專利名稱：碳十五膦酸酯化合物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)中間體，具體地說是一種3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯、其制備方法及其用于合成角黃素的方法。
背景技術(shù)：
角黃素的工業(yè)合成主要是以β-胡蘿卜素為原料氧化得到，一般收率40-65％，成本高，雜質(zhì)多。全合成角黃素的路線不多，文獻Michael Rosenberger，Patrick McDougal，Julie Bahr.Canthaxanthin.A New Total Synthesis.，J.Org.Chem.，Vol 47，No.11，2130-2134，1982報道了下述合成方法。

以上方法用到毒性大的三苯基膦以及在最后一步反應(yīng)中產(chǎn)生毒性同樣很大的三苯基氧膦。為避免用到三苯基膦，有專利報道了下述合成方法James H.Babler，C-15 phosphonatereagent compositiors for the manufacture of compounds such as synthesizing the same.US5952519，1999。
此路線中用到氯代亞磷酸二烷基酯，其腐蝕性強，不易制備，遇水分解產(chǎn)生酸霧，而且最后一步縮合反應(yīng)收率低，只有52％，整條路線難以工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種新化合物碳十五膦酸酯，其用于合成角黃素，以避免使用三苯基膦和氯代亞磷酸二烷基酯，簡化工藝，提高反應(yīng)收率，降低成本，實現(xiàn)路線工業(yè)化。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下碳十五膦酸酯化合物，其命名為3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯，結(jié)構(gòu)式如下
，式中R1、R2為C1～4的烷基。
上述碳十五膦酸酯化合物的制備及其用于制備角黃素的路線如下以4-(2，6，6-三甲基-3-羥基-1-環(huán)己烯-1-基)3-丁烯-2-酮為原料，與氯乙酸甲酯在堿存在下發(fā)生達氏(Darzens)反應(yīng)得到2-甲基-4 (2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛(簡稱十四碳醛)；后者與亞甲基雙膦酸酯在堿作用下發(fā)生魏悌希-霍納爾(Wittig-Horner)反應(yīng)得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-1，3-戊二烯膦酸二烷基酯，重排得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯。此C-15膦酸酯化合物與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛在堿作用下發(fā)生魏悌希-霍納爾(Wittig-Horner)反應(yīng)后，得到4，4′-二羥基β-胡蘿卜素；4，4′-二羥基β-胡蘿卜素用二氧化錳或異丙醇鋁氧化得到角黃素。整個路線的方程式如下
以上幾步反應(yīng)除最后一步氧化外，其余幾步均用到強堿。
第一步反應(yīng)，4-(2，6，6-三甲基-3-羥基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮與氯乙酸酯在堿存在下發(fā)生Darzens反應(yīng)的溫度為-70℃至0℃，最佳反應(yīng)溫度-40℃至-10℃，反應(yīng)所用堿為強堿，可以是有機鈉或鉀化物，例如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，氫化鈉，氨基鈉，六甲基二硅烷氨基鈉，叔丁醇鉀。反應(yīng)可以不用溶劑，為降低反應(yīng)粘稠度，也可以用溶劑，反應(yīng)的溶劑一般是與強堿不發(fā)生反應(yīng)的溶劑例如烷烴類正己烷，甲基環(huán)己烷，正庚烷，芳香烴類如甲苯，醚類例如乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃。反應(yīng)完成后加入至少三倍于氯乙酸酯的重量的水水解，水解溫度10℃至45℃，水解時間10分鐘至一小時，水解完成后用常規(guī)溶劑提取，分層，蒸除溶劑得到2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛(簡稱十四碳醛)。
第二步反應(yīng)，十四碳醛與亞甲基雙膦酸酯在堿作用下發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)條件非常簡單，反應(yīng)所用溶劑為烷烴類例如正己烷，甲基環(huán)己烷，正庚烷，芳香烴類如甲苯，醚類例如乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃。醇類例如乙醇，異丙醇等。反應(yīng)的溫度為-50℃至50℃，最佳反應(yīng)溫度-20℃至10℃，反應(yīng)完成后加入水和普通有機溶劑分層，蒸除溶劑得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-1，3-戊二烯膦酸二烷基酯，堿重排得3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯。
