專利名稱：晶體形式的8－羥基－5－[(1r)－1－羥基－2－[[(1r)－2－(4－甲氧苯基)－1－甲基乙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及晶體形式的式(I)的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽 本發(fā)明還涉及對化合物(I)結(jié)晶分離的方法，和它用于與適當(dāng)載體或賦形劑組合制備用于吸入的藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽在歐洲專利EP 0 147 719中作為提供有效的β-2-腎上腺素受體刺激作用的支氣管擴(kuò)張藥是已知的。
該化合物，還已經(jīng)被定義為8-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽，并被稱為TA 2005，申請人已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)代碼CHF 4226下對其進(jìn)行了進(jìn)一步開發(fā)。
現(xiàn)有技術(shù)TA 2005的制備方法描述在EP 0 147 719的實(shí)施例4中。特別地，在步驟(3-a)中報(bào)道了分離粗產(chǎn)物的方法，其中，在3.5g 8-苯甲氧基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽的四氫呋喃(100ml)溶液和水(10ml)催化氫化后，通過過濾將獲得的不溶性物質(zhì)收集起來，并用10％乙醇水溶液洗滌。合并濾液和洗出液，減壓濃縮合并的溶液以除去溶劑。用乙醇、水和異丙醚的混合物使剩余物結(jié)晶，過濾收集晶狀沉淀。得到2.38g 8-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽的無色晶體。
產(chǎn)率是83％，最終產(chǎn)物具有下列特征熔點(diǎn)170.0-171.5℃(分解)[α]D22-64.40°(c＝1.00，甲醇)IRvmaxnujol(cm-1)3300(寬峰)，1640，1610，1600。
發(fā)明目的本發(fā)明涉及晶體形式的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，它具有與適當(dāng)載體或賦形劑組合制備用于吸入的藥物組合物的適當(dāng)特性。
為了簡便，該化合物在下文中也將用代碼CHF 4226表示。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選通過吸入給藥。
其中的活性化合物是固體形式的吸入制劑包括干粉組合物，它通過干粉吸入器(DPI)進(jìn)行遞送；氣霧劑組合物，它在拋射氣體中包含細(xì)微藥物顆粒的混懸體，通過加壓計(jì)量吸入器(pMDI)進(jìn)行遞送；和水混懸液形式的氣霧劑組合物，它通過噴霧器進(jìn)行遞送。
這種給藥途徑的效力受到制造適當(dāng)一致的劑量供給肺部所遇到的問題的限制。
最重要的特征之一是確?；钚曰衔镌谥苿┲芯鶆蚍植迹绕涫钱?dāng)該活性化合物高度有效而且不得不以低劑量給藥時(shí)。
而且，組合物中的固體化合物應(yīng)當(dāng)盡可能的純凈，并具有所需的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
另外，在吸入組合物中，固體狀態(tài)的活性化合物應(yīng)當(dāng)以控制粒徑的細(xì)微分散顆粒的形式存在，粒徑的質(zhì)量中位直徑大約不超過10μm，優(yōu)選6μm，更優(yōu)選5μm，以實(shí)現(xiàn)最大滲透到肺中。
所述顆粒用諸如微粉化或研磨的技術(shù)常規(guī)制備。
這種技術(shù)會(huì)生產(chǎn)出這樣的顆粒，該顆粒具有部分無定形結(jié)構(gòu)，并且當(dāng)處于不同環(huán)境條件下和/或進(jìn)行藥物組合物制備時(shí)易于改變其結(jié)構(gòu)。
因此，活性化合物的顆粒應(yīng)當(dāng)具有足夠的結(jié)晶度，以在研磨或微粉化操作過程中高度穩(wěn)定，并且在后來的制藥應(yīng)用中也充分穩(wěn)定。
因此，本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)定結(jié)晶性的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有足夠結(jié)晶度的化合物的方法。本發(fā)明的化合物是化學(xué)和物理穩(wěn)定的，并保持相同的結(jié)晶度，在已經(jīng)進(jìn)行了微粉化或研磨操作之后也能保持。
