專利名稱：二苯并庚因衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為藥品或藥品中間體有用的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因(オキセピン)衍生物的制造方法。

背景技術(shù)：
許多二苯并[b，e]庚因衍生物作為藥品、藥品中間體等是眾所周知的。其中，已知在11位上具有乙烯基的化合物、例如式(VIa)表示的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物等具有優(yōu)異的抗過敏作用(參照專利文獻(xiàn)1、2)。

作為這些11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造方法，已知有例如，通過公知方法(例如特開昭48-36983、藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem)、1976年、19卷、p.941等)制造的化合物(VII)
(式中，R表示氫原子或低級烷基，m表示0～4的整數(shù))和對應(yīng)的鹽的維蒂希反應(yīng)進(jìn)行制造的方法(參照專利文獻(xiàn)1、2、3及非專利文獻(xiàn)1、2)；由化合物(VII)利用格利雅反應(yīng)等進(jìn)行制造的方法(參照專利文獻(xiàn)1、2及非專利文獻(xiàn)1)等。但是，這些制造方法不容易控制雙鍵部位的立體構(gòu)型，目標(biāo)產(chǎn)物往往以幾何異構(gòu)體混合物的形式而得到。另外，也不容易將該混合物純化來分離所希望的異構(gòu)體，而且收率也不如人意。
另一方面，已知有通過將炔化合物(VIII)進(jìn)行格里格環(huán)化(Grigg-cyclisation)而制造三環(huán)化合物(IX)的方法(參照非專利文獻(xiàn)3)。


專利文獻(xiàn)1特開昭63-10784號公報
專利文獻(xiàn)1特開昭62-45557號公報
專利文獻(xiàn)1特開平2-250號公報
非專利文獻(xiàn)1“藥物化學(xué)雜志(Journal of Medicinal.Chemistry)”、1992年、第35卷、p.2074
非專利文獻(xiàn)2“Pharmacia”、2002年、第38卷、p.224
非專利文獻(xiàn)3“四面體快報(Tetrahedron Letters)”、1993年、第34卷、p.8353

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種在作為藥品或藥品中間體有用的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的幾何異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明包括以下(1)～(18)的內(nèi)容。
(1)一種通式(V)表示的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括(i)將通式(I)表示的化合物進(jìn)行鹵化，得到通式(II)表示的化合物的步驟；(ii)將通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(IV)表示的化合物的步驟；及(iii)將通式(IV)表示的化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的步驟，
式(I)中，R1表示氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基，X1表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，n表示0～4的整數(shù)，
式(II)中，R1、X1及n分別與上述定義相同，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，
式(III)中，R2表示可以具有選自羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷基、芳基、芳香族雜環(huán)基及脂肪族雜環(huán)基構(gòu)成的組中的取代基的低級烷基，或者可以具有選自羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基、氧代、芳基、芳香族雜環(huán)基及脂肪族雜環(huán)基構(gòu)成的組中的取代基的環(huán)烷基，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分別與上述定義相同，
式(V)中，R1、R2及n分別與上述定義相同。
(2)一種通式(II)表示的化合物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括將通式(I)表示的化合物進(jìn)行鹵化的步驟，
式(I)中，R1、X1及n分別與上述定義相同，
式(II)中，R1、X1、X2及n分別與上述定義相同。
(3)一種通式(IV)表示的化合物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括將通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的步驟，
式(II)中，R1、X1、X2及n分別與上述定義相同，
式(III)中，R2與上述定義相同，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分別與上述定義相同。
(4)一種通式(V)表示的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括將通式(IV)表示的化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的步驟，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分別與上述定義相同，
式(V)中，R1、R2及n分別與上述定義相同。
(5)根據(jù)上述(1)或(2)所述的方法，其中，所述鹵化是使用碘和硫酸銀的碘化，X2是碘原子。
(6)根據(jù)上述(1)或(3)所述的方法，其中，所述偶聯(lián)反應(yīng)是在雙(三苯膦)二氯化鈀及碘化銅的存在下進(jìn)行的反應(yīng)。
