專利名稱：Mch拮抗劑及它們在治療肥胖癥方面的用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及黑色素集中激素(melanin-concentrating hormone)(MCH)拮抗劑及其于治療飲食疾病，代謝疾病及糖尿病上的用途。
MCH是一種環(huán)形肽，十年前最初發(fā)現(xiàn)于硬骨魚，其調(diào)節(jié)顏色的改變。最近，因MCH可能在哺乳動物飲食行為中扮演調(diào)節(jié)因子的角色，已成為研究主題。如Shimada等在Nature，Vol.396(17 Dec.1998)670-673頁所報告，缺少MCH的小鼠，因飲食減少的關(guān)系，體重較輕并瘦弱。有鑒于它們的發(fā)現(xiàn)，作者曾提出，MCH拮抗劑對治療肥胖可能有效。美國專利5,908,830號揭示使用代謝率增進劑及飲食行為改良劑對糖尿病或肥胖作合并治療，而后者的例子便是MCH拮抗劑。美國專利6,043,246號揭示一種脲衍生物，據(jù)稱可用作神經(jīng)肽Y受體拮抗劑，并可用于治療代謝系統(tǒng)疾病，包括肥胖及糖尿病。已公布的PCT專利申請WO 00/27845號揭示一類化合物，其特征是螺-二氫吲哚類化合物，據(jù)稱是選擇性神經(jīng)肽Y Y5拮抗劑，可用于治療肥胖及其合并癥。未指明特定人的申請中的美國專利申請系列09/950,908號揭示并要求了芳基取代的脲神經(jīng)肽Y Y5拮抗劑及其在治療肥胖，飲食過量及糖尿病上的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及如下通式的化合物 或其醫(yī)藥上可接受的加成鹽及/或水合物，或適當時，其幾何或光學異構(gòu)體或外消旋混合物；
其中Ar1是芳基或雜芳基，Ar2是芳基，雜芳基或芳烷基，或Ar1與Ar2共同形成芴，取代的芴或芴酮基，其條件是Ar3必須是亞芳基；Ar3是亞芳基或雜亞芳基；所述Ar1，Ar2及Ar3基團有0-3個取代基，這些取代基獨立選自-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，鹵素，-CN，-(C1-C6)烷氧基，-CF3，-OCF3，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，-CON(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，-NH2，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NHSO2(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，亞甲二氧基及NO2；X是O，S或N-CN；Y是單鍵或-(C1-C4)亞烷基-；R1是噻唑，芳基或雜芳基；或 或 或 或R1是-N(R5)2，-NHC(O)(C2-C3)亞烷基N(R5)2；-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R5)2；C(O)N(Me)(C2-C3)亞烷基N(R5)2，-C(OH)(C1-C2)亞烷基N(R5)2，-N(Me)(C2-C3)亞烷基N(R5)2，-NH(C2-C3)亞烷基C(O)R5，-N(Me)(C2-C3)亞烷基 N(Me)SO2(R5)或-N(Me)(C2-C3)亞烷基C(O)N(R5)2；R2是H或-(C1-C6)烷基；R3獨立是H，或未取代的或鹵代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基，芳基，-芳烷基或-雜芳烷基；或R4是H，未取代的或鹵代的-(C1-C6)烷基，-NH(C1-C6)烷基，-NH芳基，芳基；或烷氧基或羥基取代的烷基，及R5獨立是H，或未取代的或鹵代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，芳基，-芳烷基，-雜芳烷基，-(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)亞烷基(C1-C6)烷氧基。
本發(fā)明也涉及含本發(fā)明化合物的組合物以及用這些化合物治療代謝失調(diào)，飲食障礙或糖尿病的方法。本發(fā)明化合物可單獨或與其他適宜的治療劑聯(lián)合使用。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及如下通式的化合物 或其醫(yī)藥上可接受的加成鹽及/或水合物，或適當時，其幾何或光學異構(gòu)體或外消旋混合物；其中Ar1是芳基或雜芳基，Ar2是芳基，雜芳基或芳烷基，或Ar1與Ar2共同形成芴，取代的芴或芴酮基，其條件是Ar3必須是亞芳基；Ar3是亞芳基或雜亞芳基；所述Ar1，Ar2及Ar3基團有0-3個取代基，這些取代基獨立選自-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，鹵素，-CN，-(C1-C6)烷氧基，-CF3，-OCF3，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，-CON(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，-NH2，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NHSO2(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，亞甲二氧基及NO2；X是O，S或N-CN；Y是單鍵或-(C1-C4)亞烷基-；R1是噻唑，芳基或雜芳基；或 或 或 或R1是-N(R5)2，-NHC(O)(C2-C3)亞烷基N(R3)2；-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R5)2；C(O)N(Me)(C2-C3)亞烷基N(R5)2，-C(OH)(C1-C2)亞烷基N(R5)2，-N(Me)(C2-C3)亞烷基N(R5)2，-NH(C2-C3)亞烷基C(O)R5，-N(Me)(C2-C3)亞烷基N(Me)SO2(R5)或-N(Me)(C2-C3)亞烷基C(O)N(R5)2；R2是H或-(C1-C6)烷基；R3獨立是H，或未取代的或鹵代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基，芳基，-芳烷基或-雜芳烷基；或R4是H，未取代的或鹵代的-(C1-C6)烷基，-NH(C1-C6)烷基，-NH芳基，芳基；或烷氧基或羥基取代的烷基，及R5獨立是H，或未取代的或鹵代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，芳基，-芳烷基，-雜芳烷基，-(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)亞烷基(C1-C6)烷氧基。
本發(fā)明也涉及含一定量的本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽及醫(yī)藥上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及治療患有MCH引起的疾病的病人的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物，其前藥，或所述化合物或所述前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
此外，本發(fā)明涉及治療肥胖癥的方法，其包括給予需此治療的哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物，其前藥，或所述化合物或所述前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面涉及治療代謝疾病如肥胖及飲食疾病如貪食癥及厭食癥的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面涉及治療高血脂癥的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面涉及治療蜂窩組織(cellulite)及脂肪累積的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
除了本發(fā)明化合物對MCH亞型的“直接”作用外，另一些疾病及癥狀也會因體重減輕受益，如胰島素抗性，葡萄糖耐受性受損，II型糖尿病，高血壓，高血脂，心血管疾病，膽結(jié)石，某些癌癥，及睡眠性呼吸暫停。
本發(fā)明也涉及治療肥胖癥的醫(yī)藥組合物，其含有肥胖治療量的本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
除了包括本發(fā)明化合物的單一治療外，本發(fā)明另一方面也包括治療有效量的本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽及治療有效量的一或多種抗肥胖/食欲抑制劑如，例如，β3激動劑，擬甲狀腺劑，或NPY拮抗劑的聯(lián)合療法(如，例如，二聯(lián)療法，三聯(lián)療法等)。
