專利名稱：靶向氧化治療劑在治療糖尿病和肥胖癥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有過氧化物或氧化產(chǎn)物的組合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及一種藥物組合物或制劑，含有使用含氧氧化劑(如臭氧)氧化烯烴族化合物(液體形式或者在溶液中)所得到的過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；滲透溶劑；含有螯合金屬的染料；和芳香族氧化還原化合物。本發(fā)明還涉及所述藥物制劑的制備及它在治療糖尿病和肥胖中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
臭氧是一種三原子氣體分子，也是氧氣的一種同素異形體。它可以通過純氧放電或強(qiáng)烈紫外線穿過純氧而獲得。普遍的錯(cuò)誤觀點(diǎn)認(rèn)為臭氧是嚴(yán)重的污染物，疾病的“自由基”理論和抗氧化劑添加物市場使醫(yī)療理論對(duì)臭氧作為治療的應(yīng)用存有偏見。然而，臭氧療法是一個(gè)錯(cuò)誤的叫法。臭氧是非?；钴S而不穩(wěn)定的氣體，與副產(chǎn)物直接有關(guān)的作用機(jī)制是臭氧與血漿和細(xì)胞膜中有機(jī)化合物的選擇性相互作用。臭氧與不飽和烯烴的選擇性反應(yīng)發(fā)生在碳-碳雙鍵，從而生成臭氧化物。臭氧本身是有毒性的，它的反應(yīng)產(chǎn)物-臭氧化物不穩(wěn)定，不能單獨(dú)作為治療劑。
過氧化氫(H202)，1818年被發(fā)現(xiàn)，痕量存在于自然界。過氧化氫不穩(wěn)定，當(dāng)與有機(jī)的膜和顆粒物質(zhì)直接接觸時(shí)劇烈分解(或發(fā)泡)。光、攪拌、加熱和鐵都能加速溶液中過氧化氫的分解速度。過氧化氫通過體外直接接觸而殺滅微生物，所述微生物具有低水平的過氧化物分解酶，如過氧化氫酶。然而，當(dāng)過氧化氫被注入兔血液中時(shí)(該兔感染了對(duì)過氧化物敏感的大腸桿菌)，沒有殺菌作用。而且，在體外，兔或人血液中(含有大腸桿菌)過氧化物濃度的增加沒有表現(xiàn)出直接的殺菌活性。高濃度過氧化氫作用的缺乏與宿主動(dòng)物血液中過氧化物分解酶-過氧化氫酶的存在直接相關(guān)。為了產(chǎn)生作用，高濃度的過氧化氫必須與細(xì)菌接觸有效的時(shí)間周期。普遍存在于血液中的大量過氧化氫分解酶(如過氧化氫酶)使過氧化物在血液中不能多存在幾秒鐘。因此，通過注射或輸注而被引入血液中的過氧化氫在血液或細(xì)胞外液中沒有像細(xì)胞外殺菌劑那樣直接起作用。
但是，過氧化氫確實(shí)參與了活化的巨噬細(xì)胞的殺菌過程。活化的巨噬細(xì)胞被引入感染部位，吸附于傳染生物體并將之吞噬。生物體殺傷作用發(fā)生在巨噬細(xì)胞內(nèi)部，由過氧化氫產(chǎn)生。過氧化氫將細(xì)胞的氯化物氧化成二氧化氯自由基，使微生物細(xì)胞膜不穩(wěn)定，如果作用持久，將引起細(xì)胞凋亡或細(xì)胞自殺。對(duì)于細(xì)胞內(nèi)過氧化作用關(guān)鍵的治療條件是過氧化物載體分子的選擇性傳遞、吸收和激活，只進(jìn)入患病巨噬細(xì)胞中，這些巨噬細(xì)胞被認(rèn)為沒有提高的過氧化氫酶和谷胱甘肽還原酶活性。注入的過氧化氫無顯著特點(diǎn)的毒物，而定向的細(xì)胞內(nèi)氧化作用是一種選擇性的治療手段。
巨噬細(xì)胞在免疫、骨鈣化、視力、神經(jīng)隔離(髓鞘化)、解毒、泵強(qiáng)度和毒素從機(jī)體清除等方面起關(guān)鍵作用，取決于它們的位置分布。巨噬細(xì)胞對(duì)能量的需求由細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)-線粒體提供。線粒體在結(jié)構(gòu)上通常具有微絲內(nèi)部細(xì)胞結(jié)構(gòu)。線粒體的折疊內(nèi)層產(chǎn)生高能量分子ATP，而外層含有細(xì)胞色素和電子循環(huán)分子，產(chǎn)生過氧化物。線粒體的外層對(duì)內(nèi)毒素、真菌毒素、藥物、重金屬和殺蟲劑引起的毒性阻斷或損傷是敏感的。當(dāng)線粒體的過氧化作用功能被阻斷時(shí)，細(xì)胞的絲狀結(jié)構(gòu)易于交聯(lián)，產(chǎn)生錯(cuò)誤信號(hào)、機(jī)能不全、不適當(dāng)復(fù)制或早熟細(xì)胞死亡。
當(dāng)負(fù)責(zé)血糖調(diào)節(jié)的組織產(chǎn)生對(duì)胰島素的抵抗時(shí)，形成2型糖尿病(Ivy等人，1999)。當(dāng)正常的胰島素濃度產(chǎn)生的生物反應(yīng)低于正常水平時(shí)，證明有胰島素抵抗。骨骼肌是負(fù)責(zé)控制食后血糖的主要組織，食后狀態(tài)下的胰島素濃度是升高的。
實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究中不斷增加的證據(jù)表明，氧化-還原失衡在兩種類型糖尿病的發(fā)病機(jī)理中都起著主要作用(Maritim等人，2003)。糖尿病患者在葡萄糖氧化、非酶的蛋白質(zhì)糖基化及糖化蛋白隨后的氧化降解反應(yīng)過程中可能經(jīng)歷這樣的失衡，它能導(dǎo)致細(xì)胞器和酶的損傷、脂質(zhì)過氧化的增加和胰島素抵抗的發(fā)生。氧化還原失衡的這些后果能夠加速糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。
