專利名稱：用于治療i.a.肥胖癥和糖尿病的1,3－二噁烷衍生物及其類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新化合物，它們的互變異構(gòu)體形式，它們的藥用鹽，它們的藥用溶劑合物，包含它們的藥物組合物，這些化合物在藥物中的應用，和涉及它們的制備中的中間體。
本發(fā)明還涉及制備式(I)的化合物、它們的互變異構(gòu)體形式、它們的藥用鹽、它們的藥用溶劑合物，和包含它們的藥物組合物的方法。
通式(I)的化合物降低血糖、降低或調(diào)節(jié)甘油三酯水平和/或膽固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)及提高高密度脂蛋白(HDL)血漿水平，并因此有效用于治療各種需要這種降低(和提高)的內(nèi)科疾病。這樣它可用于治療和/或預防肥胖、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化疾病、血管再狹窄、糖尿病及很多其他有關(guān)的疾病。
通式(I)的化合物有效用于預防或降低產(chǎn)生動脈粥樣硬化的危險，所述動脈粥樣硬化導致疾病和癥狀如動脈硬化性心血管病、中風、冠心病、腦血管病、外周血管疾病及相關(guān)的疾病。
這些通式(I)的化合物有效用于治療和/或預防非嚴謹?shù)囟x為X綜合征的代謝疾病。X綜合征的特征包括最初的抗胰島素性接著高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝障礙和葡萄糖耐受量的降低。葡萄糖耐受不良可導致非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)，其特征是高血糖癥，如果不控制它會導致糖尿病并發(fā)癥或由抗胰島素性引起的代謝疾病。糖尿病不再被認為僅與葡萄糖代謝有關(guān)，而且它影響解剖學和生理參數(shù)，其強度會根據(jù)糖尿病狀態(tài)的階段/持續(xù)時間和嚴重程度而變化。本發(fā)明化合物還用于預防、制止或減緩上述疾病與因而發(fā)生的繼發(fā)疾病的進程或降低上述疾病與繼發(fā)疾病的危險，所述繼發(fā)疾病諸如心血管疾病，如動脈硬化癥、動脈粥樣硬化；糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腎病，所述腎病包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化癥和可能是高血糖癥或高胰島素血癥引起的末期腎病如輕微蛋白尿和蛋白尿。
背景技術(shù)：
本發(fā)明公開適合于通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)來治療高脂血癥、糖尿病、肥胖癥和類似疾病的化合物。所述疾病病癥，所述疾病病癥的病理生理學，它們的效果和已知&被提議的療法已經(jīng)詳細描述在WO 9119702，WO 9401420，WO 9413650，WO 9503038，WO 9517394，WO 9604260，WO 9604261，WO 9633998，WO 9725042，WO 9736579，WO9828534，WO 9908501，WO 9916758，WO 9919313，WO9920614，WO0023417，WO 0023445，WO 0023451，WO 0309841，WO 0066572，WO0116111，WO 0116120，WO 0153257等中，將其全部內(nèi)容并入作為參考。
高脂血癥被認為是引起歸因于動脈粥樣硬化的心血管疾病的主要危險因素[MetS Insights，Sep；4，13-17(2004)]。動脈粥樣硬化和其它這種外周血管疾病影響了全世界大量人口的生命質(zhì)量。治療的目的是降低提高了的血漿LDL膽固醇、低密度脂蛋白和血漿甘油三酯，以預防或降低發(fā)生心血管疾病的危險。Ross和Glomset[New Engl.J.Med.，295，369-377(1976)]論述了動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病詳細的病因?qū)W。
過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)是甾族/類視黃醇/甲狀腺激素受體家族的一員。PPAR∝、PPARγ和PPARδ已經(jīng)被鑒定為PPAR類的亞型。PPAR在不同疾病病癥中的作用已經(jīng)被廣泛報道，發(fā)現(xiàn)PPARγ活化在引起和調(diào)節(jié)脂肪細胞分化[Endocrinology 135，798-800，(1994)]和能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)[Cell，83，803-812(1995)；Cell，99，239-242(1999)]中起關(guān)鍵作用。PPAR□激動劑可刺激脂肪細胞前體的末期分化并導致特征在于更多分化、較少惡性狀態(tài)的形態(tài)和分子改變。在脂肪細胞分化過程中，引入了數(shù)種高度特異化的蛋白，其參與脂質(zhì)儲存和代謝。被接受的是PPARγ活化導致CAP基因的表達[Cell Biology，95，14751-14756，(1998)]，然而，PPARγ活化與肌肉中葡萄糖代謝的改變和胰島素抗性降低的準確關(guān)系還不清楚。PPARα參與刺激脂肪酸的β-氧化[Trends Endocrine.Metabolism，4，291-296(1993)]導致在血漿循環(huán)中游離脂肪酸減少[Current Biol.，5，618-621(1995)]。已經(jīng)相當廣泛地報道了PPARs在調(diào)節(jié)與肥胖癥相關(guān)的胰島素敏感性和炎癥[Int J ObesRelat Metab Disord.Dec；27 Suppl 3S17-21(2003)]，脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性[Diabetes Feb；53Suppl 1S43-50(2004)]中的作用。還認為PPARs在與代謝綜合征相關(guān)的疾病中具有作用[Curr Top Med Chem.，3(14)1649-61(2003)]。越來越多的證據(jù)表明PPAR激動劑也可以通過PPAR受體并且通過直接調(diào)節(jié)血管壁功能來影響心血管系統(tǒng)[Diabetes Metab.，F(xiàn)eb；30(1)7-12(2004)；Drugs Today(Barc)，Dec；39(12)949-60(2003)]。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PPARα激動劑有效用于肥胖癥的治療[WO 97/36579；NatMed.，Apr；10(4)355-61(2004)]。雙重PPARα和γ激動劑被提議用于X綜合征(WO 97/25042)。PPARγ激動劑和HMG-CoA還原酶抑制劑具有協(xié)同作用且表現(xiàn)出在動脈粥樣硬化和黃瘤中聯(lián)合使用的有效性[EP 0753 298；Cardiol Rev.May-Jun；12(3)158-70(2004)]。
瘦蛋白是一種蛋白質(zhì)，當與瘦蛋白受體結(jié)合時參與向下丘腦發(fā)射飽腹信號。因此瘦蛋白抗性會導致過度食物攝取，降低能量消耗、肥胖、受損的葡萄糖耐受性和糖尿病[Science，269，543-46(1995)，Recent Prog HormRes.，59169-205(2004)；Ann N Y Acad Sci，Jun；967363-78(2002)]。據(jù)報道胰島素致敏物降低血漿瘦蛋白濃度[Proc.Natl.Acad.Sci.93，5793-5796(1996)；WO 98/02159]。
