專利名稱：1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制作方法
專利說明1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物 本發(fā)明涉及1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物，涉及包含這些化合物的藥物組合物，還涉及它們在治療中的應(yīng)用。
大麻作為藥用物質(zhì)已經(jīng)被人們使用數(shù)千年了，引起了對其活性成分(大麻素)和它們的受體的大量研究。近期，已經(jīng)克隆并表征了兩類大麻素受體。大麻素CB1受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但也被外周神經(jīng)元表達，而且在較小的程度上在其它外周組織中。另一方面，大麻素CB2受體大部分位于免疫細胞(Howlett A.C.et al.，PharmacolRev. 2002，54，161-202)。最近，有關(guān)大麻素受體和它們的配體的背景技術(shù)已經(jīng)描述于Hertzog D.L.，Expert Opinion on TherapeuticPatents，2004，14，1435-1452。
數(shù)種CB1受體拮抗劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。已經(jīng)指出，這些化合物可用于各種治療用途，包括治療肥胖、煙堿依賴性、藥物成癮性、哮喘、肝硬變、精神病以及記憶和認知障礙(關(guān)于近期的綜述，參見Lange J.H.M.and Kruse C.G.，Current Opinion in Drug Discoveryand Development，2004，7，498-506)。與很多大麻素配體一樣，這些已知化合物是具有較低水溶性的親脂性物質(zhì)。仍然需要安全而有效的其它CB1受體拮抗劑。
最近，在WO/0158869(Bristol-Myers Squibb)中將吲哚-2-甲酰胺衍生物一般性地描述為大麻素受體的活性調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療呼吸道疾病。然而，WO/0158869沒有具體公開任何1-芐基-吲哚-2-甲酰胺衍生物。
在第一個方面，本發(fā)明提供了式I的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物或其可藥用的鹽或溶劑化物
式I 式中 R1是H或F； R2是H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-2烷基，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任選地被一至三個鹵素取代，或者R2是含有一個或兩個選自N和O的雜原子的五員或六員雜芳基環(huán)，或者R2是含有一個或兩個選自O(shè)和NR8的雜原子部分的五員或六員飽和雜環(huán)； R3是H或F； R4是H、鹵素、CH3、OCH3或CF3，或者R4與R5和苯基環(huán)一起形成吲哚-4-基或喹啉-5-基； R5是H、鹵素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3，或者R5與R4和苯基環(huán)一起形成吲哚-4-基或喹啉-5-基； 前提條件是R1-R5中的一至三個不是H； R6是一或兩個選自Cl、Br和CN的取代基； R7是任選地被一至三個鹵素取代的C1-6烷基、各自被一或兩個選自羥基、羥基C1-2烷基、C1-4烷氧基和C1-2硫代烷氧基的取代基取代的C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-2烷基，或者R7是C4-6氧雜環(huán)烷基C1-2烷基，所述C1-2烷基任選地被羥基或羥基C1-2烷基取代，或者R7是C4-6氧雜環(huán)烷基且 R8是H、C1-4烷基或C1-4?；?。
如本文中使用的，術(shù)語“C1-6烷基”表示具有1-6個碳原子的支化或未支化的烷基。這類基團的實例是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基。類似地，如本文中使用的術(shù)語“C1-4烷基”表示具有1-4個碳原子的支化或未支化的烷基。
如本文中使用的，術(shù)語“C1-4?；北硎居删哂?-4個碳原子的羧酸衍生的酰基。該?；梢园@樣一個烴基，該烴基可以是支化的、未支化的、飽和的或不飽和的。這類基團的實例包括甲?；⒁阴；?、丙酰基、丙稀?；托挛祯；亩人嵫苌幕鶊F例如丙二酸單?；?hemi-malanoyl)也包括在C1-6酰基定義的范圍內(nèi)。
如本文中使用的，術(shù)語“C1-4烷氧基”表示具有1-4個碳原子的支化或未支化的烷氧基。這類基團的實例有甲氧基、乙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。類似地，如本文中使用的“C1-2烷氧基”表示具有1-2個碳原子的支化或未支化的烷氧基。
如本文中使用的，術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”表示具有3-6個碳原子的支化或未支化的環(huán)狀烷基。這類基團的實例有環(huán)丙基、環(huán)戊基和2-甲基環(huán)戊基。類似地，術(shù)語“C4-6環(huán)烷基”表示具有4-6個碳原子的支化或未支化的環(huán)狀烷基。
如本文中使用的，術(shù)語“C3-6環(huán)烷基C1-2烷基”表示被C3-6環(huán)烷基取代的C1-2烷基。這類環(huán)的實例有環(huán)丙基甲基和2-環(huán)丁基乙基。
如本文中使用的，術(shù)語“羥基C1-2烷基”表示被羥基取代C1-2烷基。這類基團的實例有羥甲基和羥乙基。
如本文中使用的，術(shù)語“C1-2硫代烷氧基”表示C1-2烷氧基，其中氧原子被硫原子替代(即，SC1-2烷基)。這類基團的實例有硫代甲氧基和硫代乙氧基。
如本文中使用的，術(shù)語“C4-6氧雜環(huán)烷基”表示具有4-6個碳原子的支化或未支化的環(huán)狀烷基，其中環(huán)碳原子之一已經(jīng)被氧替代。這類基團的實例包括四氫呋喃基和3-甲基四氫呋喃基。
如本文中使用的，術(shù)語“C4-6氧雜環(huán)烷基C1-2烷基”表示被C4-6氧雜環(huán)烷基取代的C1-2烷基。這類基團的實例包括四氫吡喃-4-基甲基和2-[3-甲基四氫呋喃-2-基]乙基。
如本文中使用的，術(shù)語“鹵素”表示F、Cl、Br或I原子。
包含一個或兩個選自N和O的雜原子的五員或六員雜芳基環(huán)的實例包括呋喃基、吡咯基、吡啶基、唑基、咪唑基和嘧啶基。
包含一個或兩個選自O(shè)和NR8的(其中R8有上文定義的含義)雜原子部分的五員或六員飽和雜環(huán)的實例包括哌啶基、高哌啶基、嗎啉基和4-甲基哌嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1是H。
在另一個實施方案中，R2是任選被鹵素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基或者鹵素。在進一步的實施方案中，R2是CH3、CH(CH3)3、CF3、OCH3、OCH(CH3)2、OCHF2、OCF3、Br、C1或F。在進一步的實施方案中，R2是CF3或OCF3。
在另一個實施方案中，R3是H。
在另一個實施方案中，R4是H、CH3、OCH3、F或Cl。在進一步的實施方案中，R4是H。
在另一個實施方案中，R5是H、CH3、OCH3、OCF3、Cl或F。在進一步的實施方案中，R5是H、CH3或OCH3。
在進一步的實施方案中，R1、R3和R4是H。
在另一個實施方案中，R6是Cl。
在另一個實施方案中，R6是CN。
在進一步的實施方案中，R6位于吲哚環(huán)的5-位。
在另一個實施方案中，R7是任選被一至三個鹵素取代的C1-6烷基、被一個或兩個選自羥基、羥基C1-2烷基、C1-4烷氧基和C1-2硫代烷氧基的取代基取代的C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-2烷基。在進一步的實施方案中，R7是C1-6烷基或被羥基或羥甲基取代的C3-6環(huán)烷基C1-2烷基。在進一步的實施方案中，R7是C4-6烷基或C4-6環(huán)烷基C1-2烷基。
在進一步的實施方案中，NHR7是選自下列的基團
在另一個實施方案中，R7是C4-6氧雜環(huán)烷基C1-2烷基，所述C1-2烷基任選地被羥基或羥基C1-2烷基取代。
在進一步的實施方案中，R7是C4-6氧雜環(huán)烷基。
在進一步的實施方案中，1-(芐基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺衍生物選自 5-氯-1-(2，5-二甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 5-氯-1-(2，5-雙-三氟甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 5-氯-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 5-氰基-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺； 5-氰基-1-(5-溴-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 5-氰基-1-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 5-氰基-1-(2-甲氧基-5-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 5-氰基-1-(5-氯-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺； 5-氰基-1-(-2-甲基-5-三氟甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-3-甲基丁基)酰胺； 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基環(huán)戊基甲基)酰胺和 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基環(huán)丁基甲基)酰胺。
式I的1-(芐基)-1薩吲哚-2-甲酸酰胺衍生物是通過有機化學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法制備的，參見例如，J.March，‘Advanced OrganicChemistry’4th Edition，John Wiley and Sons。例如，可以通過式II化合物(式中R1-R6具有如前文定義的含義，C(O)X表示或其活化的衍生物，例如羧酸鹵化物，優(yōu)選是氯化物或溴化物)與式NHR7的胺(式中R7具有如前文定義的含義)的縮合來制備式I的化合物。當(dāng)C(O)X表示羧酸(即，X是羥基)時，所述縮合反應(yīng)可以在偶聯(lián)劑(例如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺等)的幫助下，在溶劑(例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中進行。

式II 當(dāng)C(O)X表示羧酸鹵化物(即，X是鹵化物)時，所述與胺衍生物II的縮合可以在堿(例如三乙胺)的存在下在溶劑(例如二氯甲烷)中進行。所述羧酸鹵化物(例如羧酸氯化物)可以通過在溶劑(例如甲苯或二氯甲烷)中用草酰氯或亞硫酰氯處理相應(yīng)的羧酸來制備。胺類NHR7是從商業(yè)來源獲得的，按照文獻方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法的改進方法制備，例如，通過使用氫化鋁鋰將腈還原。
式II化合物可以通過式III化合物(其中R1-R5如前文定義且Y是適當(dāng)?shù)碾x去基團)與式IV化合物(其中R6如前文定義且PG是保護基團)在堿(例如氫化鈉)的存在下反應(yīng)來制備。適當(dāng)?shù)碾x去基團是例如鹵化物或磺酸烷基酯。常規(guī)的保護基團的實例描述于T.W.Greeneand P.G.M.Wutts‘Protective Groups in Organic Synthesis’2ndEdition，John Wiley and Sons，1991。例如，作為羧酸酯的PG保護作用可以通過采用本領(lǐng)域中公知的方法來實現(xiàn)，例如，通過在升高的溫度下在乙醇中羧酸與氯化氫的反應(yīng)。在反應(yīng)之后，可以采用也是本領(lǐng)域公知的方法便利地將保護基PG脫除，例如，當(dāng)PG是羧酸酯的情況下，可通過在升高的溫度下采用氫氧化鈉的堿催化水解來獲得未被保護的羧酸。

式III 式IV 式III的化合物可以從商業(yè)來源獲得，通過文獻方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對文獻方法的改進方法獲得。例如，式III的化合物可以通過使用本領(lǐng)域中已知的方法對相關(guān)芐基醇衍生物的鹵化來制備。例如，可以使用例如亞硫酰氯或草酰氯實現(xiàn)氯化，可以使用三溴化磷或者四溴化碳和三苯基膦的組合實現(xiàn)溴化。芐基醇可以通過本領(lǐng)域中公知的方法制備，例如，通過使用還原劑(例如硼烷-四氫呋喃復(fù)合物或氫化鋁鋰)還原相應(yīng)的苯甲酸酯。
式IV的化合物可以從商業(yè)來源獲得，通過文獻方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對文獻方法的改進方法獲得，參見例如WO 199639384，第100-101頁以及EP 0 655 439 A2，第34、48-49頁(關(guān)于其中R6是CN的化合物)。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括由于構(gòu)型異構(gòu)現(xiàn)象得到的該化合物的所有立體異構(gòu)形式，例如對映體和非對映體。例如，在其中NHR7是2-甲基-3-羥基丙基氨基的情況下，該化合物以一對對映體的形式存在。在式I化合物或其鹽或溶劑化物的單獨對映體的情況下，本發(fā)明包括前文提到的對映體，其基本上不含另一種對映體，即，結(jié)合有少于5％、優(yōu)選少于2％、特別優(yōu)選少于1％的另一種對映體。立體異構(gòu)體按任何比例的混合物，例如包含基本等量的兩種對映體的外消旋混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
至于手性化合物，借以獲得純立體異構(gòu)體的不對稱合成方法是本領(lǐng)域中公知的，例如帶手性誘導(dǎo)的合成，從手性中間體開始的合成，對映選擇性酶促轉(zhuǎn)化、采用手性介質(zhì)上的層析的立體異構(gòu)體分離。這類方法描述于Chirality In Industry(edited by A.N.Collins，G.N.Sheldrake and J.Crosby，1992；John Wiley)。