(7)根據(jù)上述(1)或(4)所述的方法，其中，所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)是在膦化合物以及鈀化合物的存在下進(jìn)行的反應(yīng)，所述膦化合物選自三苯膦、三(鄰甲苯基)膦、三(間甲苯基)膦、三(對甲苯基)膦及三環(huán)己基膦構(gòu)成的組，所述鈀化合物選自乙酸鈀、氯化鈀及鈀碳構(gòu)成的組。
(8)一種通式(VI)表示的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括上述(1)～(7)中任一項所述的方法，其中R1不為氫原子，
式(VI)中，R2及n分別與上述定義相同。
(9)根據(jù)上述(1)～(8)中任一項所述的方法，其中，X1為氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基，X2為碘原子。
(10)根據(jù)上述(1)～(8)中任一項所述的方法，其中，X1為氯原子，X2為溴原子或碘原子。
(11)根據(jù)上述(1)～(8)中任一項所述的方法，其中，X1為溴原子，X2為碘原子。
(12)根據(jù)上述(1)及(3)～(11)中任一項所述的方法，其中，R2為低級烷基、羥基取代的低級烷基、氨基取代的低級烷基、低級烷基氨基取代的低級烷基或二低級烷基氨基取代的低級烷基。
(13)根據(jù)上述(1)及(3)～(11)中任一項所述的方法，其中，R2為羥基取代的低級烷基或二低級烷基氨基取代的低級烷基。
(14)根據(jù)上述(1)～(13)中任一項所述的方法，其中，n為0或1。
(15)根據(jù)上述(1)～(14)中任一項所述的方法，其中，R1為低級烷基。
(16)通式(II)表示的化合物或其鹽，
式(II)中，R1、X1、X2及n分別與上述定義相同。
(17)根據(jù)上述(16)所述的化合物或其鹽，其中，X1為溴原子，X2為碘原子。
(18)通式(IV)表示的化合物或其鹽，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分別與上述定義相同。
發(fā)明效果 根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種在作為藥品或藥品中間體有用的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的幾何異構(gòu)體的方法。

具體實施例方式 下面，將通式(I)表示的化合物稱為化合物(I)，對于其他通式編號的化合物也同樣。
在通式(I)～(VI)的各基團的定義中， 作為低級烷基、低級烷氧基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基及低級烷氧羰基的低級烷基部分，可列舉例如直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)為1～10的烷基，更具體地可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。二低級烷基氨基的2個低級烷基部分可以相同，也可以不同。
環(huán)烷基可列舉例如碳原子數(shù)為3～8的環(huán)烷基，更具體地可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
芳基可列舉例如碳原子數(shù)為6～14的芳基，更具體地可列舉苯基、萘基、蒽基等。
芳烷基可列舉例如碳原子數(shù)為7～16的芳烷基，更具體地可列舉芐基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、萘甲基、萘乙基等。
脂肪族雜環(huán)基可列舉例如包含選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個原子的5元或6元的單環(huán)脂肪族雜環(huán)基；3～8元環(huán)縮合而成的包含選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個原子的雙環(huán)或三環(huán)稠合脂肪族雜環(huán)基等，更具體地可列舉吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、全氫吖庚因基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、環(huán)氧乙基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、唑烷基、嗎啉代、嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、苯并二茂基(ベンゾジオキソリニル)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-苯并二氫吡喃基、二氫-1H-苯并二氫吡喃基、二氫-2H-硫代苯并二氫吡喃基、二氫-1H-硫代苯并二氫吡喃基、四氫喹喔啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二烷基等。
芳香族雜環(huán)基可列舉例如包含選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個原子的5元或6元的單環(huán)性芳香族雜環(huán)基；3～8元環(huán)縮合而成的包含選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個原子的雙環(huán)或三環(huán)稠合芳香族雜環(huán)基等，更具體地可列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑啉基、異唑啉基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑嘧啶基、噻唑嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
在化合物(I)的各基團中， X1優(yōu)選為氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基，更優(yōu)選為氯原子或溴原子，進(jìn)一步優(yōu)選為溴原子。
