專利名稱：酰肼類化合物及其在用于治療心血管疾病的藥物組合物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型酰肼類化合物及其作為特別用于治療或預防心血管疾病的藥物組合物中的活性物質的應用。
盡管藥理學研究非?；钴S以及手術領域取得了重大的成就，心血管病、冠狀意外(coronary accidents)和腦缺血(cerebral ischaemias)仍然是工業(yè)化國家導致死亡和致殘的主要原因。II型糖尿病以及與此有關的代謝綜合癥、高膽固醇血癥、定義為脂肪量增加的肥胖癥、高甘油三酯血癥(hypertriglyceridaemia)、以及以復合脂蛋白為特征的致動脈粥樣硬化的(atherogenic)血脂異常(dyslipidaemia)構成了這些心血管疾病的公認的危險因素。
這些病理都存在脂蛋白代謝紊亂。例如，II型糖尿病和代謝綜合癥的致動脈粥樣硬化的血脂異常是以甘油三酯的水平高(大于150mg/dl)、高密度脂蛋白膽固醇水平低(HDLc低于40mg/dl)以及低密度脂蛋白膽固醇(LDLc)水平可變(低于或高于100mg/dl)為特征。通常與肥胖有關的高甘油三酯血癥的特征在于進入脂蛋白結構中的甘油三酯急劇增加(大于200mg/dl)。
所有這些綜合癥中最嚴重的并發(fā)癥是動脈粥樣血栓形成(atherothrombosis)。動脈粥樣血栓形成是一種與這些代謝紊亂有關的復雜病態(tài)，其發(fā)展涉及若干個連續(xù)的階段、無聲無息并呈漸進式，可能開始于生命的很早期。
脂質富集的動脈斑塊的形成是通常發(fā)生于幾十年間的漫長過程。它包括脂蛋白、泡沫化巨噬細胞(foamy macrophage)和鈣在動脈壁上的逐漸積累。這種斑塊對西方工業(yè)化國家食用富含動物脂肪的食物的大多數個體產生影響，然而部分由于遺傳特征的原因，斑塊發(fā)展和擴張的速度在個體間存在高度的可變性。
斑塊中眾多泡沫化巨噬細胞的存在使之脆弱并且導致發(fā)生破裂事件。對動脈粥樣硬化斑塊的破裂和血小板血栓的生成而言，它們是導致疾病的嚴重并發(fā)癥——冠脈與大腦梗塞和突然死亡——的急性過程。因此，該疾病的嚴重性很大程度上取決于斑塊的大小、其穩(wěn)定性以及由于該斑塊破裂而形成血栓的方式。人們對這種現象缺乏了解并且除免疫反應以外經常涉及慢性炎癥狀態(tài)。迄今為止，可采用不同的治療方案治療這些疾病。
降血脂藥物(Hypolipaemic agent)例如他汀類(statins)或依澤替米貝(ezetimibe)具有認可的功效。他汀類是3-羥基-甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑，其直接參與膽固醇合成。他汀類有效降低膽固醇水平并將甘油三酯水平降低至更有限的程度。依澤替米貝抑制膽固醇的腸內吸收。因此，這些分子被推薦用作LDLc水平高的大多數患者的一級和二級預防。然而，臨床試驗已表明，考慮到心血管的危險性，降血脂藥物的醫(yī)學好處僅僅為30-35％。它們的使用有時伴隨著需要停止治療的不希望的不良事件。在許多情況下觀察到肌肉侵犯(muscle involvement)、肝臟毒性以及不耐性現象。
苯氧芳酸酯(fibrate)類或苯氧芳酸衍生物(fibric acid derivatives)也被推薦用于致動脈粥樣化的血脂異常。血脂異常影響患有復合脂質特征——膽固醇水平低、甘油三酯水平高且HDLc水平低——的不同患者。使用苯氧芳酸降低心血管事故的危險性達約40％。由于不耐性、肝臟毒性和肌肉侵犯，其應用不幸地在很多患者中伴隨有不良作用。
因動脈斑塊破裂導致的血栓形成事故通常用抗血栓形成藥物如乙酰水楊酸、噻吩并吡啶或thyanopyridins來治療。
因此，需要能夠治療心血管疾病特別是治療動脈斑塊的生長和脆弱性(vulnerability)的新化合物。
本發(fā)明正是旨在提供用作特別是用于治療和預防心血管疾病的藥物組合物中的活性物質的新型酰肼類化合物。
本發(fā)明的化合物對應于下列通式(I) 其中-R1和R2為相同或不同，選自氫原子、1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、1-9個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基，-A代表可能包含一個或若干個雜原子的具有一個或若干個環(huán)的芳基，-B代表可能被取代的苯基或可能被取代的吡啶基。
根據在雙鍵N＝C處的酰肼官能團以及基團B和R2的含義，本發(fā)明通式(I)的化合物可采用已知為(E)或(Z)的幾何形態(tài)，要么以平衡態(tài)存在要么優(yōu)選為以單一形態(tài)(E)存在-形態(tài)(E)，其中基團ACONR1和B在亞胺官能團N＝C的異側，稱之為反式(tran form)，或者-形態(tài)(Z)，其中基團ACONR1和B在亞胺官能團N＝C的同側，稱之為順式(cis form)。
通式(I)的優(yōu)選的化合物是那些其中B代表下式(II)的基團的化合物 其中Y1是碳原子以形成苯核，或者是氮原子以形成吡啶核，并且其中R3、R4、R5、R6和R7為相同或不同，選自氫原子；特別是氟、氯和溴的鹵素原子；式-OH、-OR8或-OCOR9的基團，其中R8和R9代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；氨基-NH2或-N(r，r’)，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或其中r和r’連在一起形成大小可變的優(yōu)選為處于對位(para position)的雜環(huán)。
優(yōu)選的化合物是其中R3是式-OR8的基團且取代基R4、R5、R6和R7中至少兩個代表氫原子的那些式(I)的化合物。在該化合物中，還特別優(yōu)選為其中Y1是碳原子的式(I)的化合物。
其它優(yōu)選的化合物是對應于式(I’)的那些式(I)的化合物，其中B是其中Y1是碳原子的式(II)的基團 本發(fā)明的第一種實施方案涉及式(I)的化合物，其中A代表下式(III)的基團 其中-X1選自·氧原子，并且在這種情況下，隨著鏈-(X4)n-?；?酰肼在該雜環(huán)的α或β碳上的位置不同，式(III)的基團是2-呋喃基或3-呋喃基核，·硫原子，并且在這種情況下，隨著鏈-(X4)n-酰基-酰肼在α或β碳上的位置不同，式(III)的基團是2-噻吩或3-噻吩核，該硫原子可以帶一個氧原子以形成亞砜或者帶兩個氧原子以形成砜，·氮原子，并且在這種情況下，隨著?；?酰肼鏈在該雜環(huán)的α或β碳上的位置不同，式(III)的基團是2-吡咯或3-吡咯核，該氮原子可以帶一個氫原子、1-6個碳原子的低級烷基、具有1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基、其中R10代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈或者代表芳基或芳烷基的?