專利名稱：塞克硝唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種塞克硝唑[1-(2-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑]的制備方法，屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
塞克硝唑具有如通式I所示的結(jié)構(gòu)，是5-硝基咪唑類高效的抗阿米巴及抗滴蟲藥物。臨床用于治療各種急慢性肝腸阿米巴病及尿道、女性陰道、男性前列腺等滴蟲病，亦用于賈第蟲病及人體各部位厭氧菌感染的治療。
通式I關(guān)于塞克硝唑的制備方法，目前文獻(xiàn)報(bào)道大致有以下幾種1、Rhone-poulec S.A報(bào)道(法國專利1427627和法國專利M3270)將2-甲基-5-硝基咪唑(1mol)溶解于85％的甲酸(7.88份)中，冷卻至-14℃，滴加環(huán)氧丙烷(5mol)，反應(yīng)后減壓蒸除甲酸，回收未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑，調(diào)pH得到粗品，甲苯精制后得純品塞克硝唑，收率47.94％。
2、德國專利2107423，英國專利1278758報(bào)道將2-甲基咪唑、氯丙酮、無水碳酸鉀懸浮于丙酮中，經(jīng)硝化、硼氫化鈉還原得產(chǎn)品，總收率3.62％。
3、英國專利1278757，1278758報(bào)道用2-甲基咪唑和環(huán)氧丙烷反應(yīng)，以乙醇為溶劑，制得中間體1-(2-羥基丙基)-2-甲基咪唑；再經(jīng)乙酰氯乙酰化保護(hù)羥基、硝化、水解去保護(hù)得到產(chǎn)品，總收率6.25％。
4、WO9113877報(bào)道將1-乙酸基甲基-2-甲基-4-硝基咪唑溶解于二氯甲烷中，加發(fā)煙硫酸和環(huán)氧丙烷于20℃反應(yīng)得到產(chǎn)品，收率14.5％。
5、In188550和CN1442410A報(bào)道將2-甲基-5-硝基咪唑(1.5748mol)和環(huán)氧丙烷(2.75mol)用無水三氯化鋁(3.0mol)催化，以無水乙酸乙酯為溶劑，反應(yīng)后傾入稀鹽酸中，回收未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑，堿化后用乙酸乙酯萃取，蒸干萃取液用水結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率48.4％。
以上幾種塞克硝唑的制備方法存在的缺點(diǎn)是①方法1所用的大量腐蝕性強(qiáng)，有毒的甲酸，操作要求高，減壓回收處理的后序問題較多。
②方法2使用昂貴的硼氫化鈉和氯丙酮，并且步驟長，收率低3.62％；方法3也是收率低6.25％，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
③方法4用到腐蝕性強(qiáng)的發(fā)煙硫酸，操作危險(xiǎn)，并且步驟長，收率低14.5％。
④方法5條件需無水，對操作和設(shè)備要求高，工業(yè)化實(shí)現(xiàn)困難。反應(yīng)液堿化后須用大量乙酸乙酯萃取，而回收的乙酸乙酯因含水量高無法回用。
⑤以上用到環(huán)氧丙烷的方法中，所用到的環(huán)氧丙烷沸點(diǎn)很低(33.9℃)，易揮發(fā)，不易操作，而且比較危險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能有效降低生產(chǎn)成本，簡化操作，提高收率及產(chǎn)品質(zhì)量的塞克硝唑的制備方法。
本發(fā)明為塞克硝唑的制備方法，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇為原料，其特征在于以過量的1-氯-2-丙醇為溶劑，通入干燥的酸性氣體使固體全部溶解，加熱反應(yīng)，蒸餾回收1-氯-2-丙醇，用稀堿液調(diào)節(jié)pH，并冷卻至0℃，過濾，回收未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑，濾液再調(diào)pH至堿性，過濾得到塞克硝唑粗品。
所述的酸性氣體可為氯化氫氣體。
所述的反應(yīng)溫度可為85～95℃，反應(yīng)時(shí)間為6.0～7.5小時(shí)。
所述的稀堿液可為1mol/L的氫氧化鈉溶液或1mol/L的氫氧化鉀溶液。
所述的兩次用稀堿液調(diào)節(jié)pH操作中，其中第一次可為調(diào)節(jié)至3～4，第二次可為調(diào)節(jié)至10。
所述2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇的摩爾比可為1∶3.25～5.30。
所述的塞克硝唑粗品可用水重結(jié)晶得到塞克硝唑純品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下突出優(yōu)點(diǎn)和積極效果
1、反應(yīng)步驟僅一步，縮短了生產(chǎn)周期，簡化了操作；反應(yīng)總收率從文獻(xiàn)報(bào)道的50％以下提高到56～60％。
2、與現(xiàn)有技術(shù)相比，減少了原材料的大量使用，并且用過量的1-氯-2-丙醇充當(dāng)溶劑，反應(yīng)不必再加其他溶劑，后處理也無須用大量有機(jī)溶劑萃?。晃捶磻?yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑經(jīng)過洗滌后可回收重復(fù)套用。
3、1-氯-2-丙醇沸點(diǎn)相對較高(126℃)，提高了生產(chǎn)上的安全性。
4、塞克硝唑粗品用水重結(jié)晶得到塞克硝唑純品，簡單經(jīng)濟(jì)，避免了用甲苯等有機(jī)溶劑重結(jié)晶后的溶劑殘留問題。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
將在以下實(shí)施例中進(jìn)行詳細(xì)描述，但以下實(shí)施不應(yīng)解釋為限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1將127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和340.5ml(4.0mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室溫?cái)嚢?，通入干燥的氯化氫氣體至固體全部溶解為止。加熱至93℃并保溫6.5小時(shí)。減壓蒸出1-氯-2-丙醇269.5g，經(jīng)無水氯化鈣干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至3～4，并冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后為43.8g(可回收套用)。
向上述濾液中繼續(xù)加1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結(jié)晶得到純品107.5g，收率58.1％，含量99.3％。
