2H)，1.54(s，9H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
步驟c)化合物5的制備 在環(huán)境溫度下，將4(0.500g，1.36mmol)、高錳酸鉀(0.537g，3.40mmol)、碳酸氫鈉(0.068g，0.82mmol)和硫酸鎂(0.327g，2.72mmol)于丙酮(60mL)和水(30mL)中的混合物攪拌1.5小時(shí)。在40℃下將混合物再加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫，用1∶1的乙酸乙酯/己烷(200mL)稀釋并進(jìn)行過(guò)濾。分離濾液并且將有機(jī)層用鹽水(3×40mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮得到呈黃色固體狀的5(0.450g，83％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(t，J＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.39(dd，J＝14.3，7.2Hz，2H)，2.86(dd，J＝14.7，7.4Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
步驟d)化物6的制備 在室溫下將5(0.450g，0.88mmol)和4M HCl/二噁烷(2.25mL)于二噁烷(7mL)中的混合物攪拌3小時(shí)，隨后加熱到50℃歷時(shí)1小時(shí)。此后，再加入4M HCl/二噁烷(2.25mL)和二噁烷(10mL)并且在室溫下將混合物再攪拌17小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮到最初體積的一半，隨后用乙醚(50mL)進(jìn)行稀釋。過(guò)濾所得沉淀并用乙醚洗滌得到呈黃色固體狀的6(0.164g，56％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.89(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(s，2H)，4.38-4.36(m，2H)，2.83(dd，J＝14.2，7.0Hz，2H)，1.38-1.33(m，3H)，1.21-1.15(m，3H)。
步驟e)化合物7的制備 將6(0.164g，0.49mmol)和二異丙基乙胺(0.158g，1.23mmol)于二氯甲烷中的混合物冷卻到0℃，隨后加入丁酰氯(0.56ml，0.54mmol)并且在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。此后，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并且用1N HCl水溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，1∶4的乙酸乙酯/己烷)純化得到呈淺黃色固體狀的7(0.154g，85％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-8.00(m，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.37(s，1H)，4.39(dd，J＝14.3，7.2Hz，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.50-1.38(m，3H)，1.28-1.12(m，3H)，1.03-0.96(m，3H)；ESI MS m/z 369[C21H24N2O4+H]+。
步驟f)N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-丁酰胺的制備 室溫下，將7(0.154g，0.42mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(0.206g，1.88mmol)于二噁烷(4.0mL)和乙醇(1.6mL)中的混合物攪拌5分鐘。隨后加入碳酸鈉(0.199g，1.88mmol)于水(4.0mL)中的溶液，將燒瓶浸入85℃的油浴中并且將內(nèi)容物攪拌2小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并進(jìn)行濃縮。用二氯甲烷(50mL)和水(25mL)稀釋所獲得的殘余物。將有機(jī)層分離并且用水(25mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到玻璃狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.120g，67％)。將一部分玻璃狀物(0.050g)用二氯甲烷和己烷濕磨得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.027g)mp 201-205℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.4，1.8Hz，2H)，4.31(dd，J＝14.2，7.1Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.80-2.75(m，2H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI MS m/z 424[C23H29N5O3+H]+。
實(shí)例130 N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-丙酰胺的制備
步驟a)化合物2的制備 將1(0.250g，0.75mmol)和二異丙基乙胺(0.243g，1.88mmol)于二氯甲烷中的混合物冷卻到0℃，隨后加入丙酰氯(0.076g，0.82mmol)并且在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。此后，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并且用1N HCl水溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，1∶4的乙酸乙酯/己烷)純化得到呈黃色固體狀的2(0.238g，89％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.39(dd，J＝14.3，7.2Hz，2H)，2.87(dd，J＝14.8，7.4Hz，2H)，2.42(dd，J＝15.1，7.5Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI MS m/z 355[C20H22N2O4+H]+。
步驟b)N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-丙酰胺的制備 室溫下，將2(0.079g，0.22mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(0.110g，1.01mmol)于二噁烷(2.0mL)和乙醇(0.8mL)中的混合物攪拌5分鐘。隨后加入碳酸鈉(0.107g，1.01mmol)于水(2.0mL)中的溶液，將燒瓶浸入85℃的油浴中并且在85℃下攪拌2小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并進(jìn)行濃縮。用二氯甲烷(50mL)和水(25mL)稀釋所獲得的殘余物。將有機(jī)層分離并且用水(25mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.25的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(0.055g，61％)，由二氯甲烷和己烷使其凝固得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.033g)mp 120-141℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.92(dd，J＝10.5，1.7Hz，2H)，4.28(dd，J＝14.2，7.1Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.75(dd，J＝14.8，7.4Hz，2H)，2.36(dd，J＝15.1，7.6Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)，ESI MS m/z410[C22H27N5O3+H]+。
實(shí)例131 N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺的制備
步驟a)化合物2的制備 將1(0.250g，0.75mmol)和二異丙基乙胺(0.243g，1.88mmol)于二氯甲烷中的混合物冷卻到0℃，隨后加入甲氧基乙酰氯(0.089g，0.82mmol)并且在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。此后，將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并且用1N HCl水溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，1∶4的乙酸乙酯/己烷)純化得到呈黃色固體狀的2(0.260g，94％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(t，J＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，4.40(dd，J＝14.3，7.1Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.52(s，3H)，2.86(dd，J＝14.8，7.4Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI MS m/z 371[C20H22N2O5+H]+。
步驟b)N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺的制備 室溫下，將2(0.087g，0.23mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(0.116g，1.06mmol)于二噁烷(2.0mL)和乙醇(0.8mL)中的混合物攪拌5分鐘。隨后加入碳酸鈉(0.112g，1.06mmol)于水(2.0mL)中的溶液，將燒瓶浸入85℃的油浴中并且在85℃下攪拌2小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并進(jìn)行濃縮。用二氯甲烷(50mL)和水(25mL)稀釋所獲得的殘余物。將有機(jī)層分離并且用水(25mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.25的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(0.065g，66％)，由二氯甲烷和己烷使其凝固得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.042g)mp 95-115℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(t，J＝8.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.1，1.8Hz，2H)，4.29{66，J＝14.3，7.1Hz，2H)，3.98(d，J＝1.6Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.12(s，3H)，2.76 (66，J＝14.8，7.4Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)，ESI MS m＞z 426[C22H27N5O4+H]+。
實(shí)例132 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)2，2，2-三氯-1(1H-吡咯-2-基)乙酮的制備 在氮?dú)夥障?，?jīng)3小時(shí)向三氯乙酰氯(45g，246mmol)的乙醚溶液中逐滴加入吡咯(15.6g，233mmol)的乙醚溶液。在添加過(guò)程中，反應(yīng)的熱量使混合物回流。添加后，將混合物攪拌1小時(shí)。冷卻(5℃)下，緩慢加入碳酸鉀(20g，145mmol)的水溶液。分離各層并且將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，用活性炭處理并且過(guò)濾。在真空中去除溶劑并且將殘余物溶解于己烷中。在冰箱中冷卻深色溶液并且使產(chǎn)物結(jié)晶(38g，77％產(chǎn)率，褐色固體)，1H NMR(400MHZ，DMSOd6)δ6.31-6.33(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，MS m/e(M-H)-209.9。
步驟b)2，2，2-三氯-1(4-碘-1H-吡咯-2-基)乙酮的制備 在氮?dú)夥障拢?jīng)10分鐘向2，2，2-三氯-1(1H-吡咯-2-基)乙酮(21.1g，99.3mmol)和三氟乙酸銀(23.2g，105mmol)于氯仿中的冷(0℃)懸浮液中逐份加入碘(25.4g，100mmol)。使混合物升溫到室溫，且攪拌2小時(shí)。使其濾過(guò)硅藻土并且用氯仿進(jìn)行洗滌。依次用5％Na2S2O5、水、鹽水洗滌有機(jī)相，將其干燥(MgSO4)并過(guò)濾。蒸發(fā)并且用80％己烷/乙醚(80mL)濕磨得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(25.5g，78％產(chǎn)率)，mp 140℃；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.2(m，2H)，7.4(m，1H)，9.5(bs，1H)，MS m/e(M+H)+339。
步驟c)乙基-4-碘-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的制備 在氮?dú)夥障?，?，2，2-三氯-1(4-碘-1H-吡咯-2-基)乙酮(9g，26.6mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入Cs2CO3(17.4g，53.2mmol)并且將其攪拌10分鐘。隨后向其中加入碘乙烷(8.72g，55.86mmol)于DMF(10mL)中的溶液。室溫下將新混合物攪拌20小時(shí)。逐漸完成的TLC樣本表明反應(yīng)完成。在真空中去除DMF并且將殘余物再溶解于飽和NH4Cl∶H2O(1∶1，200mL)溶液的混合物中并且用乙醚進(jìn)行萃取。將合并的乙醚萃取物用5％Na2S2O5洗滌，干燥(MgSO4)并過(guò)濾。蒸發(fā)并且通過(guò)快速色譜法(己烷/乙酸乙酯9.7/0.3)純化得到淺黃色油狀物(7g，89％產(chǎn)率)，1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.3(t，3H)，1.35(t，3H)，4.22(q 2H)，4.3(q，2H)，6.85(s，1H)，7.0(s，1H)，MS m/e(M)+293。