胰島素抵抗也是大部分人類和動(dòng)物肥胖癥的普遍特征。當(dāng)缺乏胰島素刺激的肌肉葡萄糖吸收時(shí)，骨骼肌不能清除循環(huán)中的葡萄糖。血液中過量葡萄糖被轉(zhuǎn)化為脂肪，長期則導(dǎo)致肥胖。因此，減少全身胰島素抵抗將有效治療肥胖，通過提高骨骼肌葡萄糖吸收而減少循環(huán)中的過量葡萄糖。
美國專利4,451,480(De Villez)公開了一種治療痤瘡的組合物和方法。該方法包括使用臭氧化物質(zhì)來局部處理感染區(qū)域，所述臭氧化物質(zhì)是通過氧化各種不揮發(fā)性油和不飽和酯、醇、醚和脂肪酸而獲得的。
美國專利4,591,602(De Villez)公開了一種Jojoba(加州希蒙得木)的臭氧化物，用于控制微生物感染。
美國專利4,983,637(Herman)公開了一種非經(jīng)腸處理局部或全身病毒感染的方法，通過藥物可接受的載體來給入萜烯的過氧化物。
美國專利5,086,076(Herman)公開了一種含有載體和萜烯的抗病毒組合物。該組合物適合于全身用藥或局部用藥。
美國專利5,126,376(Herman)公開了一種使用載體中萜烯過氧化物來局部治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)病毒感染的方法。
美國專利5,190,977(Herman)公開了一種含有非水載體和萜烯過氧化物的抗病毒組合物，適于全身注射。
美國專利5,190,979(Herman)公開了一種使用載體中萜烯過氧化物來非經(jīng)腸治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)疾病狀況的方法。
美國專利5,260,342(Herman)公開了一種使用載體中萜烯過氧化物來非經(jīng)腸治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)病毒感染的方法。
美國專利5,270,344(Herman)公開了一種治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)全身性疾病的方法，通過腸道應(yīng)用三甲沙林或不飽和烴的過氧化物衍生物，其衍生物是通過對(duì)溶解于非極性溶劑中的不飽和烴進(jìn)行過氧化而制備的。
美國專利5,364,879(Herman)公開了一種用于治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)疾病狀況的組合物，該組合物含有非萜烯不飽和烴的雙氧化物或三甲沙林衍生物，其衍生物是通過在低于35℃條件下氧化載體中的不飽和烴。
盡管有關(guān)于萜烯用于不同的醫(yī)療適應(yīng)癥，但是萜烯過氧化物表現(xiàn)了多種缺陷。例如，單萜的過氧化物(如月桂烯和檸檬烯)在實(shí)驗(yàn)室中燃燒。因此，它們?cè)谧鞒芍苿┗蛸A存時(shí)是非常危險(xiǎn)的。
另外，水或二甲基亞砜(″DMSO″)中的香葉醇過氧化物(一種線性單萜醇)在3例病毒水痘帶狀皰疹和2例單純性皰疹皮炎的病例中沒有顯示出任何臨床效力。
因此，需要一種安全有效的藥物制劑或組合物，利用烯烴化合物的氧化反應(yīng)產(chǎn)物。同時(shí)，需要一種方法刺激對(duì)抗自由基形成的線粒體防御并減少糖尿病和肥胖患者的胰島素抵抗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，含有使用含氧氧化劑(如臭氧)氧化不飽和有機(jī)化合物(液體形式或在溶液中)所得到的過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；滲透溶劑；含有螯合金屬的染料；和芳香族氧化還原化合物。所述藥物制劑的一個(gè)實(shí)施方式中，必要組分包括通過不飽和醇臭氧分解而形成的過氧化產(chǎn)物；穩(wěn)定劑；金屬卟啉；和醌。本發(fā)明還涉及上述藥物制劑在治療糖尿病和肥胖中的應(yīng)用。
優(yōu)選的，過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物是通過烯烴與臭氧反應(yīng)而形成的。普遍認(rèn)為烯烴和臭氧之間的反應(yīng)是按照Criegee機(jī)理進(jìn)行。根據(jù)該機(jī)理，如下圖解1所示，該反應(yīng)的起始步驟為臭氧與烯烴的1，3-雙極環(huán)加成作用而生成初級(jí)過氧化物(1，2，3-trioxalane)。該初級(jí)過氧化物不穩(wěn)定，經(jīng)1，3-開環(huán)成為一個(gè)羰基化合物和一個(gè)羰基氧化物。在不存在其他試劑或親核溶劑的條件下，該新的1，3-偶極子進(jìn)入第二次1，3-雙極環(huán)加成作用而生成“正常的”過氧化物-1，2，4-三環(huán)氧乙烷(trioxalane)。
圖解1在一個(gè)副反應(yīng)中，羰基氧化物能夠進(jìn)行二聚作用而生成過氧化物二聚體，1，2，4，5-四環(huán)氧乙烷(tetraoxane)。
圖解2
羰基氧化物是較強(qiáng)的親電物質(zhì)，在親核物質(zhì)(如乙醇或水)存在下，它經(jīng)過溫和的親核加成反應(yīng)而生成1-alkoxyhydroperoxide，如下圖解3所示。在一定條件下，1-alkoxyhydroperoxide能夠經(jīng)過進(jìn)一步的反應(yīng)而生成羧酸衍生物。
圖解3不想受理論束縛，在本發(fā)明含有乙醇的烯烴的臭氧分解過程中，預(yù)期出現(xiàn)下述三個(gè)主要類型的過氧化物產(chǎn)物是合理的正常的臭氧化物、羰基四環(huán)氧乙烷二聚物和1-alkoxyhydroperoxide。當(dāng)有水存在時(shí)，這些過氧化物產(chǎn)物還可以導(dǎo)致粗品混合物中出現(xiàn)有機(jī)過酸。
