專利名稱：：一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地說涉及一種具有雙層或多層結(jié)構(gòu)的治療糖尿病和肥胖癥的多肽類藥新型膠囊口服制劑。
背景技術(shù)：
：普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽(Exenatide)是治療糖尿病和肥胖癥的多肽藥。目前已由美國加州圣地亞哥Amylin制藥公司開發(fā)了針劑劑型，已被美國FDA批準上市，治療一型和二型糖尿病，并同時有明顯的治療肥胖癥的療效。普蘭林肽(Pramlintide)是37個氨基酸多肽，艾格雷肽(Exenatide)是39個氨基酸多肽。這兩個多肽的氨基酸序列如下普蘭禾木月太，Pramlintide:H-Lys-Cys-Asn隱Thr-Ala-Thr隱Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu陽Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2艾格雷月太，Exenatide:H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2此兩種多肽的針劑劑型已被美國FDA批準上市，與胰島素同用，或獨用，以控制一型和二型糖尿病患者的血糖水平。該藥的主要作用機制是減緩胃腸道排空時間及對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，同時減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放。臨床實驗已經(jīng)證明該藥在降低血糖的同時，對肥胖癥患者有明顯的控制或降低體重作用。此藥對糖尿病患者需要終生使用，每天2-3次，所以針劑劑型存在使用不便和價錢昂貴等問題。而口服劑型在技術(shù)上有下列主要障礙。.(l)胃蛋白酶容易降解蛋白藥——普蘭林肽(Pranilintide)及艾格雷肽。(2)腸道蛋白酶在堿性條件下，降解蛋白藥——普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽。(3)腸道吸收障礙親水性普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽由于分子量大不易被吸收。(4)腸道粘液層與帶電分子結(jié)合，阻礙吸收。
發(fā)明內(nèi)容為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種使用方便、吸收率高的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其特征在于所述的膠囊制劑為雙層膠囊結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層、水溶性膠囊和腸溶膠囊。所述的藥層分為三種形式第一種，藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑組成的混合物。第二種，藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑組成的混合物，所述的小膠囊是膠囊內(nèi)包覆著蛋白藥和助吸收劑。第三種，藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物組成的混合物；其中，小膠囊是膠囊內(nèi)包覆著蛋白藥和余量助吸收劑。治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，單位計量(一個單位計量是指一粒膠囊)中，蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是蛋白藥為0.02-5.0毫克，助吸收劑為20-150毫克，蛋白酶抑制劑300-600毫克。優(yōu)選的是，單位計量中，蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是蛋白藥O.l-2.0毫克；助吸收劑為50-IOO毫克，蛋白酶抑制劑為400-500毫克。本發(fā)明中，所述的蛋白藥是普蘭林肽或艾格雷肽。所述的助吸收劑是牛黃去氧膽酸或月桂酰肉毒堿的一種或兩種的混合。助吸收劑是可以提高普蘭林肽及艾格雷肽生物利用率的化學物質(zhì)。助吸收劑可以是陰離子表面活性物質(zhì)、陽離子表面活性物質(zhì)、非離子表面活性劑等，及陰離子，揚厲子和非離子表面活性劑的混合物等。