步驟d)1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的制備 使氬輕柔向乙基-4-碘-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4.1g，14mmol)、CuI(0.14g，0.76mmol)、Et3N(40ml，287mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.64g，0.554mmol)于ACN(20mL)中的混合物鼓泡5分鐘。將制備的1-乙炔基-3-甲氧基-苯(2.03g，15.4mmol)于ACN(5mL)中的溶液加入所述混合物中并且在氮?dú)庀率剐禄旌衔锘亓?小時(shí)。將所得褐色反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且在真空中濃縮。將濃縮物用水稀釋并且用乙醚進(jìn)行萃取。將合并的乙醚萃取物用飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并過(guò)濾。蒸發(fā)并且通過(guò)于硅膠上進(jìn)行快速色譜法(己烷/EtOAc 9.7/0.3)純化得到呈黃褐色油狀物的標(biāo)題化合物(3.6g，84％產(chǎn)率)1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.31-1.34(t，3H)，1.38-1.40(t，3H)，3.78(s，3H)，4.25-4.27(q，2H)，4.30-4.33(q，2H)，6.83(m，1H)，6.89(m，1H)，7.06(m，3H)，7.19(m，1H)，MS m/e(M+H)+298.1。
步驟e)1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酰胺的制備 向1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.5g，11.76mmol)于二噁烷(70mL)中的溶液中加入LiOH(2M，35mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3天，且隨后在真空中進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于H2O(30ml)中并且用乙醚進(jìn)行萃取。冷卻下，將水溶液用HCl(3N)酸化并且用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并且由乙醚和己烷進(jìn)行重結(jié)晶得到呈淺黃色固體狀的1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-甲酸中間體(2.55g，79％產(chǎn)率)；mp 129℃；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.26(t，3H)，3.73(s，3H)，4.26-4.28(q，2H)，6.96-6.97(m，2H)，6.99-7.0(m，2H)，7.23-7.24(m，1H)，7.46(s，1H)，12.46(bs，1H)，MS m/e(M-H)-268.1。
將此中間體(2.5g，9.28mmol)用二氯甲烷(70mL)中的草酰氯(4.1mL，46.4mmol)、DMF(2滴)處理并且在室溫下攪拌2小時(shí)，常規(guī)處理后得到1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-甲酰氯(2.7g，9.38mmol)。將1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-甲酰氯(2.7g，9.38mmol)用二氯甲烷(35mL)稀釋，并且經(jīng)5分鐘將其加入所制備的N，O，-二甲基-羥胺鹽酸鹽(4.6g，46.4mmol)和二異丙基-乙胺(13mL，74.3mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液中。4小時(shí)后反應(yīng)完成。在真空中去除溶劑并且將殘余物再溶于飽和NH4Cl∶H2O(1∶1，150mL)溶液混合物中并且用乙醚進(jìn)行萃取。將合并的乙醚萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并進(jìn)行過(guò)濾。蒸發(fā)并且通過(guò)快速色譜法(己烷/乙酸乙酯9/1)純化得到呈淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(2.48g，82％產(chǎn)率)，1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.35-1.37(t，3H)，3.31(s，3H)，3.67(s，3H)，3.78(s，3H)，4.29-4.30(q，2H)，6.83(m，1H)，6.99(m，2H)，7.01(m，2H)，7.19(m，1H)，MSm/e(M+H)+313.1。
步驟f)1-[1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-基]-丙-1-酮的制備 在氮?dú)夥障?，?jīng)10分鐘向1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酰胺(2.48g，7.93mmol)于THF(40ml)中的冷(0℃)溶液中加入EtMgBr溶液(1M THF溶液，16mL)。使混合物升溫到室溫并且攪拌18小時(shí)，隨后將其倒入冰/1N HCl溶液中并且用乙醚進(jìn)行萃取。將合并的乙醚萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)至于。通過(guò)快速色譜法(己烷/乙酸乙酯9.5/0.5)純化所得殘余物得到呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.8g，80％產(chǎn)率)，mp 64℃，1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.35(t，3H)，2.8(q，2H)，3.79(s，3H)，4.35(q 2H)，6.85(m，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.05(m，2H)，7.08(m，1H)，MS m/e(M+H)+282.1。
步驟g)1-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烷-1，2-二酮的制備 向1-[1-乙基-4-(3-甲氧基-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-基]-丙-1-酮(1.8g，6.39mmol)于丙酮中的溶液中加入MgSO4(1g，8.95mmol)，隨后加入NaHCO3(0.32g，3.83mmol)于H2O中的水溶液和KMnO4(2g，12.78mmol)。將懸浮液攪拌20小時(shí)，隨后用H2O和乙醚進(jìn)行稀釋，并且使其濾過(guò)Solka Floc墊。將有機(jī)相分離，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干，得到呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.5g，75％產(chǎn)率)，mp97℃，1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.38(t，3H)，2.83(q，2H)，3.84(s，3H)，4.36(q，2H)，7.18(m，1H)，7.36(m，1H)，7.39(m，1H)，7.47-7.55(m，3H)，MS m/e(M+H)+314.1。
步驟h)2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1-H-吡咯-3-基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備 使用與實(shí)例107步驟b中所述基本相同的程序并且使用1-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烷-1，2-二酮(1.5g，4.78mmol)獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(1.37g，77％產(chǎn)率)，mp 79℃，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)，1.18(t，3H)，2.70(q，2H)，2.93(s，3H)，3.69(s，3H)，4.22(q，2H)，6.55(bs，2H)，6.78(m，1H)，6.9(s，1H)，7.02(m，2H)，7.06(m，1H)，7.19(m，1H)，MS m/e(M+H)+369.2。
步驟i)2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1-H-吡咯-3-基)-5-(3-羥基-苯基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備 將三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，21mL，21.17mmol)逐滴加到2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1-H-吡咯-3-基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(13g，3.52mmol)于CH2Cl2中的冷(-78℃)懸浮液中。使混合物升溫到室溫，攪拌20小時(shí)，并且將其緩慢倒入冷(0℃)乙醚中，緩慢用甲醇處理10分鐘，在0℃下用飽和NaHCO3水溶液將其堿化到pH8并且用CHCl3進(jìn)行萃取。將合并的CHCl3萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干。通過(guò)快速色譜法(乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/三乙胺，5/4.4/0.5/0.1)純化所得殘余物得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.95g，72％產(chǎn)率)，mp101℃，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.99(t，3H)，1.17(t，3H)，2.66-2.68(q，2H)，2.90(s，3H)，4.19-4.21(q，2H)，6.5(bs，2H)，6.55(m，1H)，6.84-6.88(m，3H)，7.01(m，2H)，9.21(bs，1H)，MS m/e(M-H)-1 353.1。
步驟j)2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1-H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備 在氮?dú)夥障拢肅s2CO3(0.15g，0.45mmol)和碘丙烷(0.046g，0.27mmol)處理2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1-H-吡咯-3-基)-5-(3-羥基-苯基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(0.08g，0.225mmol)于DMF(5mL)中的溶液。密封反應(yīng)混合物并且在室溫下攪拌20小時(shí)。在真空中去除溶劑并且將殘余物溶解于CHCl3中并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液。通過(guò)Combi快速色譜法(乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/三乙胺，5/4.4/0.5/0.1)純化所得殘余物得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.04g，45％產(chǎn)率)，mp95℃，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.89-0.99(dt，6H)，1.15(t，3H)，1.64-1.66(m，2H)，2.64-2.68(m，2H)，2.9(s，3H)，3.81(m，2H)，4.20(m，2H)，6.50(bs，2H)，6.72-6.74(m，1H)，6.87(s，1H)，7.0-7.02(m，3H)，7.14(m，1H)，MSm/e(M+H)+397。
實(shí)例133-140 2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1-H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例132步驟j中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)耐榛饣铽@得表XI中所示的化合物，并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XI
實(shí)例141 2-氨基-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-5-噻吩-2-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例132中所述基本相同的程序并且使用3-甲氧基苯基-2-噻吩-2-基乙烷-1，2-二酮作為原材料獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp 79-81℃，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。1HNMR(DMSOd6 300MHz)δ0.9(t，3H)，1.75(m，2H)，2.95(s，3H)，3.9(q，2H)，6.8(b，3H)7.0(m，1H)，7.1(m，3H)，7.2(m，1H)，7.35(m，1H)；MSm/e(M)+330。
實(shí)例142-148 2-氨基-3-甲基-5-(3-烷氧基苯基)-5-噻吩-3-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例109中所述基本相同的程序并且使用原材料1-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩-3-基乙烷-1，2-二酮和所需烷基鹵化物R′X(其中X為Cl、Br或I)獲得表XII中所示的化合物，并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XII