本發(fā)明還涉及使用滲透溶劑(如二甲基亞砜(″DMSO″))來“穩(wěn)定”臭氧分解的初始產(chǎn)物。同樣，不想受任何理論束縛，穩(wěn)定作用大部分類似于簡單的溶劑化現(xiàn)象。但是，已知DMSO正常情況下是一種親核試劑。它也可能是作為親核配偶體而參與穩(wěn)定反應(yīng)物(例如，作為二甲基硫代氧鎓鹽)。本發(fā)明藥物制劑的穩(wěn)定的過氧化分子和滲透溶劑是從公認(rèn)為安全的(″GRAS″)成分所制得。
藥物制劑的另外一個(gè)組分是螯合染料，如卟啉。金屬卟啉使氧在光化激活下感光的特性是公知的，如同與含氧系統(tǒng)相結(jié)合的亞鐵卟啉和銅卟啉的特性。
藥物制劑的另一個(gè)組分是芳香族氧化還原化合物，如醌。
盡管不想受任何理論的束縛，但依然提出優(yōu)選的藥物制劑是生化劑的組合，所述生化劑引發(fā)了在受感染或異常的巨噬細(xì)胞中重復(fù)的、自身催化的氧化作用。藥物制劑通過非對(duì)抗的過氧化作用刺激了靶向細(xì)胞凋亡(細(xì)胞自殺)。因此，該藥物制劑在許多看似不同的線粒體巨噬細(xì)胞性疾病中產(chǎn)生治療作用。特別是，該藥物制劑在減少全身胰島素抵抗、降低血糖反應(yīng)和提高肌肉葡萄糖吸收方面是有效的，這表明了它在治療糖尿病和肥胖中的有效性。


圖1顯示了兩組肥胖Zucker鼠的平均體重。一組接受3次藥物制劑的注射(實(shí)驗(yàn)組)，一組只用生理鹽水進(jìn)行治療(對(duì)照組)。
圖2顯示了兩組肥胖Zucker鼠的血糖濃度，通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(″OGTT″)檢測。一組接受1次藥物制劑注射(實(shí)驗(yàn)組)，一組只采用生理鹽水治療(對(duì)照組)。
圖3顯示了兩組肥胖Zucker鼠的血糖濃度，通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(″OGTT″)檢測。一組接受2次藥物制劑注射(實(shí)驗(yàn)組)，一組只采用生理鹽水治療(對(duì)照組)。
圖4顯示了兩組肥胖Zucker鼠的血糖濃度，通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(″OGTT″)檢測。一組接受3次藥物制劑注射(實(shí)驗(yàn)組)，一組只采用生理鹽水治療(對(duì)照組)。
圖5顯示了兩組肥胖Zucker鼠的葡萄糖吸收，通過后肢灌注法檢測。一組接受3次藥物制劑注射(實(shí)驗(yàn)組)，一組只采用生理鹽水治療(對(duì)照組)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及藥物制劑，含有使用含氧氧化劑，如臭氧，氧化不飽和有機(jī)化合物(液體形式或在溶液中)所得到的過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；滲透溶劑；含有螯合金屬的染料；和芳香族氧化還原化合物。該藥物制劑可以用來治療糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述藥物制劑的必要組分包括不飽和醇臭氧分解而形成過氧化產(chǎn)物、穩(wěn)定溶劑、金屬卟啉和醌。
藥物制劑的不飽和有機(jī)化合物(也可以是不飽和烯烴)可以是不含羥基的烯烴或者是含有羥基的烯烴。優(yōu)選的，所述烯烴的碳原子數(shù)小于35。不含羥基的烯烴可以是開鏈不飽和醇、單環(huán)不飽和醇或二環(huán)不飽和醇。所述烯烴也可以包含在非揮發(fā)油、酯、脂肪酸或醚中。
可用的不飽和烯烴可以是未取代的、取代的、環(huán)狀的或復(fù)合的烯烴、肼、類異戊二烯、類固醇、喹啉、類胡蘿卜素、生育酚、異戊烯化或不飽和脂肪。本發(fā)明優(yōu)選的不飽和烴是烯烴和類異戊二烯。
作為精油的組分，類異戊二烯主要存在于植物中。而許多類異戊二烯是烴，含氧類異戊二烯也可以是醇、醛和酮。形式上，類異戊二烯烴類的組成結(jié)構(gòu)可以被視為異戊二烯CH2＝C(CH3)-CH＝CH2，盡管已知異戊二烯本身是類異戊二烯生物合成的終產(chǎn)物而非中間體。類異戊二烯烴類的分類是根據(jù)它們所含有的異戊二烯單元(C5H8)數(shù)目。因此，單萜類具有2個(gè)異戊二烯單元、倍半萜具有3個(gè)異戊二烯單元、二萜類具有4個(gè)異戊二烯單元、二倍半萜具有5個(gè)異戊二烯單元、三萜類具有6個(gè)異戊二烯單元、四萜類具有8個(gè)異戊二烯單元。四萜更普遍的已知為類胡蘿卜素。
檸檬烯和蒎烯是單萜的例子。法尼醇和橙花叔醇是倍半萜醇的例子。維生素A1和葉綠醇是雙萜醇的例子，鯊烯是三萜的例子。維生素原A1，已知為胡蘿卜素，是四萜的例子。香葉醇，一種單萜醇，其氧結(jié)合狀態(tài)和正常狀態(tài)都是液體形式并對(duì)活細(xì)胞是安全的。
用于本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)選的不飽和烴包括烯烴類異戊二烯，如myricene、citrillene、檸檬醛、蒎烯或檸檬烯。優(yōu)選的不飽和烴還包括在線性鏈上具有2-4個(gè)重復(fù)的異戊二烯基團(tuán)的線性類異戊二烯醇，如α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、葉綠醇、薄荷醇、香葉醇、尨牛兒基尨牛兒醇、芳樟醇或法尼醇。