在化合物(II)的各基團中， 優(yōu)選X1為氯原子、X2為溴原子或碘原子，或者X1為氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基、X2為碘原子；更優(yōu)選X1為溴原子或三氟甲磺酰氧基、X2為碘原子，進(jìn)一步優(yōu)選X1為溴原子、X2為碘原子。R1優(yōu)選為低級烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基等。
在化合物(IV)的各基團中， X1優(yōu)選為氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基；更優(yōu)選為氯原子或溴原子；進(jìn)一步優(yōu)選為溴原子。R1優(yōu)選為低級烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基等。R2優(yōu)選為羥甲基、羥乙基、羥丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基等，更優(yōu)選為羥乙基、二甲基氨基乙基等。
化合物(II)、(IV)、(V)及(VI)的鹽包括例如酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、氨基酸加成鹽等?；衔?II)、(IV)、(V)及(VI)的酸加成鹽可例舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、安息香酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等；金屬鹽可例舉例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽；鋁鹽、鋅鹽等；銨鹽可例舉例如銨、四甲基銨等的鹽；有機胺加成鹽可例舉例如嗎啉、哌啶等的加成鹽；氨基酸加成鹽可例舉例如賴氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成鹽。
本發(fā)明中的鹵化是指在苯環(huán)中引入氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子的反應(yīng)，更具體地可例舉例如下述制造方法的步驟1所示的反應(yīng)步驟。本發(fā)明中的偶合反應(yīng)是指將鹵化芳基和鏈炔化合物進(jìn)行偶合的反應(yīng)，例如Sonogashira反應(yīng)等，更具體地可例舉例如下述制造方法的步驟2所示的反應(yīng)步驟。本發(fā)明中的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)可例舉例如在鈀催化劑的存在下，使其形成庚因環(huán)的反應(yīng)，更具體地可例舉例如下述制造方法的步驟3所示的反應(yīng)步驟。
下面，更詳細(xì)地說明本發(fā)明的制造方法。根據(jù)本發(fā)明，經(jīng)以下3個步驟，可以由芐基苯基醚衍生物(I)制造11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物(V)。

式中，R1、R2、X1、X2及n分別與上述定義相同。
步驟1 可以根據(jù)公知的苯環(huán)鹵化方法(例如，有機合成手冊(OrganicSynthesis)、1963年、4卷、p.872；有機合成手冊(Organic Synthesis)、1973年、5卷、p.117；有機合成手冊(Organic Synthesis)、1963年、4卷、p.547；四面體快報(Tetrahedron Letters)、1993年、34卷、p.6223；德國應(yīng)用化學(xué)(Angew.Chem.Int.Ed.)、2001年、40卷、p.1967)進(jìn)行本步驟。
化合物(II)可以通過如下方法來制造，即，在沒有溶劑或適當(dāng)?shù)娜軇┲校眠m當(dāng)?shù)柠u化劑對化合物(I)進(jìn)行5分鐘～72小時、優(yōu)選1～10小時的處理。
化合物(I)可以通過例如WO2005/009104所述的方法或以此為標(biāo)準(zhǔn)來得到。
鹵化劑可列舉例如氯、硫酰氯等氯化劑；溴、N-溴代丁二酰亞胺等溴化劑；碘、一氯化碘、四氟硼酸雙(吡啶)碘(F-TEDA)、四氟化硼雙(吡啶)碘等碘化劑；也可以將這些鹵化劑組合使用。其組合可列舉例如碘和F-TEDA的組合等。這些鹵化劑的用量相對化合物(I)優(yōu)選為1～30當(dāng)量，更優(yōu)選為1～5當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為1～2當(dāng)量，更進(jìn)一步優(yōu)選為1～1.5當(dāng)量。另外，這些鹵化劑也可以和各種添加劑組合使用，可以根據(jù)使用的鹵化劑的種類來使用各種添加劑，其組合可列舉例如氯和氯化氫的組合、溴和氯化鋁等路易斯酸的組合、溴和鐵的組合、碘和硫酸銀的組合、碘和碘化鉀的組合、碘和三氟乙酸銀的組合等。其中，優(yōu)選碘和硫酸銀的組合。使用這些組合時的添加劑的用量，根據(jù)使用的鹵化劑和添加劑的種類等而變化，例如，使用溴和氯化鋁的組合時，氯化鋁的用量相對溴優(yōu)選為2～5當(dāng)量，更優(yōu)選為1～1.5當(dāng)量；使用碘和硫酸銀的組合時，硫酸銀的用量相對碘優(yōu)選為0.5～3當(dāng)量，更優(yōu)選為0.8～2當(dāng)量，更進(jìn)一步優(yōu)選為1當(dāng)量；使用碘和碘化鉀的組合時，碘化鉀的用量相對碘優(yōu)選為0.5～3當(dāng)量，更優(yōu)選為0.8～2當(dāng)量，更進(jìn)一步優(yōu)選為1當(dāng)量。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、丙醇等醇類溶劑；丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等親水性溶劑；己烷等烴類溶劑；乙酸乙酯等酯類溶劑；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素類溶劑；吡啶等堿性溶劑；乙酸等酸性溶劑；水等。這些溶劑可以單獨使用，也可以混合使用。使用碘及硫酸銀、一氯化碘等碘化劑作為鹵化劑時，優(yōu)選甲醇等醇類溶劑。
本步驟的處理通常在-78℃～150℃之間的溫度、優(yōu)選0℃～100℃之間的溫度、更優(yōu)選10℃～70℃之間的溫度進(jìn)行。
步驟2 可以根據(jù)公知的方法(例如，四面體快報(Tetrahedron Letters)、1975年、16卷、p.4467；四面體快報(Tetrahedron Letters)、1993年、34卷、p.8353)進(jìn)行本步驟。