實(shí)例149 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟a)2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備 在氮?dú)夥障?，?-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-甲基-5-(5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮(0.2g，0.51mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.33g，1.02mmol)和碘丙烷(0.12g，0.70mmol)。密封反應(yīng)混合物并且在室溫下攪拌20小時(shí)。在真空中去除DMF，將殘余物再溶于CHCl3中并進(jìn)行過(guò)濾。蒸發(fā)并且通過(guò)Combi快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，9.5/0.4/0.1)純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.16g，72％產(chǎn)率)，mp 260℃，1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ0.73(t，3H)，1.01(t，3H)，1.03(q，2H)，2.66(m，2H)，2.91(s，3H)，4.12(q，2H)，6.6(bs，2H)，6.87(s，1H)，6.98(s，1H)，7.23(m，1H)，7.37(m，1H)，7.45(m，1H)，7.57(m，1H)，MS m/e(M-H)-429.1。
步驟b)2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙酰基-1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備 使用與實(shí)例43步驟e中所述基本相同的程序并且使用2-氟-吡啶-3-基硼酸和2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮作為反應(yīng)物獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp118℃，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.73(t，3H)，0.96(t，3H)，1.54(m，2H)，2.67(m，2H)，2.92(s，3H)，4.13(m，2H)，6.60(bs，2H)，6.92(s，1H)，7.01(s，1H)，7.41(m，3H)，7.53(m，1H)，7.67(m，1H)，7.97(m，1H)，8.19，(m，1H)，m/e(M-H)-1446.2。
實(shí)例150 2-氨基-5-[3-溴苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例149步驟a中所述基本相同的程序并且使用2-氟-1-碘乙烷獲得標(biāo)題化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。1HNMR(DMSOd6 300MHz)δ0.98(s，3H)，2.76(q，2H)，3.9(s，3H)，4.5(s，2H)，4.6(m，2H)，6.65(brs，2H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.2(t，1H)，7.4(m，1H)，7.55(m，1H)，7.6(s，1H)；MS m/e(M+H)+435。
實(shí)例151 2-氨基-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基)苯基]-5-[1-(2-氟-乙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例149步驟b中所述基本相同的程序并且使用2，5-二氟吡啶-3-基硼酸獲得標(biāo)題化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。1HNMR(DMSOd6 300MHz)δ0.98(s，3H)，2.76(q，2H)，3.9(s，3H)，4.45(s，2H)，4.6(m，2H)，6.6(brs，2H)，6.95(s，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.78(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(d，1H)；MS m/e(M+H)+470。
實(shí)例152-182 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-羰基-1-經(jīng)取代-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與上文實(shí)例132和149中所述基本相同的程序獲得表XIII中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XIII
表XIII(續(xù))
實(shí)例183 (5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD，2×25cm柱和己烷中的20％EtOH進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物(A)(5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮，mp114-116℃；MS(ES)m/z 452.1[M+H]；和(B)(5R)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮，mp114-117℃；MS(ES)m/z 452.1[M+H]。
實(shí)例184 4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(A)和4-{(4R)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD，2×25cm柱和己烷中的15％EtOH進(jìn)行的手性HPLC分離4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物(A)4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，mp111-113℃；[α]D25＝-65.6°(c＝1％溶液，MeOH)；MS(APPI)m/z 472[M+H]+；和(B)4-{(4R)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，mp110-114℃；[α]D25＝+68.2°(c＝1％溶液，MeOH)；MS(APPI)m/z 472[M+H]+。
實(shí)例185 (5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-33-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD，2×25cm柱和己烷中的20％EtOH進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物，mp94-97℃；[α]D25＝-68.85°(c＝5.47MG/.7ML，MeOH)；MS(ES)m/z 432.1[M+H]+。
實(shí)例186 4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD，2×25cm柱和己烷中的20％EtOH進(jìn)行的手性HPLC分離4-{2-氨基4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物，mp114-117℃；[α]D25＝-63.2°(c＝1％溶液，MeOH)；MS(APPI)m/z 454[M+H]+。
實(shí)例187 (5S)-5-(5-乙?；?1-乙基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD，2×25cm柱和己烷中的20％EtOH進(jìn)行的手性HPLC分離5-(5-乙酰基-1-乙基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物，mp109-111℃；[α]D25＝-60.6°(c＝8.85MG/.885ML，MeOH)；MS(ES)m/z 418.2[M+H]+。
實(shí)例188 2-氨基-5-[1-乙基-5-(甲基磺?；?-1H-吡咯-3-基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
步驟14-碘-2-甲烷磺酰基-1H-吡咯 在-10℃下，將2-(甲基磺酰基)吡咯(0.3g，2.06mmol)于DMF中的溶液用N-碘代琥珀酰亞胺(0.49g，2.17mmol)處理，在-10℃下攪拌3.5小時(shí)，將其倒入CH2Cl2中，依次用20％Na2CO3和鹽水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并且在真空中濃縮。對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，5％40％EtOAc-己烷作為洗脫劑)得到0.14gm(25％產(chǎn)率)白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，6.93(dd，1H，J＝1.5，2.5Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.5，2.8Hz)。
步驟21-乙基-4-碘-2-甲烷磺?；?1H-吡咯 將4-碘-2-甲烷磺?；?1H-吡咯(0.14g，0.52mmol)于DMF中的溶液用Cs2CO3(0.84g，2.58mmol)和碘乙烷(0.161g，1.03mmol)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并且依次用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且在真空中濃縮。對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，10％-30％EtOAc-己烷作為洗脫劑)得到油狀物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(t，3H，J＝7.3Hz)，3.09(s，3H)，4.26(q，2H，J＝7.3Hz)，6.90(m，1H)，6.95(s，1H)。
步驟34-(3-溴-4-氟-苯乙炔基)-1-乙基-2-甲烷磺?；?1H-吡咯 將1-乙基-4-碘-2-甲烷磺?；?1H-吡咯(0.28g，0.94mmol)于DMF中的溶液用二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(0.033g，0.05mmol)、三苯基膦(0.0054g，0.028mmol)和三乙胺(0.68mL，4.9mmol)處理，用2-溴-4-乙炔基-1-氟苯(0.28g，1.4mmol)于DMF中的溶液逐滴進(jìn)行處理，在室溫下攪拌18小時(shí)，將其倒入EtOAc中并且依次用水和鹽水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且在真空中濃縮。對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，2％-20％EtOAc-己烷作為洗脫劑)得到油狀物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t，3H，J＝7.3Hz)，3.12(s，3H)，4.28(q，2H，J＝7.3Hz)，7.01(d，1H，J＝1.8Hz)，7.07(t，1H，J＝8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝1.8Hz)，7.37(m，1H)，7.66(dd，1H，J＝2.1，6.6Hz)。
步驟41-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(1-乙基-5-甲烷磺?；?1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮 將4-(3-溴-4-氟-苯乙炔基)-1-乙基-2-甲烷磺?；?1H-吡咯(0.35g，0.93mmol)于丙酮中的溶液用NaHCO3(0.047g，0.56mmol)和MgSO4(0.17g，1.4mmol)處理，用KMnO4(0.32g，2.05mmol)和水處理，在室溫下攪拌2小時(shí)并且進(jìn)行過(guò)濾。將濾餅用EtOAC洗滌，干燥整夜并且用EtOAC洗滌兩次。將合并的濾液用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且在真空中濃縮得到0.32gm(86％產(chǎn)率)油狀物。將所述油狀物以原樣用于步驟5中。
步驟52-氨基-5-(4-溴乙基-3-氟-苯基)-5-(1-乙基-5-甲烷磺?；?1H-吡咯-3-基-)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮 將1-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(1-乙基-5-甲烷磺?；?1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.32g，0.79mmol)于二噁烷和EtOH中的溶液用N-甲基胍鹽酸鹽(0.17g，1.6mmol)和Na2CO3(0.18g，1.66mmol)處理，加熱到105℃歷時(shí)18小時(shí)并且在真空中進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于CHCl3中，用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且在減壓下蒸發(fā)至干。對(duì)所述殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，EtOAc和1％-2％MeOH-EtOAc作為洗脫劑)得到固體；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(t，3H，J＝7.3Hz)，3.08(s，3H)，3.10(s，3H)，3.97(brs，2H)，4.21(q，2H，J＝7.3Hz)，6.85(d，1H.J＝2.1Hz)，6.90(d，1H，J＝2.1Hz)，7.06(t，1H，J＝8.5Hz)，7.51(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝2.3，6.6Hz)。