本發(fā)明又一方面是治療肥胖的方法，其包括對需此治療的哺乳動物(此術(shù)語包括人)給予a.治療有效量的第一種化合物，該第一種化合物為本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽；及b.治療有效量的第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖/食欲抑制劑如，例如，β3激動劑，擬甲狀腺劑，或NPY拮抗劑，其中第一種及第二種化合物的量對要治療的肥胖產(chǎn)生所需治療效果。
本發(fā)明也涉及醫(yī)藥組合物，其包括有效治療量的第一種化合物，該第一種化合物為本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽；及治療有效量的第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖/食欲抑制劑如，例如，β3激動劑，擬甲狀腺劑，或NPY拮抗劑；及/或任選的醫(yī)藥上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明又一方面涉及藥盒，其包括a.治療有效量的第一種化合物，該第一種化合物為本發(fā)明化合物，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽；及醫(yī)藥上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑，構(gòu)成第一種單位劑量形式；b.治療有效量的第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖/食欲抑制劑如，例如，β3激動劑，擬甲狀腺劑，或NPY拮抗劑；及醫(yī)藥上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑，構(gòu)成第二種單位劑量形式；及c.裝含所述第一種單位劑量形式及第二種單位劑量形式的工具，其中第一種及第二種化合物的量對要治療的肥胖產(chǎn)生所需治療效果。
在上述聯(lián)用方法，合劑組合物及合劑藥盒內(nèi)的較佳抗肥胖及/或食欲抑制劑的說明性非限制性實例包括苯基丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，苯丁胺，縮膽囊素-A(后稱CCK-A)激動劑，單胺再吸收抑制劑(如，例如，西布茶明)，擬交感神經(jīng)劑，5-羥色胺能劑(如，例如，右旋氟苯丙胺或氟苯丙胺)，多巴胺激動劑(如，例如，溴隱亭)，黑色素細胞剌激激素受體激動劑或模擬物，黑色素細胞剌激激素類似物，大麻素受體拮抗劑，黑色素集中激素拮抗劑，OB蛋白質(zhì)(后稱“l(fā)eptin”)，leptin類似物，leptin受體激動劑，galanin拮抗劑或胃腸脂肪酶抑制劑或減少劑(decreaser)(如orlistat)。其他食欲抑制劑包括蛙皮素激動劑，脫氫表雄酮或其類似物，糖皮質(zhì)激素受體激動劑及拮抗劑，食欲素(orexin)受體拮抗劑，尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑，類高血糖素肽-1受體，如，例如，Exendin及睫毛親神經(jīng)因子如，例如，Axokine。
本發(fā)明另一方面是治療糖尿病的方法，其包括給予哺乳動物a.治療有效量的第一種化合物，該第一種化合物為式I化合物(或式II化合物或式III化合物)，其前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽；及b.治療有效量的第二種化合物，該第二種化合物為醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服的可生物利用的胰島素制劑)，胰島素類似物，二甲雙胍，阿卡波斯，PPAR-γ配位體如troglitazone，rosaglitazone，pioglitazone或GW-1929，磺?；?，格列吡嗪，優(yōu)降糖，或氯磺丙脲，其中第一種及第二種化合物的量對要治療的糖尿病產(chǎn)生治療效果。
除非另有說明，下述各定義用于整個本說明及權(quán)利要求書。這些定義適用于其單獨使用時或與其他詞合并使用時。所以，“烷基”的定義使用于“烷基”及“烷氧基”的“烷基”部分，以此類推。
“烷基”代表直鏈或支鏈的飽和烴鏈，具有有所示數(shù)目的碳原子。其中碳原子數(shù)目并不特定，一般是1至6個碳。
“鹵素”代表氟，氯，溴或碘。
“芳基”是指單芳香環(huán)或稠合的或不稠合的雙環(huán)系統(tǒng)，其具有一或二個芳香環(huán)，包括，但不限于，苯基，萘基，四氫萘基，2，3-二氫化茚基，等。芳基可以是未取代的或以一、二或三個取代基取代的，這些取代基獨立選自低級烷基，鹵素，氰基，硝基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，羧基，羧酰胺，硫氫基，氫硫基，氨基，烷基氨基，及二烷基氨基。
“雜芳基”一詞及“-雜芳烷基”中的雜芳基部分獨立意指5-至10-員的單、雙或稠合的環(huán)系統(tǒng)，有至少一個雜芳基環(huán)，其上有1至3個雜原子獨立選自-O-，-S-，-N-及-N＝。個別的雜芳基環(huán)可以是未取代的或以一、二或三個取代基取代的，這些取代基獨立選自低級烷基，鹵素，氰基，硝基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，羧基，羧酰胺，硫氫基，氫硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基。
在結(jié)構(gòu)式中可變的基團出現(xiàn)一次以上時，例如R3或R5，出現(xiàn)一次以上的可變基團的確定可獨立選自該可變基團的已有的定義。
N-氧化物可于R取代基的叔氮上或于雜芳基環(huán)取代基的＝N上形成，也包括在本發(fā)明化合物內(nèi)。
此處所用的“組合物”一詞意為含有特定量的特定成分產(chǎn)物，以及任何直接或間接由特定量的特定成分所組成的產(chǎn)物。
此外，本領域技術(shù)人員都知道，前述雜芳基可以一種以上的互變異構(gòu)體形式存在。所有這些互變異構(gòu)體都包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。
含有至少一個不對稱碳原子的本發(fā)明化合物，所有異構(gòu)體，包括非對映立體異構(gòu)體，對映體及旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，都是本發(fā)明的一部分。這些個別的對映體一般是根據(jù)光學旋轉(zhuǎn)以(+)及(-)，(L)及(D)，(l)及(d)或其組合符號表示。這些異構(gòu)體也可根據(jù)其絕對空間構(gòu)形以(R)及(S)表示，這些符號分別代表左及右。
個別異構(gòu)體可用慣用解析方法制備，例如用適宜的光學活性酸處理，分離非對映立體異構(gòu)體，然后收取所需異構(gòu)體。此外，個別光學異構(gòu)體可以不對稱合成制備。
本發(fā)明化合物可以非溶劑化物及溶劑化物形式存在，包括其水合物形式。一般而言，以醫(yī)藥上可接受的溶劑如水，乙醇等所形成的溶劑化物，就本發(fā)明目的而言，相當于非溶劑化物的形式。
本發(fā)明化合物，盡管它們本身是有效的，但可配制成其醫(yī)藥上可接受的加成鹽的形式以求穩(wěn)定，方便結(jié)晶，增進溶解度及其他所需的醫(yī)藥性質(zhì)，并以此形式給予。
本發(fā)明化合物可與有機及無機酸生成醫(yī)藥上可接受的鹽?！搬t(yī)藥上可接受的鹽”一詞包括所有可以接受的鹽。酸加成鹽的例是鹽酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，甲酸鹽，醋酸鹽，三氟醋酸鹽，丙酸鹽，檸檬酸鹽，丙二酸鹽，水楊酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，丁二酸鹽，抗壞血酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，及其他本領域技術(shù)人員所知的無機酸及羧酸鹽。視化合物的特定官能度而定，本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽包括由陽離子所成的鹽，如鈉，鉀，鋁，鈣，鋰，鎂，鋅所成的鹽，及由堿如氨，乙基二胺，N-甲基-谷胺酸，賴胺酸，精胺酸，鳥胺酸，膽堿，N，N-二芐基乙基二胺，氯普魯卡因，二乙醇胺，普魯卡因，N-芐基苯基乙胺，二乙基胺，哌嗪，三(羥基甲基)氨基甲烷，及氫氧化四甲基銨所成的鹽。這些鹽可以標準方法制備，如以游離酸與適宜的有機或無機堿反應，或以游離堿與適宜的有機或無機酸反應。
此外，如有酸(-COOH)或醇基存在時，也可用醫(yī)藥上可接受的酯，如甲基酯，乙基酯，丁基酯，醋酸酯，馬來酸酯，新戊?；趸谆ィ鹊?，及其他本領域已知的酯，以改進溶解度或水解性質(zhì)以用于持續(xù)釋出或前藥制劑。