；鵆OR10，·氧原子，并且這種情況下式(III)的基團為N-氧化物，-X2和X3為相同或不同，選自·氫原子、1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基鏈、具有1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基，·鹵素原子，優(yōu)選為氟原子、氯原子、或溴原子，·硝基-NO2、氨基-NH2或-N(r，r’)基，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或大小可變的雜環(huán)，或者此外，如果該環(huán)包含氮原子，則X2和X3包括在芳香性苯或氮雜苯型的環(huán)上，以在當X1是氧原子時形成芳香性苯并呋喃雜環(huán)、當X1為游離的或如上所述的被取代的氮原子時形成苯并吡咯核、當X1為游離的或如上所述的被取代的硫原子時形成苯并噻吩核、或者此外當存在環(huán)內氮原子時形成吡啶并型核，-n是0或1，-X4，如果存在，代表-CH2-、-OCH2-、或-CH＝CH-基團。
其中B是式(II)的基團且A是式(III)的基團的式(I)的化合物對應于下式(IV)的化合物 其中Y1、X1、X2、X3、R1和R2具有與上述相同的含義，并且R3-R7為相同或不同，選自氫原子；特別是氟、氯和溴的鹵素原子；式-OH、-OR8或-OCOR9的基團，其中R8和R9代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；氨基-NH2或-N(r，r’)，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或其中r和r’連在一起形成大小可變的優(yōu)選為處于對位的雜環(huán)，-n是0或1，-X4，如果存在，代表-CH2-、-OCH2-、或-CH＝CH-基團。
優(yōu)選的化合物是那些其中R3為式-OR8的基團且R4、R5、R6和R7中至少兩個代表氫原子的式(IV)的化合物。在該化合物中，還特別優(yōu)選為其中Y1是碳原子的式(IV)的化合物。
在式(IV)的化合物中，本發(fā)明特別涉及下列化合物*N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]-1-苯并噻吩-2-碳酰肼(carbohydrazide)(指定為CGP02-01)，*(2Z)-3-(2-呋喃基)-N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]丙烯酰肼(acrylohydrazide)(指定為CGP02-02)，*N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]-5-甲基噻吩-2-碳酰肼(指定為CGP02-03)，*2-呋喃甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-07)，*(1H-吲哚-3-基)乙酸(2-羥基-4，6-二甲氧基苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-08)，*苯并[b]噻吩-2-甲酸(3，5-二溴-2-羥基-苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-18)。
在這些之中特別優(yōu)選為N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]-1-苯并噻吩-2-碳酰肼(指定為CGP02-01)。
本發(fā)明的第二種實施方案涉及式(I)的化合物，其中A代表下式(V)的基團
其中-n是0或1，-X4，如果存在，代表-CH2-、-OCH2-、或-CH＝CH-基團，-R11和R12為相同或不同，位于與-X4-的鍵或者當n為0時位于與-CO-的鍵的鄰位、間位或對位，選自1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基或芳烷基、或具有1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基、-OH或其中R13代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的-OR13、鹵素特別是氟，并且特別是在這種情況下，當R11和R12為氟原子時，它們在與-X4-或剩下的基團-CO-的鍵的任一側成鄰位，其中R12代表氫原子且R11代表-SO2NH2氨磺酰型基團，位于與-X4-或剩下的基團-CO-的鍵的對位，或者此外，R11代表氫原子且R12代表-O苯基，位于與-X4-或剩下的基團-CO-的鍵的鄰位。
其中B是式(II)的基團且A是式(V)的基團的式(I)的化合物，對應于下式(VI) 其中Y1、X4、R1、R2、R11和R12具有與上述相同的含義，并且R3、R4、R5、R6和R7為相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氫原子、特別是氟、氯和溴的鹵素原子、式-OH、-OR8或-OCOR9的基團，其中R8和R9代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基-NH2或-N(r，r’)，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或其中r和r’連在一起形成大小可變的優(yōu)選為處于對位的雜環(huán)。
優(yōu)選的化合物是那些其中R3為式-OR8的基團且R4、R5、R6和R7中至少兩個代表氫原子的式(VI)的化合物。在該化合物中，還特別優(yōu)選為其中Y1是碳原子的式(VI)的化合物。
在式(VI)的化合物中，本發(fā)明特別涉及下列化合物*(4-二甲基氨基-N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]苯并酰肼(指定為CGP02-04)，*2-苯乙基苯甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-05)，*N-[3-2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基-酰肼羰基)-苯基]-丙酰胺(指定為CGP02-06)，*(3-氯-苯氧基)-乙酸(2-羥基-4，6-二甲氧基苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-09)，*2-苯氧基-苯甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-11)，*2，6-二氟苯甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-13)，*4-三氟甲基苯甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-16)，*3，4-二甲氧基苯甲酸(4-二乙基氨基-2-羥基-苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-17)。