化合物(IV)可以通過如下方法來制造，即，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校诶玢~化合物、具有膦配位基的鈀催化劑及根據(jù)需要的堿的存在下，使化合物(II)與1～20當(dāng)量、優(yōu)選1～10當(dāng)量，更優(yōu)選為1～3當(dāng)量的化合物(III)反應(yīng)5分鐘～72小時、優(yōu)選1～24小時。
化合物(III)可以作為市售品得到或者通過公知的方法(例如，有機化學(xué)(J.Org.Chem.)、1999年、64卷、p.1798)或以這些為標(biāo)準(zhǔn)來得到。
銅化合物可列舉例如碘化銅等。該銅化合物的用量相對化合物(II)優(yōu)選為0.001～1當(dāng)量，更優(yōu)選為0.01～0.2當(dāng)量。
具有膦配位基的鈀催化劑可列舉例如膦配位基配位于鈀的化合物，該膦配位基可列舉例如三苯膦、三(鄰甲苯基)膦、三(間甲苯基)膦、三(對甲苯基)膦、三(2，4-二甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(二甲基氨基)膦、三(叔丁基)膦、三環(huán)己基膦、亞乙基二(二苯基膦)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)二萘等。這些具有膦配位基的鈀催化劑可以通過將例如上述列舉的膦配位基和鈀化合物添加到反應(yīng)溶液中的方式使用反應(yīng)溶液中的生成物。這時，膦配位基的用量相對鈀化合物優(yōu)選為1～4當(dāng)量。該鈀化合物可例舉例如乙酸鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、鈀碳等。另外，具有膦配位基的鈀催化劑的用量相對化合物(II)通常為0.001～1當(dāng)量，優(yōu)選為0.01～0.2當(dāng)量。另外，作為具有膦配位基的鈀催化劑，也可以利用例如市售的雙(三苯基膦)二氯化鈀、雙(三苯基膦)乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀等，優(yōu)選雙(三苯基膦)二氯化鈀等。
堿可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉等無機堿；吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、哌啶、N-甲基嗎啉等有機堿等，優(yōu)選列舉三乙胺等。該堿的用量相對化合物(II)優(yōu)選為0.5～20當(dāng)量，更優(yōu)選為1～10當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為1～5當(dāng)量。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、丙醇等醇類溶劑；丙酮、乙腈、DMF、NMP等親水性溶劑；甲苯、二甲苯、己烷等烴類溶劑；乙酸乙酯等酯類溶劑；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素類溶劑；吡啶等堿性溶劑等。這些溶劑可以單獨使用，也可以混合使用。優(yōu)選列舉DMF等。
本步驟的反應(yīng)通常在-78℃～使用溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選0℃～100℃之間的溫度、更優(yōu)選10℃～70℃之間的溫度進(jìn)行。
步驟3 可以根據(jù)公知的方法(例如，四面體快報(Tetrahedron Letters)、1993年、34卷、p.8353；四面體快報(Tetrahedron Letters)、1988年、29卷、p.4325)進(jìn)行本步驟。
化合物(V)可以通過如下方法來制造，即，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)膲A及氫源的存在下，用鈀催化劑、優(yōu)選具有膦配位基的鈀催化劑對化合物(IV)進(jìn)行處理5分鐘～72小時、優(yōu)選1～10小時。
鈀催化劑可列舉例如具有膦配位基的鈀催化劑，該具有膦配位基的鈀催化劑可列舉例如膦配位基配位于鈀的化合物。該膦配位基可列舉例如三苯膦、三(鄰甲苯基)膦、三(間甲苯基)膦、三(對甲苯基)膦、三(2，4-二甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(二甲基氨基)膦、三(叔丁基)膦、三環(huán)己基膦、亞乙基雙(二苯基膦)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘等，優(yōu)選列舉三苯膦、三(鄰甲苯基)膦、三(間甲苯基)膦、三(對甲苯基)膦、三環(huán)己基膦等，更優(yōu)選列舉三(鄰甲苯基)膦等。這些具有膦配位基的鈀催化劑可以通過將例如上述列舉的膦配位基和鈀化合物添加到反應(yīng)溶液中的方式使用反應(yīng)溶液中的生成物。這時，膦配位基優(yōu)選例如三苯膦、三(鄰甲苯基)膦、三(間甲苯基)膦、三(對甲苯基)膦、三環(huán)己基膦等，更優(yōu)選三(鄰甲苯基)膦等，這些膦配位基的用量相對鈀化合物優(yōu)選為1～4當(dāng)量。該鈀化合物可例舉例如乙酸鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、鈀碳等，優(yōu)選列舉乙酸鈀、氯化鈀、鈀碳等，更優(yōu)選列舉乙酸鈀等。另外，作為具有膦配位基的鈀催化劑，也可以利用例如市售的雙(三苯基膦)二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀等。另外，鈀催化劑的用量相對化合物(IV)通常為0.001～1當(dāng)量，優(yōu)選為0.01～0.2當(dāng)量。
堿可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉等無機堿；甲胺、二甲胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等有機堿等，優(yōu)選列舉哌啶等。該堿的用量相對化合物(IV)優(yōu)選為0.5～30當(dāng)量，更優(yōu)選為1～20當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為1～10當(dāng)量。