在本發(fā)明較佳的一組化合物中，Ar1及Ar2獨立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亞芳基，R1是 其中R3是-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基甲基，(C1-C6)烷氧基-或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)亞烷基，R2是H，X是O；及Y是單鍵或-(C1-C2)亞烷基。
在本發(fā)明另一組較佳的化合物中，Ar1及Ar2獨立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亞芳基，R1是-N(R5)2或-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R5)2，其中每一R5獨立是H，-(C1-C6)烷基，-芳基(C1-C6)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，鹵素取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，X是O；及Y是-(C2-C3)亞烷基。
在本發(fā)明又一組較佳的化合物中，Ar1及Ar2獨立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亞芳基，R1是下列基團之一 或 X是O；及Y是-(C2-C3)亞烷基。
在上述各優(yōu)選組中，特佳的化合物是這樣的化合物，其中Ar1是3-取代的苯基，最佳是這樣的，其中3-取代是-CN，-OCF3或氯，或Ar1是吡啶基，Ar2是鹵素取代的或CF3-取代的苯基或吡啶基，而R3，R4及R5的任一個，如有時，是甲基，乙基，丙基，-CH2CH2CF3，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基，或3-甲氧基乙基。
本發(fā)明較佳化合物包括下表所列化合物 本發(fā)明化合物可以本領域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知方法及如下反應所示方法及下述制備及實例所示方法制備。
制備以方案1a及方案1b所示的方法1制備1a型的聯(lián)芳基脲。
方法1方案1a 方案1b 以相應于基團R1的醛或酮(如n-BOC哌啶酮，m＝1)使溴苯胺進行還原烷基化生成胺3(方案1a)。以胺3與芳基硼酸作Suzuki偶合，制得聯(lián)芳基胺4。用三氟醋酸使聯(lián)芳基胺4的BOC去保護(方案1b)，所得的胺與酮或醛在還原烷基化條件下反應引入R3基團。所得的胺用異氰酸酯Ar2NCO處理，即得聯(lián)芳基脲1a。
或者是，方案1a的步驟順序也可倒轉(zhuǎn)，這樣還原烷基化步驟在Suzuki偶合之后進行。方案1b的步驟順序也可倒轉(zhuǎn)，這樣脲的生成在以TFA去保護之前進行。聯(lián)芳基開鏈脲的制備以方法2至6制備1b型聯(lián)芳基脲。
方法2 以4-溴苯胺在有堿如Na2CO3的存在下將k是1或2的溴化物5烷基化，生成二胺6。以BOC2O使伯胺作選擇性保護，再以芳基硼酸作Suzuki偶合制得聯(lián)芳基胺7。以聯(lián)芳基胺7用異氰酸酯Ar2NCO處理，生成脲官能度。以TFA使BOC去保護得化合物1b，其R1是-NH2。在標準條件下用R1H進行還原烷基化，生成R1H聯(lián)芳基脲1b，其中R1可為-NHR5或-N(R5)2，其中R5是-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基。
方法3 以4-溴苯胺與芳基硼酸作Suzuki偶合，得聯(lián)芳基胺9。以9與氯醛10在標準條件下行還原烷基化，得氯化物11，其中k是1或2。將氯化物11用適宜的胺作親核取代，再用異氰酸酯Ar2NCO處理，得所需脲1b，其中R1是-N(R5)2，其中R5的定義如前述，或者N(R5)2生成如R1所定義的環(huán)形胺。
脲1b，其中R1含BOC保護基，可進一步使用TFA使BOC去保護，再作烷基化，還原烷基化，?；?，磺酰化，氨基甲酸酯生成，脲生成或磺酰胺生成，以生成前述的R1基團。
R1含縮酮基團的脲1b可進一步以HCl水解生成酮，再加Grignard試劑生成肟或還原成醇，以生成前述其他的R1基團。
方法4 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得聯(lián)芳基胺9。將3-氯-碘丙烷作親核取代制得氯化合物11。用適宜的胺將氯化物11作親核取代，再用異氰酸酯Ar2NCO處理，制得所需脲1b，其中k＝2，R1是前述方法3中定義的-N(R5)2。
方法5 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得聯(lián)芳基胺9。將碘進行還原烷基化或親核取代，制得氯化物11。用適宜的胺將氯化物11作親核取代，制得仲胺13。將右手側(cè)烷基氨基團以BOC2O作選擇性保護，得中間體14。用異氰酸酯Ar2NCO處理，再用三氟醋酸進行BOC去保護，得1b，其中k是1或2，R1是方法2中定義的NHR5。
方法6 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得聯(lián)芳基胺9。在標準條件下用2-羥基-四氫呋喃進行還原烷基化，得醇15。用BOC2O使氨基進行保護，得中間體16，再進行溴化，得溴化物17。以適宜的胺使溴化物17作親核取代，得胺18。用三氟醋酸進行BOC去保護，再以異氰酸酯Ar2NCO處理，得1b，其中k是3，R1是方法3中定義的-N(R5)2。
1c型的聯(lián)芳基脲是以方法7制備。
方法7 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得聯(lián)芳基胺9。使溴作親核取代得酯19，其中n是1，2或3。以異氰酸酯Ar2NCO處理，得脲20。用三氟醋酸或NaOH將酯水解，得羧酸21。將此酸與適宜的胺偶合得1c，其中n是1，2或3，R1是方法2中定義的-NHR5或方法3中定義的-N(R5)2。
1d型的聯(lián)芳基脲是以方法8制備。
方法8 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得聯(lián)芳基胺9。在標準條件下用脯氨醛將9作還原烷基化，然后再以異氰酸酯Ar2NCO處理，得脲23。以三氟醋酸作BOC去保護，所得的胺以酮或醛在還原烷基化條件下處理或用烷基溴處理引入R3基團，其中R3的定義如前述。
本發(fā)明化合物展現(xiàn)MCH受體拮抗活性，這種活性與治療飲食疾病，代謝失調(diào)或治療糖尿病的藥理活性有關(guān)。
本發(fā)明化合物在用以證實MCH受體拮抗劑活性的下列測定上表現(xiàn)出藥理活性。這些化合物在醫(yī)藥治療劑量時是無毒的。MCH受體結(jié)合測定以5mM HEPES于4℃裂解細胞15分鐘制備表達MCH受體的CHO細胞膜。將細胞裂解物離心(12.5000×g，15分鐘)，將小丸再懸浮于5mM HEPES內(nèi)。于每一96孔平板(Microlite，Dynex Technologies)內(nèi)，用10毫克麥芽凝集素SPA珠(Amersham)將1毫克細胞膜于10毫升結(jié)合緩沖液(25mM HEPES，10mM MgCl2，10mM NaCl，5mMMnCl2，0.1％ BSA)內(nèi)于4℃培養(yǎng)5分鐘。將膜/珠混合物離心(1500×g，3.5分鐘)，吸出上清液，再將小丸懸浮于10毫升結(jié)合緩沖液內(nèi)。然后重復離心，吸出，再懸浮。然后將膜/珠混合物(100l)加于96孔的含50微升500pM[125I]-MCH(NEN)及50毫升適宜濃度的化合物(4×所需終濃度)的板內(nèi)。在結(jié)合反應中以1μM MCH測定非特異結(jié)合。將結(jié)合反應物室溫培養(yǎng)2小時。然后用TOPCOUNT微量板閃爍計數(shù)器(Packard)分析平板。分析數(shù)據(jù)，用GraphPad Prim測出Ki值。
觀察到本發(fā)明化合物的MCH受體結(jié)合活性(Ki值)為約0.5nM至約100nM。本發(fā)明化合物結(jié)合活性較佳是約0.5nM至約50nM，更佳是約0.5nM至約10nM。
含活性成分的醫(yī)藥組合物可以是適于經(jīng)口給予的形式，例如，片劑，錠劑，糖錠，水性或油性懸浮液，可分散的粉劑或顆粒劑，乳液，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。欲經(jīng)口給予的組合物根據(jù)本專業(yè)已知的制備醫(yī)藥組合物方法制備，此類組合物可含一或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)選自包括甜味劑，矯味劑，著色劑，及防腐劑以增進醫(yī)藥高雅性及口味。片劑可含活性成分及與之混合的無毒的醫(yī)藥上可接受的賦形劑，這些賦形劑是適于片劑的制造的。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；成顆粒及崩解劑，例如，玉米淀粉，或藻酸；結(jié)合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠，及滑潤劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的，或以已知技術(shù)作包衣以延長崩解及于胃腸道內(nèi)延長吸收藉以在長時間內(nèi)持續(xù)發(fā)揮活性。例如，可用時間延遲物料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片劑也可用美國專利4,256,108；4,166,452；及4,265,874號所述技術(shù)制成滲透治療片劑以控制釋出。
