專利名稱：以酰腙為配體的水相體系中的n－芳基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)化工領(lǐng)域，尤其是一種N-芳基化反應(yīng)的方法。
背景技術(shù)：
芳基胺是一類重要的化合物，廣泛存在于具有生理活性的天然和非天然產(chǎn)物中，對C-N鍵形成反應(yīng)的研究引起人們廣泛的重視。
碳-氮交叉偶聯(lián)的Ullmann反應(yīng)自1903年首次報道至今已有很長時間的歷史(Ley，S.V.；Thomas，A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400及相關(guān)引文)。由于這一反應(yīng)通常是在高沸點的極性溶液中，在高溫、催化量或等當量的銅粉作為催化劑的條件下進行的，因而存在反應(yīng)時間長，反應(yīng)的后續(xù)處理困難，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜及反應(yīng)產(chǎn)率不高等弊端。1983年，Migita等人最早發(fā)現(xiàn)了Pd催化的C-N鍵形成反應(yīng)(Kosugi，M.；Kameyama，M.；Migita，T.Chem.Lett.1983，927)，1994年，Buchwald和Hartwig同時獨立地發(fā)展了Pd催化的C-N鍵形成反應(yīng)((a)Guram，A.S.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1994，116，7901；(b)Paul，F(xiàn).；Patt，J.；Hartwig，J.E.J.Am.Chem.Soc.1994，116，5969)。采用Pd催化的C-N鍵形成反應(yīng)較傳統(tǒng)的Ullmann反應(yīng)具有條件相對溫和，反應(yīng)相對簡單等優(yōu)點，但也存在需使用高沸點有機溶劑，毒性較大，價格高，以及對不穩(wěn)定而且劇毒的有機膦配體的依賴性等缺點，因此，近年來，Cu催化的Ullmann反應(yīng)又得到了很大的發(fā)展。Buckwald等人的專利PCT/US02/12785(WO02/085838)以及Ley，S.V.和；Thomas，A.W.的綜述(Ley，S.V.；Thomas，A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400)中介紹了銅催化作用下的C-N鍵的形成方法。通過加入合適的配體，使用催化量的Cu鹽，使Ullmann反應(yīng)可以在比較溫和的條件下進行。然而，無論采用何種金屬催化劑，這些文獻中所報道的N-芳基化反應(yīng)通常是在有機溶劑中進行的。另一方面，反應(yīng)需時較長也嚴重阻礙了目前藥物和農(nóng)藥研發(fā)過程中高通量生物活性篩選的應(yīng)用。因此，發(fā)明一種快速、環(huán)境友好的反應(yīng)過程是當前該類反應(yīng)的客觀要求，必將有很好的應(yīng)用前景。
Pellón等人報道了水溶液中銅催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)((a)Pellón，R.F.；Carrasco，R.；Rodés，L.Synth.Comm.1993，23(10)，1447；(b)Pellón，R.F.；Estévez-Braun，A.；Docampo，M.L.；Martín，A.；Ravelo，A.G.Synlett 2005，(10)，1606)，但僅局限于鄰位帶有羧基的芳基鹵代物和胺的反應(yīng)。Twieg等人報道了碘化亞銅催化的以2-二甲氨基乙醇為配體的水溶液中芳基胺的合成方法(Lu，Z.；Twieg，R.J.Tetrahedron Lett.2005，46，2997)，但僅局限于芳香鹵代物與氨基酸或與有一定水溶性的短鏈脂肪胺和帶有羥基的脂肪胺的反應(yīng)。歐洲專利EP0549263中報道了硫酸銅催化的水溶液中芳香鹵代物與氨水或短鏈烷基胺的偶聯(lián)反應(yīng)。但是，上述反應(yīng)均只能針對特定化合物進行，因而不能推廣使用。而Buchwald等人報道了Pd催化的水溶液中C-N鍵的形成反應(yīng)(Huang，X.；Anderson，K.W.；Zim，D.；Jiang，L.；Klapars，A.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653)因其催化劑體系的成本而存在缺陷。
本發(fā)明是在廣東省自然科學(xué)基金資助下，為提供一種快速、環(huán)境友好的N-芳基化方法而進行的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)C-N偶聯(lián)反應(yīng)方法中存在的缺點，提供一種簡便、快速、反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣、環(huán)境友好、過程經(jīng)濟的N-芳基化方法。
本發(fā)明是一種水溶液中C-N鍵的形成方法。其特征在于以芳基鹵代物和胺或含氮雜環(huán)芳香化合物為原料，以水作為溶劑，采用回流或微波輔助加熱，以堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、氟化物、磷酸鹽及氫氧化物為堿，通過添加表面活性劑，在過渡金屬催化條件下，使用酰腙類化合物作為配體的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。
本發(fā)明中所涉及到的反應(yīng)可以采用以下反應(yīng)式來表示 其中X-可以是溴或碘。
R代表鹵代芳環(huán)上2-，3-，4-位的取代基，或代表芳環(huán)上的二取代或多取代基，可以是H，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，乙酰基，烷基，烷氧基，芳基，鹵素，三氟甲基等但不僅僅局限于這些取代基。
