專利名稱：：以吡啶衍生物為有效成分的放射線治療增強(qiáng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種放射線治療增強(qiáng)劑，該放射線治療增強(qiáng)劑與癌放射線療法并用，能夠降低放射線量，也能夠減輕副作用。
背景技術(shù)：
：—直以來(lái)，癌(惡性腫瘤)的治療使用外科療法、化學(xué)療法、免疫療法、溫?zé)岑煼ê头派渚€療法。對(duì)于進(jìn)展到瓜IV期的胃癌、結(jié)腸-直腸癌、胰腺癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌和乳腺癌等各種癌，大多進(jìn)行放射線治療，但在單獨(dú)使用放射線(目前臨床上的總放射線量為4060Gy)的治療中，由于血液系統(tǒng)毒性和口渴等消化系統(tǒng)副作用，難以長(zhǎng)期實(shí)施，因此，臨床效果(抗腫癇效果)并不充分。為了得到高的抗腫癇效果，鼓近采納了通過(guò)并用化學(xué)療法藥劑和放射線而產(chǎn)生的化學(xué)放射線療法作為標(biāo)準(zhǔn)的治療之一，據(jù)說(shuō)相比于單獨(dú)使用放射線或單獨(dú)使用化學(xué)療法，治療效果良好(非專利文獻(xiàn)1)。例如，公開(kāi)了對(duì)頭頸部癌并用卡鉑/氟尿嘧啶和放射線(非專利文獻(xiàn)2)及并用順鉑和放射線(非專利文獻(xiàn)3);對(duì)食道癌并用氟尿嘧據(jù)/順鉑和放射線(非專利文獻(xiàn)4);對(duì)胰腺癌并用氟尿嘧啶和放射線(非專利文獻(xiàn)5);對(duì)非小細(xì)胞肺癌并用順鉑/長(zhǎng)春堿和放射線(非專利文獻(xiàn)6),相比于單獨(dú)使用放射線治療，有意義地延長(zhǎng)了生存時(shí)間。另外，報(bào)告了在直腸癌中，在手術(shù)后實(shí)施了化放療(diemoradiotherapy)的患者比不實(shí)施的患者的復(fù)發(fā)率低，而且生存時(shí)間也長(zhǎng)(非專利文獻(xiàn)7)。但是，以往的化學(xué)療法藥劑和放射線療法的并用，由于化學(xué)療法藥劑本身也有副作用，結(jié)果存在有不得不中斷醫(yī)療行為的情況。另外，對(duì)于減輕副作用的效果，也得不到能夠充分滿意的效果。關(guān)于使放射線量降低、副作用減輕，而不降低由放射線治療產(chǎn)生的治療效果的放射線增敏劑，進(jìn)行了各種嘗試。例如，作為放射線增敏劑，已知有某種硝基咪唑衍生物，開(kāi)發(fā)了米索硝唑和依他硝唑等化合物，但由于采用能夠得到增敏活性的用量時(shí)，神經(jīng)毒性過(guò)強(qiáng)等，尚未達(dá)到實(shí)用。在放射線抵抗性腫瘤的治療中，希望并用增強(qiáng)放射線敏感性的藥劑，但已報(bào)告的多數(shù)放射線治療增強(qiáng)劑(放射線增敏劑等)由于神經(jīng)毒性而在開(kāi)發(fā)上存在問(wèn)題。非專禾!i文獻(xiàn)1:InternationalJournalofClinicalOncology,Vol.9，No.6:(2004):4144卯非專利文獻(xiàn)2:Calaisetal.,J.Natl.CancerInst91(1999):2081-2086非專利文獻(xiàn)3:JeremicB，etal.,J.CHn.Oncol.18(2000):1458-1464非專利文獻(xiàn)4:Al-SarrafM，etal.,J.Clin.Oncol.15(1997):277-284非專利文獻(xiàn)5:Moerte，etai.,Cancer48(1981):170547!0非專利文獻(xiàn)6:SauseW,etai.，Chest117(2000):358-364非專利文獻(xiàn)7:TveitKM,etal.,Br.J.Cancer84(1997):11304135
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供一種放射線治療增強(qiáng)劑，該放射線治療增強(qiáng)劑與癌放射線療法并用，能夠減少放射線量，并且能夠減輕副作用。因此，本發(fā)明的發(fā)明人研究了各利i物質(zhì)對(duì)放射線治療的增強(qiáng)作用，發(fā)現(xiàn)在抗腫瘤劑中作為抗腫瘤活性增強(qiáng)劑已知的下述通式(1)所示的吡啶衍生物具有優(yōu)異的放射線治療增強(qiáng)作用，通過(guò)與放射線療法并用，能夠減少放射線量，而且也能夠減輕副作用，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種以通式(1)所示的吡啶衍生物為有效成分的放射線治療增強(qiáng)劑。