作為選擇性PPARα激動劑的新雜環(huán)化合物已經(jīng)在US 2003/0166697 A1中進行了報道，其具有下面提及的通式，將其并入本文作為參考。
R1-Het-D-E其中R1是任選取代的芳基，芳香雜環(huán)基團或環(huán)烷基基團；Het是任選取代的二價雜環(huán)基團；
D是亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，或下式的基團 其中W是CH或氮；m是1-10；n是0-9，在m+n是1-10的條件下；且E是式 的基團，其中Y是O或S；R3和R4是相同的或不同的并且每個是H或烷基；p是0-2；Z是羧基，烷氧基羰基，羥甲基，carbomoyl等。
表示性化合物具有下列結(jié)構(gòu) WO 2000004011公開了具有下列通式的化合物，其用于治療血脂異常，動脈粥樣硬化和糖尿??； 其中X，Y＝CH2，O，S，NRa(Ra＝H，烷基，芳基，等)；R＝H，烷基，環(huán)烷基，等；R1＝H，烷基，羥烷基，-(CH2)t-COORc，其中t＝0-6&Rc表示H或烷基基團，等；R2&R3＝H，烷基，環(huán)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基，3-10元任選取代的雜環(huán)基團等；或R2&R3任選地形成鏈-(CH2)rl(rl＝2-5)等；R4-R7＝H，烷基，(未)取代的芳基等。
然而，這些化合物治療疾病的治療潛能尚未得到證實并且因此仍舊存在對于開發(fā)更新的藥物的需要，所述更新的藥物與目前的治療方案相比更好，或功效相當，具有更小的副作用并需要更低的劑量方案。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是開發(fā)由通式(I)表示的新化合物，所述化合物被用作低膽固醇血、促血清脂質(zhì)減少、低脂蛋白血、抗肥胖癥和抗高血糖癥的藥劑，其可以具有另外的體重減輕作用和在由高脂血癥引起的疾病的治療和/或預防中具有有益作用，所述高脂血癥是在X綜合征和動脈硬化下分類的疾病。
發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供由通式(I)所表示的新化合物，它們的互變異構(gòu)體形式，它們的藥用鹽，它們的藥用溶劑合物，和包含它們的藥物組合物或其混合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于制備由通式(I)所表示的新化合物、它們的互變異構(gòu)體形式、它們的藥用鹽、它們的藥用溶劑合物的方法。
本發(fā)明的又一個目的是提供藥物組合物，這些藥物組合物包含通式(I)的化合物、它們的互變異構(gòu)體形式、它們的藥用鹽、它們的藥用溶劑合物或它們的混合物，并結(jié)合了通常用于制備這種組合物的適當?shù)妮d體、溶劑、稀釋劑或其它介質(zhì)。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，
其中′A′代表任選取代的，單或稠合芳基，環(huán)烷基基團或任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)基基團；′m′＝0-2；′n′＝3-6；′X′表示O，S，-N-(Ra)-或-CH2-；Ra表示氫，直鏈或支鏈的，取代或未取代的烷基、?；蚍蓟⒎纪榛鶊F；每次出現(xiàn)的′Y′獨立地表示O或S；R1表示H，直鏈或支鏈的取代的或未取代的烷基；r＝0-2；Z表示-(CH2)sCOOH，烷氧基羰基，羥甲基，-CN，取代或未取代的四唑，烷基羰基基團，s＝0-4；如果‘A’被取代，在‘A’上的適合取代基可選自羥基，氧代，鹵代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲酰基，或者取代或未取代的選自脒基、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基的基團，單取代或二取代的氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羥烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羥基氨基、亞磺酰基(sulfenyl)衍生物、磺酰基衍生物，條件是當X＝CH2時且i)′A′表示取代的雜環(huán)基團，在′A′上的取代基不表示芳基，芳香族，雜環(huán)或環(huán)烷基基團；和ii)′A表示取代的芳基基團，在′A′上的取代基表示烷基磺酰氧基，芳氧基，芳烷氧基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基團。
在′B′上的適合取代基可以選自羥基，氧代，鹵代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲?；蛉〈幕蛭慈〈倪x自烷基、鹵代烷基、芳基基團的基團。
在′A′&′B′上的取代基的任一個之上的適合取代基可以選自羥基，氧代，鹵代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲?；?，或者取代或未取代的選自脒基、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基的基團，單取代或二取代的氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羥基氨基基團。
單獨或與其它原子團組合使用的術(shù)語“取代的”，是指在該原子團上的適當?shù)娜〈?，諸如取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基等，在本說明書中任意提及之處。適當?shù)娜〈?，但不限于下列基團，單用或與其它基團組合使用，諸如羥基、氧代、鹵代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲?；?、脒基、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、烷氧基、烯氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、?；被?、一取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸或其衍生物諸如酯和酰胺、羰基氨基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、磺酸及其衍生物。
在本說明書中任意使用的各種基團、原子團和取代基在下面的段落中進行描述。
本文所用的單獨或與其它原子團組合的術(shù)語“烷基”指包含1-12個碳的直鏈或支鏈原子團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基、異己基、庚基、辛基等。
本文所用的術(shù)語“鏈烯基”，無論單獨或與其它原子團結(jié)合使用，都表示包含2～12個碳的直鏈或支鏈的基團，如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基等。術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈和支鏈的二烯和三烯基團。
本文所用的術(shù)語“炔基”，無論單獨或與其它原子團結(jié)合使用，都表示包含2～12個碳的直鏈或支鏈的原子團，諸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。術(shù)語“炔基”還包括二炔和三炔基團。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”，無論單獨或與其它原子團結(jié)合使用，都表示包含3～7個碳的原子團，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