R1R2NH可以是含直鏈或支鏈烷基，C5-C7的環(huán)烷基，芐基，取代芐基(取代基為烷基，烷氧基等)等的脂肪族伯胺、仲胺，或者是五到七元的環(huán)狀仲胺，或者是含芳香取代基(芳香取代基為苯或帶有烷基，烷氧基等取代基的苯)的伯胺。
R1R2NH也可以是含NH在環(huán)內(nèi)的五到七元雜環(huán)類芳香化合物，如咪唑、吡咯、吡唑等。
本發(fā)明的具體反應(yīng)過程是將催化劑、配體、芳基鹵代物、胺、堿、表面活性劑及水依次加入微波反應(yīng)管或圓底燒瓶中，采用微波輔助加熱或普通熱浴回流的方式，攪拌下加熱反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離反應(yīng)混合液并純化，得到N-芳基化產(chǎn)物。
所述分離反應(yīng)混合液并純化可用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，脫溶，反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純，得N-芳基化產(chǎn)物。
下面對本發(fā)明方法進一步詳細說明(1)以水為反應(yīng)溶劑，具有很好的環(huán)境適應(yīng)性；(2)反應(yīng)加熱可以采用采用微波輔助加熱或普通熱浴回流的方式。微波輔助加熱時，反應(yīng)溫度為60-180℃，優(yōu)選為80-150℃，反應(yīng)時間為1-30min，優(yōu)選為2-10min；或采用普通熱浴，反應(yīng)溫度為50-100℃，優(yōu)選為60-100℃，反應(yīng)時間為0.5-24h，優(yōu)選為2-12h；(3)反應(yīng)物芳基鹵代物可以是取代的或非取代的，反應(yīng)物胺可以是一級胺或二級胺，可以是芳香胺、脂肪胺或含氮雜環(huán)化合物；芳基鹵代物與胺的摩爾比優(yōu)選為1∶1至1∶4；(4)所使用的配體是酰腙類化合物，可以是單酰腙或二酰腙類化合物，如草酰二腙、苯甲酰腙、苯乙酰腙、萘乙酰腙等；所用配體與催化劑的摩爾比優(yōu)選為1∶2至2∶1；(5)可使用銅、鈷、鐵、鋅、錳的鹽及配合物做催化劑，催化劑與底物芳基鹵代物的摩爾比優(yōu)選為1∶20至1∶1；(6)所用的堿可以是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、氟化物、硼酸鹽及氫氧化物或在水中能轉(zhuǎn)化為相應(yīng)化合物的化合物；堿與底物芳基鹵代物的摩爾比優(yōu)選為1∶1至3∶1；(7)所使用的表面活性劑可以是季胺鹽類、十二烷基磺酸鹽類、PEG類但不僅僅局限于這些表面活性劑；表面活性劑與底物芳基鹵代物的摩爾比優(yōu)選為1∶20至1∶1。
本發(fā)明提供的碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)方法具有操作簡單、反應(yīng)時間短、溫度低、產(chǎn)物簡單易于分離及環(huán)境友好等特點。尤其是以水作為反應(yīng)溶劑，采用微波輔助的加熱方式，與文獻中報道的同類型反應(yīng)相比，有效的縮短了反應(yīng)時間、改善了反應(yīng)的環(huán)境友好性，更加順應(yīng)于綠色化學(xué)發(fā)展的要求，在天然產(chǎn)物、藥物及農(nóng)藥的高通量制備方面可能具有廣闊的應(yīng)用前景。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明內(nèi)容做進一步說明。
實施例1N-苯基芐胺的合成
將8mg(0.1mmol)CuO，55mg(0.2mmol)雙環(huán)己酮草酰二腙，102mg(0.5mmol)碘苯，160mg(1.5mmol)芐胺，56mg(1.0mmol)KOH，8.1mg(0.025mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反應(yīng)管中，100W，130℃條件下反應(yīng)2min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(50∶1)]，得N-苯基芐胺82mg，收率90％。
MS(ESI源，m/z)184(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(dd，J＝7.2，6.6Hz，4H)，7.24-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.8，2H)，6.69(t，J＝7.2Hz，1H)，6.61(d，J＝7.8，2H)，4.31(s，2H)，3.97(brs，1H)。
實施例2N-對硝基苯基芐胺的合成 將37mg(0.25mmol)FeSO4，70mg(0.25mmol)雙環(huán)己酮草酰二腙，102mg(0.5mmol)對硝基溴苯，54mg(0.5mmol)芐胺，228mg(1.5mmol)CsF，68mg(0.25mmol)SDS-Na，1.5ml H2O加入8ml微波反應(yīng)管中，100W，80℃條件下反應(yīng)10min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(5∶1)]，得N-對硝基苯基芐胺51mg，收率45％。
MS(ESI源，m/z)229(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07(d，J＝9Hz，2H)，7.31-7.39(m，5H)，6.56(d，J＝9Hz，2H)，4.85(brs，1H)，4.42(s，2H)。
實施例3N-對甲氧基苯基芐胺的合成 將13mg(0.05mmol)CuSO4.5H2O，20mg(0.1mmol)雙丙酮基草酰二腙，94mg(0.5mmol)對甲氧基溴苯，214mg(2.0mmol)芐胺，69mg(0.5mmol)K2CO3，161mg(0.5mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反應(yīng)管中，100W，130℃條件下反應(yīng)5min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(30∶1)]，得N-對甲氧基苯基芐胺98mg，收率92％。