供經(jīng)口使用的制劑也可制成硬明膠膠囊，其中活性成分是與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，或制成軟明膠膠囊，其中活性成分是與水或油介質(zhì)，如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含活性物質(zhì)及與其相混合的適用于制備水性懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯酮，黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或濕潤劑可以是天然的磷脂，例如卵磷脂，或是烯化氧與脂肪酸的縮合物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或是環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合物，例如十七亞乙基氧鯨蠟醇，或是環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的縮合物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯?；蚴黔h(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨糖醇單油酸酯此類水性懸浮液也可含一或多種防腐劑，例如，乙基或正-丙基對羥基苯甲酸酯，一或多種著色劑，一或多種矯味劑，及一或多種甜味劑，如蔗糖，糖精或天冬胺?；奖匪峒谆?。
油性懸浮液可藉將活性成分懸浮于植物油，例如，花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或是礦物油如液體石蠟內(nèi)配制。油性懸浮液可含增稠劑，例如，蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇。可加甜味劑如前所述者及矯味劑使此經(jīng)口制劑更合口味。這些組合物可藉加抗氧化劑如抗壞血酸保存。
適于藉加水制備成水性懸浮液的可分散的粉劑及顆粒提供與分散劑或濕潤劑，懸浮劑及一或多種防腐劑相混合的活性成分。適宜的分散劑或濕潤劑，懸浮劑已如上述。也可加其他的賦形劑，如甜味劑，矯味劑及著色劑。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物可以是水包油乳液的形式。其油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或是礦物油如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然的磷脂，例如大豆，卵磷脂，以及衍生自脂肪酸與己醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇單油酸酯，及該偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。乳液也可含甜味劑及矯味劑。
糖漿及酏劑可用甜味劑如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。此類制劑也可含潤藥(demulcent)，防腐劑及甜味劑和著色劑。
這些醫(yī)藥組合物可以是無菌的可注射的水性或含油的懸浮液。此種懸浮液可根據(jù)已知技術(shù)用上述已知的適宜的分散劑或濕潤劑及懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是于無毒的胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑內(nèi)的無菌的可注射的溶液和懸浮液，例如于1，3-丁烷二醇內(nèi)的溶液。可用的可接受的載體及溶劑是水，林格氏液，及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油是習用的溶劑或懸浮介質(zhì)。以此目的而言，任何無剌激性的固定油都可使用，包括合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸，如油酸也可用于注射劑的制備。
本發(fā)明化合物也可以栓劑的形式作直腸給予此藥物。這些組合物可藉混合藥物與適宜的無剌激性的賦形劑制備，此類賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，所以可在直腸內(nèi)熔化釋出藥物。此類物質(zhì)是椰子油及聚乙二醇。
局部使用時是用含本發(fā)明化合物的霜劑，軟膏劑，凝膠劑，溶液或懸浮液等。(作此目的使用時，局部使用包括漱口液及潤喉液。)本發(fā)明化合物可藉適宜的鼻內(nèi)載體作局部使用以供鼻內(nèi)給予，或用本領域技術(shù)人員周知的經(jīng)皮膚形式作經(jīng)皮給予。要作經(jīng)皮給予時，劑量的給予較佳是連續(xù)性的而非間歇式的。本發(fā)明化合物也可以栓劑形式給予，這些栓劑基質(zhì)是椰子油，甘油化明膠，氫化植物油，各種分子量的聚乙二醇與聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
本發(fā)明化合物所用劑量是根據(jù)各種因素選定，包括病人類型，種類，體重，性別及健康狀況；要治療的疾病的嚴重性；給予途徑；病人的腎及肝功能；所用特定化合物。一般醫(yī)生或獸醫(yī)可輕易決定并處方有效量的藥物以預防、治療、停止或逆轉(zhuǎn)疾病的進行。要準確地達到藥物有效而無毒性的效果，需以藥物濃度在病灶處的生物利用率的藥物動力學為基礎。這需考慮到藥物的分布，平衡，及消除。較佳是，可用于本發(fā)明方法的本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物的劑量是0.01至1000毫克/成人/天。最佳是0.1至500毫克/天。作經(jīng)口給予時，組合物較佳是片劑，內(nèi)含0.01至1000毫克活性成分，特別是0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100及500毫克活性成分，視需要治療的病人病情所需劑量而定。此藥物的有效量一般是約0.0002毫克/公斤體重至約50毫克/公斤體重/天。特別的范圍是從約0.001毫克/公斤體重至1毫克/公斤體重/天。
較佳是，本發(fā)明活性成分可每天給予一次，或是將每天的總劑量分成二、三或四次給予。
可與載體混合以制成單一劑形的活性成分的量因要治療的宿主及特定給予方式而變。
但應了解到，特定病人的具體劑量取決于多種因素，包括年齡，體重，健康狀況，性別，飲食，給予時間，給予途徑，排泄速度，聯(lián)用藥物及要治的疾病的嚴重性而異。
下面的實例說明本發(fā)明一些化合物的制備，不能認作是對此處所揭示的本發(fā)明的限制。
實施例1 N-{3′-氰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基}-N-(1-環(huán)戊基-4-哌啶基)-N′-(3，5-二氯苯基)脲于攪拌的4-溴苯胺(10.0克，58.13毫摩爾)及N-BOC-哌啶酮(11.6克，58.13毫摩爾)的溶液中加異丙氧化鈦(20.78毫升，69.72毫摩爾)，于室溫攪拌24小時。然后將反應混合物冷至0℃，滴加在甲醇(30毫升)內(nèi)的氰基硼氫化鈉(10.95克，174.3毫摩爾)。然后將此反應物于0℃攪拌20分鐘，于室溫攪拌5小時。然后將反應混合物用EtOAc∶水(3∶1)稀釋，用硅藻土過濾。所得濾液用鹽水洗，于Na2SO4上乾燥，濃縮，于二氧化硅膠上作色譜分析(用EtOAc/己烷洗)，制得20.9克(49％)胺，為固體。
于攪拌的胺(2.55克，7.18毫摩爾)于30毫升DME∶H2O(4∶1)內(nèi)的溶液中加3-氰基苯基硼酸(2.11克，14.4毫摩爾)，PdCl2(PPh3)2(0.500克，0.718毫摩爾)，Na2CO3(2.28克，21.55毫摩爾)，加熱至80℃ 24小時。然后將反應混合物冷至室溫，倒入NaOH水溶液內(nèi)，用醚萃取。將合并的萃取物乾燥，濃縮，作色譜分析，制得1.46克(54％)聯(lián)芳基胺，為固體。
于攪拌的聯(lián)芳基胺(0.546克，1.45毫摩爾)于二氯甲烷(3毫升)內(nèi)的溶液中加三氟醋酸(2.2毫升)，并于室溫攪拌2小時。然后將反應混合物濃縮，倒于10％ NaOH溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物乾燥，濃縮，制得0.357克(89％)胺。