本文所用的術(shù)語“環(huán)鏈烯基”，無論單獨或與其它原子團結(jié)合使用，都表示包含3～7個碳的原子團，諸如環(huán)丙烯基、1-環(huán)丁烯基、2-環(huán)丁烯基、1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基等。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”，無論單獨或與其它原子團結(jié)合使用，都表示如上定義的直接連接到氧原子上的烷基原子團，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等。
本文所用的術(shù)語“鏈烯氧基”，單獨或與其它原子團組合，表示如上定義的連接到氧原子上的鏈烯基原子團，諸如乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷氧基”，無論單獨或與其它原子團結(jié)合使用，都表示如上定義的直接連接到氧原子上的環(huán)烷基原子團，諸如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等。
本文所用的單獨或與其它原子團結(jié)合的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”，諸如“鹵代烷基”、“全鹵代烷基”等，都是指氟、氯、溴或碘基團。術(shù)語“鹵代烷基”表示如上定義的被一個或多個鹵素取代的烷基原子團，諸如全鹵代烷基，更優(yōu)選全氟代(C1-C6)烷基，諸如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、單鹵素或多鹵素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基基團。術(shù)語“鹵代烷氧基”表示如上定義的直接連接到氧原子上的鹵代烷基原子團，諸如氟代甲氧基、氯代甲氧基、氟代乙氧基、氯代乙氧基等。術(shù)語“全鹵代烷氧基”表示如上定義的直接連接到氧原子上的全鹵代烷基原子團，三氟甲氧基、三氟乙氧基等。
本文所用的單獨或與其它基團結(jié)合使用的術(shù)語“芳基”或“芳香族基團”，表示包含一個、兩個或三個環(huán)的芳香體系，其中這些環(huán)可以側(cè)基形式連接在一起或可稠合，如苯基、萘基、四氫萘基、1，2-二氫化茚、聯(lián)苯基等。術(shù)語‘芳烷基”表示如上定義的被連接到芳基上的烷基基團，如芐基、苯乙基，萘甲基等。術(shù)語“芳氧基”表示如上定義的連接到烷氧基上的芳基原子團，諸如苯氧基、萘氧基等，它們可以是被取代的。術(shù)語“芳烷氧基”表示如上定義的芳烷基部分，諸如芐氧基、苯基乙氧基、萘基甲氧基、苯基丙氧基等，它們可以被取代。
本文所用的單獨或與其它基團結(jié)合使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”，表示飽和的、部分飽和的及不飽和的環(huán)狀原子團，雜原子選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)原子團的實例包括吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代嗎啉基、氮雜?；?、二氮雜?；xapinyl、噻氮雜基、噁唑烷基、噻唑烷基等；部分飽和的雜環(huán)原子團的實例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑等。
本文所用的單獨或與其它原子團組合的術(shù)語“雜芳基”或“雜芳香基”，都表示不飽和的5～6元的雜環(huán)原子團，它們包含一個或多個選自O(shè)、N或S的雜原子，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、苯并二氫呋喃基、苯并二氫噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮雜喹唑啉基、氮雜喹唑啉?；?、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、噠嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、2，3-二氮雜萘基、亞萘基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
本文所用的單獨或與其它原子團組合的術(shù)語“?；敝缚梢员蝗〈陌?-8個碳的原子團諸如甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；惗□；⑽祯；?、已?；?、庚?；?、苯甲酰基等。
本文所用的單獨或與其它原子團組合的術(shù)語“酰氧基”指如上定義的直接連接于氧原子的原子團?；T如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、苯甲酰氧基等。
本文所用的單獨或與其它原子團組合的術(shù)語“酰氨基”，都表示如前定義的?；鶊F，可以是CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONH等，它們可被取代。
本文所用的術(shù)語“單取代氨基”，單獨或與其它原子團組合，都表示被一個選自(C1～C6)烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基的基團取代的氨基。單烷基氨基的實例包括甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等。
本文所用的術(shù)語“二取代氨基”，單獨或與其它原子團組合，都表示被兩個原子團取代的氨基，所述兩個原子團可以相同或不同，它們選自(C1～C6)烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基基團，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、苯基甲基氨基等。
本文所用的術(shù)語“芳氨基”，單獨或與其它原子團組合，都表示如上定義的通過氨基連接的芳基基團，所述氨基的氮原子上具有自由的價鍵，諸如苯氨基、萘氨基、N-甲基苯胺基等。
本文所用的術(shù)語“芳烷基氨基”，單獨或與其它原子團組合，都表示如上定義的通過氨基連接的芳烷基基團，該氨基的氮原子上具有自由的價鍵，例如芐氨基、苯乙基氨基、3-苯基丙氨基、1-萘基甲氨基、2-(1-萘基)乙氨基等。
本文所用的術(shù)語“氧代”或“羰基”，無論單獨(-C＝O-)或與其它原子團結(jié)合如“烷基羰基”，都表示被烷基原子團取代的羰基原子團(-C＝O-)，諸如上述?；蛲轷；?。
本文所用的術(shù)語“羧酸”，單獨或與其它原子團結(jié)合，都表示-COOH基團，并包括羧酸的衍生物如酯和酰胺。本文所用的術(shù)語“酯”，單獨或與其它原子團結(jié)合，都表示-COO-基團并包括羧酸的衍生物，其中酯部分是烷氧基羰基諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，它們可以被取代；芳氧基羰基如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，它們可被取代；芳烷氧羰基如芐氧基羰基、苯基乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，它們可以被取代。