本發(fā)明的第三種實施方案涉及式(I)的化合物，其中A代表下式(VII)的基團
其中-R15選自氫原子、特別是氟、氯或溴的鹵素原子、式-OH、-OR16的基團，其中R16代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、或者具有1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基，特別是三氟甲基CF3，R15位于3-氧基-3，4-二氫-苯并噻嗪-基二環(huán)芳香部分的四個剩下的自由位點之一，并且-R14代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是環(huán)丙基。
其中B是式(II)的基團且A是式(VII)的基團的式(I)的化合物對應于下式(VIII) 其中Y1、R1、R2、R14和R15具有與上述相同的含義，并且R3-R7為相同或不同，選自氫原子；特別是氟、氯和溴的鹵素原子；式-OH、-OR8或-OCOR9的基團，其中R8和R9代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；氨基-NH2或-N(r，r’)，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或其中r和r’連在一起形成大小可變的優(yōu)選為處于對位的雜環(huán)。
優(yōu)選的化合物是那些其中R3為式-OR8的基團且取代基R4、R5、R6和R7中至少兩個代表氫原子的式(VIII)的化合物。在該化合物中，還特別優(yōu)選為其中Y1是碳原子的式(VIII)的化合物。
在式(VIII)的化合物中，本發(fā)明特別涉及下列化合物*2-環(huán)丙基喹啉-4-甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基)-酰肼(指定為CGP02-14)。
優(yōu)選的化合物是那些式(I)的化合物，其中R14位于喹啉基團的2位且A代表下式(VII’) 其中R14和R15具有與上述相同的含義。
其中B是式(II)的基團且A是式(VII’)的基團的式(I)的化合物對應于下式(VIII’) 其中Y1、R1、R2、R14和R15具有與上述相同的含義，并且R3、R4、R5、R6和R7為相同或不同，選自氫原子；特別是氟、氯和溴的鹵素原子；式-OH、-OR8或-OCOR9的基團，其中R8和R9代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；氨基-NH2或-N(r，r’)，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或其中r和r’連在一起形成大小可變的優(yōu)選為處于對位的雜環(huán)。
優(yōu)選的化合物是那些其中R3為式-OR8的基團且取代基R4、R5、R6和R7中至少兩個代表氫原子的式(VIII’)的化合物。在該化合物中，還特別優(yōu)選為其中Y1是碳原子的式(VIII’)的化合物。
本發(fā)明的第四種實施方案涉及式(I)的化合物，其中A代表下式(IX)的基團 其中-X1和X4具有與上述相同的含義，-n是0或1，-R17選自*氫原子、1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基，*鹵素原子，優(yōu)選為氟原子、氯原子或溴原子，*OR’基團，其中R’為1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基。
其中B是式(II)的基團且A是式(IX)的基團的式(I)的化合物對應于下式(X) 其中Y1、R1、R2、R17、X1、X4和n具有與上述相同的含義，并且R3、R4、R5、R6和R7為相同或不同，選自氫原子；特別是氟、氯和溴的鹵素原子；式-OH、-OR8或-OCOR9的基團，其中R8和R9代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；氨基-NH2或-N(r，r’)，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或其中r和r’連在一起形成大小可變的優(yōu)選為處于對位的雜環(huán)。
優(yōu)選的化合物是那些其中R3為式-OR8的基團且取代基R4、R5、R6和R7中至少兩個代表氫原子的式(X)的化合物。在該化合物中，還特別優(yōu)選為其中Y1是碳原子的式(X)的化合物。
在可能時，本發(fā)明還涉及上述化合物與生理上耐受的藥物類型的酸形成的鹽。
作為生理學可接受的藥物鹽的實例，可以非限定的方式提及乙酸鹽、鹽酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、丙二酸鹽、甲基磺酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、煙酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽(tartric acid)、銨鹽、二乙胺鹽、哌嗪鹽、煙酰胺鹽、脲鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋰鹽、甲基氨基鹽、二甲基氨基鹽、三甲基氨基鹽和三(羥甲基)氨基甲烷鹽。
本發(fā)明涉及用于人或動物的包含至少一種如上所述的化合物或其藥物學可接受的鹽作為活性物質的藥物組合物。
當然，這些化合物可有效用于治療動脈粥樣硬化癥和動脈再狹窄。它們具有降低因腹部脂肪堆積引起的重量增加、減少總膽固醇和游離膽固醇水平的增加和甘油三酯在動脈壁的沉積，并減少巨噬細胞在粥樣斑塊的聚集的特性。這些化合物尤其具有通過抑制細胞內脂囊泡的聚集來抑制泡沫化巨噬細胞的生成的特性。因此，擴展來看，這些化合物通過阻斷脂囊泡在細胞如肝細胞、平滑肌細胞、脂肪細胞和內皮細胞的聚集能夠治療肥胖癥、II型糖尿病、腦缺血和肝脂肪變性。
因此，這些化合物在用于治療和可能地預防所有與脂質代謝有關的疾病的方法或藥物組合物中可有效用作活性物質。在這方面，除與以下這些功能紊亂有關的病癥動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、II型糖尿病或胰島素抵抗(insulin resistance)、心力衰竭和腦缺血(中風)以外，還可提及高膽甾醇血癥、高甘油三酯血癥、脂蛋白血紊亂(dyslipoproteinaemia)、乳糜微粒血癥(chylomicronaemia)、脂肪代謝障礙和高血糖癥。