這些助吸收劑具有酸性可溶，陽離子和非離子表面活性劑的混合物等。這些助吸收劑具有酸性可溶，特別是在pH2.0到5.0之間可溶。具體的，陰離子表面活性物質(zhì)有水楊酸鹽、膽汁酸類；水楊酸鹽為水楊酸鈉、3-甲基水楊酸鹽、5-甲基水楊酸鹽及但香蘭酸鹽等；膽汁酸類如牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、熊膽酸、去氫膽酸、夫西地酸等。陽離子表面活性物質(zhì)有琥珀磺酸二辛鈉、磷脂、酰肉堿類，酰膽脂類、酰基氨基酸和烷基糖類，磷脂如磷脂酰乙醇胺；酰肉堿類，酰膽脂類和?；被崛缭鹿瘐Ｈ舛緣A、肉豆蔻酰肉毒堿、月桂酰膽堿等；烷基糖類如月桂酰麥芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖等。非離子表面劑如TritonX-IOO、Tween-20。所述的蛋白酶抑制劑是檸檬酸。蛋白酶抑制劑可以是特異性的腸道蛋白酶抑制劑，如抑肽酶、聚卡波菲、Bowman-Berk抑制劑等。也可以是"廣譜"腸道蛋白酶抑制劑，如乙?；劝彼?、丙氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、天冬氨酸、甜菜堿、肉毒堿、肌肽、瓜氨酸、肌氨酸、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、羥賴氨酸、羥脯氨酸、亞?；撬帷惲涟彼?、亮氨酸、賴氨酸、甲基組氨酸及其他氨基酸等，并包括檸檬酸，醋酸等有機酸。腸道蛋白酶的最佳活性都在堿性范圍內(nèi)，如果在藥物釋放的區(qū)域內(nèi)降低pH，則可有效的抑制腸道蛋白酶降解普蘭林肽及艾格雷肽。"廣譜"的蛋白酶抑制劑是任何口服后可以有效降低腸道內(nèi)pH值的，對人體無毒負作用的化合物。治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑的制備方法將普蘭林肽或艾格雷肽、腸道助吸收劑和蛋白酶抑制劑按配比混合均勻，在混合體包裹水溶膠囊，然后再敷一層腸溶膠囊。治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑的制備方法還可以是將普蘭林肽或艾格雷肽和腸道助吸收劑按配比混合均勻，用流動層噴霧涂布法將膠囊液噴涂在混合物外，制成若干小膠囊，將小膠囊與蛋白酶抑制劑混勻包覆在水溶性膠囊內(nèi)，然后在水溶性膠囊外再包覆一層腸溶膠囊。治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑的制備方法還可以是將普蘭林肽或艾格雷肽和余量助吸收劑按配比混合均勻，用流動層噴霧涂布法將膠囊液噴涂在混合物外，制成若干小膠囊，將小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物混勻包覆在水溶性膠囊內(nèi)，然后在水溶性膠囊外再包覆一層腸溶膠囊。外層的腸溶膠囊采用的是在胃內(nèi)的酸性條件下不可溶，但進入腸道后(pH大于6)可溶解的膠囊。這類膠囊已經(jīng)廣泛用于口服藥，因此皆可用于此發(fā)明。這類材料包括纖維素鄰苯二甲乙酸鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲鹽、羥丙基甲基乙基纖維素琥珀酸鹽、羥基甲基乙基纖維素和甲基丙酸烯-甲基丙烯酸脂共聚物、丙烯酸樹脂L-30D-55(EudragitL30D-55)等。本發(fā)明改變了治療糖尿病和肥胖癥的多肽藥——普蘭林肽及艾格雷肽的劑型，制成雙層膠囊的新型口服制劑即內(nèi)層為藥物，藥物外依次是水溶性膠囊和腸溶膠囊。雙層膠囊的機理是服用后，因外層腸溶膠囊的保護作用，由于胃臟內(nèi)顯示酸性，而腸溶膠囊在酸性條件下不溶解，因此膠囊可以完整的通過胃臟，進入腸道后，由于腸道內(nèi)顯堿性，外層腸溶膠囊溶解，然后次外層的水溶性膠囊溶解崩釋出蛋白酶抑制劑、助吸收劑及蛋白藥，蛋白酶抑制劑使腸道內(nèi)區(qū)域性的PH值由79降至4以下，使普蘭林肽及艾格雷肽在助吸收劑的幫助下，被腸道吸收。當然，為了更好的發(fā)揮普蘭林肽及艾格雷肽的藥效，也可制成多層膠囊，先把蛋白藥和助吸收劑混合均勻，采用噴涂法將膠囊液噴涂在蛋白藥和助吸收劑混合體的外部，先制成小膠囊，然后再與蛋白酶抑制劑混合包裹在水溶性膠囊內(nèi)，最后包覆一層腸溶膠囊，制成多層膠囊，這樣當膠囊完全通過胃后，在腸道內(nèi)首先釋放出蛋白酶抑制劑，使腸道區(qū)域性的PH值降至4以下，最后小膠囊溶解，釋放出蛋白藥和助吸收劑，這時蛋白藥在助吸收劑的幫助下，被腸道吸收，更進一步提高了蛋白藥的利用率。