氫源可列舉例如乙酸、甲酸等有機酸；該有機酸和氨、甲胺、二甲胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉等有機胺的銨鹽；該有機酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等金屬鹽等，優(yōu)選列舉甲酸銨、乙酸銨、甲酸吡咯烷、甲酸哌啶等，更優(yōu)選列舉甲酸哌啶等。這些有機酸的銨鹽及有機酸的金屬鹽也可以通過將例如乙酸、甲酸等有機酸和氨、上述列舉的有機胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀等添加到反應(yīng)溶液中的方式使用在反應(yīng)溶液中生成的物質(zhì)，優(yōu)選使用將甲酸和哌啶添加到反應(yīng)溶液中而生成的物質(zhì)。這些有機酸、有機酸的銨鹽及有機酸的金屬鹽的用量相對化合物(IV)優(yōu)選為1～10當(dāng)量。另外，氫氣也可以用作所述氫源。
溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、丙醇等醇類溶劑；丙酮、乙腈、DMF、NMP等親水性溶劑；甲苯、二甲苯、己烷等烴類溶劑；乙酸乙酯等酯類溶劑；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素類溶劑；吡啶等堿性溶劑等。這些溶劑可以單獨使用，也可以混合使用。優(yōu)選列舉DMF、乙腈等。
本步驟的處理通常在-78℃～所使用溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選0℃～120℃之間的溫度、更優(yōu)選10℃～100℃之間的溫度進(jìn)行。
化合物(IV)、(V)及(VI)中的R2所含的官能團的轉(zhuǎn)換，也可以通過公知的方法[例如，有機官能團轉(zhuǎn)換大全第2版(Comprehensive OrganicTransformations 2nd edition)、R.C.Larock著、Vch VerlagsgesellschaftMbh(1999年)等所述的方法]或根據(jù)這些方法來進(jìn)行。
例如，作為化合物(V)中R1為氫原子、R2為二甲基氨基乙基的抗過敏劑而眾所周知的化合物(Vc)，例如，也可以利用如下所示的公知的方法，通過上述制造方法得到的化合物(Va)來制造。

式中，R1及n分別與上述定義相同。
步驟4 化合物(Vb)可以通過如下方法來制造，即，(1)上述步驟3得到的化合物(Va)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，根?jù)需要在1～20當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A的存在下，在-20℃～所使用溶劑的沸點之間的溫度下，與1～10當(dāng)量的甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯等磺?；瘎┓磻?yīng)5分鐘～72小時；(2)然后，所得化合物在沒有溶劑或適當(dāng)?shù)娜軇┲校鶕?jù)需要在1～20當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A的存在下，在-20℃～100℃之間的溫度下，與1當(dāng)量～遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量、優(yōu)選1～20當(dāng)量的二甲胺反應(yīng)5分鐘～72小時。
(1)中使用的溶劑可列舉例如丙酮、乙腈、DMF、NMP等親水性溶劑；甲苯、二甲苯、己烷等烴類溶劑；乙酸乙酯等酯類溶劑；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素類溶劑；吡啶等堿性溶劑等。這些溶劑可以單獨使用，也可以混合使用。
(1)中使用的堿可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉等無機堿；吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等有機堿等。
(2)中使用的溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、丙醇等醇類溶劑；丙酮、乙腈、DMF、NMP等親水性溶劑；甲苯、二甲苯、己烷等烴類溶劑；乙酸乙酯等酯類溶劑；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素類溶劑；吡啶等堿性溶劑；水等。這些溶劑可以單獨使用，也可以混合使用。
(2)中使用的堿可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉等無機堿；吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等有機堿等。
步驟5 化合物(Vc)可以通過如下方法來制造，即，在含水溶劑中，用1～20當(dāng)量、優(yōu)選1～3當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A對化合物(Vb)進(jìn)行處理5分鐘～72小時、優(yōu)選10分鐘～6小時。
含水溶劑可列舉例如各種有機溶劑和水的混合溶劑，該有機溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、丙醇等醇類溶劑；丙酮、乙腈、DMF、NMP等親水性溶劑；甲苯、二甲苯、己烷等烴類溶劑；乙酸乙酯等酯類溶劑；二乙醚、THF、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素類溶劑；吡啶等堿性溶劑等。這些溶劑可以單獨使用，也可以混合使用，優(yōu)選甲醇、乙醇等醇類溶劑。
堿可列舉例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉等無機堿；吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等有機堿等。
本步驟的處理通常在0℃～所使用溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選10℃～70℃之間的溫度下進(jìn)行。