此外，由于這些化合物具有減輕動脈壁狹窄的特性，它們在用于治療和可能地預防再狹窄的方法或藥物組合物中可有效用作活性物質。
本發(fā)明的藥物組合物包含足量的至少一種如上所述的化合物。
基于體內獲得并記載在下列實施例部分的結果，本發(fā)明的組合物可以若干劑量的每天每公斤體重0.01-500毫克的一種或若干種本發(fā)明化合物給藥以作為治療的一部分。
本發(fā)明的藥物組合物的制劑是通常在制藥領域使用的類型。
作為實例，這些可包括藥物介質(vector)如鹽或電解液、抗壞血酸(scorbic acid)的鹽、水或緩沖溶液、膠體溶液、基于纖維素的物質、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、蠟、蛋白質或可以溶解或可使活性化合物發(fā)揮治療作用的其它任何物質。
本發(fā)明的組合物可以可注射的形式給藥或者經口服或非胃腸道途徑給藥、以噴霧劑形式通過經鼻途徑給藥、經直腸或陰道途徑給藥、通過植入貯庫或分配器(dispenser)或者其它用于制藥領域的藥物形式給藥。
這些組合物的可注射形式可以是含水或油性混懸劑。這些混懸劑可以根據本領域中應用的任何方法通過利用無毒溶劑或稀釋劑例如1，3-丁二醇來配制。在可接受的溶劑中，可使用水、緩沖溶液、Ringer溶液、或等滲鹽溶液。其它可接受的稀釋劑可以由合成的甘油單酯或雙酯、長鏈醇、或分散劑如羧甲基纖維素或用于配制藥物混懸劑的任何其他稀釋劑或乳化劑來配制。
經口服途徑給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以采用膠囊、片劑或含水混懸劑的形式或采用乳劑的形式。這些制劑可能包含旨在削弱或改善味道的化學化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過將產品與無刺激性的、非過敏性的、在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體以釋放活性化合物的賦形劑相混合從而采用栓劑的形式給藥。例如這種制劑可以使用蜂蠟、聚乙二醇或可可脂。
這些藥物組合物還可以包含一種或若干種本發(fā)明化合物與一種或若干種其他治療性分子的組合。這些分子可以是如降低膽固醇合成的降血脂藥物如“他汀類”、血管緊張素II轉化酶抑制劑如氯沙坦、抗鈣劑(anticalcium agent)、抗血栓形成劑、β-受體阻斷藥、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR類)類的成員的抑制劑、甘油三酯合成或代謝抑制劑例如非諾貝特，能夠增加胰島素抵抗的物質如曲格列酮或砒格列酮，以及一般而言能夠改善本發(fā)明所述化合物的藥理性能的任何其他分子。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備本發(fā)明的藥物組合物中的應用。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物和包含至少一種如上所述的化合物作為活性物質的藥物組合物的制備。
式(I)的化合物可以由本領域專業(yè)人員已知的方法來制備。就此而言，本發(fā)明記載了如上述路線以及下列操作方法實例中闡釋的通用合成路線，其中起始化合物是通過購買獲得或者可以根據本領域專業(yè)人員已知的以及常規(guī)有機化學書(M.B.Smith & J.March，Ed.John Wiley & Sons，“Advanced Organic Chemistry”，A.R.Katritzky，Ed.Pergamon，“Handbookof Heterocyclic Chemistry”以及J.A.Joule和K.Mills，Ed.BlackwellScience，“Heterocyclic Chemistry”)中記載的常規(guī)方法來合成。
據指，本發(fā)明并不限制于特定的合成路線，而是延伸至允許生成式(I)的化合物的其它方法。因此，舉例而言，式(I)的化合物可以在液相或固體介質上的平行相中進行制備。下面給出的方法是非限制性的并且其它任何允許生成被取代的亞胺N＝C類的雙鍵的方法都可以用來制備本發(fā)明的化合物。
在上述路線中，R1、R2、A和B具有與上述相同的含義。
根據上述路線，本發(fā)明式(I)的化合物一方面是直接由式A-CO-NR1-NH2代表的稱為碳-酰肼的起始原料和式R2-CO-B代表的醛或酮之間的縮合反應來制備，其中一方面基團A和R1以及另一方面基團B和R2分別具有式(II)-(VIII)所述的含義。所使用的這些起始原料可購買并且可以從化學公司如Maybridge(英國)或Pfaltz-Bauer(美國)以訂購方式(working to order)獲得，其中公司的選擇并不是唯一的。
該縮合反應優(yōu)選地在惰性氣氛下，在0℃-50℃之間、優(yōu)選為在室溫下，在叔胺有機堿、優(yōu)選為Hünig二異丙基乙胺DIET堿的存在下，在非質子兩極溶劑、優(yōu)選為無水二甲基甲酰胺DMF或在乙醇中回流6-8小時來實施。該反應進程的監(jiān)測是通過HPLC分析來實施，這使得能夠控制反應時間，優(yōu)選為低于24小時。
本發(fā)明的其它優(yōu)勢和特征將通過下列的實施例變得顯而易見，并且其中將參照附圖進行說明，其中-

圖1表示劑量遞增的化合物CGP02-01對以熒光劑Cyanine 3標記的脂蛋白存在下培養(yǎng)的巨噬細胞中脂囊泡的聚集的影響。劑量響應曲線表明CI50為5×10-7M。
-圖2顯示在以化合物CGP02-01處理后的ApoE陰性小鼠中通過減少腹部脂肪量來減少體重的增加。將該小鼠以每天20μg劑量的化合物CGP02-01處理41天。對照小鼠和處理小鼠均以無任何膽固醇過量的正常膳食方案飼養(yǎng)。
-圖3表示化合物CGP02-01對ApoE陰性小鼠中血漿游離膽固醇水平增加的影響。小鼠是以與圖2中所述相同的方法處理。
-圖4顯示以化合物CGP02-01處理或未處理的ApoE陰性小鼠中的甘油三酯水平的變化。
-圖6顯示以化合物CGP02-01處理或未處理的ApoE陰性小鼠中的粥樣斑塊的改變。應注意在未處理小鼠的損傷處除了許多泡沫化巨噬細胞以外還存在炎癥情況，而在經處理的小鼠的主動脈中除了沒有炎癥反應以外這些巨噬細胞也顯著減少。
-圖7顯示通過化合物CGP 02-02和CGP 02-03抑制泡沫化細胞的生成。將分化的THP1細胞在以Cyanine 3標記的氧化脂蛋白(3μg/mloxLDL)的存在下在37℃培養(yǎng)25小時。將該細胞以不同濃度的化合物CGP 02-02和CGP 02-03處理。條件為圖1中所述的那些。
-圖8表示在處理3周后，經口服途徑給藥(50mg/kg)的化合物CGP 02-01對接受富含果糖(10％)的膳食方案的大鼠模型(n＝12)的總膽固醇的血漿濃度(g/L)的影響。在該動物模型中注射相同劑量的二甲雙胍作為標準參比物。