本發(fā)明的治療量以普蘭林肽及艾格雷肽活性物質(zhì)為計量，對于人體，每次用量l-40微克/千克，每日2-3次。本發(fā)明采用動物試驗觀察生物利用率。取30只雌性Wistar大鼠，分兩組試驗本發(fā)明的新型口服膠囊制劑。在頸動脈插入套管前將雌性Wistar大鼠麻醉。用一個三相閥門通過此套管取血樣并每次補充輸入同量生理鹽水。通過腹腔切口將本發(fā)明的劑型水溶物直接注入十二指腸。普蘭林肽的用量為0.2毫克/大鼠，艾格雷肽的用量為0.01毫克/大鼠，測定注入前及5，15，60，120分鐘的血樣。計算生物利用率，結(jié)果見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>通過對血樣的檢測，可知使用本發(fā)明的新型膠囊口服制劑，普蘭林肽及艾格雷肽生物利用率可達5-15%。采用與表l相似的實驗，取小量血對大鼠進行血糖效果實驗，檢測結(jié)果見表2和表3。此兩表顯示口服劑型普蘭林肽及艾格雷肽有明顯的降低血糖作用。表2，普蘭林肽200微克/大鼠的血糖效果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>用以下實驗進行肥胖癥的效果試驗將18只雄性SpragueDawley大鼠(平均體重380克)分成兩組，一組為對照(生理鹽水)，一組為用藥。藥品按本發(fā)明方法制成可以添食的膠丸對大鼠人工定時給藥。結(jié)果見表4和表5。(普蘭林肽及艾格雷肽的給藥量表中給出)表4，每支大鼠不同量普蘭林肽用30天后的體重變化<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表5，每支大鼠不同量艾格雷肽用50天后的體重變化每次用量(微克，每天兩次)00.11生理鹽水體重變化平均值(克)(50天后)0000艾格雷肽體重變化平均值(克)(50天后)00-20-25從表4和表5可知，服用本發(fā)明，能降低體重。本發(fā)明的有益效果是1、解決了口服蛋白藥低吸收率問題。由于最外層為腸溶膠囊，口服后因外層腸溶膠囊不在胃內(nèi)溶解，保護普蘭林肽及艾格雷肽藥不被胃蛋白酶降解。次外層為水溶性膠囊，起到隔離蛋白酶抑制劑與腸溶膠囊的作用。膠囊完整通過胃臟，進入腸道后，外層腸溶膠囊首先溶解，然后依次外層水溶性膠囊崩裂釋放，釋放出普蘭林肽或艾格雷肽及蛋白酶抑制劑和助吸收劑。普蘭林肽或艾格雷肽在助吸收劑的幫助下，在蛋白酶抑制劑的保護下，被腸道有效吸收。另外為了更好的利用蛋白藥，在對內(nèi)層的藥物又制成多層結(jié)構(gòu)，即內(nèi)層的藥物制成若干個小膠囊，然后再與蛋白酶抑制劑混合，這樣蛋白酶抑制劑可以有效的保護下一步釋放出的普蘭林肽或艾格雷肽不被腸蛋白酶降解，及同時可幫助下一步釋放出的普蘭林肽及艾格雷肽藥的腸道吸收。而多層膠囊制劑內(nèi)層的小膠囊中的普蘭林肽或艾格雷肽與助吸收劑同步釋放。助吸收劑可以改善普蘭林肽或艾格雷肽在小腸粘液障礙層的滲透，提高腸道半衰期，及增加普蘭林肽及艾格雷肽在吸收過程中在腸壁細胞間或細胞內(nèi)的運輸。2.本發(fā)明緩解了多肽及蛋白類口服藥在腸道被蛋白酶降解的問題，同時增加了多肽及蛋白類藥在腸道內(nèi)的吸收率，使普蘭林肽及艾格雷肽口服藥可以在體內(nèi)達到治療濃度。圖l是本發(fā)明實施例l的雙層膠囊結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是本發(fā)明實施例2的多層膠囊結(jié)構(gòu)示意圖；圖3是本發(fā)明實施例3的多層膠囊結(jié)構(gòu)示意圖；圖4是內(nèi)層小膠囊的制備工藝流程圖。具體實施例方式下列例證是為了說明發(fā)明，不是限制發(fā)明。實施例l如圖1所示，一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)為雙層結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑組成的混合物。所用的蛋白藥是普蘭林肽、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂酰肉毒堿、蛋白酶抑制劑是檸檬酸。制備方法如下1、將0.1克普蘭林肽冷凍干燥產(chǎn)品、5克牛黃去氧膽酸、5克月桂酰肉毒堿和40克顆粒狀的檸檬酸混合均勻，此量為制備100個單位劑量的藥量。2、按常規(guī)工藝將上述制備的藥物均勻的包裹在100個水溶性膠囊內(nèi)。膠囊可采用現(xiàn)有技術(shù)中，任何可溶解在水中的膠囊材料。3、腸溶膠囊的制備。將上述膠囊置入涂層旋轉(zhuǎn)裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶性膠囊的外層，裝置溫度降到3(TC到25。