步驟62-氨基-5-[1-乙基-5-(甲基磺?；?-1H-吡咯-3-基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮 將經(jīng)脫氣的二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(0.016g，0.023mmol)、三苯基膦(0.012g，0.046mmol)于2.0mL 50∶50的EtOH-甲苯中的溶液用Na2CO3(0.19g，1.8mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(0.097g，0.69mmol)和2-氨基-5-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(1-乙基-5-甲烷磺?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(0.21g，0.46mmol)于1mL經(jīng)脫氣的50∶50的EtOH-甲苯中的溶液處理，在100℃下攪拌18小時(shí)并且在真空中進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于CHCl3中，用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且在減壓下蒸發(fā)至干。對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，EtOAc和1％-4％MeOH-EtOAc作為洗脫劑)得到呈淺黃色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物0.16gm(74％產(chǎn)率)，mp193-195℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，2.91(s，3H)，3.15(s，3H)，4.21(q，2H，J＝7.2Hz)，6.63(d，1H，J＝2.1Hz)，7.06(d，1H，J＝2.1Hz)，7.27(t，1H，J＝9.3Hz)，7.45(m，1H)，7.63(m，1H)，7.97(m，1H)，8.27(m，1H)；MS(ESI)m/z 474.1([M+H])+；MS(ESI)m/z 472.1([M-H])-。
實(shí)例189-199 4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-雜芳基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯化合物的制備
使用與實(shí)例188步驟6中所述基本相同的程序，并且使用基質(zhì)4-[2-氨基-4-(4-溴-苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯和適當(dāng)?shù)碾s芳基硼酸，獲得表XIV中所示的化合物，并且通過(guò)HNMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XIV
實(shí)例200 2-氨基-5-[5-丙酰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮的制備
步驟a)1-[4-碘-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡咯-2-基]-丙-1-酮的制備 在攪拌下，將1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)-丙-1-酮(3.8g，15.3mmol)、2-碘-1，1，1-三氟乙烷(3.83g，18.3mmol)和Cs2CO3(5.96g，183mmol)于20mL DMF中的混合物加熱到60℃直到反應(yīng)完成(TLC)。隨后將混合物冷卻到室溫并且使其在水(200mL)與乙醚(100mL)之間分配，將乙醚相分離并且用MgSO4干燥。通過(guò)用溶劑EtOAc/己烷(10/90)進(jìn)行的快速色譜法純化產(chǎn)物得到呈油狀物的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物靜置后凝固1.8g(35％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.00(t，3H)，2.79(q，2H)，5.29(q，2H)，7.36(s，1H)，7.39(s，1H)。
步驟b)1-(3-溴-苯基)-2-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡咯-3-基]-乙烷-1，2-二酮的制備 將1-[4-碘-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡咯-2-基)-丙-1-酮(4.8g，0.145mol)、1-溴-3-乙炔基-苯(2.62g，0.145mol)、CuI(137mg，0.725mmol)和Pd(PPh3)4(670mg，0.58mmol)于三乙胺(50ml)和乙腈(20ml)混合物中的混合物加熱到回流歷時(shí)2小時(shí)，隨后冷卻到室溫。在減壓下去除揮發(fā)性溶劑并且使殘余物在乙酸乙酯(50ml)與水(200ml)之間分配。將有機(jī)相用MgSO4干燥并且通過(guò)用EtOAc/己烷(10/90-20/80)作為洗脫劑進(jìn)行的快速色譜法純化得到呈黃色固體狀的炔產(chǎn)物4.6g(82％)。室溫下，將此固體與丙酮(200ml)和水(100ml)混合物中的KMnO4(4.73g，2.5mol)、NaHCO3(604mg，7.2mmol)和MgSO4(2.16g，18mmol)一起攪拌2小時(shí)。用乙醚(2×50ml)萃取混合物得到呈黃色油狀物的產(chǎn)物4.5g(90％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.03(t，3H)，2.92(q，2H)，5.38(q，2H)7.56(t，1H)，7.74(s，1H)，7.92(d，1H)，7.95(d，2H)，8.06(s，1H)，8.12(s，1H)。
步驟c)2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備 將1-(3-溴-苯基)-2-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡咯-3-基]-乙烷-1，2-二酮(4.5g，0.0108mol)、甲基胍(2.36g，0.0216mol)和碳酸鈉(2.28g，0.0216mol)于100ml乙醇中的混合物加熱到回流歷時(shí)3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干并且在硅膠上用洗脫劑EtOAc/乙醇(含2mmol氨)對(duì)殘余物進(jìn)行快速色譜分離得到呈灰白色固體狀的產(chǎn)物3.8g(75％)，mp100-102℃，MS(+)ES 471[M+H]+。
步驟d)2-氨基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備 將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(471mg，1mmol)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(280mg，2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol)、PPh3(26.1mg，0.1mmol)和碳酸鈉(315mg，3mmol)于甲苯/乙醇(50/50)(30ml)混合物中的混合物加熱到110℃歷時(shí)3小時(shí)。使經(jīng)冷卻的混合物在二氯甲烷(50ml)與水(150ml)之間分配，將有機(jī)相分離并且用MgSO4進(jìn)行干燥。通過(guò)用溶劑EtOAc/乙醇(含2.0M氨)(90/10)進(jìn)行的快速色譜法純化產(chǎn)物得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物430mg(89％產(chǎn)率)，mp108-110℃，MS(+)ES 488[M+H]+。
實(shí)例201-208 2-氨基-5-[5-丙酰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(雜芳基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例200中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)慕?jīng)取代溴乙炔基苯和適當(dāng)?shù)碾s芳基硼酸或芳基硼酸來(lái)獲得表XV中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XV
實(shí)例209-212 2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-羰基-1-經(jīng)取代-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例200中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)慕?jīng)取代碘吡咯獲得表XVI中所示的化合物，并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XVI
實(shí)例213 5-[5-乙?；?1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-3-基]-2-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例200中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)慕?jīng)取代碘吡咯和3-羥基苯乙炔獲得呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物，并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
實(shí)例214 3-[(3-{4-[5-乙?；?1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-3-基]-2氨基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}苯氧基)甲基]苯甲酰胺的制備
將5-[5-乙?；?1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-3-基]-2-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮、3-(氯甲基)苯甲酰胺、碘化鈉和碳酸銫于二甲基甲酰胺中的混合物加熱到45℃歷時(shí)16小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并且用水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。通過(guò)使用CN鍵合相制備型柱進(jìn)行的HPLC和通過(guò)以己烷沉淀來(lái)純化所得殘余物，得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
實(shí)例215 5-[5-乙?；?1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-3-基]-2-氨基-3-甲基-5-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例T’中所述基本相同的程序并且使用2-氯-1-乙酰嗎啉獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
實(shí)例216 4-{2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-[3-(苯乙炔基)苯基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-2-甲醛的制備
使用與實(shí)例200中所述基本相同的程序，并且使用4-{2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-2-甲醛和苯乙炔硼酸獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp85-90℃，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
實(shí)例217 2-氨基-5-[1-乙基-5-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
0℃下將4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛于無(wú)水乙醇中的溶液用2當(dāng)量硼氫化鈉處理，使其達(dá)到室溫，用水中止反應(yīng)，并且在減壓下蒸發(fā)至于。將所得殘余物分散于水中并且用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將萃取物合并，用MgSO4干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮。將所得殘余物溶解于0.5M甲醇HCl中，攪拌整夜并且在減壓下蒸發(fā)至干。將所述殘余物溶解于氯仿中，用稀碳酸氫鈉進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮。使用快速色譜法純化所得殘余物并且由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到呈固體狀的標(biāo)題化合物，mp154-157℃，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
實(shí)例218-221 2-氨基-5-[1-乙基-5-(烷氧基甲基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例217中所述基本相同的程序并且使用所需醇R″OH獲得表XVII中所示的化合物，并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XVII
實(shí)例222 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-2-甲醛肟的制備
將4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-2-甲醛于無(wú)水四氫呋喃中的溶液用1.1當(dāng)量羥胺鹽酸鹽處理，升溫到45℃歷時(shí)2小時(shí)并且在真空中進(jìn)行濃縮。將所得殘余物溶解于氯仿中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。通過(guò)HPLC(CN鍵合的固定相，30％到60％的(20％MeOH/二氯甲烷)和己烷梯度)純化此殘余物得到呈白色非晶形固體狀的標(biāo)題化合物，mp119-123℃，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
實(shí)例223 2-氨基-5-[1-乙基-5-(4-羥基苯甲基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
使用與實(shí)例217中所述基本相同的程序并且在步驟2中使用苯酚HCl獲得標(biāo)題化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
實(shí)例224 (5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