游離堿形式的本發(fā)明1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物作為可藥用的鹽從反應(yīng)混合物分離出來。這些鹽也可以通過用有機酸或無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、甲璜酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸)處理所述游離堿來獲得。所有的鹽，不論其是否是可藥用的，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物以溶劑化的和未溶劑化的這兩種形式存在，包括水化的形式。這兩種形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物還以非晶形的形式存在。多晶形也是可能的。所有這些物理形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在又一個方面，本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物可以用于治療。特別是，本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物可以用于人或動物的治療。因而，本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防以CB1受體的調(diào)節(jié)為特征的障礙的藥物。
在又一個方面，本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防嗜癖、體重增加、肥胖、代謝綜合征或糖尿病的藥物。技術(shù)人員能理解的是，所述體重增加可能是其它藥物治療(例如采用抗精神病藥或抗抑郁藥的治療)的結(jié)果 在又一個方面，本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防物質(zhì)依賴或強迫渴望行為的藥物。技術(shù)人員能理解的是，物質(zhì)依賴可以包括許多形式，例如對煙堿或吸煙、類罌粟堿(例如，海洛因或嗎啡)、興奮劑(例如，可卡因或苯丙胺)、酒精或大麻的依賴。對物質(zhì)依賴的治療或預(yù)防進一步包括輔助的停用、戒斷癥狀(包括渴望和成問題的體重增加)的處理以及預(yù)防由于暴露于環(huán)境或藥物暗示或應(yīng)激而引起的復(fù)發(fā)。
在又一個方面，本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防沖動行為障礙的藥物。
在又一個方面，本發(fā)明的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生產(chǎn)用于治療認知障礙、精神分裂癥或抑郁的藥物。
本發(fā)明進一步包括對患有或容易患前述任意疾病或障礙的哺乳動物(包括人內(nèi))進行治療的方法，所述方法包括施用有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物(本文中也稱為活性成分)的用量-它是達到治療效果所需的量-當(dāng)然也隨著具體的化合物、給藥途徑、受者的年齡和身體狀況、以及治療的具體障礙或疾病而變化。
上文提到的障礙中任一種的適當(dāng)日劑量將在每天受者(例如人)每千克體重0.001至50mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在每天每千克體重0.01至20mg的范圍內(nèi)。所需劑量可以呈現(xiàn)為多個亞劑量，在一整天分適當(dāng)?shù)拈g隔給藥。
盡管可以單獨施用所述活性成分，但是優(yōu)選以藥物制劑的形式提供它。因此，本發(fā)明還提供了包含與一種或一種以上可藥用賦形劑混合的本發(fā)明化合物的藥物組合物，所述賦形劑例如描述于下列的那些Gennaro et.al.，RemmingtonThe Science and Pfactice ofPharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams and Wilkins，2000；特別參見part5pharmaceutical manufacturing。適當(dāng)?shù)馁x形劑被描述例如在the Handbook of Pharmaceutical Excipients，2ndEdition；Editors A.Wade and P.J.Weller，AmericanPharmaceutical Association，Washington，The PharmaceuticalPress，London，1994。組合物包括那些適合于口、鼻、局部(包括口腔、舌下和經(jīng)皮)、腸胃外(包括皮下、靜脈內(nèi)和肌內(nèi))或直腸給藥的組合物。
可以將本發(fā)明化合物與一種或一種以上可藥用賦形劑的混合物壓制稱固體劑量單元，例如片劑，或加工成膠囊或栓劑。借助藥物上合適的液體，可以將所述化合物以溶液、懸浮液、乳液的形式作為注射制劑使用，或者作為噴霧劑(例如鼻或口用噴劑)使用。對于制備劑量單元(例如片劑)而言，設(shè)想使用常規(guī)的添加劑，例如填料、著色劑、聚合粘合劑等。一般而言，可以使用任何可藥用的添加劑。本發(fā)明的化合物也適用于植入物、貼劑、凝膠或者用于即刻和/或持續(xù)釋放的任何其它制劑。
可以與所述藥物組合物一起制備和給藥的合適的填料包括乳糖、淀粉、纖維素及其衍生物等，或者以適當(dāng)?shù)暮渴褂玫乃鼈兊幕旌衔铩?br> 通過如下實施例進一步說明本發(fā)明 實施例1 5-氯-1-(3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
在氮氣下，將氫化鈉(在礦物油至的60％分散體，0.44g，7.45mmol)加到5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(2.00g，8.94mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中的懸浮體中。將混合物攪拌1h，然后添加3-甲基芐基溴(2.07g，2.48ml)，之后攪拌反應(yīng)物17.5h。敬將水加到反應(yīng)混合物中，這沉淀出樹膠狀固體形式的產(chǎn)物。傾析上清液，用水洗滌固體。將產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(DCM)，用水洗滌，在硫酸鎂上干燥并濃縮。通過采用DCM作為洗脫劑的二氧化硅色譜法進行純化，產(chǎn)生5-氯-1-(3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(3.03g，95％)。
將4M氫氧化鈉水溶液(0.29ml)加到5-氯-1-(3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(2.90g，8.85mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中，在45℃下將反應(yīng)加熱3h。在將混合物濃縮至5ml后，添加2M HCl水溶液(2ml)從而沉淀出淺色固體形式的產(chǎn)物，將產(chǎn)物過濾，用水洗滌(3×30ml)并在真空下干燥，得到5-氯-1-(3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2.57g，89％). 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(EDCI)(0.14g，0.57mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(0.11g，0.59mmol)加到5-氯-1-(3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.20g，0.67mmol)在DCM(10ml)中的溶液中。攪拌10min后，添加3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(0.083g，0.80mmol)。攪拌17.5后，添加水(10ml)，分離兩層，有機相用水洗滌(3×15ml)并用硫酸鎂干燥。通過采用DCM∶甲醇(3∶1)作洗脫劑的二氧化硅色譜法實現(xiàn)了純化。對粗產(chǎn)物進行結(jié)晶處理，得到5-氯-1-(3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺，為白色固體(0.100g，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.88(s，6H)，2.26(s，3H)，3.09(brd，2H，J＝6.8)，3.25(d，2H，J＝6.8)，3.45(m，1H)，5.74(s，2H)，6.54(m，1H)，6.77(brd，1H，J＝7.8)，6.85(s，1H)，6.88(s，1H)，7.01(brd，1H，J＝7.8)，7.11(t，1H，J＝7.8)，7.22(dd，1H，J＝8.8，1.9)，7.30(d，1H，J＝8.8)7.61(d，1H，J＝1.9)； EIMSm/z＝385.8[M+H]+。
實施例2 5-氯-1-(3-三氟甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式使用3-(三氟甲基)芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.89(s，6H)，3.13(d，2H，J＝6.8)，3.24(d，1H，J＝6.5)，3.26(d，2H，J＝6.5)，5.83(s，2H)，6.67(brt，1H，J＝6.5)，6.88(s，1H)，7.20(d，1H，J＝7.8)，7.24(m，2H)，7.30(br s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8)，7.47(d，1H，J＝7.8)，7.64(m，1H)； EIMSm/z＝439.1[M+H]+。
實施例3 5-氯-1-(2-三氟甲基-5-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式使用2-氟-5-(三氟甲基)芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.92(s，6H)，3.14(dd，1H，J＝5.9，7.2)，3.20(m，2H)，3.28(d，2H，J＝6.0)，5.99(brs，1H)，6.09(dd，1H，J＝10.0)，6.75(brt，1H，J＝6.0)，6.95(s，1H)，6.98(m，1H)，7.09(d，1H，J＝8.9)，7.20-7.24(dd，1H，J＝8.9，2.0)，7.67(d，1H，J＝2.0)，7.70(m，1H)； EIMSm/z＝457.4[M+H]+。
實施例4 5-氯-1-(2，3，5-三氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式使用2，3，5-三氟芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.95(s，6H)，3.13(m，1H)，3.27(d，2H，J＝6.3)，3.31(d，2H，J＝6.5)，5.85(s，1H)，6.24(m，1H)，6.78(m，1H)，6.89(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.8)，7.26(dd，1H，J＝8.8，1.8)，7.63(d，1H，J＝1.8)； EIMSm/z＝425.0[M+H]+。
實施例5 5-氯-1-(2-甲基-3-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式使用3-氟-2-甲基芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.86(s，1H)，2.32(d，3H，J＝1.8)，3.05(d，2H，J＝6.8)，3.22(d，2H，J＝6.8)，3.28(t，1H，J＝6.5)，5.77(s，1H)，5.95(m，1H)，6.61(t，1H，J＝6.5)，6.88(m，2H)，6.89(brs，1H)，7.14(d，1H，J＝8.8)，7.21(d，1H，J＝8.8，1.8)，7.65(d，1H，J＝1.8)； EIMSm/z＝403.1[M+H+]。
實施例6 5-氯-1-(3，4-二氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式使用3，4-二氟芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.92(s，6H)，3.19(d，2H，J＝6.5)，3.28(d，2H，J＝6.3)，3.28(m，3H)，5.72(s，1H)，6.69(t，1H，J＝6.3)，6.80-6.86(m，2H)，6.87(s，1H)，7.05(m，1H)，7.25(m，2H)，7.63(brs，1H)； EIMSm/z＝407.1[M+H]+。
實施例7 5-氯-1-(2，5-雙-三氟甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式由2，5-雙(三氟甲基)芐基氯制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.11(brs，3H)，3.26(d，2H，J＝6.5)，6.05(brs，2H)，6.63(brs，1H)，6.78(brt，1H，J＝6.5)，6.98(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.8)，7.23(dd 1H，J＝8.8，1.9)，7.59(d，1H，J＝8.2)，7.68(d，1H，J＝1.9)，7.85(d，1H，J＝8.2)； EIMSm/z＝507.0[M+H]+。
實施例8 5-氯-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式由2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)芐基氯制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.89(s，6H)，3.06(d，2H，J＝7.0)，3.34(d，2H，J＝6.8)，3.37(t，1H，J＝7.0)，3.90(s，1H)，5.78(brs，2H)，6.20(d，1H，J＝2.3)，6.59(brt，1H，J＝6.8)，6.85(d，1H，J＝8.8)，6.88(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.8，2.3)，7.22(m，2H)，7.63(brs，1H)； EIMSm/z＝485.3[M+H]+。
實施例9 5-氯-1-(2，5-二甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式由2-氯甲基-1，4-二甲基苯制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH0.73(s，6H)，1.98(s，3H)，2.30(s，3H)，3.03(d，2H，J＝5.7)，3.07(d，2H，J＝6.3)，4.46(t，1H，J＝5.7)，5.81(s，2H)，5.89(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5)，7.06(d，1H，J＝7.5)，7.31(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.4)，7.60(d，1H，J＝8.4)，8.32(s，1H)，8.59(t，1H，J＝6.3)； EIMSm/z＝398.9[M+H]+。