上述各制造法中的中間體及目標(biāo)化合物，可以用有機合成化學(xué)中常用的分離純化法、例如過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、再結(jié)晶、各種色譜法等進(jìn)行分離純化。另外，中間體也可以不經(jīng)過特別純化而供給下面的反應(yīng)。
另外，化合物(II)、(IV)、(V)及(VI)以及它們的鹽也可以以和水或各種溶劑的加成物的形式存在，這些加成物也包含在本發(fā)明中或包含在用本發(fā)明的制造方法制造的目標(biāo)物中。
想要獲取化合物(II)、(IV)、(V)或(VI)的鹽時，化合物(II)、(IV)、(V)或(VI)以鹽的形式得到時直接進(jìn)行純化即可，另外，以游離的形式得到時，通過將化合物(II)、(IV)、(V)或(VI)溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇┲?、加入酸或堿使其形成鹽并進(jìn)行分離、純化即可。
實施例 下面，利用實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。
實施例1 4-(2-溴代芐氧基)-3-碘代苯基乙酸甲酯(化合物IIA)的制造 在甲醇(127mL)中，添加碘(7.28g，28.1mmol)及硫酸銀(8.76g，28.1mmol)，在18℃攪拌至碘溶解。然后，將溶解于甲醇(15mL)的參考例1得到的4-(2-溴代芐氧基)苯基乙酸甲酯化合物(IA)(9.44g，28.1mmol)添加到先前制備的碘和硫酸銀的甲醇溶液中。在18℃攪拌2小時后，濾掉不溶物，將該不溶物用乙酸乙酯(38mL)洗滌。收集濾液及洗滌液，在50℃對其進(jìn)行濃縮干透。在得到的殘渣中添加甲醇(47mL)，攪拌1小時。通過濾取不溶物并在30℃進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)記化合物IIA(11.00g，86％)，為白色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.37(td，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.25-7.21(m，2H)，6.83(d，1H，J＝8.3Hz)，5.18(s，2H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H). MS ESI(-)m/z461，459[M-H]-. 實施例2 4-(2-溴代芐氧基)-3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基乙酸甲酯(化合物IV A)的制造 在實施例1得到的化合物II A(5.00g，10.8mmol)中，添加雙(三苯膦)二氯化鈀(381mg，0.542mmol)及碘化銅(103mg，0.542mmol)，加入DMF(50mL)使其溶解。依次添加3-丁炔-1-醇(1.64mL，21.7mmol)及三乙胺(6.06mL，43.4mmol)，在25℃攪拌5小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，用水(300mL)及飽和氯化鈉水溶液依次進(jìn)行洗滌。將有機層過濾后，濃縮濾液。將殘渣用硅膠柱色譜法(溶出溶劑乙酸乙酯/己烷＝1/1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)記化合物IVA(4.34g，99％)，為褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.64(dd，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.34(td，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.33(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.6Hz)，5.18(s，2H)，3.80(t，2H，J＝6.1Hz)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，2.73(t，2H，J＝6.1Hz). 13C-NMR(CDCl3，δppm)171.9，158.1，136.1，134.1，132.5，130.1，129.2，128.6，127.6，126.6，121.8，113.4，112.7，91.0，78.7，70.0，61.1，52.1，40.0，24.2.IR(KBr)3322，1739，1507，1429，1264，1151，1037，744cm-1. MS ESI(+)m/z405，403[M+H]+. 實施例3 (Z)-11-(3-羥基亞丙基)-6，11-二氫苯并[b，e]庚因-2-乙酸甲酯(化合物VA)的制造 在氮氣環(huán)境下，在實施例2得到的化合物IVA(200mg，0.496mmol)中，添加乙酸鈀(11.1mg，0.0496mmol)及三(鄰甲苯基)膦(37.7mg，0.124mmol)，加入DMF(2.0mL)使其溶解。依次添加哌啶(344μL，4.93mmol)及甲酸(20.5μL，0.545mmol)，在92℃攪拌3小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用水及飽和氯化鈉水溶液依次進(jìn)行洗滌。將有機層濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜法(溶出溶劑∶乙酸乙酯/己烷＝1/2)進(jìn)行純化，得到標(biāo)記化合物VA(114mg，71％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.43-7.24(m，4H)，7.17(d，1H，J＝2.2Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，5.74(d，1H，J＝7.5Hz)，5.18(brs，2H)，3.80(t，2H，J＝6.1Hz)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，2.68(dt，2H，J＝7.5，6.1Hz). 實施例4 4-(2-溴代芐氧基)-3-(4-二甲基氨基-1-丁炔基)苯基乙酸甲酯(化合物IVB)的制造 在實施例1得到的化合物IIA(1.00g，2.17mmol)中，添加雙(三苯膦)二氯化鈀(76.1mg，0.108mmol)及碘化銅(21.0mg，0.108mmol)，加入DMF(10mL)使其溶解。