專利名稱：：作為治療劑的稠合三環(huán)mglur1拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可作為代謝型谷氨酸受體(mGluR)拮抗劑，特別是作為選擇性代謝型谷氨酸受體l拮抗劑使用的稠合三環(huán)化合物，含有所述化合物的藥用組合物，及使用所述化合物與組合物治療與代謝型谷氨酸受體(例如mGluRl)相關(guān)疾病，例如疼痛、偏頭痛、焦慮癥、尿失禁及神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病的方法。
背景技術(shù)：
：在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，谷氨酸為一種重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的谷氨酸突觸響應(yīng)通過兩個(gè)受體家族的激活作用所介導(dǎo)配體門控陽離子通道(稱為離子轉(zhuǎn)移性谷氨酸受體)和G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(:稱為代謝型谷氨酸受體(:mGluRsX)。至今為止，八種mGluR亞型，與剪接變體一起，已被克隆，且于功能性研究上經(jīng)特征鑒定(Schoepp等，神遂秀理夢(mèng)，1999,3S,1431-1476)。此八種mGluR以結(jié)構(gòu)同系性、藥理學(xué)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制為基礎(chǔ)，被分組為三類。第I組受體(mGluRl與mGluR5)經(jīng)過Gq/11蛋白質(zhì)偶合至磷脂酶C(PLC)的活化作用，而造成磷酸肌醇(PI)水解，自胞內(nèi)儲(chǔ)存體釋出鉤。然而，第II組(mGluR2與mGluR3)和III(mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8)經(jīng)過Gl/Go蛋白質(zhì)負(fù)偶合至腺香酸環(huán)化酶(AC)，由此抑制環(huán)AMP(cAMP)形成(A.Francesconi牙口R.M.Duvoisin,說o/.C/zem.1998,2735615-5624)。谷氨酸和疼痛慢性疼痛為高度未達(dá)到醫(yī)療需求的領(lǐng)域?，F(xiàn)行療法是不充分的，且慢性疼痛經(jīng)常是最常用的止痛劑(包括阿片類)難以控制的。谷氨酸在感受傷害過程中起重要作用。谷氨酸受體，包括mGluR,于腦部、脊髓及末梢的有關(guān)區(qū)域中表達(dá)，其涉及疼痛感覺與傳遞。慢性疼痛可由于組織傷害與疾病(炎性疼痛)或中樞與末梢神經(jīng)系統(tǒng)(神經(jīng)病性疼痛)所致，且伴隨著嚴(yán)重慢性感覺失調(diào)，其特征為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏(對(duì)疼痛刺激的過度反應(yīng)性)和異常性疼痛(作為疼痛的非有害刺激的錯(cuò)誤感知)。在病人中的流行癥狀包括冷痛覺過敏、機(jī)械異常性疼痛及較不常見的熱痛覺過敏。慢性疼痛為一種真實(shí)疾病。一般認(rèn)為是在感受傷害過程中心內(nèi)，于突觸處可塑性的結(jié)果，為一種被稱為"中樞過敏作用"的現(xiàn)象，其包括增加脊髓背側(cè)角神經(jīng)元的應(yīng)激性。谷氨酸受體在中樞過敏作用中已4皮確認(rèn)其重要角色。涉及感受傷害過程的突觸處的可塑性，需要離子轉(zhuǎn)移性谷氨酸受體例如NMDA的激活作用，且此可塑性通過mGluR(包括mGluRl)調(diào)節(jié)。NMDA受體拮抗劑已在實(shí)驗(yàn)治療劑中被測(cè)試，用于預(yù)防與治療損傷后的持續(xù)性疼痛。但是，有顯著不需要的與NMDA拮抗劑使用有關(guān)的副作用，大部分歸因于此類受體在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中，于正常刺激突觸傳遞上起關(guān)鍵作用。