(式中，R1、&和議4相同或不同，表示氫原子、羥基或被保護(hù)的羥基(其中，除去R、le和W均為氫原子的情況)；f表示鹵原子、氨基、羧基、氨基甲?；?、氰基、硝基、具有碳原子數(shù)16的烷基、碳原子數(shù)26的烯基或碳原子數(shù)16的烷氧基的羰基。)另外，本發(fā)明提供一種癌放射線療法，其特征在于，并用上述放射線治療增強(qiáng)劑和放射線。本發(fā)明還提供上述通式(1)所示的吡啶衍生物在放射線治療增強(qiáng)劑制造中的使用。發(fā)明的效果如果將本發(fā)明的放射線治療增強(qiáng)劑與放射線療法并用，就能夠以更少的放射線量得到優(yōu)異的癌治療效果，并且還能夠減輕副作用，因此，使長(zhǎng)期且有效的癌治療成為可能。圖l是表示在試驗(yàn)例1中，相對(duì)于開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積的腫瘤體積比(RektiveTumorVolume)的圖。圖2是表示在試驗(yàn)例3中，放射線單獨(dú)組的大腿部皮膚狀態(tài)的照片(第14曰)。圖3是表示在試驗(yàn)例3中，CDHP和放射線并用組的大腿部皮膚狀態(tài)的照片(第14曰)。圖4是表示在試驗(yàn)例3中，對(duì)照組的大腿部皮膚狀態(tài)的照片(第14日)。具體實(shí)施方式在本發(fā)明的放射線治療增強(qiáng)劑中可以使用的吡啶衍生物(1)中，在R1、W和W中的所謂被保護(hù)的羥基指的是在包括人在內(nèi)的喃乳動(dòng)物的血液和組織內(nèi)容易發(fā)生水解而釋放出對(duì)應(yīng)的羥基化合物的被保護(hù)的羥基，通常，常知的羥基形成為被保護(hù)的酯即可，例如，可以列舉酰氧基，例如，可以列舉碳原子數(shù)120的烷酰氧基、芳基碳酰氧基、雜芳基碳酰氧基等。更具體而言，可以列舉乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、特戊酰氧基、十二烷酰氧基、十四烷酰氧基、十六烷酰氧基、十八烷酰氧基、苯酰氧基、萘酰氧基、甲苯酰氧基、2—呋喃甲酰氧基、3—呋喃甲酰氧基、2—噻吩甲酰氧基、3—噻吩甲酰氧基、煙酰氧基、異煙酰氧基等。作為RS所示的鹵原子，可以列舉氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。作為碳原子數(shù)16的烷基可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)16的烷基。作為碳原子數(shù)26的烯基可以列舉乙烯基、烯丙基、2—丁烯基、3—丁烯基、l一甲基烯丙基、2—戊烯基、2—己烯基等碳原子數(shù)26的烯基。作為具有碳原子數(shù)16的烷氧基的羰基，可以例示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等具有直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)16的烷氧基的羰基。在通式(1)中，優(yōu)選R1、RZ和W中的任意2個(gè)為羥基或被保護(hù)的羥基，剩余的為氫原子。具體而言，優(yōu)選R'和W相同或不同，為羥基或被保護(hù)的羥基，W為氫原子的情況；或Ri和W相同或不同，為羥基或被保護(hù)的羥基，W為氫原子的情況。其中，優(yōu)選R，和f為羥基，114為氫原子的情況；或W和I^為羥基，f為氫原子的情況。作為R3,更優(yōu)選為鹵原子或氰基，特別優(yōu)選為氯原子或氰基。在式(1)的化合物中，優(yōu)選R'和W為羥基、RS為氯原子、W為氫原子的化合物，即，優(yōu)選5-氯-2,4-二羥基吡啶(CDHP)。另外，優(yōu)選W和W為羥基、RS為氰基、f為氫原子的化合物，即，優(yōu)選3-氰基-2，6-二羥基吡啶(CNDP)。式(1)的化合物，能夠通過(guò)例如日本專利特開(kāi)昭62—155215號(hào)公報(bào)記載的方法制造。已知式(1)的化合物通過(guò)選擇性地拮抗抑制在肝臟中分布豐富的5—FU分解代謝酶二氫嘧啶脫氫酶(DPD)，提高替加氟、5-FU等5—FU類抗腫瘤劑在機(jī)體內(nèi)的濃度，作為其結(jié)果，具有增強(qiáng)5—FU類抗腫瘤劑的抗腫瘤效果的作用。但是，關(guān)于式(1)的化合物對(duì)放射線治療究竟表現(xiàn)出怎樣的作用卻是完全未知的。如果將式U)的化合物給藥與放射線治療并用，相比于單獨(dú)采用放射線治療時(shí)，由放射線帶來(lái)的癌治療效果被顯著地增強(qiáng)。因此，式(1)的化合物作為放射線治療增強(qiáng)劑是有用的。另外，由于放射線治療效果被增強(qiáng)的結(jié)果使得能夠以更少的放射線量得到充分的癌治療效果，因此，式(1)的化合物也作為癌治療中的放射線量減少劑而發(fā)揮作用。