于攪拌的胺(0.357克，1.28毫摩爾)及環(huán)戊酮(0.15毫升，1.67毫摩爾)于二氯甲烷內(nèi)的溶液中加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.546克，2.57毫摩爾)，醋酸(0.15毫升，2.57毫摩爾)，并于室溫攪拌24小時。此反應混合物用NaOH水溶液終止反應，用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物乾燥，濃縮，并作色譜分析，制得0.376克(85％)胺，為固體。
于攪拌的胺(0.300克，0.869毫摩爾)及三乙基胺(0.600毫升，4.34毫摩爾)于二氯甲烷內(nèi)的溶液中加異氰酸3，5-二氯苯基酯(0.817克，4.34毫摩爾)，并于室溫攪拌24小時。此反應混合物再用二氯甲烷稀釋，用NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，并作色譜分析，制得0.24克(52％)脲，為固體。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.59-7.69(m，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.20(s，1H)，5.99(s.1H)，4.52-4.60(m，1H)，3.07(m，2H)，2.46(m，1H)，2.09(m，2H)，1.89(m，4H)，1.27-1.63(m，9H).
HRMS(M+H+)533.1867實施例2-43以類似實例1所述制備方法，制得下表I所列化合物。
表I 實施例44 N-[3′氰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-N′-(3，5-二氯苯基)-N-[2-(丙基氨基)乙基]脲于4-溴苯胺(16.86克，98.0毫摩爾)于甲苯(40毫升)內(nèi)的溶液中加2-溴乙基胺氫溴化物(10.0克，49.0毫摩爾)，加熱至110℃ 4小時。然后將反應混合物冷至室溫，倒入水(60毫升)及50％ KOH(20毫升)內(nèi)。分離各層，水層用甲苯萃取。然后將合并的有機層乾燥，濃縮，并于硅膠上作色譜分析(用90％ MeOH/二氯甲烷及1％ NH4OH洗脫)，制得8.41克(40％)二胺。
于胺(8.41克，39.11毫摩爾)于二氯甲烷(200毫升)內(nèi)的溶液中加DMAP(5毫克)，再費時45分鐘滴加BOC2O(8.53克，39.11毫摩爾，于二氯甲烷內(nèi))，于室溫攪拌1小時。然后將反應混合物倒入10％ NaOH內(nèi)，用二氯甲烷萃取乾燥，濃縮，得12.44克(100％)單BOC保護的胺，為固體。
于攪拌的胺(5.36克，17.01毫摩爾)于40毫升DME∶H2O(4∶1)內(nèi)的溶液中加3-氰基苯基硼酸(5.00克，34.03毫摩爾)，PdCl2(PPh3)2(1.19克，1.70毫摩爾)，Na2CO3(5.41克，51.05毫摩爾)，加熱至80℃ 24小時。然后將反應混合物冷卻到室溫，倒入NaOH水溶液內(nèi)，用乙醚萃取。然后將合并的萃取物乾燥，濃縮，并作色譜分析，得1.1克(19％)聯(lián)芳基胺，為固體。
于攪拌的胺(0.300克，0.890毫摩爾)及三乙胺(0.620毫升，4.45毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)內(nèi)的溶液中加異氰酸3，5-二氯苯基酯(0.837克，4.45毫摩爾)，并于室溫攪拌24小時。然后將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，并作色譜分析，得0.49克(100％)脲，為油體。于攪拌的聯(lián)芳基胺(0.490克，0.89毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)內(nèi)的溶液中加三氟醋酸(1.3毫升)，于室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮，倒入10％ NaOH內(nèi)，用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物乾燥，濃縮，得0.35克(92％)胺。
于攪拌的胺(0.075克，0.23毫摩爾)及丙醛(0.016毫升，0.23毫摩爾)于二氯甲烷(2毫升)內(nèi)的溶液中加三乙酰基硼氫化鈉(0.054克，0.254毫摩爾)，醋酸(0.015毫升，0.254毫摩爾)，于室溫攪拌24小時。此反應混合物用NaOH水溶液停止反應，用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物乾燥，濃縮，作色譜分析，得0.026克(25％)胺，為固體。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.54-7.68(m，4H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(m，2H)，6.96(m，1H)，3.88(t，J＝5.4Hz，2H)，2.92(t，J＝5.7Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.63(m，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
HRMS(M+H+)467.1400實施例45-73以類似實施例44所述制備方法，制得下表II所列化合物。表II 實施例74 N-[3′-氰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-N-(3，5-二氯苯基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]脲于攪拌的4-溴苯胺(10.0克，58.1毫摩爾)于500毫升DME∶H2O(4∶1)內(nèi)的溶液中加3-氰基苯基硼酸(13.3克，91.2毫摩爾)，PdCl2dppf(4.72克，5.86毫摩爾)，2N Na2CO3(100毫升)，并加熱至100℃ 5小時。然后將反應混合物冷至室溫，倒入NaOH水溶液內(nèi)，用EtOAc萃取。將合并的萃取物乾燥，濃縮，作色譜分析，制得7.4克(66％)聯(lián)芳基胺，為固體。
于攪拌的聯(lián)芳基胺(4.49克，23.14毫摩爾)及氯乙醛(2.18克，27.77毫摩爾)于4毫升MeOH內(nèi)的1∶16M HCl∶MeOH(60毫升)內(nèi)的溶液中加氰基硼氫化鈉(1.63克，25.92毫摩爾)。然后將此反應混合物于室溫攪拌5天，濃縮，用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3洗，乾燥，濃縮，作色譜分析，制得4.19克(67％)氯化物，為固體。
于攪拌的氯化物(0.350克，1.28毫摩爾)于丙腈(10毫升)內(nèi)的溶液中加哌啶(0.546毫升，6.43毫摩爾)，Nal(0.19克，1.28毫摩爾)，Na2CO3(0.203克，1.92毫摩爾)，加熱至80℃ 12小時。然后將反應混合物冷至室溫，用EtOAc及水稀釋。分離各層，將有機層乾燥，濃縮，作色譜分析，制得0.32克(78％)，為油體。
于攪拌的胺(0.04克，0.124毫摩爾)及三乙胺(0.038毫升，0.372毫摩爾)于二氯甲烷(2毫升)內(nèi)的溶液中加異氰酸3，5-二氯苯基酯(0.069克，0.372毫摩爾)，于室溫攪拌24小時。此反應混合物用二氯甲烷稀釋，用NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，作色譜分析，制得0.048克(63％)脲，為油體。
實施例75-200以類似實施例74所述制備方法，制得下表III所列化合物。表III 下述實例說明用方法4制備化合物實施例201 于攪拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩爾)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)內(nèi)的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩爾)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩爾)及Na2CO3(35克，330毫摩爾)。用N2將混合物脫氣，然后加熱至100℃ 24小時。將反應混合物濃縮，然后用EtOAc稀釋，用水洗，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得4.78克(45％)聯(lián)芳基苯胺。
于攪拌的聯(lián)芳基苯胺(2.37克，12.2毫摩爾)及1-氯-3-碘丙烷(1.45毫升，13.4毫摩爾)于DMF(20毫升)內(nèi)的溶液中加K2CO3(3.38克，24.4毫摩爾)。此反應混合物于室溫攪拌3天，濃縮，用二氯甲烷稀釋，用NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，并作色譜分析，得0.94克(29％)氯化物。