C，結(jié)束后空氣干燥2-3天，即可得到治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑。此為雙層結(jié)構(gòu)。腸溶膠囊液體的做法如下稱量100克丙烯酸樹脂L-30D-55(EudragitL30D-55)，加82克水，3克三乙基檸檬酸鹽和7.6克滑石粉融化混勻。實施例2如圖2所示，一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)為多層結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層l是由若干小膠囊4和蛋白酶抑制劑5組成的混合物，所述的小膠囊是膠囊內(nèi)包覆著蛋白藥和助吸收劑。所用的蛋白藥是普蘭林肽、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂酰肉毒堿、蛋白酶抑制劑是檸檬酸。制備方法如下1、將0.2克普蘭林肽多肽冷凍干燥產(chǎn)品、5克牛黃去氧膽酸和5克月桂酰肉毒堿混合，用流動層噴霧涂布法制成100-200微米的微膠丸。圖4顯示了流動層噴霧涂布法的基本過程。先用氣流ll使普蘭林肽和助吸收劑混合物(干粉)流動，再用膠囊液10在流動層上方噴霧，包裹在普蘭林肽與助吸收劑混合物的表面，形成小膠囊4。將制成的小膠囊4與50克顆粒狀的檸檬酸混合均勻，此量可制備100個單位劑量的膠囊。2、然后按常規(guī)工藝將混合均勻的混合物包裹在100個水溶膠囊內(nèi)。膠囊可采用現(xiàn)有技術(shù)中，任何可溶解在水中的膠囊材料。。3、腸溶膠囊的制備。將上述膠囊置入涂層旋轉(zhuǎn)裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶膠囊的外層，裝置溫度降到30。C到25。C，結(jié)束后空氣干燥2-3天，即可得到治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑。此為多層結(jié)構(gòu)。實施例3如圖3所示，一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)為多層結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層l是由若干小膠囊4和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物6組成的混合物，其中，小膠囊是膠囊內(nèi)包覆著蛋白藥和余量助吸收劑。所用的蛋白藥是普蘭林肽、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂酰肉毒堿、蛋白酶抑制劑是檸檬酸。制備方法如下-1、將0.5克普蘭林肽多肽冷凍干燥產(chǎn)品、5克牛黃去氧膽酸和5克月桂酰肉毒堿混合，用流動層噴霧涂布法制成100-200微米的微膠丸。圖4顯示了流動層噴霧涂布法的基本過程。先用氣流ll使普蘭林肽和助吸收劑混合物(干粉)流動，再用膠囊液10在流動層上方噴霧，包裹在普蘭林肽與助吸收劑混合物的表面，形成小膠囊4。將制成的小膠囊4與60克顆粒狀的檸檬酸和2.5克牛黃去氧膽酸和2.5克月桂酰肉毒堿混合物6均勻，此量可制備100個單位劑量的膠囊。_2、然后按常規(guī)工藝將混合均勻的混合物包裹在100個水溶膠囊內(nèi)。膠囊可采用現(xiàn)有技術(shù)中，任何可溶解在水中的膠囊材料。。3、腸溶膠囊的制備。將上述膠囊置入涂層旋轉(zhuǎn)裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶膠囊的外層，裝置溫度降到30。C到25。C，結(jié)束后空氣干燥2-3天，即可得到治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑。此為多層結(jié)構(gòu)。實施例4一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)為雙層結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的混合物。所用的蛋白藥是艾格雷肽、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂酰肉毒堿、蛋白酶抑制劑是擰檬酸。制備方法如下1、將0.01克艾格雷肽冷凍干燥產(chǎn)品、5克牛黃去氧膽酸、5克月桂酰肉毒堿和40克顆粒狀的檸檬酸混合均勻，此量為制備100個單位劑量的藥量。