而且，在以往，如果連續(xù)進(jìn)行高用量的放射線治療，則會(huì)產(chǎn)生血液毒性、消化器官毒性、食欲不振、倦怠感、體重減輕等副作用，因此存在有不能長(zhǎng)期治療的情況，但是，如果并用式(l)的化合物和放射線療法，就能夠減少放射線量，也能夠減輕副作用，因此，使更長(zhǎng)期的放射線治療成為可能，作為結(jié)果，癌治療效果得到提高i另外,在實(shí)施放射線治療時(shí)，照射了放射線的部位的皮膚呈現(xiàn)嚴(yán)重的皮炎，發(fā)生發(fā)紅、干燥、皮膚剝離、水皰、糜爛等皮膚損傷，此后發(fā)生色素沉著和關(guān)節(jié)攣縮、手足浮腫等，但通過(guò)并用式u)的化合物，就能夠預(yù)防或減輕由放射線引起的皮膚副作用。因此，式(1)的化合物作為由放射線引起的副作用的預(yù)防劑或減輕劑，特別是作為由放射線引起的皮膚副作用的預(yù)防劑或減輕劑也是有用的。另外，在本說(shuō)明書中使用的所謂"放射線治療增強(qiáng)劑"，指的是不限于任何作用機(jī)理而增強(qiáng)(提高)放射線敏感性的藥劑(也稱為放射線敏感性增強(qiáng)劑、放射線增敏劑或放射線致敏劑)。另外，在本發(fā)明中要實(shí)施的放射線療法，能夠按照該
技術(shù)領(lǐng)域：
中通常使用的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法實(shí)施。例如，上述放射線療法包含銫、銥、碘或鈷照射。放射線療法既可以全身照射(對(duì)急性白血病、惡性淋巴瘤、部分實(shí)體癌)，也可以對(duì)腫瘤所在部位、組織(對(duì)實(shí)體癌，在腹部、肺、肝臟、淋巴節(jié)、頭部等)進(jìn)行局部照射。典型的放射線療法以1日23分鐘，分2530次(約56周時(shí)間)進(jìn)行。本發(fā)明的放射線治療增強(qiáng)劑，在原來(lái)放射線敏感性不高的惡性腫瘤或因放射線治療而獲得放射線耐性的惡性腫瘤的放射線療法中，能夠作為輔助劑并用。另外，本發(fā)明的放射線治療增強(qiáng)劑通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射線敏感性，能夠減少在治療中適用的放射線量(例如減少為以往的l/2l/3的量)。因此，能夠減輕在放射線療法中必麵伴有的由放射線損傷引起的副作用(例如口腔炎、骨髓損傷、放射線潰瘍、放射線肺炎、皮膚損傷等)。還由于能夠?qū)⒅委煏r(shí)間(暴露時(shí)間)比在通常的方法中規(guī)定的時(shí)間更加延長(zhǎng)(例如，延長(zhǎng)1.52倍左右)，因此能夠得到優(yōu)異的抗腫瘤效果。本發(fā)明的放射線治療增強(qiáng)劑是在放射線治療時(shí)進(jìn)行給藥'的增強(qiáng)劑，在放射線治療前或后進(jìn)行給藥。另外，本發(fā)明的放射線治療增強(qiáng)劑，如上所述，增強(qiáng)放射線治療效果，因此可以和其它的抗腫瘤劑并用。作為這樣的抗腫瘤劑，可以列舉鉑類藥劑、紫杉烷類藥劑、長(zhǎng)春花生物堿類藥劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、代謝拮抗劑、烷基化劑等。更具體而言，可以列舉順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、泰素、泰索帝、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)舂堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、鹽酸依立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、替加氣、吉西他濱、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、力比泰、環(huán)磷酰胺、阿霉素、絲裂霉素等中的1種或2種以上。另外，并用該抗腫瘤劑時(shí)，考慮患者的年齡、性別、癥狀和副作用的程度、配伍禁忌等而并用。本發(fā)明的放射線治療增強(qiáng)劑能夠使用藥學(xué)上可接受的載體，例如填充劑、增量劑、粘合劑、保濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、賦形劑等，制成通常的醫(yī)藥制劑形態(tài)。作為該醫(yī)藥制劑，可以列舉片劑、丸劑、散劑、液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液劑、混懸劑等)、軟膏劑等。