MS(ESI源，m/z)214(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27-7.37(m，5H)，6.74-6.78(m，2H)，6.60-6.64(m，2H)，4.28(s，2H)，3.73(s，3H)。
實施例4N-對甲基苯基芐胺的合成 將38mg(0.2mmol)CuI，111mg(0.4mmol)雙環(huán)己酮草酰二腙，171mg(1.0mmol)對甲基溴苯，321mg(3.0mmol)芐胺，168mg(3.0mmol)KOH，32.2mg(0.1mmol)TBAB，10ml H2O加入50ml圓底燒瓶中，加熱回流10h。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(50∶1)]，得N-對甲基苯基芐胺162mg，收率82％。
MS(ESI源，m/z)198(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.24-7.36(m，5H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，6.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.29(s，2H)，3.88(brs，1H)，2.22(s，3H)。
實施例5N，N-二苯基胺的合成 將16mg(0.2mmol)CuO，50mg(0.2mmol)雙環(huán)戊酮草酰二腙，78mg(0.5mmol)溴苯，214mg(2.0mmol)芐胺，212mg(1.0mmol)K3PO4，161mg(0.5mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反應(yīng)管中，100W，150℃條件下反應(yīng)5min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(30∶1)]，得N，N-二苯基胺6l mg，收率72％。
MS(ESI源，m/z)170(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30-7.25(m，4H)，7.09(d，J＝7.6Hz，4H)，6.94(t，J＝7.3Hz，2H)，5.98(s，1H)。
實施例6N-對甲氧基苯基哌啶的合成 將40mg(0.5mmol)CuO，70mg(0.25mmol)雙環(huán)己酮草酰二腙，94mg(0.5mmol)對甲氧基溴苯，85mg(1.0mmol)哌啶，40mg(1.0mmol)NaOH，81mg(0.25mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反應(yīng)管中，100W，120℃條件下反應(yīng)5min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-對甲氧基苯基哌啶74mg，收率77％。
MS(ESI源，m/z)192(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.87(m，2H)，6.83-6.79(m，2H)，3.75(s，3H)，3.01(t，J＝5.4Hz，4H)，1.75-1.68(m，4H)，1.57-1.50(m，2H)。
實施例7N-對甲氧基苯基-N-正丙基胺的合成 將14mg(0.1mmol)Cu2O，46mg(0.2mmol)環(huán)己酮苯乙酰腙，187mg(1.0mmol)對甲氧基溴苯，236mg(4.0mmol)正丙胺，112mg(2.0mmol)KOH，322mg(1.0mmol)TBAB，10ml H2O加入50ml圓底燒瓶中，加熱回流6h。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑∶石油醚/乙酸乙酯(30∶1)]，得N-對甲氧基苯基-N-正丙基胺83mg，收率50％。
MS(ESI源，m/z)166(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.74(d，J＝8.7Hz，2H)6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，1.66-1.58(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例8N-對甲氧基苯基咪唑的合成 將27mg(0.2mmol)CuCl2，28mg(0.1mmol)雙環(huán)己酮草酰二腙，94mg(0.5mmol)對甲氧基溴苯，136mg(2.0mmol)咪唑，326mg(1.0mmol)Cs2CO3，161mg(0.5mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反應(yīng)管中，100W，150℃條件下反應(yīng)10min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得N-對甲氧基苯基咪唑55mg，收率63％。
MS(ESI源，m/z)175(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.98(s，1H)，3.85(s，3H)。
實施例9N-對甲氧基苯基芐胺的合成 將13mg(0.05mmol)CuSO4.5H2O，20mg(0.1mmol)雙環(huán)己基草酰二腙，94mg(0.5mmol)對甲氧基溴苯，214mg(2.0mmol)芐胺，69mg(0.5mmol)K2CO3，161mg(0.5mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反應(yīng)管中，100W，60℃條件下反應(yīng)5min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑∶石油醚/乙酸乙酯(30∶1)]，得N-對甲氧基苯基芐胺66mg，收率62％。