于氯化物(0.48克，1.77毫摩爾)于乙腈(3毫升)內(nèi)的溶液中加(3R)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷(0.68克，5.31毫摩爾)，Nal(0.26克，1.77毫摩爾)及Na2CO3(0.28克，2.65毫摩爾)，加熱至90℃ 24小時。將反應混合物冷至室溫，用EtOAc稀釋，用水、NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，并作色譜分析，得0.64克(100％)胺，為固體。
于攪拌的胺(0.100克，0.276毫摩爾)及三乙胺(0.077毫升，0.552毫摩爾)于二氯甲烷(1毫升)內(nèi)的溶液中加異氰酸3，5-二氯苯基酯(0.104克，0.552毫摩爾)，并于室溫攪拌24小時。然后將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水、NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，并作色譜分析，得0.084克(55％)脲。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.82(m，2H)，7.68-7.56(m，4H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(s，2H)，6.98(s，1H)，6.15(d，J＝8.3Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.97-3.47(m，3H)，2.93(m，1H)，2.65-2.54(m，4H)，2.33-2.27(m，2H)，1.95(s，3H)，1.95-1.79(m，2H)HRMS(M+H+)550.1795實施例202-208以類似實施例201所述方法，制得下表IV所列化合物表IV 下述實例說明用方法5制備化合物。
實施例209 于攪拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩爾)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)內(nèi)的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩爾)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩爾)及Na2CO3(35克，330毫摩爾)。用N2將混合物脫氣，然后加熱至100℃ 24小時。將反應混合物濃縮，然后用EtOAc稀釋，用水洗，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得4.78克(45％)聯(lián)芳基苯胺。
于攪拌的聯(lián)芳基苯胺(4.49克，23.14毫摩爾)及氯乙醛(2.18克，27.77毫摩爾)于MeOH(60毫升)內(nèi)的4毫升1∶1的6M HCl∶MeOH的溶液中加氰基硼氫化鈉(1.63克，25.92毫摩爾)。此反應混合物于室溫攪拌5天，濃縮，用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3洗，乾燥，濃縮，并作色譜分析，得4.19克(67％)氯化物，為固體。
于氯化物(1.39克，5.35毫摩爾)于2M甲胺的THF溶液(50ml)內(nèi)加Nal(0.80克，5.35毫摩爾)及Na2CO3(1.13克，10.7毫摩爾)，加熱至90℃ 12小時。將反應混合物冷至室溫，濾除固體，將濾液濃縮。作色譜分析，得1.34克(100％)胺，為固體。
于攪拌的胺(1.34克，5.35毫摩爾)于EtOAc(100毫升)內(nèi)的溶液中加10％ NaOH水溶液(100毫升)及二-碳酸二叔丁酯，于室溫攪拌3小時。分離各層，將有機層于Na2SO4上乾燥，濃縮，得1.76克(94％)BOC保護的胺。
于攪拌的胺(0.087克，0.248毫摩爾)及三乙胺(0.069毫升，0.496毫摩爾)于二氯甲烷(1毫升)內(nèi)的溶液中加異氰酸4-氟-3-三氟甲基苯基酯(0.071毫升，0.496毫摩爾)，并于室溫攪拌24小時。然后將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，并作色譜分析，得0.97克(63％)脲。
于攪拌的脲(0.97克，0.174毫摩爾)于二氯甲烷(3毫升)內(nèi)的溶液中加三氟醋酸(0.134毫升，1.74毫摩爾)，在氮氣下于室溫攪拌18小時。將反應混合物濃縮，再用二氯甲烷稀釋，用NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，并作色譜分析，得0.041克(52％)仲胺。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.80(m，2H)，7.68-7.52(m，7H)，7.44(d，J＝9.3Hz，2H)，7.08(t，J＝10.3Hz，1H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.12(s，1H)HRMS(M+H+)457.1647實施例210-221以類似實施例209所述制備方法，制得下表V所列化合物表V 下述實例說明用方法6制備化合物。
實施例222 于攪拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩爾)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)內(nèi)的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩爾)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩爾)及Na2CO3(35克，330毫摩爾)。用N2將混合物脫氣，然后加熱至100℃ 24小時。將反應混合物濃縮，然后用EtOAc稀釋，用水洗，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得4.78克(45％)聯(lián)芳基苯胺。
將聯(lián)芳基苯胺(2.2克，11.4毫摩爾)于“異”丙氧基鈦(4.25毫升，14.25毫摩爾)內(nèi)的溶液用γ-丁內(nèi)酰基乳醇(1.0克，11.4毫摩爾)處理，于室溫攪拌40小時。此反應混合物以甲醇(5毫升)稀釋，加NaCNBH3(0.93克，14.8毫摩爾)，攪拌24小時。加H2O(3毫升)，將此懸浮液攪拌30分鐘。用硅藻土過濾懸浮液，用MeOH洗，濃縮。將殘余物溶于EtOAc內(nèi)，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮。此粗制氨基醇(4.0克)直接用于下一步驟。
將氨基醇(4.0克)于THF/MeOH/H2O(4∶1∶1，50毫升)內(nèi)的溶液用碳酸氫鈉(1.70克，20.2毫摩爾)及BOC2O(2.74克，12.5毫摩爾)處理。18小時后，將反應混合物濃縮，用飽和NH4Cl水溶液稀釋，用EtOAc(2x)萃取。合并的有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得2.60克(62％，兩步總計)醇，為油體。
將醇(2.60克，7.07毫摩爾)于THF(35毫升)內(nèi)的溶液于0℃以四溴化碳(4.64克，14.0毫摩爾)及三苯膦(4.1克，15.6毫摩爾)處理，加溫至室溫。30分鐘后用硅藻土過濾懸浮液，濃縮，并作色譜分析，得2.76克(91％)溴化物，為油體。
將溴化物(300毫克，700毫摩爾)于CH3CN(7毫升)內(nèi)的溶液用碳酸鉀(290毫克，2.1毫摩爾)及二甲基胺(2.0M于THF內(nèi)的溶液，2.8毫升，5.6毫摩爾)處理。將此反應混合物于封閉的試管內(nèi)加熱至70℃。5小時后，將反應混合物冷至室溫，用H2O稀釋，用CH2Cl2(3x)萃取。有機萃取物于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，得250毫克(91％)胺，為油體。
將氨基甲酸酯(250毫克，630毫摩爾)于CH2Cl2(4毫升)內(nèi)的溶液用三氟醋酸(2.0毫升)處理。5小時后，將反應混合物濃縮。殘余物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2(3x)萃取。有機萃取物于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，得180毫克(97％)胺，為固體。
將苯胺(77.0毫克，0.262毫摩爾)于二氯甲烷(2毫升)內(nèi)的溶液用二異丙基乙基胺(183微升，1.05毫摩爾)及異氰酸3，5-二氯酯(99.0毫克，0.520毫摩爾)處理。6小時后，反應混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2(3x)萃取。有機萃取物于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，作色譜分析，得66.6毫克(49％)脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.84(d，J＝6.6Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(s，2H)，6.97(s，1H)，6.30(s，1H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.64-1.54(m，4H)HRMS(M+H+)481.1544實施例223-229以類似實施例222所述制備方法，制得下表VI所列化合物。