實施例10 5-氯-1-(2，5-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
歷經(jīng)20min，將三溴化磷(5.74ml，60.4mmol)在無水DCM(90ml)中的溶液加到2，5-二甲氧基芐基醇(25.0g，148.8mmol)在DCM(180ml)中的被冷卻、攪拌的溶液中，保持溫度在-5℃和0℃之間。添加后，在該溫度下將反應(yīng)再攪拌20min，這時添加水(200ml)。兩層分離后，將有機層用水洗滌(3×200ml)，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。所得粗產(chǎn)物從二乙基醚/庚烷至結(jié)晶出來，得到2-溴甲基-1，4-二甲氧基-苯(24.2g，72％)。
然后，按照與實施例1中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.88(s，6H)，3.08(d，2H，J＝7.0)，3.25(d，2H，J＝6.8)，3.52(t，1H，J＝7.0)，3.57(s，3H)，3.84(s，3H)，5.75(s，2H)，6.03(d，1H，J＝2.9)，6.59(brt，1H，J＝6.8)，6.68(dd，1H，J＝8.8，2.9)，6.80(d，1H，J＝8.8)，6.85(s，1H)，7.19(dd，J＝8.8，1.9)，7.27(m，1H)，7.60(d，1H，J＝1.9)； EIMSm/z＝431.3[M+H]+。
實施例11 5-氯-1-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
在0℃下，將氯化氫氣體鼓泡5min進入5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸(5.00g，24.0mmol)在甲醇(100ml)中的攪拌溶液中，此刻之后在回流下將溶液加熱17.5h。將反應(yīng)冷卻，在減壓下蒸發(fā)至干，通過在二氧化硅上采用二乙基醚作洗脫劑的色譜法進行了純化，得到了5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲基酯，為淺色乳狀固體(5.06g，95％)。
在氮氣下，歷經(jīng)10min，將1.0M氫化鋁鋰在二乙基醚中的溶液(27.0ml，27.0mmol)滴加到5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(5.00g，22.4mmol)在二乙基醚(90ml)中的溶液中，將溫度保持在0℃和5℃之間。添加完畢時，在20℃下攪拌反應(yīng)3.5h，然后再次冷卻到0℃。添加水(5ml)破壞了任何過量的試劑，而且通過硅藻土填料(dicalite)過濾所得混合物脫除了不希望有的無機殘余物。用硫酸鎂干燥所得濾液后，在減壓下蒸發(fā)，得到(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲醇，為潛黃色膠質(zhì)(4.20g，21.6mmol，96％)。
將三苯基膦(5.84g，22.3mmol)加到(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲醇(4.20g，21.8mmol)在無水DCM(80ml)中的溶液中，將混合物冷卻到10℃。歷經(jīng)10min，在攪拌下添加四溴化碳(7.39g，22.3mmol)，30min后，溫度上升到環(huán)境溫度。當(dāng)在減壓下將溶劑減少到20ml時，攪拌繼續(xù)17.5h。在攪拌下添加庚烷(80ml)導(dǎo)致三苯基膦氧化物的沉淀，它通過經(jīng)硅藻土填料過濾而脫除。蒸發(fā)濾液得到淡黃色的膠質(zhì)，通過在二氧化硅上采用庚烷∶DCM(1∶1)作洗脫劑的色譜法實現(xiàn)純化，得到2-溴甲基-4-叔丁基-1-甲氧基苯，作為清潔的膠質(zhì)(2.02g，36％)。
在氮氣下、在攪拌下將氫化鈉(礦物油中的60％分散體，0.154g，3.85mmol)加到5-氯-1H吲哚-2-甲酸乙基酯(0.70g，3.14mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中，在1h后添加2-溴甲基-4-叔丁基-1-甲氧基苯(1.00g，3.89mmot)。攪拌17h后，用水(15ml)稀釋反應(yīng)物，萃取到乙酸乙酯(2×30ml)中，用水洗滌(2×30ml)，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。通過在二氧化硅上采用DCM作洗脫劑的色譜法實現(xiàn)純化，得到1-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯，為灰白色固體(1.18g，2.95mmol，94％)。
將4M氫氧化鈉水溶液(1.10ml)加到1-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1.13g，2.82mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中，在45℃下將反應(yīng)液加熱3h。在將混合物濃縮到5.0ml，添加2M HCl水溶液(2.0ml)從而沉淀出淺色固體形式的產(chǎn)物，過濾該產(chǎn)物，用水洗滌(3×30ml)，真空下干燥，得到1-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(1.03g，2.77mmol，98％)。
依次將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(0.11g，0.57mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.08g，0.59mmol)加到1-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.20g，0.54mmol)在DCM(10.0ml)中的溶液中，攪拌10min后，添加3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(67mg，0.65mmol)。攪拌17.5h后，添加水(10ml)，分離兩層，有機層用水洗滌(3×15ml)并用硫酸鎂干燥。通過在二氧化硅上采用DCM∶甲醇(3∶1)作洗脫劑的色譜法實現(xiàn)純化。對粗產(chǎn)物進行結(jié)晶，得到白色固體形式的標題化合物(90mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.88(s，6H)，1.07(s，9H)，3.08(d，2H，J＝6.8)，3.25(d，2H，J＝7.0)，3.46(t，1H，J＝7.0)，3.83(s，3H)，5.77(s，2H)，6.52(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8.5)，6.85(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，7.60(d，1H，J＝1.8)； EIMSm/z＝457.1[M+H]+。
實施例12 5-氯-1-(2-甲氧基-5-溴芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用2-甲氧基-5-溴芐基醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.07(brs，2H)，3.25(d，2H，J＝6.6)，3.45(brs，1H)，3.87(s，3H)，5.74(s，2H)，6.47(d，1H，J＝2.5)，6.64(t，1H，J＝6.6)，6.75(d，1H，J＝8.8)，6.88(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.27(dd，1H，J＝8.8，2.5)，7.63(brs，1H)； EIMSm/z＝481.0[M+H]+。
實施例13 5-氯-1-(2-甲氧基-5-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式由5-甲基-2-甲氧基苯甲酸制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.88(s，6H)，2.08(s，3H)，3.08(d，2H，J＝7.0)，3.25(d，2H，J＝6.8)，3.47(m，1H)，3.83(s，3H)，5.73(s，2H)，6.30(d，1H，J＝1.7)，6.55(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.3)，6.85(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝8.3，1.7)，7.19(dd，1H J＝8.8，1.9)，7.29(d，1H，J＝8.8)，7.61(d，1H，J＝1.9)； EIMSm/z＝415.0[M+H]+。
實施例14 反式-5-氨-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式由3-三氟甲氧基芐基溴和反式-2-氨基甲基-1-環(huán)己醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.86-1.35(m，4H)，1.40-1.49(m，1H)，1.63-1.70(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，2.98(ddd，1H，J＝14.1，5.5，4.0)，3.06-3.15(m，2H)，3.99(ddd，1H，J＝13.8，8.5，3.5)，5.80，5.83(ABq，2H，J＝16.5)，6.85(s，1H)，6.86(s，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.04-7.08(m，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.62(brt，1H，J＝1.4)； EIMSm/z＝481.2[M+H]+，503.0[M+Na]+。
實施例15 5-氯-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-異丙氧基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式由3-三氟甲氧基芐基溴和乙基3-異丙氧基丙基胺制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.19(s，3H)，1.21(s，3H)，1.85(quint，2H，J＝5.8)，3.51-3.63(m，5H)，5.84(s，2H)，6.83(s，1H)，6.91(brs，1H)，6.96(brd，1H，J＝7.9)，7.06(dbrt，1H，J＝7.9，1.3)，7.20(s，1H)，7.21(s，1H)，7.26(t，1H，J＝7.9)，7.32(brt，1H)，7.62(t，1H，J＝1.3)； EIMSm/z＝469.5[M+H]+。
實施例16 5-氯-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式由3-三氟甲氧基芐基溴和1-氨基甲基-1-環(huán)己醇鹽酸化物制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH1.22-1.67(m，10H)，3.34(br s，2H)，5.85(s，2H)，6.91(br s，1H)，7.00(br d，1H，J＝8.0)，7.10(br d，1H，J＝8.0)，7.13(s，1H)，7.23(dd，1H，J＝8.8，2.0)，7.32(t，1H，J＝8.0)，7.42(d，1H，J＝8.8)，7.67(d，1H，J＝2.0)； EIMSm/z＝481.3[M+H]+。
實施例17 5-氯-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-3-甲基丁基)酰胺
在氮氣下，將3.0M溴化甲基鎂在二乙醚(0.5ml，1.50mmol)中的溶液滴加到3-{[5-氯-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}丙酸乙基酯(實施例15)(200mg，0.42mmol)在THF(4ml)中的溶液中，保持溫度在0和5℃之間。在0℃下攪拌2h后，通過將反應(yīng)混合物緩慢傾入水(2.0ml)而使反應(yīng)淬滅。然后在減壓下脫除揮發(fā)性溶劑，過濾含水殘余物。通過在二氧化硅上采用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1，之后是4∶1)作洗脫劑的色譜法實現(xiàn)純化，得到5-氯-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-3-甲基丁基)酰胺，為灰白色固體(28mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.31(s，6H)，1.56(t，2H，J＝6.2)，3.57(q，2H，J＝6.2)，5.83(s，2H)，6.82(s，1H)，6.92(brs，1H)，6.96(d，1H，J＝8.0)，7.05(d，1H，J＝8.0)，7.20(m，2H)，7.25(t，1H，J＝7.9)，7.29(t，1H，J＝8.0)，7.60(t，1H，J＝1.3)； EIMSm/z＝455.2[M+H]+。
實施例18 5-氰基-1-(2，5-二甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例1中所述相似的方式由2-氯甲基-1，4-二甲基苯和5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(根據(jù)文獻方法制備-參見，例如，WO199639384第100-101頁以及EP 0 655 439 A2第34、48-49頁)制備了標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δH0.72(s，6H)，1.98(s，3H)，2.30(s，3H)，3.03(d，2H，J＝5.7)，3.07(d，2H，J＝6.3)，4.47(t，1H，J＝5.7)，5.81(s，2H)，5.88(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5)，7.06(d，1H，J＝7.5)，7.31(s，1H)，7.56(dd，1H，J＝8.5，1.3)，7.59(d，1H，J＝8.5)8.59(t，1H，J＝6.3)； EIMSm/z＝390.0[M+H]+。
實施例19 5-氰基-1-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式由2-甲氧基芐基氯制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.89(s，6H)，3.11(s，2H)，3.27(d，2H，J＝6.5)，3.86(s，3H)，5.81(s，2H)，6.49(d，1H，J＝7.5)，6.66(brt，1H，J＝6.5)，6.74(t，1H，J＝7.5)，6.87(d，1H，J＝8.2)，6.97(s，1H)，7.19(dt，1H，J＝7.5，1.5)，7.43(d，1H，J＝8.6)，7.46(dd，1H，J＝8.6，1.4)，8.00(s，1H)； EIMSm/z＝392.3[M+H]+。