2、按常規(guī)工藝將上述制備的藥物均勻的包裹在100個水溶性膠囊內(nèi)。膠囊可采用現(xiàn)有技術(shù)中，任何可溶解在水中的膠囊材料。3、腸溶膠囊的制備。將上述膠囊置入涂層旋轉(zhuǎn)裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶性膠囊的外層，裝置溫度降到30。C到25。C，結(jié)束后空氣干燥2_3天，即可得到治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑。此為雙層結(jié)構(gòu)。腸溶膠囊液體的做法如下稱量100克丙烯酸樹脂L-30D-55(EudragitL30D-55)，加82克水，3克三乙基檸檬酸鹽和7.6克滑石粉融化混勻。實施例5一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)為多層結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層1是由若干小膠囊4和蛋白酶抑制劑5組成的混合物，所述的小膠囊是膠囊內(nèi)包覆著蛋白藥和助吸收劑。所用的蛋白藥是艾格雷肽、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂酰肉毒堿、蛋白酶抑制劑是檸檬酸。制備方法如下1、將0.002克艾格雷肽多肽冷凍干燥產(chǎn)品、l克牛黃去氧膽酸和l克月桂酰肉毒堿混合，用流動層噴霧涂布法制成100-200微米的微膠丸。流動層噴霧涂布法的基本過程是先用氣流使艾格雷肽和助吸收劑混合物(千粉)流動，再用膠囊液在流動層上方噴霧，包裹在艾格雷肽與助吸收劑混合物的表面，形成小膠囊。將制成的小膠囊與30克顆粒狀的檸檬酸混合均勻，此量可制備100個單位劑量的膠囊。2、然后按常規(guī)工藝將混合均勻的混合物包裹在100個水溶膠囊內(nèi)。膠囊可采用現(xiàn)有技術(shù)中，任何可溶解在水中的膠囊材料。。3、腸溶膠囊的制備。將上述膠囊置入涂層旋轉(zhuǎn)裝置中。將腸溶膠囊液體在45°(2以上噴入上述水溶膠囊的外層，裝置溫度降到30。C到25。C，結(jié)束后空氣干燥2-3天，即可得到治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑。此為多層結(jié)構(gòu)。實施例6一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)為多層結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層1是由若干小膠囊4和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物6組成的混合物，所述的小膠囊是膠囊內(nèi)包覆著蛋白藥和部分助吸收劑。所用的蛋白藥是艾格雷肽、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂酰肉毒堿、蛋白酶抑制劑是檸檬酸。制備方法如下1、將0.005克艾格雷肽多肽冷凍干燥產(chǎn)品、2克牛黃去氧膽酸和2克月桂酰肉毒堿混合，用流動層噴霧涂布法制成100-200微米的微膠丸。流動層噴霧涂布法的基本過程是先用氣流ll使艾格雷肽和助吸收劑混合物(干粉)流動，再用膠囊液10在流動層上方噴霧，包裹在艾格雷肽與助吸收劑混合物的表面，形成小膠囊4。將制成的小膠囊與40克顆粒狀的檸檬酸和0.5克牛黃去氧膽酸和0.5克月桂酰肉毒堿混均勻，此量可制備100個單位劑量的膠囊。2、然后按常規(guī)工藝將混合均勻的混合物包裹在100個水溶膠囊內(nèi)。膠囊可采用現(xiàn)有技術(shù)中，任何可溶解在水中的膠囊材料。。3、腸溶膠囊的制備。將上述膠囊置入涂層旋轉(zhuǎn)裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶膠囊的外層，裝置溫度降到30。C到25。C，結(jié)束后空氣干燥2-3天，即可得到治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑。此為多層結(jié)構(gòu)?！獧?quán)利要求1、一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其特征在于所述的膠囊制劑為雙層膠囊結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層、水溶性膠囊和腸溶膠囊。