表VI 下述實例說明用方法7制備化合物。
實施例230 于攪拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩爾)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)內(nèi)的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩爾)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩爾)及Na2CO3(35克，330毫摩爾)。用N2將混合物脫氣，然后加熱至100℃ 24小時。將反應混合物濃縮，然后用EtOAC稀釋，用水洗，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得4.78克(45％)聯(lián)芳基苯胺。
將聯(lián)芳基苯胺(2.50克，12.87毫摩爾)于CH3CN(25毫升)內(nèi)的溶液用碳酸鉀(2.67克，14.2毫摩爾)及4-溴丁酸乙酯(2.0毫升，14.2毫摩爾)處理，加熱至80℃。16小時后，加碳酸鉀(2.67克，14.2毫摩爾)及4-溴丁酸乙酯(2.0毫升，14.2毫摩爾)。16小時后將反應混合物冷至室溫，用H2O稀釋，用EtOAc(2x)萃取。將有機萃取物于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得2.10克(＜53％)不能分開的單烷基化的及二烷基化的苯胺，為油體。
將不純的苯胺(700毫克，＜2.27毫摩爾)于二氯乙烷(20毫升)內(nèi)的溶液用二異丙基乙基胺(870微升，5.00毫摩爾)及3-氯，4-氟苯基異氰酸酯(566微升，4.50毫摩爾)處理，加熱至80℃。36小時后，反應混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2(3x)萃取。將有機萃取物于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得740毫克(68％)脲，為固體。
將酯(740毫克，1.54毫摩爾)于EtOH/THF(2∶1，12毫升)內(nèi)的溶液用氫氧化鈉溶液(1.0N，7毫升)處理。1小時后，將反應混合物濃縮，用1N氫氧化鈉溶液稀釋，用二乙醚(2x)萃取。水相用6N HCl酸化至pH＝2，用EtOAc(2x)萃取。合并的醋酸乙酯層用水洗，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，得680毫克(97％)酸，為固體。
將酸(100毫克，0.221毫摩爾)于CH2Cl2(2毫升)內(nèi)的溶液以三乙胺(350微升，0.553毫摩爾)，BOP試劑(117毫克，0.265毫摩爾)及N，N-二甲基乙二胺(36微升，0.33毫摩爾)處理。24小時后將反應混合物以飽和NH4Cl水溶液稀釋，用EtOAc(2x)萃取。合并有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液，鹽水洗，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得89.7毫克(71％)酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.68-7.58(m，5H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.85(t，J＝6.9Hz，2H)，3.41(q，J＝6.0Hz，2H)，2.62-2.60(m，2H)，2.34(s，6H)，1.93-1.88(m，2H)
HRMS(M+H+)522.2065實施例231-236以類似實施例230所述制備方法，制得下表VII所列化合物。
表VII 下述實例說明用方法8制備化合物實施例237 于攪拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩爾)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)內(nèi)的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩爾)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩爾)及Na2CO3(35克，330毫摩爾)。用N2將混合物脫氣，然后加熱至100℃ 24小時。將反應混合物濃縮，然后用EtOAC稀釋，用水洗，于MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，并作色譜分析，得4.78克(45％)聯(lián)芳基苯胺。
于攪拌的聯(lián)芳基苯胺(0.53克，2.73毫摩爾)及N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨醛(0.54毫升，2.86毫摩爾)于二氯甲烷(4毫升)內(nèi)的溶液中加異丙氧基鈦(0.98毫升，3.28毫摩爾)，于室溫攪拌24小時。將反應混合物冷至0℃，滴加于甲醇(2毫升)內(nèi)的氰基硼氫化鈉(0.51克，8.19毫摩爾)。此反應混合物于0℃攪拌20分鐘，再于室溫攪拌5小時。反應混合物用EtOAc∶水(3∶1，12毫升)稀釋，再用硅藻土過濾。所得濾餅用鹽水洗，于Na2SO4上乾燥，濃縮，作色譜分析得0.656克(64％)胺。
于攪拌的胺(0.655克，1.737毫摩爾)及二異丙基乙基胺(1.51毫升，8.687毫摩爾)于二氯乙烷(3毫升)內(nèi)的溶液中加4-氟-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(1.24毫升，8.687毫摩爾)，于50℃攪拌24小時。將反應混合物冷至室溫，用二氯甲烷稀釋，用H2O，NaOH水溶液洗，于Na2SO4上乾燥，濃縮，作色譜分析得1.00克(99％)脲。
于攪拌的脲(1.00克，1.73毫摩爾)于二氯甲烷(20毫升)內(nèi)的溶液中加三氟醋酸(2.6毫升，34.74毫摩爾)，在氮氣下于室溫攪拌3小時。將反應混合物濃縮，用二氯甲烷稀釋，用NaOH水溶液洗，乾燥，濃縮，得0.83克(100％)仲胺。
于攪拌的胺(0.071克，0.147毫摩爾)于二氯甲烷(1毫升)內(nèi)的溶液中加37％的甲醛水溶液(0.033毫升，0.442毫摩爾)，醋酸(0.017毫升，0.294毫摩爾)，及三乙酰氧基硼氫化鈉(0.063克，0.294毫摩爾)，于室溫攪拌24小時。用NaOH水溶液使反應混合物停止反應，用二氯甲烷萃取。合并的萃取物于Na2SO4上乾燥，濃縮，作色譜分析得0.033克(45％)胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.79(m，2H)，7.69-7.47(m，6H)，7.39(d，J＝9.3Hz，2H)，7.10(t，J＝10.6Hz，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.28-3.27(m，1H)，2.87(m，1H)，2.60(s，3H)，2.57-2.51(m，1H)，1.98-1.87(m，3H)，1.82-1.75(m，1H)HRMS(M+H+)497.1974實施例238-246以類似實施例237所述制備方法，制得下表VIII所列化合物表VIII
權(quán)利要求
1.下式化合物 或其醫(yī)藥上可接受的加成鹽及/或水合物，或適當時，其幾何或光學異構(gòu)體或外消旋混合物；其中Ar1是芳基或雜芳基，Ar2是芳基，雜芳基或芳烷基，或Ar1與Ar2共同形成芴或芴酮基，取代的芴或芴酮基，其條件是Ar3必須是亞芳基；Ar3是亞芳基或雜亞芳基；所述Ar1，Ar2及Ar3基團有0-3個取代基，這些取代基獨立選自-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，鹵素，-CN，-(C1-C6)烷氧基，-CF3，-OCF3，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，-CON(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，-NH2，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NHSO2(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，亞甲二氧基及NO2；X是O，S或N-CN；Y是單鍵或-(C1-C4)亞烷基-；R1是噻唑，芳基或雜芳基；或 或 或 或R1是-N(R5)2，-NHC(O)(C2-C3)亞烷基N(R5)2；-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R5)2；C(O)N(Me)(C2-C3)亞烷基N(R5)2，-C(OH)(C1-C2)亞烷基N(R5)2，-N(Me)(C2-C3)亞烷基N(R5)2，-NH(C2-C3)亞烷基C(O)R5，-N(Me)(C2-C3)亞烷基N(Me)SO2(R5)或-N(Me)(C2-C3)亞烷基C(O)N(R5)2；R2是H或-(C1-C6)烷基。