在Chiralcel AD，50×5cm(流動(dòng)相100％乙醇)上手性分離2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，[α]25＝-75(1％DMSO)，獲得白色固體狀的S對(duì)映異構(gòu)體標(biāo)題產(chǎn)物A，mp108-110℃，MS(+)ES 488[M+H]+；并且使用流動(dòng)相100％乙醇，[α]25＝+71.8(1％DMSO)，獲得呈白色固體狀的R對(duì)映異構(gòu)體標(biāo)題產(chǎn)物B，mp108-110℃，MS(+)ES 488[M+H]+。
實(shí)例225 4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的制備
步驟a-1)4-(3-溴-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-腈的制備 在本反應(yīng)中使用前用氮?dú)馐苟谆柞０穭×颐撗酢Ｏ?-氰基-4-碘吡咯(2.30g，10.52mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液中加入二氯鈀(II)雙-三苯基膦(185mg)、碘化銅(I)(50mg)且最后加入三乙胺(3.85mL)。攪拌10分鐘后，加入1-溴-3-乙炔基-苯(2.38g，13.15mmol)。在室溫下，于氮?dú)夥障聦⒋嘶旌衔飻嚢枵?。將反?yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且用2％氯化鋰水溶液和5％氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物得到呈黃色固體狀的4-(3-溴-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-腈2.84g，99％產(chǎn)率。
步驟a-2)4-[2-(3-溴苯基)-2-氧代-乙?；鵠-1H-吡咯-2-腈的制備 將4-(3-溴-苯乙炔基)-1H-吡咯-2-腈(2.85g，10.52mmol)的丙酮溶液用硫酸鎂(1.90g，15.78mmol)和碳酸氫鈉(0.53g，6.31mmol)的45℃水溶液處理，迅速用KMnO4(3.74g，23.67mmol)進(jìn)行處理，攪拌15分鐘(TLC(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)表明完全徹底轉(zhuǎn)化)，用EtOAc稀釋并且用水洗滌直到洗滌液呈無(wú)色。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。由溫的乙酸乙酯/己烷將所得殘余物結(jié)晶到一定純度，得到呈黃色結(jié)晶固體狀的4-[2-(3-溴苯基)-2-氧代-乙酰基]-1H-吡咯-2-腈2.68g，84％產(chǎn)率。
步驟b)4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯-2-腈的制備 將4-[2-(3-溴苯基)-2-氧代-乙?；鵠-1H-吡咯-2-腈(2.73g，9.0mmol)和甲基胍鹽酸鹽(1.972g，18.0mmol)于二噁烷/乙醇(40mL/20mL)中的混合物用碳酸鈉(1.91g，18.0mmol)的水溶液處理。將反應(yīng)混合物加熱到80℃歷時(shí)10小時(shí)(TLC表明完全轉(zhuǎn)化成另一種極性物質(zhì))，在真空中濃縮并且將其再溶解于5％甲醇/氯仿中。將所述溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(硅膠，5％甲醇/氯仿作為洗脫劑)純化所得殘余物得到呈米色玻璃狀的4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯-2-腈2.40g(74.5％產(chǎn)率)。
步驟c-1)4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的制備 向4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯-2-腈(0.50g，1.40mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液中加入碳酸銫(0.639g，1.96mmol)和碘甲烷(96μL，1.54mmol)。防止水分的同時(shí)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌整夜，用氯仿稀釋并且用水充分洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，使其濾過(guò)短硅膠柱并且蒸發(fā)得到呈褐色固體狀的所需化合物0.524g(定量產(chǎn)率)。
步驟c-2)4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的制備 在本反應(yīng)中使用前，用氮?dú)馐辜妆?甲醇(1/1)溶劑混合物劇烈脫氧。在100℃的油浴中將4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(173mg，0.465mmol)、碳酸鈉(148mg，1.394mmol)、嘧啶-5-硼酸(86.4mg，0.697mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(27mg，0.023mmol)于甲苯/乙醇(1/1)溶劑混合物(10mL)中的混合物加熱8小時(shí)。TLC(5％甲醇/氯仿)表明完全轉(zhuǎn)化成新的物質(zhì)。通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑并且將殘余物溶解于氯仿中并用水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)HPLC(Luna CN柱，標(biāo)準(zhǔn)流動(dòng)相)純化所得殘余物。由溫的乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到呈純結(jié)晶物質(zhì)形式的標(biāo)題產(chǎn)物，mp214-225℃；MS(ES)m/z 370.1。
實(shí)例226-232 4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-雜芳基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-烷基-1H-吡咯-2-腈化合物的制備
使用與實(shí)例225中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)耐榛饣锖瓦m當(dāng)?shù)碾s芳基硼酸或芳基硼酸來(lái)獲得表XVIII中所示的化合物并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XVIII
實(shí)例233 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛的制備
步驟a)4-[(3-溴苯基)乙炔基]-1H-吡咯-2-甲醛的制備 在環(huán)境溫度下，將4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(0.50g，2.262mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.079g，0.113mmol)于DMF(15mL，用氮?dú)饷摎?0分鐘)中的溶液攪拌15分鐘。隨后加入以下物質(zhì)1-溴-3-乙炔苯(0.61g，3.394mmol)、碘化銅(43mg，0.226)和三乙胺(1.58mL，11.3mmol)。用TLC(4∶1，己烷∶乙酸乙酯)跟蹤反應(yīng)過(guò)程。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并且將有機(jī)物質(zhì)萃取到二氯甲烷中。將有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。在硅膠上使用3∶1己烷∶乙酸乙酯對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離得到呈黃色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物，mp152-156℃；MS(ES)m/z272.0，[M-H]-。
步驟b)4-[(3-溴苯基)(氧代)乙酰基]-1H-吡咯-2-甲醛的制備 向DMSO中加入4-[(3-溴苯基)乙炔基]-1H-吡咯-2-甲醛(1.50g，5.47mmol)和氯化鈀(II)(97mg；0.547mmol)。在140℃下將所得溶液攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且用水進(jìn)行稀釋。將產(chǎn)物萃取到氯仿中并且用MgSO4干燥。在硅膠上使用7∶3的己烷∶乙酸乙酯對(duì)所得固體進(jìn)行色譜分離得到1.21g呈綠色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(72％產(chǎn)率)，mp202-203℃；MS(ES)m/z 304.0，[M-H]-。
步驟c)4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯-2-甲醛的制備 向4-[(3-溴苯基)(氧代)乙?；鵠-1H-吡咯-2-甲醛(0.10g，0.32mmol)和碳酸鈉(0.038g，0.359mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中加入1-甲基胍鹽酸鹽(0.039g，0.359mmol)。85℃下攪拌混合物4小時(shí)。蒸發(fā)乙醇并且將殘余物溶解于氯仿中并且用水洗滌2次。將溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)將熱的飽和乙酸乙酯溶液冷卻來(lái)使產(chǎn)物結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.085g(72％產(chǎn)率)，mp142-151℃；MS(ES)m/z 361.0，[M+H]+。
步驟d)4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛的制備 在DMF(7mL)中溶解4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯-2-甲醛(1.50g，4.15mmol)。向此溶液中加入碳酸銫(1.35g，4.15mmol)和碘乙烷(0.43mL，5.4mmol)，并且在室溫下將混合物攪拌20小時(shí)。將混合物用氯仿稀釋到50mL，用水洗滌2次，用MgSO4干燥，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。在乙酸乙酯中使殘余物結(jié)晶得到呈淺褐色晶體的標(biāo)題產(chǎn)物1.18g(73％產(chǎn)率)，mp194-195℃；MS(ES)m/z387.0，[M-H]-。
步驟e)4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛的制備 用氮?dú)庀蚣妆胶鸵掖嫉?∶1混合物噴氣30分鐘。向溶劑中加入4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛(1.10g，3.04mmol)、2-氟-3-吡啶硼酸(0.69g，4.9mmol)、碳酸鈉(1.03g，9.75mmol)和四[三苯基膦]-鈀(0)(0.53g，0.46mmol)。在回流溫度下將此混合物加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且在CHCl3和水中使殘余物結(jié)晶得到呈灰色晶體的標(biāo)題化合物0.91g(74％產(chǎn)率)，mp198-201℃；MS(ES)m/z 406.2，[M+H]+。
實(shí)例234 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲醛的制備
使用與實(shí)例233中所述基本相同的程序并且使用試劑2-氟碘乙烷獲得標(biāo)題化合物，mp218-221℃；MS(APPI)m/z 424，[M+H]+。
實(shí)例235 2-氨基-5-[5-[(二乙基氨基)甲基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
向玻璃管中加入甲醇(0.5mL)、4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲醛(0.05g，0.12mmol)、二乙胺(43μL，0.41mmol)和1.8mL ZnCl2(0.1M)與NaBH3CN(0.2M)的甲醇溶液。在室溫下攪拌混合物24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解于氯仿中，用0.1N NaOH溶液洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)得到呈非晶形白色固體狀的標(biāo)題化合物0.021g(37％產(chǎn)率)，mp121-140℃；MS(ES)m/z 479.2，[M-H]-。
實(shí)例236-238 2-氨基-5-[5-[(經(jīng)取代氨基)甲基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物的制備
使用與實(shí)例235中所述基本相同的程序并且使用適當(dāng)?shù)陌帆@得表XIX中所示的化合物，并且通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。
表XIX
實(shí)例239 2-氨基-5-[1-乙基-5-(羥甲基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
當(dāng)加入過(guò)量的NaBH4(0.071g，1.88mmol)時(shí)，在環(huán)境溫度下，對(duì)4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛(0.071g，0.25mmol)于THF(20mL)和甲醇(5mL)中的溶液進(jìn)行攪拌。1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解于二氯甲烷中并用水洗滌。將二氯甲烷相用MgSO4干燥，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。由乙酸乙酯和己烷使所得殘余物結(jié)晶以獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp170-172℃；MS(ES)m/z 406.1；[M-H]-。
實(shí)例240 2-氨基-5-[1-乙基-5-(1-羥丙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