實施例20 5-氰基-1-(3，5-二甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式由3，5-二甲基芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.89(s，6H)，2.21(s，6H)，3.12(d，2H，J＝6.8)，3.28(d，2H，J＝6.3)，3.32(t，1H，J＝6.8)，5.74(s，2H)，6.64(brs，2H)，6.68(t，1H，J＝6.3)，6.85(brs，1H)，6.98(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.8)，7.49(dd，J＝8.8，1.5)，8.02(brs，1H)； EIMSm/z＝390.4[M+H]+。
實施例21 5-氰基-1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用4-氟芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.91(s，6H)，3.19(s，2H)，3.29(d，2H，J＝6.3)，5.78(s，2H)，6.76(br t，1H，J＝6.3)，6.90-7.00(m，3H)，7.02-7.08(m，2H)，7.43(d，1H，J＝8.6，1.5)，7.50(dd，1H，J＝8.6，1.5)，8.02(br s，1H)； EIMSm/z＝380.3[M+H]+。
實施例22 5-氰基-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.13(s，2H)，3.28(d，2H，J＝6.5)，3.89(s，3H)，5.82(s，2H)，6.28(d，1H，J＝1.8)，6.80(br t，1H，J＝6.5)，6.86(d，1H，J＝8.9)，7.01(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝8.9，1.8)，7.40(d，1H，J＝8.8)，7.48(dd，1H，J＝8.8，1.3)，8.02(br s，1H)； EIMSm/z＝476.0[M+H]+。
實施例23 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用3-三氟甲氧基芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.18(s，2H)，3.29(d，2H，J＝6.2)，5.84(s，2H)，6.80(brt，1H，J＝6.2)，6.84(brs，1H)，6.99(brd，1H，J＝7.9)，7.01(s，1H)，7.08(brd，1H，J＝7.9)，7.29(t，1H，J＝7.9)，7.40(d，1H，J＝8.7)，7.50(dd，1H，J＝8.7，1.4)，8.03(d，1H，J＝1.4)； EIMSm/z＝446.0[M+H]+。
實施例24 5-氰基-1-(2，5-二氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用2，5-二氯芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.93(s，6H)，3.01(t，1H，J＝6.4)，3.23(d，2H，J＝6.4)，3.28(d，2H，J＝6.2)，5.88(s，2H)，6.37(d，1H，J＝2.4)，6.91(brt，1H，J＝6.2)，7.06(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝6.0，2.4)，7.31(d，1H，J＝8.4)，7.34(d，1H，J＝8.4)，7.50(dd，1H，J＝8.5，2.4)，8.05(brs，1H)； EIMSm/z＝430.0，432.4[M+H]+。
實施例25 5-氰基-1-(3-氟-5-三氟甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用3-氟-5-三氟甲基芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.94(s，6H)，2.92(t，1H，J＝6.2)，3.25(d，2H，J＝6.5)，3.31(d，2H，J＝6.5)，5.29(s，1H)，6.03(s，2H)，6.10(dd，1H，J＝9.3，1.8)，6.90-7.04(m，2H)，7.08(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8.7)，7.72(m，1H)，8.07(s，1H)； EIMSm/z＝448.0[M+H]+。
實施例26 5-氰基-1-(2-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用2-甲基芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.84(s，6H)，2.41(s，3H)，3.01(d，2H，J＝5.8)，3.10-3.19(m，1H)，3.22(d，2H，J＝6.5)，5.80(s，2H)，6.13(d，1H，J＝7.5)，6.66(brs，1H)，6.93(t，1H，J＝7.5)，7.01(s，1H)，7.12(t，1H，J＝7.5)，7.19(d，1H，J＝7.5)，7.31(d，1H，J＝8.7)，7.46(dd，1H，J＝8.7，1.5)，8.04(brs，1H)； EIMSm/z＝376.5[M+H]+。
實施例27 5-氰基-1-(2-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用2-(三氟甲氧基)芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.92(s，6H)，3.01(t，1H，J＝6.5)，3.22(d，2H，J＝6.5)，3.30(d，2H，J＝6.5)，5.90(s，2H)，6.59(d，1H，J＝8.2)，6.82(ddd，1H，J＝8.2，6.0，2.8)，7.01(s，1H)，7.09(m，1H)，7.28(m，3H)，7.47(dd，1H，J＝8.7，1.5)，8.03(brs，1H)； EIMSm/z＝446.0[M+H]+。
實施例28 5-氰基-1-(2-氟-3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用2-氟-3-甲基芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.92(s，6H)，2.26(d，3H，J＝1.5)，3.21(s，2H)，3.31(d，2H，J＝6.4)，5.87(s，2H)，6.58(br t，1H，J＝7.3)，6.80(br t，1H，J＝6.4)，6.85(t，1H，J＝7.5)，6.98(s，1H)，7.05(t，1H，J＝7.3)，7.43(d，1H，J＝8.7)，7.48(dd，1H，J＝8.7，1.4)，8.00(s，1H)； EIMSm/z＝394.0[M+H]+。
實施例29 5-氰基-1-(2-溴芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用2-溴芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.91(s，6H)，3.17(d，2H，J＝5.2)，3.18(s，1H)，3.28(d，2H，J＝6.5)，5.88(s，2H)，6.30(m，1H)，6.83(m，1H)，7.05(s，1H)，7.08(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8.8)，7.47(d，1H，J＝8.5)，7.60(d，1H，J＝7.2)，8.05(s，1H)； EIMSm/z＝440.0，442.0[M+H]+。
實施例30 5-氰基-1-(3，5-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用3，5-二甲氧基芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.13(d，2H，J＝6.7)，3.31(d，2H，J＝6.6)，3.35(t，1H，J＝6.7)，3.70(s，6H)，5.75(s，2H)，6.15(d，2H，J＝2.2)，6.31(t，1H，J＝2.3)，6.74(br t，1H，J＝6.6)，6.98(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.7)，7.48(dd，1H，J＝8.7，1.5)，8.00(br s，1H)； EIMSm/z＝422.1[M+H]+。
實施例31 5-氰基-1-(3-二氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用3-(二氟甲氧基)芐基溴制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.10-3.18(m，2H)，3.18-3.22(m，1H)，3.28(d，2H，J＝7.2)，5.82(s，2H)，6.46(t，1H，J＝73.8)，6.75-6.80(m，2H)，6.87(br d，1H，J＝8.0)，6.98(dd，1H，J＝8.0，2.0)，7.01(s，1H)，7.25(t，1H，J＝8.0)，7.41(d，1H，J＝8.4)，7.51(dd，1H，J＝8.8，1.6)，8.04(br s，1H)； EIMSm/z＝428.1[M+H]+。
實施例32 5-氰基-1-喹啉-8-基-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用8-(溴甲基)喹啉制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.16-3.20(m，2H)，3.22-3.26(m，1H)，3.30(d，2H，J＝6.5)，6.49(s，2H)，7.00(d，1H，J＝7.1)，7.04(s，1H)，7.13(br t，1H，J＝6.5)，7.33-7.45(m，3H)，7.47(dd，1H，J＝8.3，4.3)，7.73(d，1H，J＝8.3)，8.01(br s，1H)，8.18(dd，1H，J＝8.3，1.8)，8.97(dd，1H，J＝4.3，1.8)； EIMSm/z＝413.1[M+H]+。
實施例33 反式-5-氰基-1-(3，5-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用3，5-二甲氧基芐基溴和反式-2-氨基甲基-1-環(huán)己醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.95-1.33(m，3H)，1.39-1.48(m，1H)，1.62-1.77(s，3H)，1.87-1.94(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.05-3.12(m，2H)，3.70(s，6H)，3.96-4.04(m，1H)，5.73，5.80(ABq，2H，J＝16.3)，6.15(d，2H，J＝2.3)，6.30(t，1H，J＝2.3)，6.95(s，1H)，7.01(m，1H)，7.42(d，1H，J＝8.8)，7.47(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.99(m，1H)； EIMSm/z＝447.7[M+H]+。
實施例34 反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用3-(三氟甲氧基)芐基溴和反式-2-氨基甲基-1-環(huán)己醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.80-1.82(m，8H)，1.14(br t，2H)，3.01-3.09(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.50(m，1H)，4.66(d，1H，J＝5.0)，5.94(s，2H)，7.03(s，1H)，7.05(br d，1H，J＝8.2)，7.22(brd，1H，J＝8.2)，7.40(t，1H，J＝8.2)，7.60(dd，1H，J＝8.8，1.4)，7.80(d，1H，J＝8.8)，8.30(d，1H，J＝1.4)，8.66(tr，1H，J＝5.9)； EIMSm/z＝472.0[M+H]+。
實施例35 反式-5-氰基-1-[3-溴芐基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺
按照與實施例18中所述相似的方式使用3-溴芐基溴和反式-2-氨基甲基-1-環(huán)己醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.97(m，1H)，1.23(m，3H)，1.42(m，1H)，1.66(m，3H)，1.90(m，1H)，3.03(m，1H)，3.34-3.40(dd，1H，J＝13.6，4.0)，3.48-3.55(dd，1H，J＝13.6，6.6)，5.80-5.91(dd，2H，J＝24.4，16.4)，6.99(d，1H，J＝8.3)，6.99(d，1H，J＝8.3)，7.15(m，1H)，7.15(m，1H)，7.19(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.8)，7.54(dd，1H，J＝8.6，1.5)，7.64(d，1H，J＝8.6)，8.13(m，1H)； EIMSm/z＝466.2[M-H]-。
實施例36 5-氰基-1-(3，5-二氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
使用按照與實施例11中所述相似的方式由3，5-二氯芐基醇制備的3，5-二氯芐基溴，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.88(s，6H)，3.19(s，2H)，3.24(s，2H)，5.85(s，2H)，6.97(m，2H)，7.25(br s，1H)，7.29(t，1H，J＝1.9)，7.56(dd，1H，J＝8.7，1.9)，7.63(d，1H，J＝8.7)，8.15(brs，1H)； EIMSm/z＝412.1，414.1[M-OH]+。
實施例37 5-氰基-1-(5-氯-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
使用按照與實施例11中所述相似的方式由5-氯-2-甲氧基芐基醇制備的5-氯-2-甲氧基芐基溴，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.87(s，6H)，3.14(s，2H)，3.22(s，2H)，3.84(s，3H)，5.80(s，2H)，6.41(d，1H，J＝2.8)，6.94(d，1H，J＝8.8)，7.18(dd，1H J＝8.8，2.5)，7.19(s，1H)，7.52(dd，2H，J＝8.8，1.5)，7.57(d，1H，J＝8.8)，8.12(br s，1H)； EIMSm/z＝426.0[M+H]+。
實施例38 5-氰基-1-(5-溴-2-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