實施例10N-對乙酰苯基芐胺的合成 將2mg(0.025mmol)CuO，14mg(0.05mmol)雙環(huán)己酮草酰二腙，100mg(0.5mmol)對乙?；灞剑?60mg(1.5mmol)芐胺，56mg(1.0mmol)KOH，8.1mg(0.025mmol)TBAB，10ml H2O加入50ml圓底燒瓶中，加熱到50℃反應(yīng)2h。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(5∶1)]，得N-對乙酰苯基芐胺34mg，收率30％。
MS(ESI源，m/z)226(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.29(m，5H)，6.60(，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，2.51(s，3H)。
權(quán)利要求
1.一種以酰腙為配體的水相體系中的N-芳基化方法，包括以下步驟1)以水作為溶劑，將芳基鹵代物、胺類化合物、催化劑、配體、堿、表面活性劑加入反應(yīng)容器中，攪拌下加熱反應(yīng)，反應(yīng)通式如下 其中X-是溴或碘；芳基鹵代物上的R代表鹵代芳環(huán)上2-，3-，4-位的取代基，或代表芳環(huán)上的二取代或多取代基；R1R2NH為以下之一含直鏈或支鏈烷基，C5-C7的環(huán)烷基，芐基，取代芐基(取代基為烷基，烷氧基等)等的脂肪族伯胺、仲胺；或者是五到七元的環(huán)狀仲胺；或者是含芳香取代基(芳香取代基為苯或帶有烷基，烷氧基等取代基的苯)的伯胺；或者是含NH在環(huán)內(nèi)的五到七元雜環(huán)類芳香化合物；所述配體為酰腙類化合物；所述催化劑為金屬鹽及其化合物。2)反應(yīng)結(jié)束后，分離反應(yīng)混合液并純化，得到N-芳基化產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的以酰腙為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述步驟1)采用微波輔助加熱，反應(yīng)溫度為60-180℃，反應(yīng)時間為1-30min。
3.如權(quán)利要求1所述的以酰腙為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述步驟1)采用普通熱浴，反應(yīng)溫度為50-100℃，反應(yīng)時間為0.5-24h。
4.如權(quán)利要求1所述的以酰腙為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述芳基鹵代物與胺類化合物的摩爾比為1∶1至1∶4。
5.如權(quán)利要求1所述的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述催化劑為以下之一銅、鈷、鐵、鋅、錳的鹽及配合物。
6.如權(quán)利要求1或5所述的以酰腙為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述催化劑與芳基鹵代物的摩爾比為1∶20至1∶1。
7.如權(quán)利要求1所述的水相體系中的以酰腙為配體的N-芳基化方法，其特征在于所述配體為單酰腙或酰二腙類化合物，包括草酰二腙、苯甲酰腙、苯乙酰腙、萘乙酰腙。
8.如權(quán)利要求1或6或7所述的以酰腙為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述配體與催化劑的摩爾為1∶2至2∶1。
9.如權(quán)利要求1所述的以酰腙為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述堿與芳基鹵代物的摩爾比為1∶1至3∶1。
10.如權(quán)利要求1所述的以酰腙為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述表面活性劑與芳基鹵代物的摩爾比為1∶20至1∶1。
全文摘要
本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)C－N偶聯(lián)反應(yīng)方法中存在的缺點，提供了一種簡便、快速、反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣、環(huán)境友好、過程經(jīng)濟的水相體系中的N－芳基化方法。本發(fā)明以芳基鹵代物和胺或含氮雜環(huán)芳香化合物為原料，以水作為溶劑，采用傳統(tǒng)加熱或微波輔助加熱，以堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、氟化物、磷酸鹽及氫氧化物為堿，通過添加表面活性劑，在過渡金屬催化條件下，使用酰腙類化合物作為配體的C－N偶聯(lián)反應(yīng)。本發(fā)明提供的碳－氮偶聯(lián)反應(yīng)方法具有操作簡單、反應(yīng)時間短、溫度低、產(chǎn)物簡單易于分離及環(huán)境友好等特點，更加順應(yīng)于綠色化學(xué)發(fā)展的要求，在天然產(chǎn)物、藥物及農(nóng)藥的高通量制備方面可能具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號C07C211/00GK1803760SQ20061003306
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月19日
發(fā)明者萬一千, 朱新海, 馬彥, 陳功, 宋化燦, 蘇麗 申請人:中山大學(xué)