對(duì)4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛(0.10g，0.25mmol)于THF(5mL，無(wú)水)中的混合物進(jìn)行攪拌并將其冷卻到-15℃。向其中逐滴加入過(guò)量的EtMgBr(3.1eq，0.25mL 3.0M己烷溶液)。在-15℃下攪拌混合物1小時(shí)。通過(guò)小心加入1.0mL飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷(30mL)稀釋并且用水洗滌來(lái)處理反應(yīng)。將有機(jī)相用MgS04干燥，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上進(jìn)行的色譜法將兩種產(chǎn)物從粗混合物中分離。用氯仿/甲醇混合物以某一梯度(9∶1到7∶3)洗脫柱。分離極性較強(qiáng)的產(chǎn)物并且由乙酸乙酯/己烷使其結(jié)晶，得到呈白色晶體的標(biāo)題產(chǎn)物0.05g(46％產(chǎn)率)，mp115-121℃；MS(ES)m/z 434.2，[M-H]-。
實(shí)例241 4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛O-甲基肟鹽酸鹽的制備
將經(jīng)攪拌的4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛(0.10g，0.25mmo1)于THF(5mL)中的懸浮液加到甲氧基胺鹽酸鹽(0.021g，0.25eq)中?；亓鳒囟认聰嚢杌旌衔?小時(shí)。將混合物冷卻并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷中并且用水進(jìn)行洗滌。將二氯甲烷溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并進(jìn)行蒸發(fā)。由乙酸乙酯和己烷使所得殘余物結(jié)晶得到標(biāo)題化合物0.069g(64％產(chǎn)率)，mp190-193℃；MS(ES)m/z 433.1[M-H]-。
實(shí)例242 (5S)-2-氨基-5-[3-(2，5二氟吡啶-3-基)苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基)苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD，0.46×25cm(柱)和流動(dòng)相8∶2的己烷∶異丙醇(0.1％二乙胺)進(jìn)行的手性HPLC來(lái)分離2-氨基-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基]苯基)-5-[1-(2-氟乙基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.98(s，3H)，2.76(q，2H)，3.9(s，3H)，4.45(s，2H)，4.6(m，2H)，6.6(brs，2H)，6.95(s，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.78(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(d，1H)；MS m/e(M+H)+470；[α]＝-72.2(MeOH中的1％溶液)；和B(5R)異構(gòu)體，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.98(s，3H)，2.76(q，2H)，3.9(s，3H)，4.45(s，2H)，4.6(m，2H)，6.6(brs，2H)，6.95(s，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.78(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(d，1H)；MS m/e(M+H)+470；[α]＝+77.2(MeOH中的1％溶液)。
實(shí)例243 (5S)-2-氨基-5-[5-(環(huán)丙基羰基)-1-乙基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[5-(環(huán)丙基羰基)-1-乙基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD，5×25cm(柱)和流動(dòng)相己烷中的22％EtOH進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-[5-(環(huán)丙基羰基)-1-乙基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.9(m，4H)，1.05(t，3H)，1.1(m.1H)，3.95(s，3H)，4.1(q，2H)，6.6(brs，2H)，7.05(s，1H)，7.1(s，1H)，7.4(m，3H)，7.6(m，1H)，7.7(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M+H)+446；[α]＝-73(MeOH中的1％溶液)；和B(5R)異構(gòu)體，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.9(m，4H)，1.05(t，3H)，1.1(m.1H)，3.95(s，3H)，4.1(q，2H)，6.6(brs，2H)，7.05(s，1H)，7.1(s，1H)，7.4(m，3H)，7.6(m，1H)，7.7(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M+H)+446；[α]＝+70.4(MeOH中的1％溶液)。
實(shí)例244 (5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?3-噻吩基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?3-噻吩基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD，0.46×10cm(柱)和流動(dòng)相100％EtOH與0.1％DEA進(jìn)行的手性HPLC來(lái)分離2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?3-噻吩基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dt，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.61-7.55(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，3.12(s，3H)，2.88(q，J＝7.3Hz，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z 423；[α]＝-78.6(MeOH中的1％溶液)；和B(5R)異構(gòu)體，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dt，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.61-7.55(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，3.12(s，3H)，2.88(q，J＝7.3Hz，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z 423；[α]＝+71.8(MeOH中的1％溶液)。
實(shí)例245 (5R)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(5-丙?；?3-噻吩基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(5-丙?；?3-噻吩基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
通過(guò)使用ChiralcelAD，0.46×10cm(柱)和流動(dòng)相12％IPA與CO2中的DEA進(jìn)行的手性HPLC來(lái)分離2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-(5-丙?；?3-噻吩基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5R)異構(gòu)體，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.98(s，3H)，2.76(q，2H)，3.9(s，3H)，4.45(s，2H)，4.6(m，2H)，6.6(brs，2H)，6.95(s，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.78(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(d，1H)；MS m/e(M+H)+328；[α]＝+74.8(MeOH中的1％溶液)；和B(5S)異構(gòu)體，1H NMR(DMSOd6 300MHz)δ0.98(s，3H)，2.76(q，2H)，3.9(s，3H)，4.45(s，2H)，4.6(m，2H)，6.6(brs，2H)，6.95(s，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.78(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(d，1H)；MS m/e(M+H)+328；[α]＝-76(MeOH中的1％溶液)。
實(shí)例246 (5S)-5-[5-乙酰基-1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-3-基]-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]3甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-5-[5-乙酰基-1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-3-基]-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)手性HPLC分離5-[5-乙酰基-1-(3-氟丙基)-1H-吡咯-3-基]-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，[α]D25＝-64.20°(c＝5.3MG/.7ML，MeOH)；MS(APPI)m/z 452；和B(5R)異構(gòu)體，[α]D25＝+62.87°(c＝5.5MG/.7ML，MeOH)；MS(APPI)m/z 452。
實(shí)例247 4-{(4S)-2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛的制備
通過(guò)手性HPLC分離4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛的外消旋混合物得到標(biāo)產(chǎn)物，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。[α]D25＝-73.0(DMSO中的1％溶液)。
實(shí)例248 (5S)-2-氨基-5-[1-(3-三氟丙基)-5-(2-氧代丙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的制備
通過(guò)手性HPLC分離2-氨基-5-[1-(3-三氟丙基)-5-(2-氧代丙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到呈黃色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp147-150℃，通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。[α]D25＝-78.0(DMSO中的1％溶液)。
實(shí)例249 (5S)-5-(5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-5-(5-乙?；?1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)手性HPLC分離5-(5-乙?；?1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，[α]D25＝-100.0(DMSO中的1％溶液)；MS(APPI)m/z 311；和B(5R)異構(gòu)體，[α]D25＝+90.0(DMSO中的1％溶液)；MS(APPI)m/z 311。
實(shí)例250 (5S)-2-氨基-5-[1-(4-氟丁基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[1-(4-氟丁基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD柱進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-[1-(4-氟丁基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，[α]D25＝-72.2°(c＝1％的MeOH溶液)；B(5R)異構(gòu)體，[α]D25＝+74.0(DMSO中的1％溶液)。通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析鑒別兩種異構(gòu)體。
實(shí)例251 (5S)-2-氨基-5-[1-(環(huán)丙基甲基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[1-(環(huán)丙基甲基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD柱進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-[1-(環(huán)丙基甲基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，[α]D25＝-72.2°(c＝1％的MeOH溶液)；B(5R)異構(gòu)體，[o]D25＝+79.0(DMSO中的1％溶液)。通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析鑒別兩種異構(gòu)體。
實(shí)例252 (5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD柱進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，[α]D25＝-62.50°(c＝1％的MeOH溶液)；B(5R)異構(gòu)體，[α]D25＝+67.0(DMSO中的1％溶液)。通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析鑒別兩種異構(gòu)體。