在成形為片劑的形態(tài)時(shí)，例如，可以使用乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等崩解劑；白糖、硬脂精、可可脂、氫化油等崩解抑制劑；季銨堿、十二烷基硫酸鈉等吸收促進(jìn)劑甘油、淀粉等保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土、膠體狀硅酸等吸附劑，精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等潤(rùn)滑劑等。根據(jù)需要，可以將片劑制成包有通常的包衣的片劑，例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶片、薄膜衣片或者雙層片、多層片。在成形為丸劑的形態(tài)時(shí)，例如，可以使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等粘合劑；昆布多糖粉、瓊脂粉等崩解劑等。在成形為栓劑的形態(tài)時(shí)，例如，可以使用聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯類、明膠、半合成的甘油酯等。膠囊劑是按照常規(guī)方法，通常將有效成分化合物與上述例示的各種載體混合，充填在硬明膠膠囊、軟膠囊等中而調(diào)制。當(dāng)調(diào)制為注射劑時(shí)，優(yōu)選將液劑、乳劑和混懸劑滅菌，且與血液等滲，在成形為這樣的形態(tài)時(shí)，作為稀釋劑，可以廣泛使用公知的稀釋劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、聚乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類等。另外，此時(shí)，為了調(diào)制等滲性溶液，可以在醫(yī)藥制劑中含有充分量的食鹽、葡萄糖或甘油，還可以添加通常的助溶劑、緩沖劑、安撫劑等。根據(jù)需要，在醫(yī)藥制劑中還可以含有著色劑、保存劑、香料、芳香劑、甜味劑等或其它藥品。在成形為糊劑、乳膏和凝膠劑的形態(tài)時(shí)，作為稀釋劑，可以使用例如白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、膨潤(rùn)土等。上述醫(yī)藥制劑中含有的式(1)的化合物量沒(méi)有特別的限定，能夠在廣泛的范圍適當(dāng)選擇，通常，以醫(yī)藥制劑中的170質(zhì)量％為佳。上述醫(yī)藥制劑的給藥方法沒(méi)有特別的限制，根據(jù)各種制劑形態(tài)、患者的年齡、性別和其它條件、疾患的程度等決定。例如，作為片劑、丸劑、液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑和膠囊劑，特別優(yōu)選口服給藥。上述醫(yī)藥制劑的給藥量，根據(jù)用法、患者的年齡、性別和其它條件、疾患的程度等適當(dāng)決定，通常，在口服給藥時(shí)，作為有效成分的式(！)的化合物量，為每日每lkg體重0.05100mg左右，優(yōu)選0.150mg左右，該制劑可以1曰分14次給藥。通過(guò)并用本發(fā)明的放射線治療增強(qiáng)劑和放射線療法，能夠提供優(yōu)異的癌治療方法?？梢允褂迷撝委煼椒ǖ哪[瘤沒(méi)有特別的限制。特別適合于放射線敏感性高的癌，但即使為敏感性低的癌，由于本發(fā)明的增強(qiáng)劑能夠提高放射線敏感性，因此也能夠期待提高放射線治療效果。例如，可以列舉頭頸部癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肝癌、膽囊膽管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、宮頸癌、腦腫瘤、惡性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、髓母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、維爾姆斯(Wilms)腫瘤、何杰金氏(Hodgkins)病、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、胸腺瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、尤因(Ewing)瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、唾液腺癌、畸胎瘤、惡性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、骨肉瘤等，優(yōu)選頭頸部癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌，更優(yōu)選頭頸部癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等治愈切除困難的癌種，特別優(yōu)選肺癌、胰腺癌。