2、按照權(quán)利要求l所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其特征在于所述的藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑組成的混合物。3，按照權(quán)利要求l所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其特征在于所述的藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑組成的混合物；其中，小膠囊是膠囊內(nèi)包覆著蛋白藥和助吸收劑。4、按照權(quán)利要求l所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其特征在于所述的藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物組成的混合物；其中，小膠囊是膠囊內(nèi)包覆著蛋白藥和余量助吸收劑。5、按照權(quán)利要求2、3或4所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其特征在于藥層中，蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是蛋白藥為0.02-5.0毫克，助吸收劑為20-150毫克，蛋白酶抑制劑300-600毫克。6、按照權(quán)利要求5所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其特征在于蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是蛋白藥O.卜2.0毫克；助吸收劑為50-IOO毫克，蛋白酶抑制劑為400-500毫克。7、按照權(quán)利要求2、3或4所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑，其特征在于所述的蛋白藥是普蘭林肽或艾格雷肽；所述的助吸收劑是牛黃去氧膽酸或月桂酰肉毒堿的一種或兩種混合；所述的蛋白酶抑制劑是檸檬酸。8、一種權(quán)利要求2所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑的制備方法，其特征在于將普蘭林肽或艾格雷肽、助吸收劑和蛋白酶抑制劑按配比混合均勻，在混合物外包裹水溶性膠囊，然后再敷一層腸溶膠囊。9、一種權(quán)利要求3所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑的制備方法，其特征在于將普蘭林肽或艾格雷肽和助吸收劑按配比混合均勻，用流動層噴霧涂布法將膠囊液噴涂在混合物外，制成若干小膠囊，將小膠囊與蛋白酶抑制劑混勻包覆在水溶性膠囊內(nèi)，然后在水溶性膠囊外再包覆一層腸溶膠囊。10、一種權(quán)利要求4所述的治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑的制備方法，其特征在于將普蘭林肽或艾格雷肽和余量助吸收劑按配比混合均勻，用流動層噴霧涂布法將膠囊液噴涂在混合物外，制成若干小膠囊，將小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物混勻，包覆在水溶性膠囊內(nèi)，然后在水溶性膠囊外再包覆一層腸溶膠囊。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑。采用的技術(shù)方案是膠囊制劑為雙層膠囊結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次是藥層、水溶性膠囊和腸溶膠囊。單位計量中，蛋白藥為0.02-5.0毫克，助吸收劑為20-150毫克，蛋白酶抑制劑300-600毫克。蛋白藥是普蘭林肽或艾格雷肽。助吸收劑是牛黃去氧膽酸或月桂酰肉毒堿。蛋白酶抑制劑是檸檬酸。制備方法將蛋白藥、腸道助吸收劑和蛋白酶抑制劑按配比混合均勻，在混合體包裹水溶膠囊，然后再敷一層腸溶膠囊。本發(fā)明解決了口服蛋白藥低吸收率問題，緩解了蛋白類口服藥在腸道被蛋白酶降解的問題，同時增加了蛋白藥在腸道內(nèi)的吸收率，使普蘭林肽及艾格雷肽口服藥可以在體內(nèi)達到治療濃度。文檔編號A61K47/28GK101548961SQ20081001089公開日2009年10月7日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日發(fā)明者單寶華,藺新力申請人:單寶華