第三步反應(yīng)，(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛在堿作用下發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)后得到4，4′-二羥基β-胡蘿卜素。反應(yīng)的溫度為-70℃至0℃，最佳反應(yīng)溫度-40℃至-10℃，反應(yīng)所用堿為強堿，可以是有機鈉或鉀化物例如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，氫化鈉，氨基鈉，六甲基二硅烷氨基鈉，叔丁醇鉀，也可以是有機鋰化物例如正丁基鋰，甲基鋰，二異丙氨基鋰，六甲基二硅烷氨基鋰，氨基鋰。所用堿量為膦酸酯的兩倍，反應(yīng)的溶劑一般是與強堿不發(fā)生反應(yīng)的溶劑例如烷烴類正己烷，甲基環(huán)己烷，正庚烷，芳香烴類如甲苯，醚類例如乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃。
第四步反應(yīng)，4，4′-二羥基β-胡蘿卜素用二氧化錳或異丙醇鋁氧化得到角黃素。兩種氧化劑的選擇性和氧化收率都非常高，氧化反應(yīng)溫度0℃至60℃，最佳反應(yīng)溫度20℃至40℃，需要在惰性氣體保護下進行反應(yīng)，反應(yīng)時間1-15小時即可。
本發(fā)明通過一種新化合物碳十五膦酸酯用于合成角黃素的方法，避免了使用三苯基膦和氯代亞磷酸二烷基酯，工藝簡單，反應(yīng)收率高，成本低，實現(xiàn)了路線的工業(yè)化。
具體實施例方式
下列實施例用來進一步詳細闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例12-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛的合成40g4-(2，6，6-三甲基-3-羥基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮與40g氯乙酸甲酯混合后冷卻至-10℃以下，控溫在-10℃以下，滴加入30％甲醇鈉的甲醇溶液250g。滴加完畢于0℃以下再反應(yīng)三小時，加入100mL水，用乙酸中和至中性后加入乙酸乙酯200mL，分層，再用100mL飽和氯化鈉的水溶液洗滌分層，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛35g，收率82％，GC含量91％。沸點105～108℃(2mmHg)。1HNMR(400Hz，CDCl3)0.990(s，3H，CH3)，1.042(s，3H，CH3)，1.681(s，6H，CH3)，1.816(s，4H，CH2 CH2)，2.180(s，1H，OH)，3.051～3.064(d，2H，CH2)，3.971(s，1H，OCH)，6.326(s，1H，＝CH)，9.377(s，1H，CHO).ESI-MS205(M+1-H2O，100)實施例23-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-1，3-戊二烯膦酸二乙酯的合成稱取60％的氫化鈉6.5g，用正己烷洗滌后，加入無水甲苯150mL，氮氣保護下滴加亞甲基雙膦酸二乙酯50g容于20mL無水甲苯的溶液，控制溫度25℃以下，滴加完畢再反應(yīng)半小時，將35g 2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛溶于50mL無水甲苯的溶液控制溫度在25℃以下滴加，滴加完畢再反應(yīng)-小時，反應(yīng)完畢加入200mL水洗分層，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-1，3-戊二烯膦酸二乙酯49g。收率92％，熔點115-117℃，其核磁共振的數(shù)據(jù)如下1HNMR(400Hz，CDCl3)0.952(s，3H，CH3)，1.009(s，3H，CH3)，1.318-1.392(6H，CH3)，1.589-1.713(m，7H，CH3，CH2，CH2)，1.837-1.900(s，3H，CH3)，2.892-2.928(d，2H，CH2-P)，3.039(s，1H，OCH)，4.041-4.133(m，4H，2×OCH2)，5.515-5.603(t，1H，＝CH)，5.657-5.690(t，1H，＝CH)，7.041-7.266(m，1H，＝CH).ESI-MS713.7(2M+H，100)，735.3(2M+Na，85)。
實施例33-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二乙酯的合成稱取叔丁醇鉀4.0g，溶于150mL無水DMSO溶液中，氮氣保護下滴加3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-1，3-戊二烯膦酸二乙酯49g，控制溫度15-25℃，滴加完畢再反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢用10％的醋酸水溶液調(diào)PH至中性，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分層，有機層用200mL水洗滌-次，分層，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二乙酯46.6g，為粘稠油狀物。收率95％。1HNMR(400Hz，DMSO)0.857(s，3H，CH3)，1.002(s，3H，CH3)，1.252～1.330(6H，CH3)，1.260～1.362(m，2H，CH2)1.524～1.646(m，2H，CH2)1.727～1.876(m，6H，2CH3)，1.837～1.900(s，3H，CH3)，2.668～2.770(dd，2H，CH2-P)，3.786～3.815(t，1H，OCH)，3.932～4.016(m，4H，2OCH2)，5.355～5.373(m，1H，＝CH)，6.021～6.150(s，2H，CH＝CH).