本文所用的術(shù)語“酰胺”，單獨或與其它原子團結(jié)合，都表示氨基羰基原子團(H2N-C＝O-)，其中氨基為單取代或二取代或未取代的，如甲酰胺、二甲基酰胺、乙酰胺、二乙基酰胺等。本文所用的術(shù)語“氨基羰基”，單獨或與其它原子團結(jié)合，其它術(shù)語如取代或未取代的“氨基羰基烷基”、“n-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”，“N-烷基-N-羥基氨基羰基”和“N-烷基-N-羥基氨基羰基烷基”。術(shù)語“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”表示如上定義的分別被一個烷基原子團和兩個烷基原子團取代的氨基羰基原子團。優(yōu)選的是“低級烷基氨基羰基”，其具有如上述的連接到氨基羰基原子團上的低級烷基原子團。術(shù)語“N-芳氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”表示分別被一個芳基原子團或一個烷基原子團及一個芳基原子團取代的氨基羰基原子團。術(shù)語“氨基羰基烷基”包括被氨基羰基原子團取代的烷基原子團。
本文所用的術(shù)語“羥基烷基”，單獨或與其它原子團組合，都表示如上定義的被一個或多個羥基原子團取代的烷基基團，如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基等。
本文所用的術(shù)語“氨烷基”，單獨或與其它原子團結(jié)合，都表示氨基(-NH2)部分連接如上定義的烷基原子團，它們可被取代，如單取代和二取代氨烷基。本文所用的術(shù)語“烷氨基”，單獨或與其它原子團結(jié)合，都表示如上定義的連接氨基的烷基原子團，它們可被取代，如單取代和二取代的烷氨基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合，都表示如上定義的連接到烷基上的烷氧基基團，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。本文所用的術(shù)語“芳氧基烷基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合，包括苯氧基甲基、萘氧基甲基等。本文所用的術(shù)語“芳烷氧基烷基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合，包括C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等。
本文所用的術(shù)語“烷硫基”，單獨或與其它原子團組合，都表示如上定義通過二價硫原子連接的包含1～12個碳原子的烷基直鏈或支鏈或環(huán)狀的單價取代基，所述二價硫原子具有來自硫原子的自由的價鍵，諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。環(huán)狀烷硫基的實例是環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等，它們可以是被取代的。
本文所用的術(shù)語“硫代烷基”，單獨或與其它原子團組合，都表示如上定義的，連接到式-SR’基團上的烷基基團，其中R’表示氫、烷基或芳基，例如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等，它們可以被取代。
本文所用的術(shù)語“芳硫基”，單獨或與其它原子團組合，都表示如上定義的通過二價硫原子連接的芳基基團，該硫原子具有來自硫原子的自由的價鍵，如苯硫基、萘硫基等。
本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基氨基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合，都表示如上定義的連接氨基的烷氧基羰基基團，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等。本文所用的術(shù)語“芳氧基羰基氨基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合，都表示如上定義的連接氨基的芳氧基羰基基團，如C6H5OCONH、C6H5OCONCH3、C6H5OCONC2H5、C6H4(CH3O)CONH、C6H4(OCH3)OCONH等。本文所用的術(shù)語“芳烷氧基羰基氨基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合，都表示如上定義的連接氨基的芳烷氧基羰基基團，C6H5CH2OCONH、C6H5CH2CH2CH2OCONH、C6H5CH2OCONHCH3、C6H5CH2OCONC2H5、C6H4(CH3)CH2OCONH、C6H4(OCH3)CH2OCONH等。
本文所用的術(shù)語“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合，都表示分別連接氨基(NH2)、烷基氨基或二烷基氨基的羰基氨基基團(-CONH2)，其中烷基的定義如上。
本文所用的術(shù)語“脒基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合，都表示-C(＝NH)-NH2原子團。術(shù)語“烷基脒基”表示上面討論的連接脒基的烷基基團。
本文所用的術(shù)語“烷氧基氨基”，單獨或與其它原子團結(jié)合，都表示如上定義的連接氨基的烷氧基基團。本文所用的術(shù)語“羥氨基”，單獨的或與其它原子團結(jié)合的，都表示-NHOH部分，并且可被取代。
本文所用的術(shù)語“亞磺?；?sulfenyl)”或“亞磺?；捌溲苌铩?，單獨的或與其它原子團結(jié)合，都表示二價基團，-SO-，或RxSO，其中Rx為取代或未取代的烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基等。
本文所用的術(shù)語“磺?；被颉绊考捌溲苌铩保瑔为毣蚺c其它原子團，或與其它的術(shù)語如烷基磺酰基結(jié)合，都表示二價原子團-SO2-或RxSO2-，其中Rx是取代或未取代的選自烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基等的基團?！巴榛酋；北硎救缟隙x的連接磺酰基原子團的烷基原子團，如甲磺酰基、乙磺?；?、丙磺酰基等。本文所用的術(shù)語“芳基磺?；?，單獨或與其它原子團結(jié)合，都表示如上定義的連接磺?；訄F的芳基原子團，諸如苯磺?；?。
所述基團上適合的基團和取代基可選自本說明書無論何處所敘述的那些基團。
特別有用的化合物可以選自甲基-5-[4-(2-乙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(2-乙基-喹唑啉-4-基氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[6-(4-氯-苯基)-5-(4-甲硫基-苯基)-6-氧代-已基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(4-吩噁嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-(4-咔唑-9-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(4-吩噻嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；