-圖9闡釋接受富含膽固醇的膳食方案并以化合物CGP 02-01處理3個月的ApoE-/-小鼠中血漿甘油三酯水平(g/L)的變化。
-圖10顯示在處理3周后，經口服途徑給藥(50mg/kg)的化合物CGP 02-01對接受富含果糖的膳食方案的大鼠模型(n＝12)的甘油三酯的血漿水平(g/L)的影響。隨后通過加入化合物CGP 02-01將該方案維持3周。單獨分析每只大鼠。在該動物模型中以相同劑量的二甲雙胍給藥以用作標準參比物。
-圖11表示經IP途徑注射的化合物CGP 02-01對接受富含膽固醇的膳食方案的ApoE-/-小鼠的胰島素血漿水平(ng/mL)的影響。該小鼠被處理3個月。
-圖12顯示在處理3周后，經口服途徑給藥(50mg/kg)的化合物CGP 02-01對接受富含果糖(10％)的膳食方案的大鼠模型(n＝12)胰島素的血漿水平(ng/mL)的影響。每日以含有10％果糖的膳食飼養(yǎng)大鼠3周。隨后通過加入化合物CGP 02-01將該方案維持3周。單獨分析每只大鼠。在該動物模型中以相同劑量的二甲雙胍給藥以用作標準參比物。
-圖13顯示經IP途徑以不同劑量注射的化合物CGP 02-01對接受富含膽固醇的膳食方案的ApoE-/-小鼠的腹部肥胖的影響。該小鼠被處理3個月。
-圖14顯示經IP途徑以不同劑量注射的化合物CGP 02-01對接受富含膽固醇的膳食方案的ApoE-/-小鼠的主動脈壁的甘油三酯的沉積的影響。該小鼠被處理3個月。
-圖15顯示當ApoE-/-小鼠接受正常膳食方案、或富含膽固醇的膳食方案時，它們發(fā)展成由冠狀微血管的微血栓所表現的冠狀缺血(圖A)。當化合物CGP 02-01被注射入這些小鼠中時，這些心臟損傷顯著降低(圖B)。
-圖16闡釋化合物CGP 02-01對接受正常膳食方案(圖A)和富含膽固醇的方案(圖B)的ApoE-/-小鼠的冠狀損傷的劑量作用。
-圖17闡釋化合物CGP 02-01對接受富含果糖(10％)的膳食方案的大鼠的血糖(glycaemia)增加的影響。將該方案維持21天。果糖膳食期之后通過口服途徑給藥該化合物。該圖闡釋了該化合物的穩(wěn)定化作用。
-圖18闡釋了化合物CGP 02-01對接受富含果糖(10％)的膳食方案的大鼠的葡萄糖耐受性的有利作用。該化合物是經口服途徑給藥，并且在第14天之后，額外給藥單劑量2g/kg的葡萄糖。在該血糖休克(glycaemic shock)之后的30、60和120分鐘測定血糖。
實施例1CGP02-01的合成將市售的溶于28ml無水DMF中的510.08mg酸[苯并(b)噻吩]-2-甲酸酰肼裝入配有磁力攪拌的干燥三頸瓶(tricol flask)中。加入256μlDIEA(二乙基異丙基胺)后，將該溶液于環(huán)境溫度下攪拌5分鐘。向該淺黃色溶液中加入538.27mg 4，6-二甲氧基水楊基(dimethosysalicyl)-醛并將中間體于環(huán)境溫度下攪拌24小時。反應過程用HPLC分析進行監(jiān)測直到起始原料被完全消耗。蒸干溶劑后將得到的固體殘余物在CH3CN中重結晶并用乙醚洗滌。得到純品N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]-1-苯并噻吩-2-碳酰肼，為黃色固體(743.6mg，收率＝71％)。
理化性質分子量356.40g/mol熔點205.4℃LC-MS純度100％(M+1＝357.33)HPLC純度95.8％(保留時間20min，UV檢測200-400nm)NMR 1H(DMSO-d6；400MHz)δ(ppm)3.799(s，3H，OCH3)，3.862(s，3H，OCH3)，6.16(s，1H，Ar)，6.17(s，1H，Ar)7.495(m，2H，Ar)，8.02(dd，1H，J＝7.2Hz和1.3Hz，8.07(dd，1H，Ar，J＝7.2Hz和1.4Hz)，8.231(s，1H，CH＝C)，8.861(s，1H，CH＝N)，12.26(s，1H，CH＝N)，12.26(s，1H，OH)，12.348(s，1H，N-NH-CO)。
NMR C13(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)55.438(OCH3)，55.948(OCH3)，90.524(CH，Ar)，93.843(CH，Ar)，122.846(CH，Ar)，125.097(CH，Ar)，124.439(2CH，Ar)，125.684(CH-C)，126.577(CH＝N)，145.980(CO-NH＝N)。
IR-FT(KBr 0.05％)3445.66(Ar-OH)，1630.21(-CO-NH＝N)，1600.27(-NH-N＝C-)cm-1。
元素分析C18H16N2O4S+0.5H2O
實施例2細胞培養(yǎng)為確定分子CGP02-01所屬類型的分子對細胞內囊泡中的脂質的結合和聚集的影響，可使用若干株永久細胞(permanent cells)。這些細胞可以并入脂蛋白、改良例如氧化或乙?；闹鞍?、甘油三酯或乳糜微滴。這些細胞能夠將自身轉化為泡沫化細胞并因此可以呈現致動脈粥樣硬化表型。舉例而言，可使用THP1、U937、KG1細胞或者能夠被激活并分化為巨噬細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、肝細胞或脂肪細胞的其它任何細胞，并隨后在含有脂蛋白的介質的存在下培養(yǎng)。
也可以使用為表達結合脂蛋白或脂肪酸的特定膜受體而被基因改造的其它類型的細胞。這些膜受體可以組成清除劑分子家族的一部分，包含蛋白如SRAI、SRAII、SRBI、CD36或者脂肪酸受體族(FABP)的成員。
舉例而言，可以更明確地提及在1O-7M濃度的佛波醇12-肉豆蔻酸-13-醋酸酯(PMA)作用下分化的THP1細胞類的細胞，它們被用于測定在存在或不存在化合物CGP02-01時泡沫化巨噬細胞形成過程中所觀察到的脂囊泡的生成和累積。
將細胞在96孔板中以每ml含1、2或5×1O5個細胞的密度，在RPMI-1640培養(yǎng)基或在含有1％、2％、5％或10％的胎牛血清(FCS)、100單位/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、200mM的L-谷氨酰胺的MEM培養(yǎng)基中，在37℃的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。所述培養(yǎng)基可以每兩天進行更換。
在本實施例中，脂囊泡在細胞內的累積是使用含有Oil Red O型的用于使囊泡可視化的熒光標記物的溶液、在PBS培養(yǎng)基中用低聚甲醛固定(fixation)之后，利用THP1細胞進行測定。富含囊泡的細胞的圖像是利用配有CCD照相機以及分析所必需的軟件的顯微鏡來分析。