依次添加依照公知的方法(例如有機化學(xué)(J.Org.Chem.)、1999年、64卷、p.1798)合成的丁炔-3-基二甲胺(609mg，4.34mmol)及三乙胺(1.22mL，8.68mmol)，在25℃攪拌3小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用水及飽和氯化鈉水溶液依次進(jìn)行洗滌。將有機層濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜法(溶出溶劑∶氯仿/甲醇＝20/1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)記化合物IVB(728mg，78％)，為褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.64(dd，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.34(td，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.33(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.6Hz)，5.18(s，2H)，3.80(t，2H，J＝6.1Hz)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，2.73(t，2H，J＝6.1Hz). MS ESI(+)m/z432，430[M+H]+. 實施例5 (Z)-11-[(3-二甲基氨基)亞丙基]-6，11-二氫苯并[b，e]庚因-2-乙酸甲酯(化合物VB)的制造 在氮氣環(huán)境下，在實施例4得到的化合物IVB(161mg，0.374mmol)中，添加乙酸鈀(8.40mg，0.0374mmol)及三(鄰甲苯基)膦(22.8mg，0.0748mmol)，加入DMF(3.2mL)使其溶解。依次添加哌啶(148μL，1.50mmol)及甲酸(42.0μL，1.12mmol)，在6o℃攪拌4小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用水及飽和氯化鈉水溶液依次進(jìn)行洗滌。將有機層濃縮，得到包含標(biāo)記化合物VB的油狀物質(zhì)90mg。
實施例6 鹽酸(Z)-11-[(3-二甲基氨基)亞丙基]-6，11-二氫苯并[b，e]庚因-2-乙酸(化合物VIa)的制造 在實施例3得到的化合物VA(21.0g，64.7mmol)中，添加吡啶(160mL)進(jìn)行溶解，冷卻至5℃。在5℃慢慢添加甲磺酰氯(28.0g，244mmol)后，在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中加入水(1.0L)，進(jìn)行濃縮至約500mL，在殘渣中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL)進(jìn)行萃取。將有機層用硫酸鎂干燥、濃縮。在殘渣中加入甲醇(400mL)及50％二甲胺水溶液(120mL，1.14mol)，在回流下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻后，進(jìn)行濃縮。在殘渣中加入甲醇(400mL)及2mol/L氫氧化鈉水溶液(100mL)，在回流下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物濃縮后，加入水(200mL)及乙酸丁酯(200mL)，用2mol/L鹽酸將水層的pH調(diào)整為2。用乙酸丁酯進(jìn)行萃取，將有機層濃縮，由此得到化合物VIa(21.4g，88.4％)。
參考例1 4-(2-溴代芐氧基)苯基乙酸甲酯(化合物IA) 在4-羥基苯基乙酸甲酯(5.00g，30.1mmol)中，添加DMF(50.0mL)進(jìn)行溶解，依次添加碳酸鉀(6.28g，45.1mmol)及2-溴代芐基溴(7.50g，30.1mmol)，在25℃攪拌4小時。在反應(yīng)混合物中加入水(70mL)，用乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行萃取，將有機層用飽和食鹽水溶液(70mL)進(jìn)行洗滌。將有機層在50℃進(jìn)行濃縮，由此得到標(biāo)記化合物IA(10.25g，定量)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.58(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.7，1.3Hz)，7.32(td，1H，J＝7.7，1.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(td，1H，J＝7.7，1.1Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，5.17(s，2H)，3.68(s，3H)，3.57(s，2H). MS ESI(+)m/z337，335[M+H]+. 產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的可能性 根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種在作為藥品或藥品中間體有用的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的幾何異構(gòu)體的制造。
權(quán)利要求
1.一種通式(V)表示的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括(i)將通式(I)表示的化合物進(jìn)行鹵化，得到通式(II)表示的化合物的步驟；(ii)將通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(IV)表示的化合物的步驟；及(iii)將通式(IV)表示的化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的步驟，
式(I)中，R1表示氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基，X1表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，n表示0～4的整數(shù)，