實施例43-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二乙酯的合成稱取金屬鈉4.0g，與無水乙醇150mL反應(yīng)得到乙醇鈉溶液，氮氣保護下滴加亞甲基雙膦酸二乙酯50g容于20mL無水乙醇的溶液，控制溫度25℃以下，滴加完畢再反應(yīng)半小時，將35g 2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛溶于50mL無水乙醇的溶液控制溫度在25℃以下滴加，滴加完畢再反應(yīng)-小時，反應(yīng)完畢減壓蒸除溶劑，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分層，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到已重排的3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二乙酯48g，收率90％。
實施例54，4′-二羥基β-胡蘿卜素的合成將36g 3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二乙酯溶于250mL無水四氫呋喃，控溫在-10℃以下，加入叔丁醇鉀15g，繼續(xù)控溫在-10℃以下滴加8g 2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛溶于100mL無水四氫呋喃的溶液，滴加完畢再反應(yīng)三小時以上，反應(yīng)完畢加入500mL水，氮氣保護下在80℃攪拌五小時，冷卻至室溫，過濾，得到紫紅色4，4′-二羥基β-胡蘿卜素，烘干后得到21g，收率69％。
實施例6角黃素的合成21g 4，4′-二羥基β-胡蘿卜素溶于250mL二氯甲烷，加入二氧化錳10g，氮氣保護下于室溫下反應(yīng)5小時，反應(yīng)完全后，過濾，蒸除溶劑，加入100mL乙醇，在氮氣保護下回流12小時，冷卻，過濾，得到紫紅色結(jié)晶角黃素17.3g，收率83％，紫外測定含量98％。
實施例7角黃素的合成21g 4，4′-二羥基β-胡蘿卜素溶于250mL無水丙酮，加入異丙醇鋁10g，氮氣保護下于回流下反應(yīng)5小時，反應(yīng)完全后，蒸除溶劑，加入10％的硫酸水溶液100mL和250mL二氯甲烷，萃取，再水洗，分層，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑后，加入100mL乙醇，在氮氣保護下回流12小時，冷卻，過濾，得到紫紅色結(jié)晶角黃素18.5g，收率88％，紫外測定含量97％。
權(quán)利要求
1.碳十五膦酸酯化合物，其命名為3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯，結(jié)構(gòu)式如下 ，式中R1、R2為C1～4的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其由2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛與亞甲基雙膦酸酯在堿作用下發(fā)生魏悌希-霍納爾反應(yīng)得到，所述堿和亞甲基雙膦酸酯的摩爾用量分別是2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯醛的1.1～1.5倍和1.1～1.3倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，反應(yīng)過程中生成中間產(chǎn)物3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-1，3-戊二烯膦酸二烷基酯，其繼續(xù)在強堿作用下重排雙鍵移位得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，反應(yīng)所用溶劑為正己烷，甲基環(huán)己烷，正庚烷，甲苯，乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃，乙醇或異丙醇，反應(yīng)的溫度為-50℃至50℃，反應(yīng)完成后加入水和常規(guī)有機溶劑分層，蒸除溶劑得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，以4-(2，6，6-三甲基-3-羥基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮為原料，與氯乙酸甲酯在堿存在下發(fā)生達氏反應(yīng)，得到2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，達氏反應(yīng)所用堿為強堿，為甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，氫化鈉，氨基鈉，六甲基二硅烷氨基鈉或叔丁醇鉀，反應(yīng)的溶劑是與強堿不發(fā)生反應(yīng)的溶劑；反應(yīng)完成后加入至少三倍于氯乙酸酯的重量的水水解，水解完成后用常規(guī)溶劑提取，分層，蒸除溶劑得到2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2-丁烯醛。
7.應(yīng)用權(quán)利要求1所述的化合物合成角黃素的方法，其步驟如下a、3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯和2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛在堿作用下發(fā)生魏悌希-霍納爾反應(yīng)得到4，4′-二羥基β-胡蘿卜素；b、4，4′-二羥基β-胡蘿卜素用二氧化錳或異丙醇鋁氧化得到角黃素。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，a步反應(yīng)所用堿為強堿，為甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，氫化鈉，氨基鈉，六甲基二硅烷氨基鈉，叔丁醇鉀，正丁基鋰，甲基鋰，二異丙氨基鋰，六甲基二硅烷氨基鋰或氨基鋰；反應(yīng)的溶劑是與強堿不發(fā)生反應(yīng)的溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的合成方法，b步氧化需要在惰性氣體保護下進行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于合成角黃素的碳十五膦酸酯化合物及其制備方法?，F(xiàn)有角黃素的工業(yè)合成主要是以β－胡蘿卜素為原料氧化得到，一般收率40－65％，成本高，雜質(zhì)多，需使用三苯基膦或氯代亞磷酸二烷基酯。本發(fā)明公開了一種碳十五膦酸酯化合物，其與2，7－二甲基－2，4，6－辛三烯－1，8－二醛在堿作用下發(fā)生魏悌希－霍納爾反應(yīng)得到4，4′－二羥基β－胡蘿卜素；4，4′－二羥基β－胡蘿卜素用二氧化錳或異丙醇鋁氧化得到角黃素。本發(fā)明通過一種新的化合物形成了一條新的合成路線，避免了使用三苯基膦或氯代亞磷酸二烷基酯，工藝簡單，反應(yīng)收率高，成本低，實現(xiàn)了路線的工業(yè)化。
文檔編號C07C403/00GK101081854SQ200610051770
公開日2007年12月5日 申請日期2006年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者皮士卿, 潘亞金, 李斌, 鄭桂寧, 張美英 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