不飽和有機(jī)化合物可以是線性的、分支的、環(huán)狀的、螺旋形的或者在構(gòu)型上與其他分子復(fù)合的。不飽和有機(jī)化合物在與氧化劑結(jié)合前可以氣態(tài)液體或固體狀態(tài)天然存在。
開鏈不飽和烴可以是CnH2n，1個(gè)雙健，n＝2-20；CnH2n-2，2個(gè)雙健，n＝4-20；CnH2n-4，3個(gè)雙健，n＝6-20；CnH2n-6，4個(gè)雙健，n＝8-20；C25H40，二倍半萜烯烴；或C30H48，三萜烯烴。
單環(huán)不飽和烴可以是CnH2n-2，1個(gè)雙健，n＝3-20；CnH2n-4，2個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝5-20；CnH2n-6，3個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝7-20；C25H40，二倍半萜烯烴；或C30H48，三萜烯烴。
二環(huán)不飽和烴可以是CnH2n-4，1個(gè)雙健和2個(gè)環(huán)，n＝4-20；CnH2n-6，2個(gè)雙健和2個(gè)環(huán)，n＝6-20；C25H40，二倍半萜烯烴；或C30H48，三萜烯烴。
開環(huán)不飽和醇可以是CnH2nOm,1個(gè)雙健，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-2Om，2個(gè)雙健，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，3個(gè)雙健，n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，4個(gè)雙健，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
單環(huán)不飽和醇可以是CnH2n-2Om，1個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，2個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，3個(gè)雙健和1個(gè)環(huán)，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
二環(huán)不飽和醇可以是CnH2n-4Om，1個(gè)雙健和2個(gè)環(huán)，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，2個(gè)雙健和2個(gè)環(huán)，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
基于藥物制劑的總重量，烯烴可以為約0.001％-30％，優(yōu)選為約0.1％-5.0％，更優(yōu)選為約0.5-3.0％。
本發(fā)明藥物制劑的含氧氧化劑(氧化不飽和烴)可以是單態(tài)氧、三重態(tài)的氧、超氧負(fù)離子、臭氧、高碘酸、羥基、過氧化氫、過氧化烴、過氧化氨基酰、過氧化苯甲酰、過渡元素(如鉬)結(jié)合氧(如MoO5)。
將“活化的氧”與完整的類異戊二烯醇(如香葉醇)相結(jié)合的優(yōu)選方法是通過臭氧化作用，條件為溫度0-20℃、黑暗中、不含水或極性溶劑。然后，黑暗條件下將香葉醇“臭氧化物”溶解并穩(wěn)定于100％DMSO中，來防止產(chǎn)物過早分解。雖然不想受任何理論束縛，但相信香葉醇臭氧化的副產(chǎn)物過氧化四環(huán)氧乙烷二聚體(不是一種臭氧化物)在細(xì)胞中超氧負(fù)離子存在時(shí)發(fā)生催化分解。最終釋放的活性治療劑是過氧化氫和乙酸。
藥物制劑還使用了滲透溶劑。穩(wěn)定氧合不飽和烴的滲透溶劑可以是軟化劑、液體、膠束薄膜或吸入劑?？捎玫臐B透溶劑包括水溶液、脂肪、醇、卵磷脂、磷脂、乙醇、丙二醇、甲硫酰甲烷、聚乙烯吡咯烷酮、pH緩沖鹽和二甲基亞砜(″DMSO″)。優(yōu)選的滲透溶劑包括DMSO、聚乙烯吡咯烷酮和pH緩沖鹽。最優(yōu)選的滲透溶劑是DMSO。
基于藥物制劑的總重量，滲透溶劑可以約為50％-99％，優(yōu)選為90％-98％，更優(yōu)選為約95％-98％。
“穩(wěn)定的”過氧化分子及其滲透溶劑從目前受食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)管理的生產(chǎn)中所使用的組分而制得。這些成分是藥物主文件的(DMF)、藥物專論的主題，記載于USP/NF，或者被公認(rèn)為是安全的(GRAS)。
藥物制劑的另一組分是螯合染料。該染料優(yōu)選為含有螯合的二價(jià)或三價(jià)金屬，如鐵、銅、錳錫、鎂或鍶。優(yōu)選的螯合金屬是鐵。發(fā)現(xiàn)螯合染料(如金屬卟啉)在光化激活條件下有對(duì)氧敏感的傾向，如亞鐵卟啉和銅卟啉傾向于結(jié)合有氧系統(tǒng)?？捎玫娜玖习ㄌ烊换蚝铣扇玖稀＿@些染料的例子包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸、氯化高鐵血紅素、卟吩、咕啉、texaphrins、亞甲籃、蘇木精、曙紅、藻紅、黃酮、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、熒光素、酞菁、真黑素和嗜黑色素。優(yōu)選的染料可以是任何天然或合成的卟啉、血卟啉、葉綠酸、玫瑰紅、它們各自的同源物、或者上述物質(zhì)的混合物。最優(yōu)選的染料是天然生成的卟啉，如血卟啉和玫瑰紅。染料可以快速響應(yīng)光子、激光、電離輻射、聲子、電穿孔、磁或等離子脈沖或恒流刺激。