式(II)中，R1、X1及n分別與上述定義相同，X2表示氯原子、溴原子或碘原子，
式(III)中，R2表示可以具有選自羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基、環(huán)烷基、芳基、芳香族雜環(huán)基及脂肪族雜環(huán)基構(gòu)成的組中的取代基的低級烷基、或者可以具有選自羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基、氧代、芳基、芳香族雜環(huán)基及脂肪族雜環(huán)基構(gòu)成的組中的取代基的環(huán)烷基，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分別與上述定義相同，
式(V)中，R1、R2及n分別與上述定義相同。
2.一種通式(II)表示的化合物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括將通式(I)表示的化合物進(jìn)行鹵化的步驟，
式(I)中，R1、X1及n分別與上述定義相同，
式(II)中，R1、X1、X2及n分別與上述定義相同。
3.一種通式(IV)表示的化合物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括將通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的步驟，
式(II)中，R1、X1、X2及n分別與上述定義相同，
式(III)中，R2與上述定義相同，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分別與上述定義相同。
4.一種通式(V)表示的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括將通式(IV)表示的化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的步驟，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分別與上述定義相同，
式(V)中，R1、R2及n分別與上述定義相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述鹵化是使用碘和硫酸銀的碘化，X2是碘原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其中，所述偶聯(lián)反應(yīng)是在雙(三苯膦)二氯化鈀及碘化銅的存在下進(jìn)行的反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其中，所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)是在膦化合物以及鈀化合物的存在下進(jìn)行的反應(yīng)，所述膦化合物選自三苯膦、三(鄰甲苯基)膦、三(間甲苯基)膦、三(對甲苯基)膦及三環(huán)己基膦構(gòu)成的組，所述鈀化合物選自乙酸鈀、氯化鈀及鈀碳構(gòu)成的組。
8.一種通式(VI)表示的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括權(quán)利要求1～7中任一項所述的方法，其中R1不為氫原子，
式(VI)中，R2及n分別與上述定義相同。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項所述的方法，其中，X1為示氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基，X2為碘原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項所述的方法，其中，X1為氯原子，X2為溴原子或碘原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項所述的方法，其中，X1為溴原子，X2為碘原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求3～11中任一項所述的方法，其中，R2為低級烷基、羥基取代的低級烷基、氨基取代的低級烷基、低級烷基氨基取代的低級烷基或二低級烷基氨基取代的低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求3～11中任一項所述的方法，其中，R2為羥基取代的低級烷基或二低級烷基氨基取代的低級烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任一項所述的方法，其中，n為0或1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任一項所述的方法，其中，R1為低級烷基。
16.通式(II)表示的化合物或其鹽，
式(II)中，R1、X1、X2及n分別與上述定義相同。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其鹽，其中，X1為溴原子，X2為碘原子。
18.通式(IV)表示的化合物或其鹽，
式(IV)中，R1、R2、X1及n分別與上述定義相同。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通式(V)表示的11-亞烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其鹽的制造方法，所述制造方法包括(i)將通式(I)表示的化合物進(jìn)行鹵化，得到通式(II)表示的化合物的步驟；(ii)將通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(IV)表示的化合物的步驟；及(iii)將通式(IV)表示的化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的步驟(式中，R1表示氫原子等，R2表示低級烷基等，X1表示氯原子等，X2表示氯原子等，n表示0～4的整數(shù))。
文檔編號C07D313/12GK101151256SQ200680010698
公開日2008年3月26日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月2日
發(fā)明者西村晃一郎, 衣川雅彥 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社