在現(xiàn)有技術(shù)中，為了獲得8-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-(1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽，在收集了粗產(chǎn)物并用10％乙醇水溶液洗滌之后，合并濾液和洗出液，減壓濃縮合并的溶液以除去溶劑，用乙醇、水和異丙醚的混合物使剩余物結(jié)晶，過濾收集晶狀沉淀，但現(xiàn)有技術(shù)沒有給出如何進(jìn)行結(jié)晶操作的教導(dǎo)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在所述結(jié)晶方法中，其中，除去溶劑后獲得的剩余物通過加熱溶于乙醇和水(95∶5)的混合物中，并且減壓濃縮溶液以除去部分溶劑，溶液減少的體積是關(guān)鍵性的。確實(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)溶液應(yīng)當(dāng)濃縮至等于或大于最初體積1/3的體積。而且，異丙醚必須在不少于5分鐘的時(shí)間內(nèi)，在大于30℃的溫度下緩慢加至濃縮溶液中。
以上特定條件可以獲得均質(zhì)溶液，其中發(fā)生均勻和有規(guī)則的晶體生長。
事實(shí)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果粗產(chǎn)物的濃縮體積太小，尤其是小于它最初體積的1/3，并且如果異丙醚的加入太快，例如在少于5分鐘的時(shí)間內(nèi)，高度濃縮的粗化合物就會(huì)快速沉淀，形成濃厚的不可過濾的淤漿，化合物就會(huì)摻入大量由溶劑和溶于其中的雜質(zhì)組成的母液，它會(huì)非常難以分離。而且，當(dāng)分離和干燥時(shí)，它會(huì)包括大量雜質(zhì)。
此外，存在高百分比的無定形狀態(tài)的化合物，并且如之前所強(qiáng)調(diào)的，當(dāng)包括在吸入制劑中時(shí)，無定形結(jié)構(gòu)的顆粒會(huì)引起很多問題事實(shí)上這類顆粒非常地粘合，傾向于粘在一起，并且在一定時(shí)間內(nèi)傾向于在它的表面吸收周圍的濕氣。
因此，需要具有足夠純度和足夠結(jié)晶度的化合物。
本發(fā)明提供了純凈結(jié)晶形式的CHF 4226及其制備方法。
為了制備本發(fā)明的結(jié)晶化合物，已經(jīng)例如根據(jù)EP 0 147 719中公開的方法從乙醇、水和異丙醚的混合物中結(jié)晶獲得的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽粗品要從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶。
適當(dāng)?shù)闹亟Y(jié)晶溶劑是質(zhì)子溶劑，例如乙醇、異丙醇或它們的含水混合物。優(yōu)選的溶劑是乙醇-水混合物。
最適合的重結(jié)晶溶劑是比例為97∶3-95∶5v/v的乙醇-水混合物。有利地，在將粗化合物溶解于上述溶劑中之后，和在分離最終產(chǎn)物之前，進(jìn)行減壓蒸餾乙醇水溶液的中間步驟，以從混合物中除去殘留異丙醚并提高產(chǎn)率。
優(yōu)選地，持續(xù)進(jìn)行蒸餾操作，直至溶液減少至最初體積的1/2到1/3之間。
本發(fā)明的重結(jié)晶操作能有效除去雜質(zhì)至等于或低于0.5％，優(yōu)選0.2％，更優(yōu)選0.1％的水平，以獲得純凈結(jié)晶形式的、具有用于與適當(dāng)載體或賦形劑組合制備用于吸入的藥物組合物的造當(dāng)特性的化合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述EP 0 147 719的方法，它的教導(dǎo)被全文引入本申請，包括過濾和用乙醇水溶液洗滌8-苯甲氧基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基-乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽催化氫化之后獲得的混懸液，以除去催化劑。減壓濃縮該溶液以除去溶劑。根據(jù)本發(fā)明，除去溶劑后獲得的剩余物通過加熱溶解于優(yōu)選比例為95∶5的乙醇和水的混合物中，優(yōu)選在200到400毫巴之間，在30℃到55℃之間，優(yōu)選在45到50℃的溫度下將如此獲得的溶液減壓濃縮，至最初體積的1/2到1/3之間。然后在攪拌下將二異丙醚緩慢加至溫?zé)岬娜芤褐?。在至?分鐘內(nèi)，優(yōu)選在大于10分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在20到30分鐘的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行二異丙醚的加入。