THP-1細胞(5×105細胞/ml)(ECACC)是在含有10％的胎牛血清(FCS)、200mM的L-谷氨酰胺、100單位/ml的青霉素、以及100μg/ml的鏈霉素(Invitrogen-Life Technologies)的RPMI-1640培養(yǎng)基中，在37℃的5％CO2培養(yǎng)箱中維持和培養(yǎng)。培養(yǎng)基每2-3天進行更換。
為了誘導THP-1的分化，將1.25×105個細胞/孔置于96孔培養(yǎng)板的孔中，在其包含10-7的佛波醇12-肉豆蔻酸-13-醋酸酯(Sigma)培養(yǎng)的基中，在37℃，5％CO2中24小時。隨后將分化的THP-1用LDLox加上Cyanine 3(1.5μg/ml)在分子CGP02-01(濃度介于10-5M和3.16×10-10M之間)存在或不存在下，在37℃，5％CO2中溫育24小時。用4％低聚甲醛對細胞固定之后，將細胞核用Hoechst 33342(10μg/ml)在環(huán)境溫度下標記20分鐘。經兩次洗滌后，用配有CCD照相機的熒光顯微鏡獲取與Cyanine 3和Hoechst 33342有關的16幅圖像/孔的信號。用MetaMorph軟件(Universal Imaging)對每個圖像進行分析和定量。
下列表1報道了通過表達清除劑CD 36的細胞所觀測的對以Cyanine 3標記的脂蛋白的結合和脂蛋白脂囊泡形式的累積的抑制百分率。該細胞在組成這類分子并由分子CGP02-01所代表的各分子存在下，以2.5μM的各分子相同的最終濃度來溫育。
表1
附件1中的表格除了與上述表1相關的代號以及在濃度25mM時對THP1細胞的24小時抑制百分率以外還給出了本發(fā)明化合物的結構。
這種類型優(yōu)選的化合物之一是化合物CGP 02-01。當分化的類型的THP1巨噬細胞在1μM濃度的這種化合物存在下培養(yǎng)時，觀察到對脂囊泡累積的重大抑制(圖1)。這種抑制作用取決于產品CGP 02-01的濃度(圖1)。
盡管化合物CGP 02-01已被選作參考產物，同一類型的其它化合物顯示出相同的活性并能夠阻斷細胞內脂質的累積。圖7闡釋了構成相同類型的分子的一部分的化合物CGP 02-02和CGP 02-03的抑制活性。
實施例3動脈粥樣硬化小鼠的治療。
可以使用不同種類的動物來研究脂質代謝的改變、動脈損傷的生成以及粥樣斑塊的發(fā)展。這些動物可購買獲得。有可能使用小鼠、大鼠、高脂兔(HWWL)或大型動物如豬或猴。也可以使用基因改造的動物，如ApoE-/-、LDL-R-/-和ApoAI-/-小鼠。
使用了兩種動物模型。
第一，使用了缺失編碼Apo脂蛋白E的基因的(ApoE-/-)小鼠。這些小鼠代表研究早期動脈粥樣硬化和富含泡沫化巨噬細胞的斑塊的發(fā)展的優(yōu)選模型。使缺失ApoE基因的雄性C57BL/6J小鼠純合子接受正常膳食方案直至八周齡。隨后使這些小鼠(n＝8每組)自由進食并且持續(xù)12周接受不富含膽固醇或脂肪的膳食方案，或者含有來自牛奶的1.5g/kg膽固醇和200g/kg脂肪的經富集方案。未處理的小鼠每日經腹膜內注射含10％DMSO的溶液。經處理的小鼠腹膜內注射含2或20μg(即0.1mg/kg/day或1mg/kg/day)化合物CGP 02-01的相同溶液。在采集用于進行生化分析的血樣，處死小鼠。
第二，利用參比大鼠-果糖模型研究化合物CGP 02-01的活性。使Wistar大鼠組(n＝12)接受3周含有10％果糖的膳食方案。在這些條件下，大鼠發(fā)展出代謝綜合癥包括高血糖癥、高胰島素血癥(hyperinsulinaemia)、高膽固醇血癥以及高甘油三酯血癥。隨后通過強伺法使各組大鼠接受50mg/kg溶于在于甲基纖維素中制備的2％吐溫溶液中的化合物CGP 02-01。在1、2和3周對血樣進行生化分析。獨立組的大鼠在相同條件下用以50mg/kg劑量的鹽酸二甲雙胍進行處理。在該代謝綜合癥模型中二甲雙胍用作參比物。
實施例4血漿中游離膽固醇的測量。
游離的膽固醇可以通過酶促法來測量。游離的膽固醇經膽固醇氧化酶氧化為δ-4-膽甾烯酮并同時產生過氧化氫。隨后過氧化氫使得DHESA和氨基安替比林氧化縮合產生藍色。之后通過藍色的吸光率來測定游離膽固醇的量。樣品用包含EDTA和肝素的檸檬酸鹽緩沖液回收。這項試驗可以由試劑盒的形式購買實現。當ApoE-/-小鼠接受正常的未經富集的膳食方案并以化合物CGP 02-01(1mg/kg)處理時，未酯化的膽固醇的血漿水平顯著下降。在未處理的動物中在3個月期間觀測到的變化平均為136±19g/L。對處理相同時間的動物所觀測的變化為105±6g/L，即22.7％的作用(p＜0.05)。
實施例5血漿中總膽固醇的測定循環(huán)中的總膽固醇可以利用可購買獲得的試劑盒通過酶促分析來測定。這項試驗可以利用如膽固醇-酯酶/膽固醇氧化酶/產色過氧化物酶類的酶序列。總之，全部的酯化的膽固醇通過膽固醇酯酶的作用轉化為游離的膽固醇和脂肪酸。之后通過在膽固醇氧化酶和過氧化物酶存在下形成醌亞胺(quinoneimine)來測定未酯化的膽固醇。醌亞胺顯色的強度與樣品中存在的膽固醇的量成比例。
下表2顯示在接受富含膽固醇的膳食方案并以化合物CGP 02-01處理的ApoE-/-小鼠中HDL和總膽固醇的血漿水平的變化。當ApoE-/-小鼠以CGP 02-01(1mg/kg)處理3個月時，其總膽固醇血漿水平比未處理的動物的下降更顯著。當小鼠接受富含膽固醇的膳食方案時，其總膽固醇水平從7.27±0.55g/L的值下降到6.86±0.65g/L的值，即相差5.6％。觀測到的這項作用取決于CGP 02-01劑量。
表2
在接受富含果糖的膳食方案、經口服途徑(50mg/kg)處理的大鼠模型中，在處理3周后，化合物CGP 02-01致使總膽固醇水平非常顯著地降低(p＜0.01)，從0.79±0.05g/L的值降低到0.36±0.03g/L的值，即降低54.5％(p＜0.01)。在相同條件下經口服途徑給藥(50mg/kg)的二甲雙胍導致總膽固醇降低16％，平均值為0.66±0.02g/L(圖12)。
實施例6循環(huán)的甘油三酯的測定。
血清甘油三酯的分析可以利用可購買獲得的試劑盒酶促地實施。例如可以利用購自Biomérieux的試劑盒(ref.61.238)?？傊弥久柑幚砀视腿ヒ陨芍舅?。在ATP存在下，甘油經甘油激酶轉化為甘油3磷酸酯。之后在產生氧化的水(H2O2)過程中，該甘油3磷酸酯轉化為二羥基丙酮，氧化的水(H2O2)可以通過在對氯苯酚、氨基-4-安替比林和過氧化物酶的存在下的醌亞胺的形成來檢測。之后在505nm處測定醌亞胺顯色強度。這種顯色與樣品中存在的甘油三酯的量成比例。
當ApoE-/-小鼠接受富含膽固醇和脂肪的膳食方案并以化合物CGP02-01(1mg/kg)處理3個月時，其血漿甘油三酯水平發(fā)生改變并且該變化在經處理的小鼠中比未處理的小鼠中大兩倍。該變化由未處理小鼠的-0.67±0.54g/L降低到經處理的小鼠的-1.49±0.57g/L(p＜0.01)(圖9)。
當化合物CGP 02-01經口服途徑對接受富含果糖的膳食方案的大鼠給藥時，其血漿甘油三酯水平從1.39±0.13g/L降低到0.47±0.07g/L，即66.2％的差異(p＜0.01)。在相同的條件下，二甲雙胍沒有任何作用，平均值為1.21±0.08g/L(figure 10)。