甲基-5-[4-(4-芐基-苯氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-{4-[2-(2-羥基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-丁基}-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5基-丙基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(4-芐氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(3-苯硫基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；乙基-5-[3-(4-溴代-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；Metyl-2-甲基-5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-異丙基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(3-對甲苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-溴代-苯硫基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(3-苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-[3-(萘-2-基氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；5-[4-(2-乙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(2-乙基-喹唑啉-4-基氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[6-(4-氯-苯基)-5-(4-甲硫基-苯基)-6-氧代-已基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；
2-甲基-5-(4-吩噁嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-(4-咔唑-9-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(4-吩噻嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(4-芐基-苯氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-{4-[2-(2-羥基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-丁基}-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(4-芐氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(3-苯硫基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-溴代-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-異丙基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(3-對甲苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-溴代-苯硫基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(3-苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[3-(萘-2-基氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；
5-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；本發(fā)明的新化合物可以使用本文描述的反應和技術(shù)來進行制備。在適合于所用的溶劑和物質(zhì)的溶劑中來進行反應，并且所述反應適合于實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員要理解的是存在的合成步驟的性質(zhì)和順序可以為優(yōu)化本發(fā)明化合物形成的目的而變化。
反應路線1 其中所有的符號為如前定義的通式(I)的化合物可以通過上述路線1所述的路線進行制備，所述路線1包括i)使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應來獲得式(Ia)的化合物，其中R表示烷基基團并且所有的其它符號如前定義。一般而言，在-22到120℃存在路易斯酸諸如三氟化硼二乙基醚復合物的情況下，所述反應可以在適合的溶劑中進行，所述溶劑選自極性溶劑諸如乙腈、DMF等，醚溶劑諸如THF、二噁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷等，鹵化的溶劑如CHCl3或二氯甲烷、二氯乙烷等，烴溶劑諸如，苯、甲苯、正已烷、環(huán)已烷等，酯溶劑諸如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯等或其混合物。所述反應可以在惰性氣體諸如氮氣氣氛下進行。反應時間可以從30分鐘變化到24小時。
ii)在-20到100℃，存在適合的酸或堿的情況下，用適合的試劑/溶劑將式(Ia)的化合物水解為式(I)的化合物，其中所有的符號如前定義。適合的水解溶劑可以選自醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇等或其混合物，和水。適合的酸可以是HCl，PTSA等；適合的堿可以是LiOH，NaOH，KOH等。
iii)如果需要，通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)將式(I)的化合物任選地轉(zhuǎn)化為它們的適合的藥用鹽。
反應路線2 備選地，可以通過上述路線2所述的路徑來制備通式(I)的化合物，其中所有的符號如前定義，所述路線2包括；i)使通式(V)的化合物與通式(IV)的化合物反應以獲得通式(Ia)的化合物，在所述通式(V)中，L表示適合的離去基諸如鹵素原子、甲磺酸鹽(酯)、甲苯磺酸鹽(酯)、三氟甲磺酸鹽(酯)(triflate)等?？梢允褂眠m合的堿如金屬氫化物，例如NaH等，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉等，氫氧化鈉，氫氧化鉀，有機堿，例如三烷基胺等，有機鋰試劑，例如丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅疊氮化鋰(hexamethyldisilazide)?？梢栽诨谒玫膲A的穩(wěn)定性的適合的溶劑如DMF、DMSO、THF、二噁烷、正己烷、環(huán)已烷、二氯乙烷、丙酮、二氯甲烷、甲苯等或其混合物中來進行反應。反應溫度的范圍可以從-78℃到所用的溶劑的回流溫度。使用N2，He，或氬氣氣體可以任選地維持惰性氣氛。反應時間的范圍可以從1-72小時。
ii)用適合的試劑/溶劑來將式(Ia)的化合物水解為式(I)的化合物，其中所有的符號如前定義。在-20到100℃，在適合的酸或堿存在情況下，適合的水解溶劑可以選自醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇等或其混合物，和水。適合的酸可以是HCl，PTSA等；適合的堿可以是NaOH，KOH等。
iii)如果需要，通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)可以將式(I)的化合物任選地轉(zhuǎn)化為它們的適合的藥用鹽。