使用按照與實施例11中所述相似的方式由5-溴-2-氟芐基醇制備的5-溴-2-氟芐基溴，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.95(s，6H)，3.16-3.22(m，1H)，3.26(d，2H，J＝5.8)，3.34(d，2H，J＝6.5)，5.87(s，2H)，6.86(brt，1H，J＝6.5)，6.90-6.94(m，1H)，6.97(t，1H，J＝8.8)，7.02(s，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.42(d，1H，J＝8.7)，7.54(d，1H，J＝8.7)，8.05(br s，1H)； EIMSm/z＝458.3，460.3[M+H]+。
實施例39 5-氰基-1-(5-溴-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
使用按照與實施例11中所述相似的方式由5-溴-2-甲氧基芐基醇制備的5-溴-2-甲氧基芐基溴，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.12(m，2H)，3.15(m，1H)，3.29(d，2H，J＝6.4)，3.86(s，3H)，5.78(s，2H)，6.55(d，1H，J＝2.1)，6.73(br t，1H，J＝6.4)，6.76(d，1H，J＝8.7)，7.00(s，1H)，7.30(dd，1H，J＝6.5，2.1)，7.40(d，1H，J＝8.6)，7.49(dd，1H，J＝8.6，1.3)，8.03(br s，1H)； EIMSm/z＝470.3，472.3[M+H]+。
實施例40 5-氰基-1-(2，3-二甲氧基-5-溴芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
使用按照與實施例11中所述相似的方式由5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酸制備的2，3-二甲氧基-5-溴芐基溴，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.93(s，6H)，3.15(s，2H)，3.30(d，2H，J＝6.5)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，5.83(s，2H)，6.30(d，1H，J＝2.2)，6.80(t，1H，J＝6.5)，6.91(d，1H，J＝2.2)，7.01(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.6)，7.48(dd，1H，J＝8.6，1.4)，8.02(br s，1H)； EIMSm/z＝500.1，502.1[M+H]+。
實施例41 5-氰基-1-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
使用按照與實施例11中所述相似的方式由5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸制備的5-叔丁基-2-甲氧基芐基溴，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，1.08(s，9H)，3.10(d，2H，J＝6.3)，3.27(d，2H，J＝6.5)，3.44(t，1H，J＝6.3)，3.82(s，3H)，5.81(s，2H)，6.57(d，1H，J＝2.4)，6.67(br t，1H，J＝6.5)，6.79(d，1H，J＝8.5)，6.98(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝8.5，2.4)，7.46(dd，1H，J＝8.8，1.5) 7.49(d，2H，J＝8.8)，8.00(br s，1H)； EIMSm/z＝448.3[M+H]+。
實施例42 5-氰基-1-(2-甲氧基-5-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
使用按照與實施例11中所述相似的方式由2-甲氧基-5-甲基苯甲酸制備的2-甲氧基-5-甲基芐基溴，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，2.09(s，3H)，3.13(d，2H，J＝6.6)，3.25-3.32(m，3H，J＝6.5)，3.81(s，3H)，5.77(s，2H)，6.38(d，1H，J＝1.8)，6.65(br t，1H，J＝6.6)，6.76(d，1H，J＝8.5)，6.96-7.01(m，2H)，7.45-7.46(m，2H)，8.03(t，1H，J＝1.3)； EIMSm/z＝406.5[M+H]+。
實施例43 5-氰基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
在60℃下，將3-羥基芐基醇(3.76g，30mmol)、2-溴乙基甲基醚(8.0ml，85mmol)和碳酸銫(14.7g，45mmol)加熱3h。反應(yīng)液用水洗滌，用乙酸乙酯萃取(3x)并在硫酸鈉上干燥。過濾溶液、濃縮并通過二氧化硅色譜法(DCM，之后是DCM/MeOH 19∶1，然后是9∶1)來純化，得到[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇，作為橙色油(3.92g，72％)。
使用按照與實施例11中所述相似的方式由[3-(2-甲氧基-乙氧基)苯基]甲醇制備的1-溴甲基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.89(s，6H)，3.15(d，2H，J＝6.8)，3.27(d，2H，J＝6.8)，3.33(t，1H，J＝6.8)，3.40(s，3H)，3.66-3.70(m，2H)，3.99-4.03(m，2H)，5.78(s，2H)，6.55(br s，1H)，6.65(d，1H，J＝7.8)，6.75-6.78(m，2H)，6.97(s，1H)，7.17(t，1H，J＝7.9)，7.41(d，1H，J＝8.8)，7.48(dd，1H，J＝8.8，1.2)，8.00(brs，1H)； EIMSm/z＝436.5[M+H]+。
實施例44 5-氰基-1-(3-異丙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
在85℃下，加熱3-羥基芐基醇(2.00g，0.014mol)、2-碘代丙烷(2.4ml，8.29mmol)、碳酸銫(8.00g，0.0246mol)在DMF(10ml)中的混合物8h。反應(yīng)用水(100ml)稀釋，用DCM(30ml)萃取，再用水洗滌(2×30ml)。使用DCM∶甲醇(19∶1)在二氧化硅上進行色譜法，得到3-異丙氧基芐基醇(1.70g，73％)，為橙色液體。
使用按照與實施例11中所述相似的方式由3-異丙氧基芐基醇制備的3-異丙氧基芐基溴，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.87(s，6H)，1.19(d，6H，J＝6.0)，3.17(s，2H)，3.23(s，2H)，4.43(sept，1H，J＝6.0)，5.81(s，2H)，6.48(s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.2)，6.72(d，1H，J＝8.2)，7.12(t，1H，J＝8.2)，7.18(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.6，1.5)，7.62(d，1H，J＝8.6)，8.12(br s，1H)； EIMSm/z＝420.4[M+H]+。
實施例45 5-氰基-1-(3-唑-5-基-芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
在0℃下，將硼氫化鈉(135mg，3.5mmol)加到間苯二醛(1.77g，13.0mmol)在EtOH(30ml)中的溶液。在0℃下，攪拌反應(yīng)液1h。將溶劑蒸發(fā)，通過采用DCM之后采用DCM∶MeOH(19∶1)的二氧化硅色譜法對殘余物進行純化，得到3-羥甲基-苯甲醛(1.14g，64％)，為黃色油。
在85℃下，將3-羥甲基-苯甲醛(1.14g，8.35mmol)、甲苯璜酰基甲基胩(2.47g，12.5mmol)和碳酸鉀(1.75g，12.5mmol)在甲醇(25ml)中回流1h。將反應(yīng)液濃縮，將殘余物溶解于DCM/水，采用疏水的濾管濾管加以分離。濃縮有機相，通過采用DCM之后采用DCM∶MeOH(19∶1)的二氧化硅色譜法進行純化，得到(3-唑-5-基-苯基)甲醇(1.32g，90％)，為橙色的油。
使用按照與實施例11中所述相似的方式由3-唑-5-基-苯基)甲醇制備的5-(3-溴甲基苯基)唑，按照與實施例18中所述相似的方式制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.89(s，6H)，3.15-3.25(m，3H)，3.30(d，2H，J＝6.0)，5.87(s，2H)，6.81(br t，1H，J＝6.0)，6.99(d，1H，J＝7.9)，7.02(s，1H)，7.29(s，1H)，7.32(t，1H，J＝7.9)，7.39(br s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.4)，7.48-7.55(m，2H)，7.87(s，1H)，8.03(br s，1H)； EIMSm/z＝429.3[M+H]+。
實施例46 5-氰基-1-(3-咪唑-1-基-芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺
在75℃下，將3-碘代芐基醇(5.17g，21.0mmol)、咪唑(1.73g，25.2mmol)、碳酸鉀(3.78g，27.3mmol)、銅(0)粉(275mg，4.33mmol)和氟化鉀(260mg，4.44mmol)在DMF(30ml)中回流6h。過濾反應(yīng)物料，用DCM洗滌固體，對洗液和濾液進行濃縮。通過采用DCM之后采用DCM∶MeOH(15∶1，然后10∶1)的二氧化硅色譜法進行純化，得到(3-咪唑-1-基-苯基)-甲醇，為橙色的油(3.17g，72％)。
將亞硫酰氯(4.0ml，54.0mmol)加到(3-咪唑-1-基-苯基)-甲醇(3.17g，17.0mmol)在DMF(50ml)中的溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)物料40h。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物用DCM稀釋，用水洗滌，用碳酸氫鈉水溶液中和(pH 9-10)，然后用DCM(3x)萃取。在硫酸鈉上干燥有機相，過濾并濃縮，得到1-(3-氯甲基-苯基)-1H-咪唑，為橙色的油(5.3g，被DMF污染的粗產(chǎn)物)。
按照與實施例18中所述相似的方式使用粗1-(3-氯甲基苯基)-1H-咪唑制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90(s，6H)，3.18(s，2H)，3.30(d，2H，J＝6.4)，5.89(s，2H)，6.97(br t，1H，J＝6.4)，7.00-7.05(m，2H)，7.09(br s，1H)，7.15(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.38(t，1H，J＝7.8)，7.43(d，1H，J＝8.9)，7.52(dd，1H，J＝8.9，1.4)，7.75(br s，1H)，8.04(br s，1H)； EIMSm/z＝428.3[M+H]+。
實施例47 反式-5-氰基-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺
在密封的Reactavial中、100℃、氮氣下，將5-氰基-1-[3-溴芐基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺(按照與實施例15中所述相似的方式使用3-溴芐基溴和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇制備)(0.250g，0.54mmol)、三(亞芐基丙酮)二鈀(125mg，0.014mmol)、2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯(9.6mg，0.027mmol)、磷酸鉀(1.44g，0.82mmol)和N-甲基哌嗪(64mg，0.64mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的混合物加熱30h。在冷卻到環(huán)境溫度后，混合物通過硅藻土填料過濾，將所得濾液蒸發(fā)至干。通過在二氧化硅上采用DCM∶甲醇(19∶1)作洗脫劑進行的色譜法實現(xiàn)純化，得到標題化合物(0.021g，8％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.97(m，1H)，1.20(m，3H)，1.42(m，1H)，1.65(m，3H)，1.89(m，1H)，2.31(s，3H)，2.55(t，4H，J＝5.0)，3.03(m，1H)，3.08(t，4H，J＝5.0)，3.34(d，1H，J＝4.0)，3.37(d，1H，J＝4.2)，3.53(q，1H，J＝6.5)，5.80(dd，2H，J＝23.6，16.0)，6.47(d，1H，J＝7.5)，6.59(m，1H)，6.81(dd，1H，J＝8.0)，7.14(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.8，1.8)，7.64(d，1H，J＝8.5)，8.10(m，1H)； EIMSm/z 486.2[M+H]+。
實施例48 (S)-(+)-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥甲基-2-甲基丙基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.89(d，3H，J＝7.0)，0.95(d，3H，J＝6.8)，1.93(oct，1H，J＝6.8，7.0)，3.63(dd，1H，J＝11.4，6.5)，3.69(dd，1H，J＝11.4，4.4)，3.85(ddd，1H，J＝11.4，6.8，4.5)，5.85，5.93(ABq，2H，J＝16.3)，6.96(br s，1H)，7.05(br d，1H，J＝7.9)，7.11(br d，1H，J＝7.9)，7.28(s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.9)，7.52(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.62(d，1H，J＝8.8)，8.14(br s，1H)； EIMSm/z＝446.0[M+H]+。
實施例49 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(四氫-呋喃-2-基)-酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和四氫糠胺制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH1.52-1.64(m，1H)，1.81-2.01(m，3H)，3.34-3.48(m，2H)，3.70-3.77(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，3.99-4.07(m，1H)，5.90(s，2H)，6.91(brs，1H)，7.03(brd，1H，J＝8.0)，7.12(d，1H，J＝8.0)，7.24(s，1H)，7.34(t，1H，J＝8.0)，7.52(dd，1H，J＝8.6，1.5)，7.62(d，1H，J＝8.6)，8.13(brs，1H)； EIMSm/z 444.0[M+H]+。