實(shí)施例以下，列舉試驗(yàn)例和比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于此。試驗(yàn)例l(a)被檢液的調(diào)制將5-氯-2,4-二羥基吡啶(以下略為CDHP)懸浮在0.5%(W/V)的羥丙基甲基纖維素(以下略為HPMC)溶液中，使其濃度為0.25mg/mL和2.5mg/mL,在室溫下以攪拌器攪拌約10分鐘后，在冰冷下超聲波處理約5分鐘，得到2.5mg/kg/日和25mg/kg/日的CDHP藥液。(b)放射線(X線)照射的方法使用日立Medkal社生產(chǎn)的MBR-1S05R2型放射線照射裝置，設(shè)定照射條件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy,對(duì)移植在小鼠右大腿部的人胂瘤株進(jìn)行局部照射。作為照射的方法，為了避免全身照射，將小鼠放入以鉛制成的儲(chǔ)存箱內(nèi)，只將右腿暴露在放射線下。(c)試驗(yàn):將事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-ll)摘出，在生理鹽水中以剪刀剪碎為約2mm見(jiàn)方的碎片，使用移植針將該碎片皮下移植到出生后56周齡的BALB/eA-nu小鼠的右大腿部，節(jié)少飼養(yǎng)12周后，設(shè)定對(duì)照組、放射線單獨(dú)組、藥劑單獨(dú)組和藥劑與放射線并用組，使各組U組6只)的腫瘤體積、標(biāo)準(zhǔn)差(S.D.)都盡可能均等，然后開(kāi)始藥劑給藥和放射線照射。藥劑給藥組以1日1次的比例，使用口服給藥用探子將上述CDHP藥劑分別以每10g體重0.1mL的比例在14日期間連續(xù)每日進(jìn)行口服給藥。放射線照射組在試驗(yàn)開(kāi)始的第1日和第8日，在將CDHP藥液給藥后的約1小時(shí)內(nèi)，以上述方法照射2Gy和5Gy。對(duì)照組(非放射線照射、非藥劑給藥組)和放射線照射單獨(dú)組的帶癌小鼠按照同樣的方法，在14日期間僅口服給藥0.5MHPMC液。以下述的數(shù)學(xué)式1求出各組的各小鼠的腫瘤體積，分別算出在治療實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前、第3日、第5日、第8日(l周后)、第11日、給藥結(jié)束后的第15日(2周后)、第18日、第22日(3周后)、第25日、第29曰(4周后)的腫瘤體積，求出相對(duì)于開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積的腫瘤體積比(RelativeTumorVolume;RTV),將各組的平均RTV和標(biāo)準(zhǔn)差值(S.D.)制成腫瘤增殖曲線，表示在圖1中。另外，以數(shù)學(xué)式2求出治療期結(jié)束后的第15日和經(jīng)過(guò)4周后的第29日時(shí)，各治療組相對(duì)于對(duì)照組的平均腫瘤增殖抑制率(汲；％),表示在表1中。(數(shù)學(xué)式l)腫瘤體積(mm3)=(長(zhǎng)徑)X(短徑)2Xl/2(數(shù)學(xué)式2)腫瘤增殖抑制率UR,=D—(治療組的平均腫瘤體積)/(對(duì)照組的平均腫瘤體積)]X100[表l]組的編號(hào)CDHP量X線量歸IR(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(d)試驗(yàn)的結(jié)果在對(duì)LC—11腫瘤照射2Gy的X線的第15日，表現(xiàn)出41%的抗腫瘤效果，在第29日表現(xiàn)出25%的抗腫瘤效果。CDHP在2.5、25mg/kg均幾乎不表現(xiàn)抗腫瘤效果，但通過(guò)并用2Gy的X線照射，分別在第15日表現(xiàn)出41%、57%的抗腫瘤效果，在第29日表現(xiàn)出25%、46%的抗腫癯效果，有意義地增加了X線的效果。該效果與單獨(dú)照射5Gy的X線的抗腫瘤效果相匹敵，即，明確通過(guò)并用CDHP,以低用量的X線照射帶來(lái)高用量的X線照射的效果。另外，在CDHP和X線并用組的小鼠中，未觀察到體重減少、皮膚損傷等嚴(yán)重的副作用。試驗(yàn)例2(a)被檢液的調(diào)制將3-氰基-2,6-二羥基吡啶(以下略為CNDP)懸浮在0.5%(W/V)的羥丙基甲基纖維素(以下略為HPMC)溶液中，使其濃度為2.5mg/mL和5.0mg/mL，在室溫下以攪拌器攪拌約！0分鐘后，在冰冷下超聲波處理約5分鐘，得到25mg/kg/日和50mg/kg/曰的CNDP藥液。