然后用1到2小時(shí)在攪拌下將混合物冷卻至0℃到10℃，分離固體，并用乙醇洗滌。
將濕的粗產(chǎn)物混懸在乙醇中，在75-78℃下回流加熱，緩慢加入水直至獲得澄明溶液。過濾該溶液，用乙醇洗滌濾器。在不低于40℃，優(yōu)選在40到50℃之間，更優(yōu)選在45到48℃之間的溫度下，攪拌并減壓濃縮溫?zé)岬娜芤褐馏w積為起始體積的約1/2到約1/3。產(chǎn)物開始從溶液中結(jié)晶生成混懸液。在攪拌下緩慢冷卻混懸液，并保持在約0到10℃，優(yōu)選約0到5℃的溫度下，保持至少1小時(shí)，直至20小時(shí)或更長時(shí)間。過濾回收固體，用乙醇洗滌，最后以常規(guī)方式干燥，例如通過風(fēng)干、減壓干燥、或在無菌惰性氣體的存在下干燥，以得到結(jié)晶化合物。
研究使用上述方法獲得的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，以測定用差示掃描量熱法(DSC)測定熔點(diǎn)，特定旋光功率[α]D20，通過毛細(xì)管區(qū)帶電泳法和通過高效液相色譜法(HPLC)測定對映異構(gòu)純度，通過HPLC和X-射線粉末衍射(XRD)圖測定雜質(zhì)總量。
本發(fā)明的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽通過以下參數(shù)表征以10℃/分鐘的掃描速度用DSC測得180-200℃(分解)，優(yōu)選185-195℃(分解)，更優(yōu)選190-195℃(分解)的熔距；-68.0°的特定旋光功率[α]D20(c＝1.00，甲醇)；用毛細(xì)管區(qū)帶電泳法和用HPLC測得的高于99.0％，優(yōu)選高于99.5％的對映異構(gòu)純度；用HPLC測得的低于0.5％，優(yōu)選低于0.2％，更優(yōu)選低于0.1％的雜質(zhì)水平；與下列實(shí)施例所列相同或基本相同的X-射線粉末衍射圖。該化合物尤其合適地具有一個(gè)或多個(gè)下列XRD特征峰12.2；13.6；16.3；18.0；18.2；19.2；21.4；21.9；22.8；23.5；24.2；24.9；26.6；28.5；29.4；29.9；和33.9±0.2度/2θ；結(jié)晶度表示成結(jié)晶化合物相對于化合物總重量的重量％，為至少90％，優(yōu)選至少93％，甚至更優(yōu)選至少95％，用室內(nèi)進(jìn)行(developedin-house)的微量量熱法測定。
下列實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明。
實(shí)施例8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽(CHF 4226單鹽酸鹽)的結(jié)晶為了制備本發(fā)明的結(jié)晶狀CHF 4226，例如已經(jīng)在EP 0 147 719的實(shí)施例4的步驟3-a中所述的8-苯甲氧基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽(100g)催化氫化之后獲得的剩余物溶于約1300ml乙醇和100ml水中，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中(水浴溫度＝55℃；真空度＝-0.8巴)濃縮至剩余體積約為600ml。在30分鐘內(nèi)將異丙醚滴入溫?zé)岬娜芤褐?T＝45-50℃)。將混合物冷卻至5-10℃，并攪拌60分鐘直至結(jié)晶過程完成，然后在Buckner過濾器中過濾，用200ml乙醇洗滌固體。