實施例50 R-(+)-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(四氫-呋喃-3-基)-酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和R-(+)-3-氨基四氫呋喃甲苯-4-璜酸酯制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δH1.82-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，1H)，3.49-3.59(m，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.76-3.89(m，2H)，4.35-4.49(m，1H)，5.92(s，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.22(d，1H，J＝8.2)，7.37(s，1H)，7.40(t，1H，J＝8.2)，7.60(dd，1H，J＝8.5，1.5)，7.78(d，1H，J＝8.5)，8.31(d，1H，J＝1.5)，8.80(d，1H，J＝6.5)； EIMSm/z 400.0。
實施例51 順式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥甲基環(huán)己基)-酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和順式-2-羥甲基-1-環(huán)己基胺制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，Me0D)δH1.33-1.69(m，7H)，1.71-1.84(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，3.43(dd，1H，J＝11.2，6.2)，3.51(dd，1H，J＝8.2，11.2)，4.26-4.31(m，1H)，5.86(s，2H)，6.97(brs，1H)，7.05(br d，1H，J＝7.7)，7.12(br d，1H，J＝7.7)，7.20(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.7)，7.52(dd，1H，J＝8.8，1.8)，7.63(d，1H，J＝8.8)，8.13(br s，1H)； EIMSm/z＝472.3[M+H]+。
實施例52 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-環(huán)丙基-3-羥基丙基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和3-氨基-3-環(huán)丙基丙-1-醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.25-0.40(m，2H)，0.48-0.56(m，1H)，0.57-0.65(m，1H)，0.90-1.00(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.83(br，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，5.83(s，2H)，6.49(d，1H，J＝8.0)，6.84(s，1H)，7.00(d，1H，J＝7.9)，7.03(s，1H)，7.09(d，1H，J＝7.9)，7.30(t，1H，J＝7.9)，7.40(d，1H，J＝8.7)，7.50(dd，1H，J＝8.7，1.4)，8.03(br s，1H)； EIMSm/z＝458.1[M+H]+。
實施例53 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基丁基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和4-氨基-2-丁醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.22(d，3H，J＝6.3)，1.55-1.65(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，2.39(br s，1H)，3.25-3.40(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，5.84，5.87(ABq，2H，J＝16.3)，6.87(br s，1H)，6.90-7.02(m，3H)，7.08(br d，1H，J＝8.0)，7.29(t，1H，J＝8.0)，7.37(d，1H，J＝8.8)，7.50(dd，1H，J＝8.8，1.2)，8.02(br s，1H)； EIMSm/z＝432.1[M+H]+。
實施例54 反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)戊基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和反式-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.40-1.50(m，1H)，1.65-1.80(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，3.77(br s，1H)，3.95-1.05(m，2H)，5.83(s，2H)，6.27(brs，1H)，6.88(br s，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.09(br d，1H，J＝7.8)，7.30(t，1H，J＝7.8)，7.40(d，1H，J＝8.7)，7.50(dd，1H，J＝8.7，J＝1.3)，8.02(br s，1H)； EIMSm/z＝444.1[M+H]+。
實施例55 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基丙基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和2-氨基-1-丁醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.90(t，3H，J＝7.4)，1.43-1.56(m，1H)，1.64-1.76(m，1H)，3.58(d，2H，J＝5.5)，3.91-3.99(m，1H)，4.49(br s，1H)，5.86，5.93(ABq，2H，J＝16.4)，6.96(br s，1H)，7.05(br d，1H，J＝8.0)，7.12(br d，1H，J＝8.0)，7.26(s，1H)，7.34(t，1H，J＝8.0)，7.53(dd，1H，J＝8.6，1.5)，7.62(d，1H，J＝8.6)，8.13(br s，1H)； EIMSm/z＝432.4(M+H)+。
實施例56 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基-3-甲硫基丙基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和L-(-)-蛋氨醇(L-(-)-methioninol)制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH1.72-1.85(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，2.04(s，3H)，2.40-2.52(m，2H)，3.53-3.63(m，2H)，4.12-4.22(m，1H)，5.86，5.93(ABq，2H，J＝16.2)，6.94(s，1H)，7.04(br d，1H，J＝7.9)，7.12(d，1H，J＝7.9)，7.27(s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.9)，7.49-7.55(m，1H)，7.61(d，1H，J＝8.5)，8.13(brs，1H)； EIMSm/z＝478.0(M+H)+。
實施例57 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥丙基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-甲酸乙酯制備]和3-氨基-1-丙醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH1.74-1.82(quint，2H，J＝6.5)，3.43(t，2H，J＝6.5)，3.59(t，2H，J＝6.5)，5.90(s，2H)，6.95(brs，1H)，7.04(br d，1H，J＝8.0)，7.11(d，1H，J＝8.0)，7.20(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝8.0)，7.53(dd，1H，J＝8.5，1.5)，7.61(d，1H，J＝8.7)，8.13(br s，1H)； EIMSm/z＝418.0(M+H)+。
實施例58 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基丁基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和1-氨基-2-丁醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.92-1.00(m，3H)，1.35-1.45(m，1H)，1.45-1.57(m，1H)，3.26-3.34(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，5.91(s，2H)，6.97(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.8)，7.13(d，1H，J＝8.3)，7.23-7.28(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，8.11-8.15(m，1H)； EIMSm/z＝432.3(M+H)+。
實施例59 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[2-羥基-1-(四氫吡喃-4-基)乙基]酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯]和2-氨基-2-(四氫吡喃-4-基)乙醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH1.20-1.40(m，2H)，1.47(d，1H，J＝12.8)，1.66(d，1H，J＝12.8)，1.80-1.95(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.60-3.75(m，2H)，3.80-4.00(m，3H)，5.85，5.94(ABq，2H，J＝16.6)，6.92(br s，1H)，7.03(br d，1H，J＝8.0)，7.12(br d，1H，J＝8.0)，7.28(s，1H)，7.34(t，1H，J＝8.0)，7.53(d，1H，J＝8.7)，7.63(d，1H，J＝8.7)，8.14(br s，1H)； EIMSm/z＝488.1[M+H]+。
實施例60 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和1-氨基甲基-1-環(huán)己醇鹽酸化物制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH1.20-1.68(m，10H)，3.35(s，2H)，5.91(s，2H)，6.94(br s，1H)，7.02(br d，1H，J＝8.2)，7.12(br d，1H，J＝8.2)，7.28(s，1H)，7.34(t，1H，J＝8.2)，7.53(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.63(d，1H，J＝8.8)，8.14(d，1H，J＝1.5)； EIMSm/z＝472.0[M+H]+。
實施例61 反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-羥基-環(huán)己基)酰胺
使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和反式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸化物制備了標題化合物，制備方式與實施例11中所述相似，但是使用1，3-二異丙基碳二亞胺代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH1.13-1.39(m，5H)，1.73-1.88(m，3H)，3.00-3.09(m，1H)，4.53(d，1H，J＝4.3)，5.47(br d，1H，J＝7.5)，5.91(s，2H)，7.04-7.10(m，2H)，7.21(br d，1H，J＝8.2)，7.27(s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.2)，7.58(dd，1H，J＝8.6，1.3)，7.78(d，1H，J＝8.6)，8.27(d，1H，J＝1.3)，8.52(d，1H，J＝8.0)； EIMSm/z＝458.2[M+H]+。
實施例62 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-甲氧基乙基)酰胺
將5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1.00g，2.77mmol)懸浮于無水DCM(20ml)，添加亞硫酰氯(0.5ml，6.85mmol)。將反應(yīng)物料在回流下加熱3h，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于無水DCM，分成四份等分試樣，將一份等分試樣加到甲氧基乙基胺(0.075ml，1.00mmol)和三乙基胺(0.14ml，1.00mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。攪拌2h后，用水洗滌(2ml)反應(yīng)物料，然后蒸發(fā)至干。通過采用DCM作洗脫劑的二氧化硅色譜法對粗產(chǎn)物進行純，然后從DCM二乙基醚中結(jié)晶，得到晶體標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH3.38(s，3H)，3.50-3.54(m，2H)，3.57-3.63(m，2H)，5.85(s，2H)，6.56(br s，1H)，6.93(br s，1H)，6.97(br d，1H，J＝8.0)，7.01(s，1H)，7.08(br d，1H，J＝8.0)，7.28(t，1H，J＝8.0)，7.37(d，1H，J＝8.8)，7.49(dd，1H，J＝8.8，1.5)，8.03(br s，1H)； EIMSm/z 418.0[M+H]+。
實施例63 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-甲氧基丙基)酰胺