基于藥物制劑或組合物的總重量，染料約為0.1％-30％，優(yōu)選為約0.5％-5％，更優(yōu)選為0.8％-1.5％。
藥物制劑的其他組分為芳香族氧化-還原化合物，如醌。芳香族氧化還原化合物可以是任何取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌。優(yōu)選的芳香族氧化還原化合物包括苯醌、甲基苯醌、萘醌和甲基萘醌。最優(yōu)選的芳香族氧化還原化合物為甲基萘醌。
基于藥物制劑的總重量，芳香族氧化還原化合物可以約為0.01％-20.0％，優(yōu)選的約為0.1％-10％，和更優(yōu)選為約0.1％-0.5％。
藥物制劑優(yōu)選的被能量或電子給體所激活。有用的電子給體包括等離子體、電流、維生素C或抗壞血酸、三氧化二鍺。優(yōu)選的電子給體包括維生素C和三氧化二鍺。最優(yōu)選的電子給體是任何鹽形式的抗壞血酸。
基于藥物制劑的總重量，電子給體約為0.01％-20％，優(yōu)選為1％-10％，更優(yōu)選為1％-5％。
為獲得體內(nèi)生物學(xué)作用，優(yōu)選的，被注入的藥物制劑為不飽和烴經(jīng)臭氧分解而生成的過氧化產(chǎn)物(不是臭氧化物)與生成螯合染料和芳香醌的超氧化物的交聯(lián)物。不飽和烴產(chǎn)物或過氧化二聚體分子應(yīng)該在非水穩(wěn)定溶劑中被穩(wěn)定，并且應(yīng)該能夠穿透類脂膜。
高能活性染料療法的研究者們?cè)缫阎郎扇玖系某趸锖头枷阕逖趸€原化合物優(yōu)選的吸收入被感染和異常的細(xì)胞中，所述細(xì)胞一般還缺乏過氧化氫酶。不想受理論束縛，但過氧化氫酶誘導(dǎo)的過氧化物分解將在靶細(xì)胞中受到抑制，這種抑制的發(fā)生是自然地或者由藥物制劑引起。過氧化二聚體還可以被超氧化物生成染料所激活，引發(fā)對(duì)二聚體的電子供給并導(dǎo)致過氧化氫和乙酸的細(xì)胞內(nèi)釋放。染料的電子激活作用不總是需要光，它的產(chǎn)生更可能是通過小電脈沖，例如由心臟脈沖提供的小電脈沖。然后，受感染的巨噬細(xì)胞中的過氧化反應(yīng)易于破壞細(xì)胞內(nèi)微管的異戊烯化蛋白鍵，易于破壞傳染毒素，或者易于誘導(dǎo)宿主巨噬細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。
藥物制劑是穩(wěn)定成分的組合。這些成分可以優(yōu)選的作為干燥固體成分和液體成分而保存在分開的容器中，然后在使用場所混合。干燥固體成分優(yōu)選的含有螯合染料和芳香族氧化還原化合物。液體成分優(yōu)選的含有過氧化物或含氧活性劑氧化不飽和烴所得到的反應(yīng)產(chǎn)物以及滲透溶劑。給藥途徑優(yōu)選為靜脈注入。重新溶解的產(chǎn)品優(yōu)選的可以生理鹽水濃縮劑靜脈給入。牙髓和腹內(nèi)也是可能的給藥途徑。肌肉內(nèi)注射不是優(yōu)選的方式，因?yàn)樗子诋a(chǎn)生局部刺激。
藥物制劑的體內(nèi)使用能有效減少全身胰島素抵抗、降低血糖反應(yīng)、提高肌肉葡萄糖吸收，表明了它在治療糖尿病和肥胖中的有效性。
實(shí)施例1不飽和烴的臭氧分解烯烴的臭氧分解在溶劑或neat中進(jìn)行。在兩種情況下，反應(yīng)混合物的冷卻在避免反應(yīng)的過氧化產(chǎn)物爆炸性分解中都是關(guān)鍵的。
下述一般程序是液體烯烴臭氧分解的典型程序。
裝有磁力攪拌器的1升燒瓶中裝入烯烴(2摩爾)，該裝置被稱重。燒瓶至于冷卻浴中(冰-水或冰-鹽)。當(dāng)內(nèi)容物冷卻至5℃以下時(shí)，開始攪拌，并將含有臭氧的干燥氧氣(一般含3％臭氧)通過混合物。通過玻璃釉料排出含有臭氧的氧氣是方便的，但這對(duì)于攪拌中的溶液不是必需的。定期中斷氣體流，進(jìn)行反應(yīng)瓶稱重或反應(yīng)混合物取樣，之后繼續(xù)通入氣體流。
當(dāng)反應(yīng)瓶重量有足夠增加時(shí)，或者當(dāng)反應(yīng)混合物的核磁共振(H1NMR)譜顯示烯族質(zhì)子共振強(qiáng)度的減少達(dá)到預(yù)期時(shí)(一般約減少50％)，停止氣體流。
臭氧分解可以如上進(jìn)行，在對(duì)臭氧無反應(yīng)性的溶劑(如飽和烴或氯化烴)中代替烯烴溶液。臭氧分解也可以如上進(jìn)行，使用或不使用溶劑，用烯醇代替烯烴，而對(duì)反應(yīng)沒有實(shí)質(zhì)影響。
之后，反應(yīng)混合物被緩緩倒入冷卻的滲透溶劑中。
實(shí)施例2藥物制劑的制備本發(fā)明優(yōu)選的藥物制劑制備如下(1)將臭氧/純氧氣體混合物120mg/L鼓泡通過二烯醇，3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇(香葉醇)，1升/小時(shí)；(2)反應(yīng)溫度保持在約5℃；(3)每1小時(shí)取出小部分反應(yīng)產(chǎn)物并通過H1NMR檢測過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物的形成；(4)當(dāng)有50％以上的可用不飽和鍵反應(yīng)后，停止反應(yīng)；(5)用二甲基亞砜稀釋產(chǎn)品混合物(1∶10)而形成溶液或分散液；(6)在應(yīng)用于靶生物系統(tǒng)之前，向所述溶液或分散液中加入足量的血卟啉、玫瑰紅和甲基萘醌干燥粉末混合物，在通過鹽水靜脈注入靶生物系統(tǒng)時(shí)，散布在其中的每種組分的濃度為20微摩爾。任選的，可以在使用前將維生素C加入制劑。
實(shí)施例3藥物制劑的舉例兩種優(yōu)選的制劑如下
A.