實(shí)例253 (5S)-2-氨基-5-[1-(2，2-二氟乙基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[1-(2，2-二氟乙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralcel AD柱進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-[1-(2，2-二氟乙基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，[α]D25＝-78.0(DMSO中的1％溶液)；B(5R)異構(gòu)體，[α]D25＝+66.0(DMSO中的1％溶液)。通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析鑒別兩種異構(gòu)體。
實(shí)例254 (A)(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)3，5-二氫-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用ChiralpakAD，0.46×25cm；流動(dòng)相己烷/異丙醇7/3和0.1％DEA且以1.0mL/min流速進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題的對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，mp99℃；[α]D＝-78.4(c 1.0，MeOH)；m/e(M-H)-446.2；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.73(t，3H)，0.96(t，3H)，1.54(m，2H)，2.67(m，2H)，2.92(s，3H)，4.13(m，2H)，6.60(bs，2H)，6.92(s，1H)，7.01(s，1H)，7.41(m，3H)，7.53(m，1H)，7.67(m，1H)，7.97(m，1H)，8.19，(m，1H)；和 B(5R)異構(gòu)體，mp 99℃；[α]D＝+77.1(c 1.0，MeOH)；m/e(M-H)-446.2；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.73(t，3H)，0.96(t，3H)，1.54(m，2H)，2.67(m，2H)，2.92(s，3H)，4.13(m，2H)，6.60(bs，2H)，6.92(s，1H)，7.01(s，1H)，7.41(m，3H)，7.53(m，1H)，7.67(m，1H)，7.97(m，1H)，8.19，(m，1H)。
實(shí)例255 (5S)2-氨基-5-[1-(3-氟丙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)2-氨基-5-[1-(3-氟丙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用Chiralpak AD，0.46×25cm柱；流動(dòng)相己烷/異丙醇7/3和0.1％DEA且以1.0mL/min流速進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-[1-(3-氟丙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題的對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，mp102℃；[α]D＝-63.0(c1.0，MeOH)；m/e(M-H)-464.2；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.97(t，3H)，1.96-1.98(m，2H)，2.68(q，2H)，2.92(s，3H)，4.26(m，3H)，4.38(m，1H)，6.57(bs，2H)，7.02(s，1H)，7.03(s，1H)，7.41-7.42(m，3H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12，(m，1H)；和 B(5R)異構(gòu)體，mp102℃；[α]D＝+76.0(c1.0，MeOH)；m/e(M-H)-446.2；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.97(t，3H)，1.96-1.98(m，2H)，2.68(q，2H)，2.92(s，3H)，4.26(m，3H)，4.38(m，1H)6.57(bs，2H)，7.02(s，1H)，7.03(s，1H)，7.41-7.42(m，3H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12，(m，1H)。
實(shí)例256 (5S)2-氨基-5-[1-(2-氟乙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-35-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)2-氨基-5-[1-(2-氟乙基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)的制備
通過(guò)使用ChiralpakAD，0.46×25cm柱；流動(dòng)相己烷/異丙醇7/3和0.1％DEA且以1.0mL/min流速進(jìn)行的手性HPLC分離2-氨基-5-[1-(2-氟乙基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物得到標(biāo)題的對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，mp110℃；[α]D＝-69.6(c1.0，MeOH)；m/e(M-H)-450.2；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.81(m，1H)，0.95-0.97(t，3H)，1.20(m，1H)，2.70(q，2H)，2.93(s，3H)，4.48-4.55(m，2H)，6.58(bs，2H)，6.99(s，1H)，7.05(s，1H)，7.41-7.43(m，3H)，7.57(m，1H)，7.69(s，1H)，7.98(m，1H)，8.20，(m，1H)；和 B(5R)異構(gòu)體，mp105℃；[α]D＝+82.6(c1.0，MeOH)；m/e(M-H)-450.2；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ0.81(m，1H)，0.95-0.97(t，3H)，1.20(m，1H)，2.70(q，2H)，2.93(s，3H)，4.48-4.55(m，2H)，6.58(bs，2H)，6.99(s，1H)，7.05(s，1H)，7.41-7.43(m，3H)，7.57(m，1H)，7.69(s，1H)，7.98(m，1H)，8.20，(m，1H)。
實(shí)例257 4-((4S)-2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(A)和4-((4R)-2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B)的制備
通過(guò)手性HPLC分離4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，mp174-176℃；[α]D＝-68.00(c1.0，MeOH)；和 B(5R)異構(gòu)體，mp174-176℃；[α]D＝+60.2(c1.0，MeOH)。通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析鑒別兩種異構(gòu)體。
實(shí)例258 4-[(4S)-2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(A)和4-[(4S)-2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B)的制備
通過(guò)手性HPLC分離4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的外消旋混合物得到標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物A(5S)異構(gòu)體，mp128-131℃；[α]D＝-65.00(c1.0，MeOH)；和 B(5R)異構(gòu)體，mp128-131℃；[α]D＝+73.20(c1.0，MeOH)。通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析鑒別兩種異構(gòu)體。
實(shí)例259 測(cè)試化合物的BACE-1結(jié)合親和力評(píng)估 熒光動(dòng)力學(xué)分析 最終分析條件10nM人類BACE1(或10nM鼠科BACE1、1.5nM人類BACE2)、25μM底物(WABC-6，MW1549.6，來(lái)自AnaSpec)，緩沖液50mM乙酸鈉(pH4.5)，0.05％CHAPS、25％PBS，室溫。乙酸鈉來(lái)自Aldrich，目錄號(hào)24，124-5；CHAPS來(lái)自Research Organics，目錄號(hào)1304C 1X；PBS來(lái)自Mediatech(Cellgro)，目錄號(hào)21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa來(lái)自AnaSpec，肽名稱WABC-6。
儲(chǔ)備底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)濃度的測(cè)定使用所述肽重量和MW在DMSO中制得約25mM的儲(chǔ)備溶液，并且在1×PBS中稀釋到約25μM(1∶1000)。通過(guò)在354nm下的吸光度使用18172M-1cm-1的消光系數(shù)來(lái)測(cè)定濃度，對(duì)儲(chǔ)備底物的濃度進(jìn)行校正，并且將所述底物儲(chǔ)備液分?jǐn)?shù)份等分試樣儲(chǔ)存于-80℃下。
[底物儲(chǔ)備液]＝ABS354nm×106/18172(以mM為單位) 自TACE肽底物修改消光系數(shù)ε354nm，所述底物具有相同的猝滅劑-熒光團(tuán)對(duì)(quencher-fluorophore pair)。
儲(chǔ)備酶濃度的測(cè)定各種酶的儲(chǔ)備濃度是通過(guò)在280nm下的吸光度使用64150M-1cm-1(對(duì)于hBACE1和MuBACE1來(lái)說(shuō))、62870M-1cm-1(對(duì)于hBACE2來(lái)說(shuō))的ε在pH約6的6M鹽酸胍(來(lái)自Research Organics，目錄號(hào)5134G-2)中測(cè)定。各種酶的消光系數(shù)ε280nm是根據(jù)已知氨基酸組成和已公開(kāi)的Trp(5.69M-1cm-1)和Tyr(1.28M-1cm-1)殘基的消光系數(shù)(Anal.Biochem.182，319-326)計(jì)算。
稀釋和混合步驟總反應(yīng)體積100μL 制備于緩沖劑A(66.7mM乙酸鈉pH4.5、0.0667％CHAPS)中的2×抑制劑稀釋液， 制備于緩沖劑A(66.7mM乙酸鈉pH4.5、0.0667％CHAPS)中的4×酶稀釋液， 制備于1×PBS中的100μM底物稀釋液；并且 將50μL 2×抑制劑、25μL 100μM底物加到96孔培養(yǎng)板(來(lái)自DYNEXTechnologies，VWR#11311-046)的各個(gè)孔中，隨后立即加入25μL4×酶(加到抑制劑和底物混合物中)，并且起始熒光讀數(shù)。
熒光讀數(shù)在室溫下，每40秒取得λex320nm和λem420nm的讀數(shù)，歷時(shí)30分鐘，并且測(cè)定底物裂解速率(vi)的直線斜率。
抑制％的計(jì)算抑制％＝100×(1-vi/vo) vi存在抑制劑時(shí)的底物裂解速率 vo不存在抑制劑時(shí)的底物裂解速率 IC50測(cè)定 抑制％＝((B×IC50n)+(100×Ion))/(IC50n+Ion) (39號(hào)模型來(lái)自Excel中的LSW Tool Bar，其中B為酶對(duì)照品的抑制％，其應(yīng)接近0)。以抑制％對(duì)抑制劑濃度(Io)作圖并且將數(shù)據(jù)與上述等式擬合以獲得各化合物的IC50值和Hill數(shù)(n)。優(yōu)選測(cè)試至少10種不同的抑制劑濃度。
結(jié)果如表XX所示。
表XX中， A＝0.01μM-0.10μM B＝0.11μM-1.00μM C＝＞1.00μM 表XX
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物
其中W為CO、CS或CH2；
X為N、NR、NO、S、SOm、O或CR9；
Y為N、NR、NO、S、SOm、O或CR10；
Z為C、N、NR、NO、S、SOm、O、CR11或CR11R12，條件是X、Y或Z中至少一個(gè)必須為N、NR、NO、S、SOm或O；
m為1或2；
R為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；
R1和R2各自獨(dú)立地為H、COR14、CO2R15或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基；
R3為H、OR13或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；
R4、R5、R9和R10各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、OR14、CO2R15、COR16、NR17R18、SOPNR19R20或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；
R6和R8各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、OR21、NR22R23或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，其各自視情況經(jīng)取代；
R7為H、鹵素、NO2、CN、OR24、NR25R26或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R24、R27、R28和R29各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或芳基，其各自視情況經(jīng)取代；
R17、R18、R19、R20、R22、R23、R25、R26、R30、R31、R32和R33各自獨(dú)立地為H、COR34、SOpR35或C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或R17、R18，或R19、R20，或R22、R23，或R25、R26，或R30、R31，或R32、R33可與其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的額外雜原子的視情況經(jīng)取代的5元到7元環(huán)；