按照與實施例62所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備)2-甲氧基丙基胺制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.86(quint，2H，J＝5.8)，3.39(s，3H)，3.55(m，4H)，5.86(s，2H)，6.90-6.94(m，2H)，6.98(d，1H，J＝7.9)，7.01-7.10(m，2H)，7.27(t，1H，J＝7.9)，7.36(d，1H，J＝8.7)，7.49(dd，1H，J＝8.7，1.5)，8.03(br s，1H)； EIMSm/z＝446.0[M+H]+。
實施例64 5-氰基-1-(2-甲基-5-三氟甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-3-甲基丁基)酰胺
將3-甲基-2-丁烯-1-胺鹽酸化物(2.86g，0.02mmoles)溶解于5％含水硫酸(25ml)，然后加熱至90℃達18h。在減壓下脫除溶劑，得到4-氨基-2-甲基-丁-2-醇硫酸酯，為黃色油(4.73g，85％)。
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)]芐基-1H-吲哚-2-甲酸[由2-甲基-5-(三氟甲基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和4-氨基-2-甲基-丁-2-醇硫酸酯制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.30(s，6H)，1.56(s，1H)，1.72(t，2H，J＝6.3)，2.47(s，3H)，3.50-3.57(m，2H)，5.87(s，2H)，6.47(s，1H)，7.00(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.7)，7.30(d，1H，J＝7.8)，7.38(d，1H，J＝7.8)，7.41-7.44(m，1H)，7.45(dd，2H，J＝8.7，1.5)，8.03-8.05(m，1H)； EIMSm/z 444.3[M+H]+，426.0[M-OH]+。
實施例65 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基-環(huán)戊基甲基)酰胺
向環(huán)戊酮(1.10g，13.0mmol)和溴化鋅的冷卻混合物(40mg，0.17mmol)中滴加溴化三甲基甲硅烷(2.0ml，14.7mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物料30min。然后，在足以保持輕度回流的速率下將羥氰溶液滴加到氫化鋁鋰(1.67g，42mmol)在乙醚(30ml)中的溶液中。然后將這種懸浮體回流1h，讓其冷卻，依次添加水(2ml)、4M氫氧化鈉水溶液(2ml)和水(10ml)。通過硅藻土填料墊過濾所得沉淀物，分離有機相，在氫氧化鉀上干燥。傾析溶液，在硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。用二乙醚稀釋殘余物，添加2M鹽酸在乙醚中的溶液。收集所得沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到1-氨基甲基-環(huán)戊醇鹽酸化物(775mg，40％)。
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和1-氨基甲基-環(huán)戊醇鹽酸化物制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.58-1.72(m，6H)，1.74(s，1H)，1.78-1.88(m，2H)，3.53(d，2H，J＝5.6)，6.67(br t，1H，J＝5.6)，6.91(br s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.8)，7.02(s，1H)，7.08(d，1H，J＝7.8)，7.28(t，1H，J＝7.8)，7.39(d，1H，J＝8.8)，7.50(dd，1H，J＝8.8，1.6)，8.03(br s，1H)； EIMSm/z＝458.4[M+H]+。
實施例66 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基-環(huán)丁基甲基)酰胺
制備了標題化合物，制備中按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]，并且按照與實施例65中所述相似的方式使用1-氨基甲基-環(huán)丁醇鹽酸化物(由環(huán)丁酮和氰化三甲基甲硅烷)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH1.49-1.66(m，1H)，1.67-1.80(m，1H)，1.94-2.12(m，4H)，3.53(s，2H)，5.89(s，2H)，6.97(br s，1H)，7.02(br d，1H，J＝7.8)，7.10(br d，1H，J＝7.8)，7.26(s，1H)，7.32(t，1H，J＝7.8)，7.49(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.58(d，1H，J＝8.8)，8.09(br s，1H)； EIMSm/z＝442.0[M-H]-。
實施例67 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基環(huán)丙基)酰胺
將1-氨基-環(huán)丙烷甲酸乙基酯鹽酸化物(350mg，2.11mmol)溶解于無水THF(15ml)，在氬氣下冷卻至0℃。滴加氫化鋁鋰在THF(2.5ml，2.50mmol)中的1.0M溶液，讓反應(yīng)物料暖至室溫，攪拌17h。淬滅反應(yīng)，方法是小心地添加硫酸鈉十水合物直到氫氣的釋放停止。攪拌懸浮液2h，通過硅藻土填料過濾，用乙醚徹底洗滌殘余物。將濾液和洗液合并，濃縮后得到(1-氨基-環(huán)丙基)甲醇(180mg，98％)，為無色的油。
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和(1-氨基-環(huán)丙基)甲醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH0.70-0.92(m，4H)，3.63(s，2H)，5.89(s，2H)，6.97(br s，1H)，7.05(br d，1H，J＝7.9)，7.12(br d，1H，J＝7.9)，7.23(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.9)，7.52(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.60(d，1H，J＝8.8)，8.11(d，1H，J＝1.5)； EIMSm/z＝428.3[M-H]-。
實施例68 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基環(huán)戊基甲基)酰胺
在氮氣下將氰基乙酸乙酯(2.50g，22mmol)和1，4-二溴丁烷(5.00g，23.0mmol)溶解于無水DMF(20ml)，在采用水浴冷卻的條件下添加碳酸銫(21.0g，64mmoles)。在室溫下攪拌18h后，用水稀釋反應(yīng)物料，用乙酸乙酯萃取(2×80ml)，合并有機層，用水(40ml)和飽和氯化鈉水溶液(25ml)洗滌。在硫酸鎂上干燥有機物質(zhì)，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到1-氰基-環(huán)戊烷甲酸乙基酯，為幾乎無色的油(3.64g，98％)。
在氮氣下將1-氰基-環(huán)戊烷甲酸乙基酯(2.00g，12.0mmol)溶解于無水四氫呋喃(5ml)，在0℃下滴加氫化鋁鋰(36ml，36mmoles，THF中1.0M)。在室溫下攪拌24h后，仔細地將水加入反應(yīng)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取產(chǎn)物混合物。合并有機層，用水(40ml)和飽和氯化鈉溶液(25ml)洗滌。在硫酸鎂上干燥合并后的有機相，過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到1-羥基甲基-環(huán)戊烷腈(75mg，28％)，為油狀物，在靜置后固化，得到蠟質(zhì)黃色固體。
在室溫下，將5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(200mg，0.56mmol)、1-羥基甲基-環(huán)戊烷腈(145mg，1.12mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(117mg，0.61mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(83mg，0.61mmol)在DCM(20ml)中攪拌66h。敬將反應(yīng)物料傾入水(25ml)中，用DCM(25ml)稀釋。用疏水的濾管分離有機層，在減壓下脫除DCM，通過半-制備用HPLC以及隨后的在中性氧化鋁上純化來加以純化，得到標題化合物(75mg，28％)，為玻璃狀固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δH1.38-1.44(m，4H)，1.57-1.70(m，4H)，3.22(d，2H，J＝6.5)，3.34(d，2H，J＝6.5)，3.65(t，1H，J＝6.5)，5.90(s，2H)，6.99(br s，1H)，7.07(d，1H，J＝7.9)，7.16-7.21(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.9)，7.54-7.62(m，3H)，8.17-8.19(m，1H)； EIMSm/z＝472.1(M+H)+。
實施例69 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基環(huán)丁基甲基)酰胺
按照與1-氰基-環(huán)戊烷甲酸乙基酯相同的方式由氰基乙酸乙酯(10.0g，88.4mmol)和1，3-二溴丙烷(8.9ml，88.5mmol)制備了1-氰基-環(huán)丁烷甲酸乙基酯，得到黃色油形式的1-氰基-環(huán)丁烷甲酸乙基酯(9.03g，67％)。
將1-氰基-環(huán)丁烷甲酸乙酯(2.00g，13.0mmol)溶解于乙醇(30ml)并且在4巴下和在40℃加熱下用阮內(nèi)鎳(1ml，為水中的漿液)和氫氣處理18h。反應(yīng)混合物通過硅藻土填料過濾，用乙醇(50ml)洗滌。在減壓下脫除溶劑，得到1-氨基甲基-環(huán)丁烷甲酸乙基酯，為黃色油(1.47g，72％)。
按照與5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基-環(huán)戊基甲基)酰胺相同的方式由1-氨基甲基-環(huán)丁烷甲酸乙基酯(262mg，1.65mmol)和5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(400mg，1.10mmol)制備了1-({[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}甲基)-環(huán)丁烷甲酸乙基酯，得到無色膠質(zhì)形式的1-({[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}甲基)環(huán)丁烷甲酸乙基酯(287mg，50％)。
按照與5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2-甲基丙基)酰胺相同的方式由1-({[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}甲基)環(huán)丁烷甲酸乙基酯(267mg，0.52mmol)制備了5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基-環(huán)丁基甲基)酰胺，得到無色膠質(zhì)形式的5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基環(huán)丁基甲基)酰胺(74mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.73-1.80(m，4H)，1.85-2.04(m，2H)，3.46(s，2H)，3.55(d，2H，J＝6.3)，5.84(s，2H)，6.83(br s，1H)，6.99(d，1H，J＝7.8)，7.04(s，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8.0)，7.40(d，1H，J＝8.8)，7.50(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.99-8.02(m，1H)； EIMSm/z＝458.3(M+H)+。
實施例70 5-氰基-1-(3-氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2-甲基丙基)酰胺
在氮氣下，將3-氨基異丁酸(1.00g，9.7mmol)在DCM中攪拌，在室溫下添加亞硫酰氯(1.4ml，19.4mmol)。將反應(yīng)物料加熱至50℃達2h。在減壓下脫除溶劑和任何過量的亞硫酰氯，通過在室溫下攪拌18h將得到的油溶解于乙醇(20ml)。在減壓下脫除溶劑，得到3-氨基異丁酸乙基酯鹽酸化物，為粘性、渾濁的油(1.47g，90％)。
按照與5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基-環(huán)戊基甲基)酰胺相同的方式由5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(300mg，83.3mmol)和3-氨基異丁酸乙基酯，鹽酸化物(168mg，0.10mmol)制備了3-{[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯，得到3-{[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸乙基酯(204mg，51％)。
將3-{[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸乙基酯(170mg，0.36mmol)溶解于無水四氫呋喃(10ml)，添加硼氫化鋰(28mg，1.28mmol)，加熱至回流達90h。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并有機層，用水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌。在硫酸鎂上干燥有機物質(zhì)，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2-甲基丙基)酰胺，為淺黃色固體，通過制備HPLC對其進行純化(75mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.90-0.94(d，3H，J＝6.8)，1.85-1.98(m，1H)，3.24-3.37(m，2H)，3.54-3.65(m，2H)，5.84(s，2H)，6.86(br s，1H)，6.91(br t，1H，J＝5.9)，6.98(br d，1H，J＝8.1)，7.00(s，1H)，7.09(br d，1H，J＝8.1)，7，29(t，1H，J＝8.1)，7.39(d，1H，J＝8.8)，7.50(dd，1H，J＝1.5，8.8)，8.00-8.03(m，1H)； EIMSm/z＝432.1(M+H)+。