(b)放射線(X線)照射的方法使用日立Medkal社生產(chǎn)的MBR-1505R2型放射線照射裝置，設(shè)定照射條件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy，對(duì)移植在小鼠右大腿部的人腫瘤株進(jìn)行局部照射。作為照射的方法，為了避免全身照射，將小鼠放入以鉛制成的儲(chǔ)存箱內(nèi)，只將右腿暴露在放射線下。(c)試驗(yàn)將事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(UMl)摘出，在生現(xiàn)鹽水中以剪刀剪碎為約2mm見(jiàn)方的碎片，使用移植針將該碎片皮下移植到出生后56周齡的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少飼養(yǎng)12周后，設(shè)定對(duì)照組、放射線單獨(dú)組、藥劑單獨(dú)組和藥劑與放射線并用組，使各組U組6只)的腫瘤體積、標(biāo)準(zhǔn)差(S.D.)都盡可能均等，然后開(kāi)始藥劑給藥和放射線照射。藥劑給藥組以1曰1次的比例，使用口服給藥用探子將上述5mg/mL的CNDP藥劑分別以每10g體重0.1mL的比例在14日期間連續(xù)每日進(jìn)行口服給藥。放射線照射組在試驗(yàn)開(kāi)始的第1日和第8日，在將CNDP藥液給藥后的約1小時(shí)內(nèi)，以上述方法照射2Gy和5Gy。對(duì)照組(非放射線照射、非藥劑給藥組)和放射線照射單獨(dú)組的帶癌小鼠按照同樣的方法，在14日期間僅口服給藥0.5%HPMC液。以上述數(shù)學(xué)式1求出各組各小鼠的腫瘤體積，分別算出在治療實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前、第3日、第5日、第8日(l周后)、第ll日、給藥結(jié)束后的第15日(2周后)的腫瘤體積，求出相對(duì)于開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積的腫瘤體積比(RelativeTumorVolume;RTV)(圖1)。使用這些僮，以數(shù)學(xué)式2求出治療期間中的第11日和治療結(jié)束后的第15日，各治療組相對(duì)于對(duì)照組的平均腫瘤增殖抑制率(IR;%)，表示在表2中。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(d)試驗(yàn)的結(jié)果在對(duì)LC—11腫瘤照射2Gy的X線的第11日，表現(xiàn)出27%的抗腫瘤效果，在第15日表現(xiàn)出40%的抗腫瘤效果。而CNDP即使以高用量的50mg/kg也幾乎未表現(xiàn)出抗腫瘤效果，但通過(guò)并用2Gy的X線照射，25mg/kg、50mg/kg均分別在第11日表現(xiàn)出44.7S么44.4%的抗腫瘤效果，在第15日表現(xiàn)出54.6%、60.4%的抗腫瘤效果，有意義地增加了2Gy的X線的抗腫瘤效果。該效果與單獨(dú)照射5Gy的X線的抗腫瘤效果相匹敵(在第11日為46%，在第15日為56%),即，明確通過(guò)并用CNDP,以低用量的X線照射帶來(lái)高用量的X線照射的效果。另外，在CNDP和X線并用組的小鼠中，未觀察到體重減少、皮膚損傷等嚴(yán)重的副作用。比較例l(順鉑的放射線治療增強(qiáng)作用)在肺癌治療中，放射線和順鉑的并用療法是臨床常用的療法之一，對(duì)該并用療法中的順鉑的效果進(jìn)行驗(yàn)證。(a)被檢液的調(diào)制I:直接使用Bristol-MyersSquibb社生產(chǎn)的順鉑液(0.5mg/mL)。對(duì)于順鉑5mg/kg的用量，小鼠每10g體重給藥'O.lmL,對(duì)于7.5mg/kg的用量，小鼠每10g體重給藥(U25mL。(b)放射線(X線)照射的方法使用日立Medical社生產(chǎn)的MBR-1505R2型放射線照射裝置，設(shè)定照射條件(照射位置)，'使小鼠每次照射2Gy和5Gy,對(duì)移植在小鼠右大腿部的人腫瘤株進(jìn)行局部照射。作為照射的方法，為了避免全身照射，將小鼠放入以鉛制成的儲(chǔ)存箱內(nèi)，只將右腿暴露在放射線下。(c)試驗(yàn):將事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-ll)摘出，在生理鹽水中以剪刀剪碎為約2mm見(jiàn)方的碎片，使用移植針將該碎片皮f移植到出生后56周齡的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少飼養(yǎng);2周后，設(shè)定對(duì)照組、放射線單獨(dú)組、藥劑單獨(dú)組和藥劑與放射線并用組，使各組(1組6只)的腫瘤體積、標(biāo)準(zhǔn)差(S.D.)