R34為H或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；且
R35為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經(jīng)取代；或
其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為CO；X為CR9；Y為CR10且Z為NR或S。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為CO；X為N；Y為NR且Z為C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R為H或C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4為CN或COR16。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7為苯基或雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1和R2為H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下物質(zhì)
(5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙酰基-1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙酰基-1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-噻吩-2-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-噻吩-3-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2′，5′-二氟-1，1-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-噻吩-2-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(2′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-噻吩-3-基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-3.5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(5-丁基噻吩-2-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[(4S)-2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[(4R)-2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸異丙酯；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{(4R)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[4-乙氧基-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-[2-氨基-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸異丙酯；
N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-丁酰胺；
N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-丙酰胺；
N-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-(3-丙氧基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑4-酮；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-[3-(戊氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁氧基苯基)-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-5-(3-異丁氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
4-{3-[2-氨基-4-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-H-咪唑-4-基]苯氧基}丁腈；
2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-5-丙?；?1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1-(3-氟丙基)-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?1-丙基-1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-(5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
5-(5-乙酰基-1-乙基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{(4R)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-N，1-二乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-N-丁基-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-異丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-N-環(huán)戊基-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
2-氨基-5-[1-乙基-5-(哌啶-1-基羰基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1-乙基-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N，N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-N-(4-氟苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(5S)-2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
4-{(4S)-2-氨基-4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
(5S)-5-(5-乙?；?1-乙基-1H-吡咯-3-基)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1-乙基-5-(甲基磺?；?-1H-吡咯-3-基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[3-(-2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[3-(-6-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[2-氨基-4-(2′，5′-二氟聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[2-氨基4-(3′，5′-二氟聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[2-氨基-4-(3′-氰基聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[2-氨基-4-(5′-氰基-2′-氟聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[2-氨基-4-(3′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-[3′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-3-基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[2-氨基-1-(3′，4′-二氟聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{2-氨基-4-[3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；
4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-腈；
4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-丙基-1H-吡咯-2-腈；
4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；
4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-腈；
4-[2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-丙基-1H-吡咯-2-腈；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-丙基-1H-吡咯-2-腈；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-腈；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-丙基-1H-吡咯-2-腈；
5-(5-乙?；?1H-吡咯-3-基)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛；
4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯-2-甲醛；
4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛；
4-[2-氨基-4-(3-溴苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲醛；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-2-甲醛；
2-氨基-5-[5-[(二乙基氨基)甲基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{1-(2-氟乙基)-5-[(異丙基氨基)甲基]-1H-吡咯-3-基}-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1-(2-氟乙基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[1-乙基-5-(1-羥丙基)-1H-吡咯-3-基]-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
4-{2-氨基-4-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛O-甲基肟鹽酸鹽；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(1-乙基-5-丙?；?1H-吡咯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(1-乙基-5-丙酰基-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3.5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3′，5′-二氟聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3′-氯聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-[5-丙酰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
3′-{2-氨基-1-甲基-5-氧代-4-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基}聯(lián)苯-3-腈；
2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[5-丙?；?1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；
其互變異構(gòu)體；
其立體異構(gòu)體；和
其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種用于治療有需要的患者的與過(guò)度β分泌酶(BACE)活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥選自由以下疾病或病癥組成的群組阿茲海默氏病(Alzheimer′s disease)、認(rèn)知功能障礙、唐氏綜合癥(Down′sSyndrome)、遺傳性腦出血伴Dutch型淀粉樣變性病(Hereditary Cerebral Hemorrhagewith Amyloidosis of the Dutch-type，HCHWA-D)、認(rèn)知功能減退、老年性癡呆、腦淀粉樣血管病和神經(jīng)變性病癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥是以β淀粉樣沉積物或神經(jīng)原纖維纏結(jié)的產(chǎn)生為特征。
13.一種用于調(diào)節(jié)BACE的活性的方法，其包含使所述BACE的受體與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
14.一種用于治療有需要的患者的阿茲海默氏病的方法，其包含向所述患者提供有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式I的2-氨基-5-雜芳基-5-苯基咪唑酮化合物。本發(fā)明還提供使用所述化合物抑制β分泌酶(BACE)和治療β淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。
文檔編號(hào)C07D401/14GK101213188SQ200680023587
公開(kāi)日2008年7月2日 申請(qǐng)日期2006年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日
發(fā)明者邁克爾·索蒂里奧斯·馬拉馬斯, 平 周, 威廉·弗洛伊德·福貝爾, 威廉·羅納德·索爾維比萊, 伊萬(wàn)·蘇萬(wàn)迪·古納萬(wàn), 詹姆斯·約瑟夫·艾爾代伊, 嚴(yán)殷發(fā), 帕特里克·邁克爾·安德烈, 多米尼克·安東尼·夸利亞托 申請(qǐng)人:惠氏公司