實施例71 5-氰其-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基)酰胺
向4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酸(1.81g，10.0mmol)在甲醇(10ml)中的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(10ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)物料4h。脫除溶劑后得到粗的3-(三氟甲基)-3-羥基丁酸甲酯，為黃色的油(1.92g，100％)。
向粗4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酸(1.90g，10.0mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中添加濃縮的氫氧化銨水溶液(10ml)，在室溫下攪拌反應(yīng)物料，然后蒸發(fā)至干，得到粗的4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺(1.77g，100％)，為黃色油。
將氫化鋁鋰在四氫呋喃(30ml，30.0mmol)中的1.0M溶液滴加到4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺(1.77g，10mmol)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)物料20h，然后用水(1.2ml)、之后用4M氫氧化鈉水溶液(1.2ml)、再用水(3.6ml)來淬滅反應(yīng)。濾出無機鹽，蒸發(fā)濾液至干，得到4-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丁-2-醇(1.27g，81％)，為黃色固體。
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]和4-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丁-2-醇制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.43(s，3H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.72(s，1H)，3.57(m，1H)，3.72(m，1H)，5.84(s，2H)，6.85(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.96(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.8)，7.09(d，1H，J＝8.0)，7.28(t，J＝8.0)，7.37(d，1H，J＝7.5)，7.49(d，1H，J＝7.5)，8.01(s，1H). EIMSm/z＝500.0(M+H)+。
實施例72 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基-1H-吲哚-2-甲酸-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)酰胺
將異丁腈(1.00g，14.5mmol)在四氫呋喃(15ml)中的攪拌溶液冷卻到-70℃。然后，歷經(jīng)10min滴加2.0M二異丙氨基鋰(8.80ml，17.6mmol)。在-70℃下攪拌反應(yīng)混合物1h，然后滴加氯甲基甲基醚(1.33ml，17.5mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。移開冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1h。添加飽和氯化銨水溶液(10ml)，用DCM萃取混合物，用水(1×10ml)、鹽水(1×10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至小體積。在二氧化硅上使用庚烷∶二乙基醚(4∶1)進行色譜法，得到膠質(zhì)形式的3-甲氧基-2，2-二甲基丙腈(1.60g，98％)。
將3-甲氧基-2，2-二甲基丙腈(1.60g，14.1mmol)溶解于乙醇(100ml)，添加阮內(nèi)鎳(在水中的50％漿液，0.5ml)，將混合物氫化3h(50℃，5atm)。冷卻反應(yīng)混合物，通過硅藻土填料過濾，在減壓下濃縮，得到3-甲氧基-2，2-二甲基丙基胺(440mg，27％)，為清澈的油。
按照與實施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)芐基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制備]3-甲氧基-2，2-二甲基丙基胺制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.95(s，6H)，3.25(s，2H)，3.34(d，2H，J＝5.5)，3.41(s，3H)，5.87(s，2H)，6.91(m，2H)，6.99(br d，1H，J＝8.2)，7.07(br d，1H，J＝8.2)，7.27(t，1H，J＝8.2)，7.33(brt，1H，J＝5.5)，7.37(d，1H，J＝8.6)，7.48(dd，1H，J＝8.6，1.8)，8.04(br s，1H)； EIMSm/z＝460.1[M+H]+。
實施例73 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基-1H-吲哚-2-甲酸-(4-乙氧基-2，2-二甲基-丁基)酰胺
采用實施例72中描述的程序由5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-乙氧基-2，2-二甲基丁基胺(由氯乙基乙基醚和異丁腈制備)制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 0.91(s，6H)，1.2l(t，3H，J＝7.0)，1.55(t，2H，J＝5.0)，3.25(d，2H，J＝6.5)，3.49-3.56(m，4H)，5.88(s，2H)，6.89(br s，1H)，6.95(s，1H)，6.97(br d，1H，J＝8.0)，7.07(br d，1H，J＝8.0)，7.27(t，1H，J＝8.0)，7.37(d，1H，J＝8.7)，7.48(dd，1H，J＝8.7，1.4)，7.50(br t，1H，J＝6.5)，8.02(br s，1H)； EIMSm/z＝488.3[M+H]+。
實施例74 5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基-1H-吲哚-2-甲酸-[2，2-二甲基-3-(四氫-呋喃-2-yl)-丙基]酰胺
采用實施例72中描述的程序由5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸和2，2-二甲基-3-(四氫-呋喃-2-基)丙基胺(由四氫糠基氯和異丁腈制備)制備了標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 0.93(s，3H)，0.93(s，3H)，1.43-1.60(m，3H)，1.85-2.09(m，3H)，3.20(dd，1H，J＝13.5，6.0)，3.35(dd，1H，J＝13.5，6.8)，3.81-3.89(m，1H)，3.89-4.02(m，2H)，5.90(s，2H)，6.89(br s，1H)，6.94(s，1H)，7.07(br d，1H，J＝7.9)，7.06(br d，1H，J＝7.9)，7.27(t，1H，J＝7.9)，7.37(d，1H，J＝8.8)，7.47(dd，1H，J＝8.8，1.5)，8.03(s，1H)，8.16(br t，1H，J＝6.0)； EIMSm/z＝499.9[M+H]+。
實施例75 在CH0細胞中表達的人CB1受體處的功效和效能的體外測定 用螢光素酶報道基因共轉(zhuǎn)染中國倉鼠卵巢(CH0)細胞-它們穩(wěn)定地表達人大麻素CB1受體，所述報道基因在AP1-響應(yīng)元件(AP1 luc)的調(diào)控之下。將這些細胞懸浮在可商購的DMEM/F12堅果混合物(nut mix)中，該混合物中沒有酚紅，含有青霉素/鏈霉素(50U/50μg/ml)和兩性霉素(1μg/ml)，然后以每孔3×104個細胞的密度接種入白壁、白底的96孔板中(100μl最終體積)，在測定之前保溫過夜(在37℃、5％CO2的空氣中大約18hrs)。
將這些測試化合物(DMSO中的10mM溶液)稀釋在含有3％牛血清清蛋白的DMEM/F12堅果混合物(w/o酚紅)中，得到的濃度范圍為0.1mM至1nM。將10μl的每種稀釋液加到細胞平板的相關(guān)壁，得到的最終濃度范圍是10μM至0.1nM。添加化合物后五分鐘，將10μl的1μM CP-55，940加到除了對照孔之外的所有孔中。
在向每個孔添加100μl LucLite試劑(按照生產(chǎn)商的說明復(fù)原)之前，在37℃下將平板保溫5小時。用Top Seal將平板密封，在PackardTopCount上計數(shù)(單光子計數(shù)，0.01分鐘計數(shù)時間，沒有計數(shù)延遲)。
在刺激了CB1受體后，螢光素酶表達得到了增加，這可以用酶活性的增加來度量。因此，將這個報道系統(tǒng)用作一種功能測試來評價拮抗劑化合物在CB1受體上的效能。采用曲線擬合和最小平方和法對數(shù)據(jù)進行分析，得到pEC50值。
表1顯示了本發(fā)明的代表性化合物的效能。
表1 +++pIC50＞9 ++pIC508-9 +pIC507-8
權(quán)利要求
1.式I的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物或其可藥用的鹽或溶劑化物，
式I
式中
R1是H或F；
R2是H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-2烷基，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任選地被一至三個鹵素取代，或者R2是含有一個或兩個選自N和O的雜原子的五員或六員雜芳基環(huán)，或者R2是含有一個或兩個選自O(shè)和NR8的雜原子部分的五員或六員飽和雜環(huán)；
R3是H或F；
R4是H、鹵素、CH3、OCH3或CF3，或者R4與R5和苯基環(huán)一起形成吲哚-4-基或喹啉-5-基；
R5是H、鹵素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3，或者R5與R4和苯基環(huán)一起形成吲哚-4-基或喹啉-5-基；
前提條件是R1-R5中的一至三個不是H；
R6是一或兩個選自Cl、Br和CN的取代基；
R7是任選地被一至三個鹵素取代的C1-6烷基、各自被1-2個選自羥基、羥基C1-2烷基、C1-4烷氧基和C1-2硫代烷氧基的取代基取代的C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-2烷基，或者R7是C4-6氧雜環(huán)烷基C1-2烷基，所述C1-2烷基任選地被羥基或羥基C1-2烷基取代，或者R7是C4-6氧雜環(huán)烷基且
R8是H、C1-4烷基或C1-4酰基。
2.權(quán)利要求1的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中R1、R3和R4是H。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中R2是CH3、CH(CH3)3、CF3、OCH3、OCH(CH3)2、OCHF2、OCF3、Br、Cl或F。
4.權(quán)利要求1-3任一項的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中R5是H、CH3、OCH3、OCF3、Cl或F。
5.權(quán)利要求1-4任一項的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中R6是CN。
6.權(quán)利要求1-5任一項的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中NHR7是選自下列的基團
7.選自下列的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物
5-氯-1-(2，5-二甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氯-1-(2，5-雙-三氟甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氯-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺；
5-氰基-1-(5-溴-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(2-甲氧基-5-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(5-氯-2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(2-甲基-5-三氟甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羥基-3-甲基丁基)酰胺；
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基環(huán)戊基甲基)酰胺和
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羥基甲基環(huán)丁基甲基)酰胺
或其可藥用的鹽或溶劑化物。
8.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物。
9.藥物組合物，它包含與一種或一種以上可藥用賦形劑混合的權(quán)利要求1-7任一項的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物。
10.權(quán)利要求1-7任一項的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物在制備用于治療或預(yù)防肥胖或煙堿依賴性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物或其可藥用的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及，它包含所述1-芐基吲哚-2-甲酰胺衍生物的藥物組合物、涉及它們在治療中的用途、特別是用于治療肥胖或煙堿依賴性。
文檔編號C07D209/42GK101151246SQ200680010701
公開日2008年3月26日 申請日期2006年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月21日
發(fā)明者P·M·考利, S·G·吉布森, G·威沙特 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司