實施例7血漿中胰島素的測定血漿中胰島素的測定可以利用可購買獲得的包含小鼠或大鼠的特異性抗胰島素抗體的試劑盒通過放射免疫測定法來實施。例如可以利用大鼠/小鼠ELISA試劑盒，Linco research(ref.EZRMI-13K)。
當以0.1或1mg/kg的化合物CGP 02-01處理接受富含膽固醇的膳食方案的ApoE-/-小鼠時，觀測到血漿胰島素水平顯著下降(p＜0.01)，其值從1.17±0.2ng/mL降低至0.95±0.16的值，即18.8％的差異(圖11)以相同的方式，化合物CGP 02-01導致接受富含果糖的膳食方案的大鼠的胰島素水平由1.85±0.04的值降低至1.64±0.03的值，即11.3％的差異。在相同的條件下，二甲雙胍導致胰島素水平降低16.2％。(圖12)。
實施例8血漿HDL水平的測定血漿HDL水平是通過經檢驗并可信賴的商業(yè)方法來測定，其利用高密度脂蛋白分離試劑并通過測量與這些高分子量脂蛋白有關的膽固醇水平(例如Biomérieux試劑盒ref.61533)。
當接受富含膽固醇和脂肪酸的膳食方案的小鼠以化合物CGP 02-01處理時，其血漿HDL水平從0.11±0.005g/L增加至0.15±0.005g/L，即，38.2％的差異。
實施例9腹部脂肪量的測定在用化合物CGP 02-01以0.1mg/kg和1mg/kg劑量處理3個月后，將接受富含膽固醇和脂肪的膳食方案的ApoE小鼠處死。經剝離、干燥回收腹部脂肪量并以干重表示。
對于恒定的體重增加，化合物CGP 02-01導致腹部脂肪量顯著降低(p＜0.01)。當小鼠經1mg/kg該化合物處理時，腹部脂肪量從760±231mg的值降低到393±78mg的值，即降低48.3％(圖13)。這種作用取決于CGP 02-01的劑量。
實施例10甘油三酯在主動脈的沉積在主動脈壁累積的甘油三酯是通過下列方法來測定將動物的主動脈在剝離后用生理鹽水沖洗。將外膜的脂質質量經剝離除去并將內膜中膜脫水。測定甘油三酯水平并以每單位組織干重的甘油三酯重量來表示。
當用1mg/kg劑量的化合物CGP 02-01處理ApoE-/-小鼠三個月時，沉積在主動脈壁的甘油三酯從185±33μg/mg(干重)的平均值(n＝8)降低至131±42μg/mg(干重)的值。這種作用取決于所注射的劑量。0.1mg/kg的注射量引起156±31μg/mg的中間變異(intermediatevariation)。圖14闡釋了這種結果。
實施例11主動脈損傷的分析將小鼠的主動脈用低聚甲醛固定并切成10μm的切片用于損傷的組織學分析(圖6)。
實施例12冠脈缺血的分析將接受正常膳食方案或富含膽固醇的膳食方案的ApoE-/-小鼠處死后，用肉眼觀察這些動物的心臟。觀察缺血損傷的比率(圖15)并以存在或不存在損傷來定量(圖16)。
實施例13糖尿病大鼠模型中血漿葡萄糖水平的測定利用可購買獲得的試劑盒通過己糖激酶法來測定血糖。例如可使用Biomérieux試劑盒(ref.61 269/61 270)。
當大鼠接受富含果糖的膳食方案時，其血糖隨時間而增加，并從6.4±0.15mmol/L的平均值(n＝12)增加至10.65±0.24mmol/L的平均值(圖14)。經口服途徑處理21天后，化合物CGP 02-01穩(wěn)定了該血糖的增加(圖17)。
實施例14高血糖試驗期間保護作用的測定使大鼠(n＝12)接受富含果糖的膳食方案(10％)21天。在第14天之后，在經口服途徑給藥的化合物CGP 02-01的存在或不存在下，通過給藥2g/kg的葡萄糖來誘導高血糖沖擊。隨后測定血漿葡萄糖水平。圖18闡釋了該產品針對誘導的高血糖癥的保護作用。



權利要求
1.具有下列通式(I)的化合物 其中-R1和R2為相同或不同，選自氫原子、1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、1-9個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基，-A代表可能包含一個或若干個雜原子的具有一個或若干個環(huán)的芳基，-B代表可能被取代的苯基或可能被取代的吡啶基。
2.如權利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于B代表具有下式(II)的基團 其中-Y1是碳原子以形成苯核，或者是氮原子以形成吡啶核，-R3、R4、R5、R6和R7為相同或不同，選自氫原子；特別是氟、氯和溴的鹵素原子；式-OH、-OR8或-OCOR9的基團，其中R8和R9代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；氨基-NH2或-N(r，r’)，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或其中r和r’連在一起形成大小可變的優(yōu)選為處于對位的雜環(huán)。
3.如權利要求2的通式(I)的化合物，其特征在于R3是式-OR8的基團且取代基R4、R5、R6和R7中至少兩個代表氫原子。
4.如權利要求2或3的通式(I)的化合物，其特征在于Y1是碳原子。
5.如權利要求1至4任一項的通式(I)的化合物，其特征在于A代表下式(III)的基團 -X1是選自氧原子，并且在這種情況下，隨著鏈-(X4)n-?；?酰肼在該雜環(huán)的α或β碳上的位置不同，式(III)的基團是2-呋喃基或3-呋喃基核，硫原子，并且在這種情況下，隨著鏈-(X4)n-?；?酰肼在α或β碳上的位置不同，式(III)的基團是2-噻吩或3-噻吩核，該硫原子可以帶一個氧原子以形成亞砜或者帶兩個氧原子以形成砜，氮原子，并且在這種情況下，隨著酰基-酰肼鏈在該雜環(huán)的α或β碳上的位置不同，式(III)的基團是2-吡咯或3-吡咯核，該氮原子可以帶一個氫原子、1-6個碳原子的低級烷基、1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基、其中R10代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈或者代表芳基或芳烷基的酰基COR10，-X2和X3為相同或不同，選自氫原子、1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基鏈、1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基，鹵素原子，優(yōu)選為氟原子、氯原子、或溴原子，硝基-NO2、氨基-NH2或-N(r，r’)基，其中r和r’為相同或不同，代表直鏈或支鏈低級烷基、芳基、或大小可變的雜環(huán)，或者此外，如果該環(huán)包含氮原子，則X2和X3包括在芳香性苯或氮雜苯型的環(huán)上，以在當X1是氧原子時形成芳香性苯并呋喃雜環(huán)、當X1為游離的或如上所述的被取代的氮原子時形成苯并吡咯核、當X1為游離的或如上所述的被取代的硫原子時形成苯并噻吩核、或者此外當存在環(huán)內氮原子時形成吡啶并型核，-n是0或1，-X4，如果存在，代表-CH2-、-OCH2-、或-CH＝CH-基團。