*通過質(zhì)譜檢測B.

*通過質(zhì)譜檢測實(shí)施例4實(shí)驗(yàn)操作為檢測藥物制劑在減少胰島素抵抗中的有效性，使用3種不同濃度的藥物制劑A來治療肥胖Zucker鼠。
肥胖Zucker鼠(fa/fa)是用來研究胰島素抵抗的完善的動(dòng)物模型(Czech等人，1980；Sherman，et al.，1988；Zucker，et al.，1972)。盡管成年早期的基本葡萄糖在胖的和瘦的Zucker鼠之間是相似的，但是胖鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的高胰島素血癥、葡萄糖耐受不良以及針對(duì)葡萄糖刺激產(chǎn)生的血漿胰島素反應(yīng)的提高(Cortez等人，1991；Zucker等人，1972)。肌肉胰島素抵抗在肥胖鼠中也是顯著的，正如胰島素刺激的肌肉葡萄糖吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的減少所表明的。
通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)來檢測經(jīng)治療的Zucker鼠的葡萄糖耐受和對(duì)葡萄糖刺激的胰島素反應(yīng)。該試驗(yàn)之后，通過后肢灌注技術(shù)來評(píng)價(jià)肌肉胰島素抵抗。注射生理鹽水的3只肥胖Zucker鼠作為對(duì)照。小鼠被自由喂養(yǎng)，市內(nèi)保持12小時(shí)燈光/黑暗循環(huán)，溫度69±1℃。
藥物制劑通過腹膜注射給藥。使用劑量基于藥物制劑中的醌的形式(porpho-quinone)。首次劑量為0.04μg/g體重，在3天內(nèi)連續(xù)注射，在最后一次注射后七天，進(jìn)行OGTT。第二次劑量為0.06μg/g體重，在OGTT之后6天進(jìn)行注射，注射三天后進(jìn)行第二次口服胰島素耐量試驗(yàn)。最后一次經(jīng)過測試的劑量為0.04μg/g體重，在第二次OGTT之后13天注射。藥物制劑的體積保持在大約200μL，通過生理鹽水稀釋。3次OGTT和后肢灌注在小鼠禁食12小時(shí)后進(jìn)行。
OGTT包括為小鼠灌注500mg葡萄糖/kg體重。葡萄糖在蒸餾水中稀釋并調(diào)整濃度，以使灌注體積在500μL到900μL之間。在OGTT過程中，從鼠的尾部靜脈取樣0.5mL血液。抽血時(shí)間為葡萄糖灌注之前以及在灌注之后15、45、90和120分鐘。兩滴血液立即用來檢測血糖，使用血糖測試儀(One Touch.RTM.Basic，Lifescan，Inc.，Milpitas，Calif.)。血糖測試儀在應(yīng)用于本研究之前，通過血糖測試儀和YSI23A血糖分析儀(Yellow Springs Instruments，YellowSprings，Ohio)所獲得數(shù)據(jù)之間的比較而驗(yàn)證了血糖測試儀的效度和信度。根據(jù)生產(chǎn)商提供的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)血糖測試儀進(jìn)行校準(zhǔn)。血糖一經(jīng)檢測，0.5mL血液即被轉(zhuǎn)入含有EDTA(24mg/mL，pH7.4)的試管中。離心血液，使用放射免疫分析試劑盒(Linco，St.Louis，Mo.)來分析血漿中的胰島素。
用于后肢灌注的外科技術(shù)與前述方案相符合(Ivy等人，1986；Sherman等人，1988)。腹主動(dòng)脈和腔靜脈分支的主要血管都被結(jié)扎，除了髂動(dòng)脈和髂靜脈。肝素(100U)被注入剛好位于膈膜下方的下腔靜脈。注入肝素之后，降主動(dòng)脈和下腔靜脈被插入套管(Ivy等人，1986)。導(dǎo)管與非循環(huán)的后肢灌注裝置相連，所述裝置提供37℃、連續(xù)通氣(95％O25％CO2)的灌注流(6.0mL/min)。兩個(gè)后肢在平衡期(5分鐘)被灌注，然后將左髂動(dòng)脈結(jié)扎，以使灌注液只流經(jīng)右后肢。在平衡期之后，有一個(gè)25分鐘的跟蹤期來檢測葡萄糖吸收。灌注液包括含有6％牛血清白蛋白(BSA)和0.2mM丙酮酸鹽的Krebs-Henseleit緩沖液(″KHB″，pH7.4)。在跟蹤期內(nèi)，灌注液含有6mM葡萄糖、[1，2-3H]2-脫氧葡萄糖(0.05μCi/mL；ICNBiochemicals，Costa Mesa，Calif.)和0.2mU/mL胰島素(Humulin.RTM.R-100，Eli Lilly，Indianapo1is，Ind.)。在灌注期之后，立即使用35mL KHB導(dǎo)洗后肢，切下右腓腸肌的紅白部分和比目魚肌用Wollenberg tongs冷凍，液氮中冷卻并冷凍保藏(-80℃)，待進(jìn)一步分析。
后肢葡萄糖吸收的測定是通過動(dòng)脈-靜脈葡萄糖差額乘以灌注液流速，再除以被灌注的肌肉重量(μg/(g*h))。為測定個(gè)體肌肉中2-脫氧葡萄糖的吸收，60-100mg肌肉溶解于1mL 1N KOH中，65℃保溫15分鐘，攪拌，然后再65℃保溫5分鐘。上述水解樣品中加入等體積1N HCl，混合，取小份中和后的樣品計(jì)算[3H]DPM(BeckmanLS 6000SC，F(xiàn)ullerton，Calif.)。根據(jù)原始灌注液的特異活性來計(jì)算肌肉對(duì)2-脫氧葡萄糖的吸收。
實(shí)施例5體重和食物消耗每日記錄鼠的體重，在給入最高藥物劑量后測定小鼠的食物消耗，持續(xù)3天。
試驗(yàn)開始時(shí)，治療鼠體重平均為267.7g，對(duì)照鼠體重平均為266.7g。在研究結(jié)束時(shí)，治療鼠體重為534.3g，對(duì)照鼠體重為557.7g。因此，使用藥物制劑治療的鼠對(duì)照鼠的體重增加緩慢。圖1顯示了在第3次注射藥物制劑后，治療鼠和對(duì)照鼠的平均體重。
成年肥胖Zucker鼠一般每天吃大約25g的食物。對(duì)照鼠的食物消耗未受影響，它們每天消耗21-25g食物。但是，在最后一次藥物制劑治療后的3天內(nèi)，每天的食物消耗為12g-19g。因此，經(jīng)藥物制劑治療的鼠還表現(xiàn)出食欲抑制。治療鼠在注射后每天的食物消耗都在增加，表明上述食欲抑制作用不是持久的。
實(shí)施例6口服耐量試驗(yàn)3次OGTT在鼠禁食12小時(shí)后進(jìn)行。