都盡可能均等，然后開(kāi)始藥劑給藥和放射線照射。藥劑給藥組在第l日，相對(duì)小鼠10g體重，在5mg/kg的情況下以(UmL順鉑的比例、在7.5mg/kg的情況下以0.125mL順鉑的比例尾靜脈給藥。放射線照射組在開(kāi)始試驗(yàn)的第1日和第8日，通過(guò)上述方法照射2Gy。對(duì)照組(非放射線照射、非藥劑給藥組)和放射線照射單獨(dú)組的帶癌小鼠在第1日尾靜脈內(nèi)投入生理鹽水。以上述數(shù)學(xué)式1求出各組各小鼠的腫瘤體積，分別算出在治療實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前、第3日、第5日、第8日(l周后)、第ll日、給藥結(jié)束后的第15日(2周后)、第18'日、第22日(3周后)、第25日、第29曰(4周后)的胂癇體積。然后，求出小鼠相對(duì)于試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積的腫癇體積比(RektiveTumorVohime;RTV),以上述數(shù)學(xué)式2求出治療期間結(jié)束后的第15日和經(jīng)過(guò)4周后的第29日，各治療組相對(duì)于對(duì)照組的平均腫瘤增殖抑制率(1R;%)，表示在表3中。[表3]由順鉑產(chǎn)生的放射線照射增敏作用<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(d)試驗(yàn)的結(jié)果即使在5mg/kg和7.5mg/kg的CDDP中并用2Gy的X線照射，相比于單獨(dú)使用CDDP,也未能看到抗腫瘤效果的增強(qiáng),在使用人肺癌LC一H株的一系列研究中，認(rèn)為CDDP的放射線治療增強(qiáng)作用非常弱。試驗(yàn)例3(對(duì)由放射線照射引起正常組織(正常皮膚)的損傷的效果)(a)被檢液的調(diào)制將CDHP懸浮在0.5M(W/V)的HPMC溶液中，使其濃度為為5.0mg/mL,在室溫下以攪拌器攪拌約10分鐘后，在冰冷下超聲波處理約5分鐘，得到50mg/kg/日的CDHP藥液。(b)放射線(X線)照射的方法使用日立Medical社生產(chǎn)的MBR-1505R2型放射線照射奪置，設(shè)定照射條件(照射位置)，使小鼠每次照射20Gy，對(duì)移植在小鼠右大腿部的人胂瘤株進(jìn)行局部照射。作為照射的方法，為了避免全身照射，將小鼠放入以鉛制成的儲(chǔ)存箱內(nèi)，只將右腿暴露在放射線下。(c)試驗(yàn)-將出生后68周齡的BALB/cA-mi小鼠分為對(duì)照組、放射線單獨(dú)組以及藥劑和放射線并用組，每組6只，開(kāi)始藥劑給藥和放射線照射。另外，由于藥劑(CDHP)本身即使連日口服給藥也不表現(xiàn)出抗腫瘤作用和副作用，因此省略藥劑單獨(dú)組。放射線單獨(dú)組在試驗(yàn)開(kāi)始的第1日和第3日以20Gy/小鼠進(jìn)行照射，藥劑和放射線并用組如上所述在第！日和第3日照射放射線，并且將CDHP藥液以1日1次的比例，使用口服給藥用探子以每10g體重(UmL的比例，在7日期間連續(xù)毎日口服給藥。在第1日和第3日，在將CDHP藥液給藥后的約1小時(shí)內(nèi)，以上述方法照射20Gy。在對(duì)照組(非放射線照射和非藥劑給藥)的正常小鼠中，按照同樣的方法，在7日期間僅口服給藥0.5%HPMC液。(d)皮膚損傷程度的測(cè)定-從開(kāi)始試驗(yàn)7日以后，按照Douglas等的方法(DouglasBQetal:HieeffectofmultiplesmalldosesofX-raysonskinreactionsinthemiceandabasicinterpretnatkm.RadiationRes.，66:401-426，1976.),評(píng)價(jià)由放射線照射引起的大腿部皮膚損傷的程度。(e)試驗(yàn)結(jié)果在僅照射放射線的組中，從第10日起，開(kāi)始發(fā)生皮膚水分損失和角質(zhì)化(1力L5級(jí))、皮膚表面缺損(2.53.0級(jí))，第14日以后，在全部6只中觀察到1.5級(jí)以上的皮膚損傷(參照?qǐng)D2)。與此相對(duì)，在CDHP和放射線并用組中，僅在12例中觀察到輕度的損傷(發(fā)紅、腫脹)，而在其它小鼠中未觀察到異常(參照?qǐng)D3)。對(duì)照組未觀察到任何皮膚損傷(參照?qǐng)D4)。根據(jù)以上結(jié)果明確，CDHP對(duì)腫瘤增強(qiáng)由放射線照射引起的抗腫瘤效果，并且對(duì)正常組織(在這里是正常皮膚)不增強(qiáng)由放射線引起的損傷，而具有防止或減輕的作用。