將濕的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽粗產(chǎn)物(154.6g；如果60℃真空干燥則相當(dāng)于73g)混懸在乙醇(580ml)中，并在78℃下回流加熱該混懸液；緩慢滴入25ml水，直至獲得澄明溶液。在Buckner過濾器中過濾熱溶液，用150ml乙醇洗滌。真空濃縮濾液(水浴溫度＝55-65℃；真空度＝250-300毫巴；溶液溫度＝45-48℃)，蒸餾約360ml溶劑。切斷真空，將390ml乙醇加到剩余的混懸液中，在45℃下攪拌直至獲得均一的混懸液。在90分鐘內(nèi)將該混懸液冷卻至低于5℃，然后保持在5℃20小時(shí)。在Buckner過濾器中過濾混懸液，用150ml乙醇洗滌。然后在60℃下真空干燥該固體24小時(shí)。得到58.4g 8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽(產(chǎn)率80.0％)，它具有下列特征-以10℃/分鐘的掃描速度用DSC測得熔距為190-194℃(分解)；-特定旋光功率[α]D20(c＝1.00，甲醇)＝-68.0°；-用毛細(xì)管區(qū)帶電泳法測得對映異構(gòu)純度高于99.5％；-總雜質(zhì)低于0.1％；-X-射線粉末衍射圖(XRD)顯示在

圖1中，用下列主峰表示
根據(jù)室內(nèi)進(jìn)行的以測量熔融熱能為基礎(chǔ)的差示掃描量熱法(DSC)測定化合物的結(jié)晶度。
通過測定樣品的ΔH(熔融熱能)相對于100％結(jié)晶參比標(biāo)準(zhǔn)的ΔH的比率(后者在相同的溫度范圍內(nèi)和在相同的實(shí)驗(yàn)條件下測定)，所述方法使用130℃/分鐘的掃描速度評價(jià)樣品中結(jié)晶化合物的百分?jǐn)?shù)。通過將化合物混懸在乙醇中，然后過濾以除去溶于乙醇的殘留無定形化合物，并干燥，制備100％結(jié)晶參比標(biāo)準(zhǔn)。
這樣操作以后，和研磨或微粉化之后，將該方法應(yīng)用于實(shí)施例化合物的樣品。所有樣品都顯示出了高于90％的結(jié)晶度，將化合物進(jìn)行研磨和微粉化操作之后還保持了這樣高的結(jié)晶度。
權(quán)利要求
1.8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，其特征在于，用差示掃描量熱法測得熔距為180-200℃，和尤其具有一個(gè)或多個(gè)下列特征峰的X-射線粉末衍射圖12.2；13.6；16.3；18.0；18.2；19.2；21.4；21.9；22.8；23.5；24.2；24.9；26.6；28.5；29.4；29.9；和33.9±0.2度/2θ。
2.權(quán)利要求1的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，其特征在于，用差示掃描量熱法測得的熔距為185-195℃。
3.權(quán)利要求1-2的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，它具有至少90％的表示成結(jié)晶化合物相對于化合物總重量的重量％的結(jié)晶度。
4.權(quán)利要求1-3的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，它具有至少93％的表示成結(jié)晶化合物相對于化合物總重量的重量％的結(jié)晶度。
5.權(quán)利要求1-4的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，它具有至少95％的表示成結(jié)晶化合物相對于化合物總重量的重量％的結(jié)晶度。
6.制備如權(quán)利要求1-5中請求保護(hù)的化合物的方法，包括從添加了二異丙醚的乙醇水溶液中將化合物結(jié)晶或重結(jié)晶，其中，乙醇水溶液濃縮至最初體積的1/2到1/3之間，二異丙醚的添加至少進(jìn)行5分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，進(jìn)一步包括從質(zhì)子溶劑中重結(jié)晶的步驟，所述質(zhì)子溶劑包括乙醇、異丙醇或它們的含水混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及晶體形式的式(I)的8－羥基－5－[(1R)－1－羥基－2－[[(1R)－2－(4－甲氧苯基)－1－甲基乙基]氨基]乙基]－2(1H)－喹啉酮單鹽酸鹽，它具有適當(dāng)?shù)奶匦砸杂糜谂c適當(dāng)載體或賦形劑組合制備用于吸入的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法。
文檔編號(hào)C07D207/48GK1929840SQ200580007638
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月24日
發(fā)明者F·皮韋蒂, R·皮吉 申請人:奇斯藥制品公司