將理解的是，在上述反應的任一種中，按照常規(guī)化學操作可以將在底物分子中的任何反應基保護起來。在上述提及的反應的任一種中的適合的保護基是在本領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些。在這些保護基中形成和去除的方法是適合于被保護的分子的那些常規(guī)方法。T.W.Greene和P.G.M.Wuts″Protective groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，Inc，1999，第3版，及其參考文獻。
將理解的是，當取代基在它們可以連接處具有不同的位點時，也將這些不同連接的取代基包括在本發(fā)明中。
可以通過眾所周知的技術(shù)和方法和濃度，通過組合適合的賦形劑來將本發(fā)明的新化合物配制成適合的藥用組合物。
式(I)的化合物或包含它們的藥物組合物可以通過口服、局部或腸胃外施用來進行給藥。
通過使用常規(guī)技術(shù)來提供藥物組合物。優(yōu)選地，所述組合物以包含有效量的活性成分，即按照本發(fā)明的式(I)的化合物的單位劑型存在。
在藥物組合物及其單位劑型中的活性成分，即按照本發(fā)明的式(I)的化合物的量，可以根據(jù)具體的施用方法，具體化合物的效能和需要的濃度來變化或調(diào)整。一般而言，活性成分的量將在組合物的0.5重量％到90重量％范圍之間。
通式(I)的化合物或其組合物有效用于治療和/或預防由代謝紊亂引起的疾病諸如高脂血癥、胰島素抗性、瘦蛋白抗性、X綜合征、高血糖癥、肥胖癥或炎癥。
通過下面給出的實施例來更詳細解釋本發(fā)明，所述實施例僅通過舉例說明的方式進行提供，并且因此不應該被視為限制本發(fā)明的范圍。
將理解的是，可以將在一般路線中所述的方法的一種或多種用于制備本發(fā)明的化合物。
使用300MHz的質(zhì)譜儀(Bruker AVANCE-300)來記錄在表中給出的1HNMR光譜數(shù)據(jù)(見下頁)并且以δ等級來進行報道。使用四甲基硅烷作為內(nèi)標準物，用于NMR的另外提及的溶劑是CDCl3。
制備1甲基-2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯.(化合物號12) 將4-芐基吡啶(250mg)在無水四氫呋喃(3mL)中的溶液冷卻到-78℃，并加入2.35mL的六甲基二硅疊氮化鋰在四氫呋喃中的1M溶液。在相同的溫度攪拌1小時后，將甲基-5-(4-碘代-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(500mg)在四氫呋喃(3mL)中的另一個溶液加入并且將反應混合物攪拌3小時，使溫度升高到30℃。將反應混合物傾入冰冷的水(25mL)中并用乙酸乙酯進行抽提(3×10mL)。用水(25mL)，鹽水溶液(25mL)來洗滌合并的有機提取物，將其在硫酸鈉上進行干燥并且在減壓下進行蒸發(fā)。使用的在石油醚中的10％乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上對獲得的粗制產(chǎn)物進行急驟色譜法(flash chromatograph)來產(chǎn)生233mg的產(chǎn)物。
制備2甲基-5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物號11) 將吲哚(340mg)在二甲亞砜(3mL)中的溶液加入氫氧化鉀(326mg)在二甲亞砜(3mL)的冰冷混懸液中。在攪拌10分鐘后，加入甲基-5-(4-碘代-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(1.0g)在二甲亞砜(5mL)中的溶液中并將所述反應混合物在30℃攪拌5小時。將反應混合物傾入冰冷的水(50mL)中并用乙酸乙酯進行提取(3×20mL)。用水(50mL)，鹽水溶液(50mL)洗滌合并的有機提取物，將其在硫酸鈉上進行干燥，在減壓下進行蒸發(fā)。使用在石油醚中的10％乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上對粗制產(chǎn)物進行急驟色譜法以產(chǎn)生400mg的產(chǎn)物。
制備3甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物號14) 向在二甲基甲酰胺(5mL)中的碳酸銫(1.0g)攪拌混懸液中加入4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(250mg)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在氮氣氣氛下攪拌30分鐘后，將甲基-5-(4-碘代-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-碳酸酯(574mg)在二甲基甲酰胺(3mL)的另一種溶液加入，并將所述反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物傾入冰冷的水(50mL)中并用乙酸乙酯進行抽提(3×30mL)。用水(50mL)，鹽水溶液(50mL)來洗滌合并的有機提取物，將其在硫酸鈉上進行干燥并且在減壓下進行蒸發(fā)。使用在石油醚中的15％的乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上將粗制產(chǎn)物進行急驟色譜法來產(chǎn)生483mg的產(chǎn)物。
制備4甲基5-[4-(4-芐氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物號18)
向2-[4-(4-芐氧基-苯基)-丁基]-丙烷-1，3-二醇(1.5g)在乙腈(15mL)中的溶液加入丙酮酸甲酯(2.1g)隨后加入98％的三氟化硼-二乙基醚復合物(1.7g)并將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。將所述反應混合物傾入碳酸氫鈉的飽和溶液(100mL)并用乙酸乙酯進行提取(3×50mL)。用水(100mL)，鹽水溶液(100mL)來洗滌合并的有機提取物，將其在硫酸鈉上進行干燥，并且在減壓下進行蒸發(fā)。使用在石油醚中的10％的乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上對粗制產(chǎn)物進行急驟色譜法以獲得867mg的產(chǎn)物。
表1A-(CH2)m-X-(CH2)n-B



制備52-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸(化合物號37) 向如上述制備1制備的甲基-[2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物號12)(233mg)的甲醇溶液(10mL)中加入氫氧化鈉(50mg)的水(5mL)溶液，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時。將溶劑在減壓下進行蒸發(fā)并且將水(25mL)加入殘余物中。用1N的鹽酸來酸化所述混合物，并用乙酸乙酯來對其進行提取(3×20mL)。用水(25mL)，鹽水(25mL)來洗滌合并的有機提取物，將其在硫酸鈉上進行干燥并且在減壓下進行蒸發(fā)。用石油醚對獲得的厚膠質(zhì)產(chǎn)物進行研制以得到150mg的產(chǎn)物。
制備65-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸(化合物號50)
向甲基-5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物號19)(166mg)在四氫呋喃(2mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(21mg)在水(3mL)中的另一種溶液，將反應混合物在室溫下攪拌達18小時。用水(20mL)來稀釋反應混合物，用1N鹽酸將其酸化到pH 2-3并用乙酸乙酯進行提取(3×10mL)。用水(20mL)，鹽水溶液(20mL)來洗滌合并的有機提取物，將其在硫酸鈉上進行干燥，并且在減壓下進行蒸發(fā)以獲得127mg的產(chǎn)物。