制劑例1片劑18mg17mg40mg185mg根據(jù)通常方法調(diào)制每片185mg的片劑。CDHP淀粉硬脂i拍乳糖合計(jì)以上述配合比例制劑例2片劑CNDP乳糖結(jié)晶纖維素硬脂酸鎂滑石甲基纖維素合計(jì)12mg54mg20mg5mg細(xì)g10mg104mg以上述配合比例，根據(jù)通常方法調(diào)制每片104mg的片劑制劑例3顆粒劑58mg340mg450mg10mg858mgCDHP乳糖玉米淀粉羥丙基甲基纖維素合計(jì)以上述配合比例，根據(jù)通常方法調(diào)制顆粒劑,制劑例4栓劑CDHPllOmgWitepsolW-35,mg合計(jì)lOlteig以上述配合比例，根據(jù)通常方法調(diào)制栓劑。權(quán)利要求1.一種放射線治療增強(qiáng)劑，其特征在于以通式(1)所示的吡啶衍生物為有效成分，式中，R1、R2和R4相同或不同，表示氫原子、羥基或被保護(hù)的羥基，其中，除去R1、R2和R4均為氫原子的情況；R3表示鹵原子、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基、具有碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基的羰基。2.如權(quán)利要求1所述的放射線治療增強(qiáng)劑，其特征在于-以在通式(1)中，R，和W相同或不同，為羥基或被保護(hù)的羥基，R4為氫原子的吡啶衍生物為有效成分。3.如權(quán)利要求1所述的放射線治療增強(qiáng)劑，其特征在于-以在通式(1)中，R'和W相同或不同，為羥基或被保護(hù)的羥基，R2為氫原子的吡啶衍生物為有效成分。4.如權(quán)利要求1所述的放射線治療增強(qiáng)劑，其特征在于-以在通式(1)中，R，、W和W中的任意2個(gè)為羥基，剩余的為氫原子，W為鹵原子或氰基的吡啶衍生物為有效成分。5.如權(quán)利要求1所述的放射線治療增強(qiáng)劑，其特征在于-以在通式(1)中，R，和W為羥基，W為氯原子，厭4為氫原子的吡啶衍生物為有效成分。6.如權(quán)利要求1所述的放射線治療增強(qiáng)劑，其特征在于-以在通式(1)中，W和W為羥基，W為氰基，W為氫原子的吡瞎衍生物為有效成分。7.如權(quán)利要求16中任一項(xiàng)所述的放射線治療增強(qiáng)劑，其特征在于是用于與癌放射線療法并用的放射線治療增強(qiáng)劑。8.—種癌放射線療法，其特征在于并用權(quán)利要求16中任一項(xiàng)所述的放射線治療增強(qiáng)劑和放射線。9.通式(1)所示的吡啶衍生物在放射線治療增強(qiáng)劑制造中的使用，式屮，R'、W和W相同或不同，表示氫原子、輕基或被保護(hù)的羥基，其屮，除去R'、W和114均為氫原子的情況W表示鹵原子、氨基、羧基、氨基甲?；?、氰基、硝基、具有碳原子數(shù)16的烷基、碳原子數(shù)26的熾基或碳原子數(shù)16的烷氧基的羰基。10.如權(quán)利要求9所述的使用，其特征在于在通式(1〉中，W和W相同或不同，為羥基或被保護(hù)的羥基，W為氫原子。11.如權(quán)利要求9所述的使用，其特征在于-在通式U)中，R'和R-相同或不同，為羥基或被保護(hù)的羥基，W為氫原子。12.如權(quán)利要求9所述的使用，其特征在于在通式(1)中，R1、W和3^中的任意2個(gè)為羥基，剩余的為氫原子，113為鹵原子或氰基。13.如權(quán)利要求9所述的使用，其特征在于-在通式(1)中，W和W為羥基，W為氯原子，W為氫原子。14.如權(quán)利要求9所述的使用，其特征在于在通式(1)中，W和W為羥基，RS為氰基，W為氫原子。15.如權(quán)利要求914中任一項(xiàng)所述的使用，其特征在于-是用于與癌放射線療法并用的使用。全文摘要本發(fā)明涉及一種放射線治療增強(qiáng)劑，該放射線治療增強(qiáng)劑與癌放射線療法并用，能夠降低放射線量，也能夠減輕副作用。該放射線治療增強(qiáng)劑的特征在于，以通式(1)所示的吡啶衍生物為有效成分。(式中，R¹、R²和R⁴相同或不同，表示氫原子、羥基或被保護(hù)的羥基(其中，除去R¹、R²和R⁴均為氫原子的情況)，R³表示鹵原子、氨基、羧基、氨基甲?；?、氰基、硝基、具有碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基的羰基)。文檔編號(hào)C07D213/69GK101155782SQ200680011268公開(kāi)日2008年4月2日申請(qǐng)日期2006年3月31日優(yōu)先權(quán)日2005年4月1日發(fā)明者福島正和申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社