實(shí)施例2將127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和447.0ml(5.25mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室溫?cái)嚢?，通入干燥的氯化氫氣體至固體全部溶解為止。加熱至90℃并保溫6小時(shí)。減壓蒸出1-氯-2-丙醇363.7g，經(jīng)無水氯化鈣干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至3～4，并冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后為44.6g(可回收套用)。
向上述濾液中繼續(xù)加lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結(jié)晶得到純品109.3g，收率59.1％，含量99.53％。
實(shí)施例3將127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和293.7ml(3.45mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室溫?cái)嚢瑁ㄈ敫稍锏穆然瘹錃怏w至固體全部溶解為止。加熱至88℃并保溫7小時(shí)。減壓蒸出1-氯-2-丙醇224.6g，經(jīng)無水氯化鈣干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至3～4，并冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后為45.9g(可回收套用)。
向上述濾液中繼續(xù)加1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結(jié)晶得到純品104.9g，收率56.7％，含量99.45％。
實(shí)施例4
將63.5g回收的2-甲基-5-硝基咪唑和63.5g新的2-甲基-5-硝基咪唑投入到1000ml的三口瓶，加入340.5ml1-氯-2-丙醇，室溫?cái)嚢瑁ㄈ敫稍锏穆然瘹錃怏w至固體全部溶解為止。加熱至90℃并保溫7小時(shí)。減壓蒸出1-氯-2-丙醇283.0g。向剩余物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至3～4，并冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后為47.7g(可再回收套用)。
向上述濾液中繼續(xù)加1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結(jié)晶得到純品103.8g，收率56.1％，含量99.25％。
實(shí)施例5將127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和370.3ml(4.35mol)回收的1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室溫?cái)嚢?，通入干燥的氯化氫氣體至固體全部溶解為止。加熱至92℃并保溫7.5小時(shí)。減壓蒸出1-氯-2-丙醇298.2g，經(jīng)無水氯化鈣干燥后可再回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至3～4，并冷卻至0℃。過濾，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后為45.3g(可回收套用)。
向上述濾液中繼續(xù)加1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝10，析出固體，過濾得塞克硝唑粗品。粗品用水重結(jié)晶得到純品104.0g，收率56.2％，含量99.55％。
權(quán)利要求
1.一種塞克硝唑的制備方法，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇為原料，其特征在于以過量的1-氯-2-丙醇為溶劑，通入干燥的酸性氣體使固體全部溶解，加熱反應(yīng)，蒸餾回收1-氯-2-丙醇，用稀堿液調(diào)節(jié)pH，并冷卻至0℃，過濾，回收未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑，濾液再調(diào)pH至堿性，過濾得到塞克硝唑粗品。
2.按權(quán)利要求1所述的塞克硝唑的制備方法，其特征在于所述的酸性氣體為氯化氫氣體。
3.按權(quán)利要求1所述的塞克硝唑的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為85～95℃，反應(yīng)時(shí)間為6.0～7.5小時(shí)。
4.按權(quán)利要求1所述的塞克硝唑的制備方法，其特征在于所述的稀堿液為1mol/L的氫氧化鈉溶液或1mol/L的氫氧化鉀溶液。
5.按權(quán)利要求1或4所述的塞克硝唑的制備方法，其特征在于所述的兩次用稀堿液調(diào)節(jié)pH操作中，其中第一次為調(diào)節(jié)至3～4，第二次為調(diào)節(jié)至10。
6.按權(quán)利要求1所述的塞克硝唑的制備方法，其特征在于所述2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇的摩爾比為1∶3.25～5.30。
7.按權(quán)利要求1所述的塞克硝唑的制備方法，其特征在于所述的塞克硝唑粗品用水重結(jié)晶得到塞克硝唑純品。
全文摘要
一種塞克硝唑[1－(2－羥基丙基)－2－甲基－5－硝基咪唑]的制備方法，屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，以2－甲基－5－硝基咪唑和1－氯－2－丙醇為原料，通入干燥的酸性氣體使固體全部溶解，加熱反應(yīng)，蒸餾回收1－氯－2－丙醇，用稀堿液調(diào)節(jié)pH，并冷卻至0℃，過濾，回收未反應(yīng)的2－甲基－5－硝基咪唑，濾液再調(diào)pH至堿性，過濾得到塞克硝唑粗品；反應(yīng)溫度可為85～95℃，反應(yīng)時(shí)間為6.0～7.5小時(shí)；2－甲基－5－硝基咪唑和1－氯－2－丙醇的摩爾比可為1∶3.25～5.30。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，反應(yīng)步驟僅一步，縮短了生產(chǎn)周期，簡化了操作，反應(yīng)總收率從文獻(xiàn)報(bào)道的50％以下提高到56～60％，且減少了原材料的大量使用，能有效降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)上的安全性。
文檔編號C07D233/00GK1850806SQ20061005088
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者顏平秋, 王瑋, 陶偉峰, 呂建國, 樊友斌 申請人:浙江蘇泊爾制藥有限公司