表2A-(CH2)m-X-(CH2)n-B



鹽的制備通過按照下面描述的一般方法來制備在表2中的化合物的鈉和鉀鹽。
向在醇溶劑如甲醇、乙醇等中的新化合物(在表2中提及)(1mmol)的羧酸衍生物的溶液加入醇鈉或醇鉀(0.95mmol)在醇溶劑中的另一種溶液，將反應混合物在25-30℃攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，并用無水二乙醚或二異丙醚來研制所述殘余物從而獲得相應的羧酸的鹽。
本發(fā)明的化合物降低甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL，增加HDL并降低血清葡萄糖水平。通過體內(nèi)動物實驗來證明這點。
A)化合物的體內(nèi)功效的證實i)在Swiss白化小鼠中的血清甘油三酯和總膽固醇降低活性在Zydus動物棚舍中飼養(yǎng)雄性Swiss白化小鼠(SAM)。將所有的這些動物在25±1℃維持在12小時光照和黑暗循環(huán)下。給動物標準的實驗室飲食(NIN，Hyderabad，India)，并且使它們可以隨意取水。使用20-30g體重范圍的SAM。使用由Institutional Animal Ethics Committee批準的方法。
以0.001到50mg/kg/日的劑量通過口服將測試化合物施用給Swiss白化小鼠達6天。當所述化合物可溶于水時，在將其懸浮在0.25％CMC中或?qū)⑵淙芙庠谒泻螅┯盟龌衔?。用賦形劑(0.25％的羧甲基纖維素；劑量10ml/kg)來處理對照小鼠。
在第0天收集血液樣品，并且在處理的第6天施用藥物后在進料狀態(tài)達1小時。在非肝素化的毛細管中收集血液并分析血清的甘油三酯和總膽固醇(Wieland，O Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.，O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.624-27)。使用商購試劑盒(Zydus-Cadila，Pathline，Ahmedabad，India)來進行血清甘油三酯和總膽固醇的測量。
計算公式按照公式
OC＝0日對照組值OT＝0日處理組值TC＝測試日對照組TT＝測試日處理組來計算甘油三酯/總膽固醇的降低百分比。
表1在Swiss白化小鼠中的甘油三酯降低活性
ii)在敘利亞金(Syrian golden)品系的倉鼠中的血清甘油三酯和總膽固醇降低活性將雄性和雌性敘利亞金品系的倉鼠飼養(yǎng)在Zydus動物棚舍中。將所有這些動物于22±3℃，在12小時光照和黑暗周期下維持。使用由InstitutionalAnimal Ethics Committee批準的方法。將2組動物置于HF-HC(高脂肪和高膽固醇)飲食上達14天。在第14天，所有的HF-HC飲食，而將一組動物置于正常飲食上達2周。
用本發(fā)明的化合物，以每日0.001到50mg/kg來處理(po)在HF-HC飲食上的一組動物達15天，而其它的組接受賦形劑。15天后，以非肝素化的毛細管從動物中收集血液樣品來測定總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)(Wieland，O.Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.，O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.624-27)。使用商業(yè)試劑盒(Pointe Scientific.Inc.USA.)來進行血清甘油三酯和總膽固醇的測量。
計算公式按照公式降低百分比(％)＝(TT-TC)/TC*100TC＝測試日對照組TT＝測試日處理組來計算在甘油三酯/總膽固醇的降低百分比。
表2
對于本發(fā)明提及的任何化合物都沒有觀察到不利作用。本發(fā)明的化合物在所用的實驗動物中顯示良好的血清葡萄糖、脂質(zhì)和膽固醇降低活性。這些化合物有效用于檢驗/預防由高脂血癥、高膽固醇血癥、高胰島素血癥、高血糖癥導致的疾病，諸如NIDDM、心血管疾病、中風、高血壓、肥胖癥，因為這些疾病是彼此相關(guān)的。
權(quán)利要求
式(I)的化合物A-(CH2)m-X-(CH2)n-B(I) 它們的互變異構(gòu)體形式，它們的藥用鹽，它們的藥用溶劑合物，包含它們的藥物組合物，其中′A′代表任選取代的、單或稠合芳基、環(huán)烷基基團或任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)基基團；′m′＝0-2；′n′＝3-6；′X′表示O，S，-N-(Ra)-或-CH2-；Ra表示H，直鏈或支鏈的，可以被任選取代的選自烷基、?；蚍蓟?、芳烷基的基團；每次出現(xiàn)的′Y′獨立地表示O或S；R1表示H，直鏈或支鏈的取代的或未取代的烷基；r＝0-2；Z表示-(CH2)SCOOH，烷氧基羰基，羥甲基，-CN，取代或未取代的四唑，烷基羰基基團，s＝0-4；條件是當‘X’＝CH2時且i)′A′表示取代的雜環(huán)基團，在′A′上的取代基不表示芳基、芳香族、雜環(huán)或環(huán)烷基基團；和ii)′A′表示取代的芳基基團，在′A′上的取代基表示烷基磺酰氧基，芳氧基，芳烷氧基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基團。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中當′A′被取代時，在′A′上的適合的取代基可以選自羥基，氧代，鹵代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲酰基，或者取代或未取代的選自脒基、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基的基團，單取代或二取代的氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羥基氨基、亞磺?；?sulfenyl)衍生物、磺?；苌?。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在′B′上的適合的取代基可以選自羥基、氧代、鹵代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲?；⒒蛉〈蛭慈〈倪x自烷基、鹵代烷基、芳基基團的基團。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中在′A′&′B′上的取代基的任一個之上的取代基可以選自羥基，氧代，鹵代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲?；?，或者取代或未取代的選自脒基、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基的基團，單取代或二取代的氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、芳硫基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羥基氨基、亞磺酰基衍生物、磺?；苌?。