6.如權利要求5的化合物，其特征在于選自以下組中*N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]-1-苯并噻吩-2-碳酰肼，*(2Z)-3-(2-呋喃基)-N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]丙烯酰肼，*N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]-5-甲基噻吩-2-碳酰肼，*2-呋喃甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基)-酰肼，*(1H-吲哚-3-基)乙酸(2-羥基-4，6-二甲氧基苯亞甲基)-酰肼，*苯并[b]噻吩-2-甲酸(3，5-二溴-2-羥基-苯亞甲基)-酰肼。
7.N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]-1-苯并噻吩-2-碳酰肼。
8.如權利要求1至4任一項的通式(I)的化合物，其特征在于A代表下式(V)的基團 其中-n是0或1，-X4，如果存在，代表-CH2-、-OCH2-、或-CH＝CH-基團，-R11和R12為相同或不同，位于與-X4-的鍵或者當n為0時位于與-CO-的鍵的鄰位、間位或對位，選自1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基或芳烷基、或具有1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基、-OH或其中R13代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的-OR13、鹵素特別是氟，并且特別是在這種情況下，當R11和R12為氟原子時，它們在與-X4-或剩下的基團-CO-的鍵的任一側成鄰位，其中R12代表氫原子且R11代表-SO2NH2氨磺酰型基團，位于與-X4-或剩下的基團-CO-的鍵的對位，或者此外，R11代表氫原子且R12代表-O苯基，位于與-X4-或剩下的基團-CO-的鍵的鄰位。
9.如權利要求8的通式(I)的化合物，其特征在于其選自以下組中*(4-二甲基氨基-N’-[(1E)-(2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)亞甲基]苯并酰肼，*2-苯乙基苯甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基)-酰肼，*N-[3-(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基-酰肼羰基)-苯基]-丙酰胺，*(3-氯-苯氧基)-乙酸(2-羥基-4，6-二甲氧基苯亞甲基)-酰肼，*2-苯氧基-苯甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基苯亞甲基)-酰肼，*2，6-二氟苯甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基苯亞甲基)-酰肼，*4-三氟甲基苯甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基)-酰肼，*3，4-二甲氧基苯甲酸(4-二乙基氨基-2-羥基-苯亞甲基)-酰肼。
10.如權利要求1至4任一項的通式(I)的化合物，其特征在于A代表下式(VII)的基團 其中-R15選自氫原子、特別是氟、氯或溴的鹵素原子、式-OH、-OR16的基團，其中R16代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、或者具有1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基，特別是三氟甲基CF3，R15位于3-氧基-3，4-二氫-苯并噻嗪-基二環(huán)芳香部分的四個剩下的自由位點之一，并且-R14代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是環(huán)丙基。
11.如權利要求10的通式(I)的化合物，其特征在于R14位于喹啉基團的2位且A代表下式(VII’)的基團 其中R14和R15具有與權利要求10中相同的含義。
12.如權利要求10的通式(I)的化合物，其特征在于其為2-環(huán)丙基喹啉-4-甲酸(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯亞甲基)-酰肼。
13.如權利要求1至4任一項的通式(I)的化合物，其特征在于A代表下式(IX)的基團 其中-X1和X4具有與上述相同的含義，-n是0或1，-R17選自*氫原子、1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基，*鹵素原子，優(yōu)選為氟原子、氯原子或溴原子，*OR’基團，其中R’為1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、1-6個碳原子和3-7個氟原子的氟代烷基。
14.如前述任一權利要求的化合物與藥物學可接受的酸的鹽。
15.一種藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1至14之一的化合物作為活性物質。
16.如權利要求15的組合物，其特征在于其用于治療和/或預防與脂質代謝紊亂有關的疾病。
17.如權利要求15或16的組合物，其特征在于其用于治療和/或預防心血管疾病。
18.如權利要求15至17任一項的組合物，其特征在于其用于治療和/或預防選自以下組中的疾病動脈粥樣硬化癥、動脈再狹窄、肥胖癥、II型糖尿病、腦缺血、肝脂肪變性、高膽甾醇血癥、高甘油三酯血癥、脂蛋白血紊亂、乳糜微粒血癥、脂肪代謝障礙、高血糖癥和動脈粥樣硬化癥。
19.如權利要求1至14任一項的化合物在制備如權利要求16至18任一項的藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1和R2獨立地選自氫原子、含1－6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1－6個碳原子和3－7個氟原子的氟代烷基，A是任選包含一個或多個雜原子的具有一個或若干個環(huán)的芳基，B為任選地被取代的苯基或任選地被取代的吡啶基。
文檔編號C07D209/80GK1950356SQ200580009749
公開日2007年4月18日 申請日期2005年1月31日 優(yōu)先權日2004年1月30日
發(fā)明者熱拉爾·馬爾格里, 埃里克·馬洛 申請人:臨床遺傳公司