圖2顯示了治療鼠和對(duì)照鼠在第一次OGTT中的血糖水平。在第1次OGTT過程中，治療鼠和對(duì)照鼠的空腹血糖濃度相似。灌注葡萄糖之后，對(duì)照鼠中血糖濃度的增加比治療鼠中血糖濃度的增加更高。最短在葡萄糖灌注后45分鐘內(nèi)，這種增加是明顯的。在禁食過夜后，治療鼠和小鼠的血漿胰島素水平相似。在葡萄糖灌注后，兩組鼠的血漿胰島素立即顯著增加。但是，治療鼠中的胰島素反應(yīng)回復(fù)到基線水平，而對(duì)照鼠中胰島素反應(yīng)保持增高的狀態(tài)。因此，盡管在治療鼠中有較低的血糖反應(yīng)，它們的血漿胰島素水平在第一次OGTT過程中都是較低的，這表明胰島素敏感度的增加。
圖3顯示了治療鼠和對(duì)照鼠在第2次OGTT中的血糖水平。在第2次OGTT過程中，兩組鼠的空腹血糖濃度相似。灌注葡萄糖之后，對(duì)照鼠中血糖濃度的增加比治療鼠中血糖濃度的增加更高。而且，在OGTT后最初的45分鐘內(nèi)，治療鼠的血糖反應(yīng)較低。盡管治療鼠的空腹血漿胰島素濃度比對(duì)照鼠稍微高一些，但是治療鼠在葡萄糖灌注后胰島素的升高較低，并且在2小時(shí)的OGTT過程中保持較低水平。治療鼠在OGTT中沒有比第一次治療產(chǎn)生的效果有顯著提高。
圖4顯示了治療鼠和對(duì)照鼠在第3次OGTT中的血糖水平。在第3次OGTT過程中，對(duì)照鼠的空腹血糖濃度升高，而治療鼠的空腹血糖濃度與之前測定結(jié)果相似。葡萄糖灌注之后，治療鼠的葡萄糖反應(yīng)再次較低，但只是在葡萄糖灌注后45分鐘的時(shí)候。兩組鼠的空腹血漿胰島素水平相似。但是，治療鼠的胰島素反應(yīng)比對(duì)照鼠高。
因此，結(jié)果表明，使用劑量為0.04μg/g體重的藥物制劑治療3天，降低了對(duì)口服葡萄糖刺激的血糖反應(yīng)。劑量升高50％或10倍沒有表現(xiàn)出具有附加效果。盡管藥物制劑治療組中胰島素反應(yīng)較低，依然發(fā)生了血糖反應(yīng)的下降。這表明肥胖Zucker鼠的全身胰島素抵抗得到了改善。數(shù)據(jù)還表明極高濃度的藥物制劑沒有毒性。
實(shí)施例7后肢灌注和肌肉葡萄糖吸收?qǐng)D5和表7-1顯示了治療鼠和對(duì)照鼠的葡萄糖吸收，通過后肢灌注技術(shù)測定。胰島素刺激的葡萄糖吸收在治療鼠中比對(duì)照鼠中高44％。對(duì)2-脫氧葡萄糖吸收的評(píng)價(jià)表明，鼠的快速顫搐型紅白肌具有更高的胰島素敏感性。兩組鼠的比目魚肌中的2-脫氧葡萄糖吸收沒有表現(xiàn)出差別。
表7-1

參考文獻(xiàn)下述美國專利文獻(xiàn)和出版物以引用方式并入本文。
美國專利美國專利號(hào)4,451,480(DeVillez)美國專利號(hào)4,591,602(DeVillez)美國專利號(hào)4,983,637(Herman)美國專利號(hào)5,086,076(Herman)美國專利號(hào)5,126,376(Herman)美國專利號(hào)5,190,977(Herman)美國專利號(hào)5,190,979(Herman)美國專利號(hào)5,260,342(Herman)美國專利號(hào)5,270,344(Herman)美國專利號(hào)5,364,879(Herman)其他出版物Cortez，M.，C.Torgan，J.J.Brozinick，and J.Ivy.Insulinresistance of obese Zucker rats exercise trained at twodifferent intensities.Am.J.Physiol 261E613-619，1991。
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權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病患者的方法，包括為所述患者給入有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包括使用含氧氧化劑氧化薄荷醇或烯烴所得到的過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述烯烴包括α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、芳樟醇、葉綠醇、香葉醇、紫蘇醇、薄荷醇、尨牛兒基尨牛兒醇或法尼醇，其中所述過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物占所述藥物制劑總重量的0.001-30％；滲透溶劑，包括二甲基亞砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇或甲硫酰甲烷，占所述藥物制劑總重量的50-99％；含有螯合二價(jià)或三價(jià)金屬的染料，所述染料包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸、氯化高鐵血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲籃、蘇木精、曙紅、藻紅、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、熒光素、酞菁、真黑素或嗜黑色素，占所述藥物制劑總重量的0.1-30％；和芳香族氧化還原化合物，包括取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌，占所述藥物制劑總重量的0.01-20％。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烯烴是液體形式、在溶液中或者在分散液中。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烯烴包含在非揮發(fā)油、酯、脂肪酸或醚中。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含氧氧化劑包括單態(tài)氧、三重態(tài)的氧、超氧負(fù)離子、高碘酸、羥基、過氧化氫、過氧化烴、過氧化氨基酰、過氧化苯甲酰、與過渡元素結(jié)合的氧。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含氧氧化劑包括臭氧。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述滲透溶劑是液體、膠束薄膜、軟化劑或吸入劑。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述滲透溶劑是二甲基亞砜。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述染料包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸或它們的混合物。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述金屬包括鐵。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述金屬包括銅、錳、錫、鎂或鍶。