5.權(quán)利要求1-3的化合物，其選自甲基-5-[4-(2-乙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(2-乙基-喹唑啉-4-基氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[6-(4-氯-苯基)-5-(4-甲硫基-苯基)-6-氧代-己基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(4-吩噁嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-(4-咔唑-9-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(4-吩噻嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(4-芐基-苯氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-{4-[2-(2-羥基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-丁基}-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[4-(4-芐氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(3-苯硫基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；乙基-5-[3-(4-溴代-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基(Metyl)-2-甲基-5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-異丙基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(3-對甲苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-溴代-苯硫基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-(3-苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-2-甲基-5-[3-(萘-2-基氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；甲基-5-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(鹽)；5-[4-(2-乙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(2-乙基-喹唑啉-4-基氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[6-(4-氯-苯基)-5-(4-甲硫基-苯基)-6-氧代-己基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(4-吩噁嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-(4-咔唑-9-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(4-吩噻嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(4-芐基-苯氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-{4-[2-(2-羥基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-丁基}-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[4-(4-芐氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(3-苯硫基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-溴代-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-異丙基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(3-對甲苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-溴代-苯硫基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-(3-苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；2-甲基-5-[3-(萘-2-基氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；5-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其藥用鹽；
6.一種藥物組合物，其包括如前述權(quán)利要求任一項所述的式(I)的化合物和藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑合物。
7.一種預防或治療由高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、肥胖癥、受損的葡萄糖耐受性、瘦蛋白抗性、胰島素抗性、糖尿病性并發(fā)癥引起的疾病的方法，其包括施用有效的、非毒性量的如前述權(quán)利要求任一項所定義的式(I)的化合物或適合的藥物組合物給需要其的患者。
8.按照前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述疾病是2型糖尿病、受損的葡萄糖耐受性、血脂異常、高血壓、肥胖癥、動脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動脈疾病、心血管疾病和其中胰島素抗性是基礎(chǔ)的病理生理機制的其它疾病。
9.一種用于治療/減輕在前述權(quán)利要求中任一項所述的任一種疾病病癥的藥物，其包括施用如權(quán)利要求1-5所定義的式(I)的化合物和藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑合物給需要其的患者。
10.如前述權(quán)利要求任一項所定義的式(I)的化合物、它們的藥物組合物和含有它們的藥物作為適合于治療在前述權(quán)利要求任一項中提及的疾病的藥物的應用。
11.一種制備式(I)的化合物的方法，其包括下列步驟i)使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應以獲得式(Ia)的化合物，其中‘R’表示適合的烷基基團并且所有其它的符號如權(quán)利要求1中所定義， ii)備選地，使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應以獲得式(Ia)的化合物，在所述式(IV)的化合物與式(V)的化合物中′L′表示適合的離去基且′R′表示適合的烷基基團并且所有其它的符號如權(quán)利要求1中所定義，在所述式(Ia)的化合物中所有的符號如權(quán)利要求1中所定義， iii)將式(Ia)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中所有的符號如權(quán)利要求1中所定義
全文摘要
本發(fā)明公開了作為PPAR配體的調(diào)節(jié)劑的新的式(I)化合物和它們的藥用組合物。
文檔編號C07D407/06GK1930152SQ200580007150
公開日2007年3月14日 申請日期2005年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月9日
發(fā)明者B·B·洛瑞, V·B·洛瑞 申請人:卡地拉健康護理有限公司