R3獨立是H，或未取代的或鹵素取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基，芳基，-芳烷基或-雜芳烷基；或R4是H，未取代的或鹵素取代的-(C1-C6)烷基，-NH(C1-C6)烷基，-NH芳基，芳基；或烷氧基或羥基取代的烷基，及R5獨立是H，或未取代的或鹵素取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，芳基，-芳烷基，-雜芳烷基，-(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)亞烷基(C1-C6)烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物；或其醫(yī)藥上可接受的加成鹽及/或水合物，或適當時，其幾何或光學異構(gòu)體或外消旋混合物；其中Ar1及Ar2獨立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亞芳基，R1是 其中R3是-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基甲基，(C1-C6)烷氧基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基-，R2是H，X是O；及Y是單鍵或-(C1-C3)亞烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥上可接受的加成鹽及/或水合物，或適當時，其幾何或光學異構(gòu)體或外消旋混合物；其中Ar1及Ar2獨立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亞芳基，R1是-N(R5)2或-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R5)2，其中每一R5獨立是H，-(C1-C6)烷基，-芳基(C1-C6)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，鹵素取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基，X是O；及Y是-(C2-C3)亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥上可接受的加成鹽及/或水合物，或適當時，其幾何或光學異構(gòu)體或外消旋混合物；其中Ar1及Ar2獨立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亞芳基，R1是選自 或 X是O；及Y是-(C2-C3)亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其醫(yī)藥上可接受的加成鹽及/或水合物，或適當時，其幾何或光學異構(gòu)體或外消旋混合物；其中Ar1是3-取代的苯基或吡啶基，Ar2是鹵素-取代的或CF3-取代的苯基或吡啶基及R3是甲基，乙基，丙基，-CH2CH2CF3，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基或3-甲氧基甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中苯基或吡啶基上的3-取代基是-CN，-OCF3或氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Ar1是3-取代的苯基或吡啶基，Ar2是鹵素-取代的或CF3-取代的苯基或吡啶基，及R5是甲基，乙基，丙基，-CH2CH2CF3，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基或3-甲氧基甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中苯基或吡啶基上的3-取代基是-CN，-OCF3或氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar1是3-取代的苯基或吡啶基，Ar2是鹵素-取代的或CF3-取代的苯基或吡啶基，及R5是甲基，乙基，丙基，-CH2CH2CF3，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基或3-甲氧基甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中苯基或吡啶基上的3-取代基是-CN，-OCF3或氯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自
12.一種醫(yī)藥組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物及與其相混合的醫(yī)藥上可接受的載體。
13.一種治療需此治療的病主的代謝失調(diào)，飲食疾病或糖尿病的方法，此法包括給予該病主有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.一種醫(yī)藥組合物，其含有效量的權(quán)利要求1的化合物及其醫(yī)藥上可接受的載體。
15.一種治療需此治療的病主的飲食疾病的方法，此法包括給予該病主治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述飲食疾病是飲食過量。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述代謝失調(diào)是肥胖。
18.一種治療需此治療的病主的由肥胖引起的疾病的方法，此法包括給予該病主治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其前藥或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述由肥胖引起的疾病是型II糖尿病，胰島素抗性，高血脂，及高血壓。
20.一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的包含下述組分的組合物第一種化合物，該第一種化合物為權(quán)利要求1的化合物，其前藥或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽；第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖及/或食欲抑制劑如β3激動劑，擬甲狀腺劑，食欲抑制劑或NPY拮抗劑；及其醫(yī)藥上可接受的載體。
21.一種治療飲食疾病的方法，其包括給予需此治療的病主一定量的第一種化合物，該第一種化合物為權(quán)利要求1的化合物，其前藥或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽；第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖及/或食欲抑制劑如β3激動劑，擬甲狀腺劑，食欲抑制劑或NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效果。
22.一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的包括下列組分的組合物第一種化合物，該第一種化合物為權(quán)利要求1的化合物，其前藥或該化合物或該前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽；第二種化合物，該第二種化合物為醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服的可生物利用的胰島素制劑)，胰島素類似物，二甲雙胍，阿卡波斯，PPAR-γ配位體如troglitazone，rosaglitazone，pioglitazone或GW-1929，磺?；澹窳羞拎?，優(yōu)降糖或氯磺丙脲；及其醫(yī)藥上可接受的載體。
23.一種通過混合權(quán)利要求1的化合物與可藥用的載體制成的醫(yī)藥組合物。
24.一種制造醫(yī)藥組合物的方法，其包括混合權(quán)利要求1的化合物與醫(yī)藥上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽，或適當時，其幾何或光學異構(gòu)體或外消旋混合物；其可用于代謝及飲食疾病的治療，如飲食過量，及糖尿病的治療。
文檔編號C07D207/12GK1478076SQ01819681
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月1日
發(fā)明者M·D·麥克布里爾, A·帕拉尼, S·A·沙皮羅, R·徐, J·克拉德, M D 麥克布里爾, 沙皮羅 申請人:先靈公司