11.權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括電子給體。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述電子給體包括抗壞血酸或其藥用鹽。
13.一種治療糖尿病患者的方法，包括為所述患者給入有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包括使用臭氧和氧氣的混合物氧化香葉醇所得到的過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；二甲基亞楓；含有螯合二價(jià)或三價(jià)金屬的染料，其中所述染料含有血卟啉和玫瑰紅的混合物或者血卟啉和葉綠酸的混合物；和甲萘醌。
14.一種治療肥胖癥患者的方法，包括為所述患者給入有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包括使用含氧氧化劑氧化薄荷醇或烯烴所得到的過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述烯烴包括α-萜品醇、香茅醇、橙花醇、芳樟醇、葉綠醇、香葉醇、紫蘇醇、薄荷醇、尨牛兒基尨牛兒醇或法尼醇，其中所述過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物占所述藥物制劑總重量的0.001-30％；滲透溶劑，包括二甲基亞砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇或甲硫酰甲烷，占所述藥物制劑總重量的50-99％；含有螯合二價(jià)或三價(jià)金屬的染料，所述染料包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸、氯化高鐵血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲籃、蘇木精、曙紅、藻紅、核黃素、蒽染料、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅、熒光素、酞菁、真黑素或嗜黑色素，占所述藥物制劑總重量的0.1-30％；和芳香族氧化還原化合物，包括取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌，占所述藥物制劑總重量的0.01-20％。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述烯烴是液體形式、在溶液中或者在分散液中。
16.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述烯烴包含在非揮發(fā)油、酯、脂肪酸或醚中。
17.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述含氧氧化劑包括單態(tài)氧、三重態(tài)的氧、超氧負(fù)離子、高碘酸、羥基、過氧化氫、過氧化烴、過氧化氨基酰、過氧化苯甲酰、與過渡元素結(jié)合的氧。
18.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述含氧氧化劑包括臭氧。
19.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述滲透溶劑是液體、膠束薄膜、軟化劑或吸入劑。
20.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述滲透溶劑是二甲基亞砜。
21.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述染料包括卟啉、玫瑰紅或它們的混合物。
22.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述金屬包括鐵。
23.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述金屬包括銅、錳、錫、鎂或鍶。
24.權(quán)利要求14所述的方法，進(jìn)一步包括電子給體。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述電子給體包括抗壞血酸或其藥用鹽。
26.一種治療肥胖癥患者的方法，包括為所述患者給入有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包括使用臭氧和氧氣的混合物氧化香葉醇所得到的過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物；二甲基亞楓；含有螯合二價(jià)或三價(jià)金屬的染料，其中所述染料含有血卟啉和玫瑰紅的混合物或者血卟啉和葉綠酸的混合物；和甲萘醌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物制劑及其應(yīng)用。該藥物制劑含有使用含氧氧化劑，如臭氧，氧化烯烴所得到的過氧化物或反應(yīng)產(chǎn)物，如香葉醇；滲透溶劑，如二甲基亞楓；含有螯合金屬的染料，如血卟啉；和芳香族氧化還原化合物，如苯醌。該藥物制劑用于有效治療糖尿病和肥胖患者。
文檔編號(hào)A61K31/555GK101027087SQ200580022437
公開日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2005年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月6日
發(fā)明者羅伯特·F·霍夫曼 申請(qǐng)人:羅伯特·F·霍夫曼