這些副作用包括精神病、活動(dòng)過度、疲勞、眩暈，及在較高水平的NMDA拮抗劑的情況中，為健忘與神經(jīng)元毒性。預(yù)期經(jīng)設(shè)計(jì)以拮抗mGluRl受體的藥物具有較低副作異常脊髓NMDA受體激活作用，然而對(duì)于涉及非疼痛感覺認(rèn)知的正常脊髓突觸過程具有極少作用。因此，mGluR拮抗劑可能在臨床上，在慢性疼痛狀態(tài)中會(huì)很有效，因?yàn)樗鼈儽苊饬藢?duì)廣范圍脊髓與脊髓上NMDA受體拮抗作用所固有的副作用。mGluRl和疼痛許多行為(Fisher等A^wra^/oW,1998,20,1169-1172;Fundytus等臉腦"ow,1998,9,731-735;Bhave等胸,2001,4,417-423;Dolan等，7^經(jīng)秀理夢(mèng),2002,43,319-326;Dolan等，2003，706,501-512)和電生理學(xué)(Young等，y一經(jīng)秀理穸，1994,33,141-144;與Young等5ra/wi^s.,1997,777,161-169)研究，已證實(shí)第I組mGluR,且特別是mGluRl受體，在CNS中的感受傷害過程中的特殊作用，包括痛覺過敏與炎癥的機(jī)制。在脊髓中，mGluRl似乎主要被定位于整個(gè)背側(cè)與腹面角的突觸后構(gòu)件上(Neugebauer,7Ve"必iVewrasc,.,2001,2《550-552)。脊髓mGluRl在慢性感受傷害中的固有激活作用，已使用拮抗劑、抗體及反義寡核苦酸被證實(shí)。mGluRl拮抗劑的鞘內(nèi)給藥，會(huì)在第二期福爾馬林介導(dǎo)的感受傷害行為中產(chǎn)生抗感受傷害作用(Neugebauer,7VewfeiVewmyc/.,2001,24,550-552)。行為研究也已著重于脊髓mGluRl受體在神經(jīng)病性疼痛的脊髓損傷與結(jié)扎模型中的作用。mGluRl的表達(dá)在脊髓損傷后的大鼠中增加，且這可介導(dǎo)由損傷所致的慢性中樞疼痛(Mills與Hulsebosch，A^wrasd.2002,3/9,59-62)。藉由鞘內(nèi)灌注反義寡核苦酸剔除脊髓mGluRl,會(huì)使患神經(jīng)病的大鼠中的冷痛覺過敏與機(jī)械異常性疼痛減弱(Fundytus等，Br丄尸/2aw^c0/.,2001,"2,354-367;與Fundytus等，說oc/2亂魁cr乂，2002,73,401-410)。此外，抗-mGluRlIgG抗體的脊髓給藥，會(huì)在患神經(jīng)病的大鼠中降低冷痛覺過敏，但機(jī)械異常性疼痛則不降低(Fundytus等，iVewra^;wW,1998,9,731-735)。脊髓mGluRl受體在疼痛相關(guān)中樞過萄文作用中的關(guān)鍵作用，在已麻醉動(dòng)物的體內(nèi)研究中，于單細(xì)胞層次下，通過電生理學(xué)被強(qiáng)調(diào)。mGluRl拮抗劑的推管內(nèi)給藥，在辣椒素疼痛牙莫型中，會(huì)抑制靈長類動(dòng)物脊髓丘腦道神經(jīng)元對(duì)短暫有害但并非無害的機(jī)械性皮膚刺激的反應(yīng)，以及中樞過敏作用(Neugebauer等J.A^wrop/7>wo/.,1999,272-282)。在具有剔除mGluRl表達(dá)的大鼠中，多感受性背側(cè)角神經(jīng)元對(duì)于通過重復(fù)局部給予C-纖維刺激性芥子油所引起有害輸入的響應(yīng)，與對(duì)照神經(jīng)元比較，^支顯著地降低；對(duì)無害皮月夫刺激的回應(yīng)，并無顯著不同(Young等丄A^wmsc/.,1998,7S,10180-10188)。發(fā)明簡述在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，其提供一類新的三環(huán)化合物，其可作為代謝型谷氨酸受體(mGluR)拮抗劑，特別是作為選擇性mGluRl拮抗劑使用，包含一或多種此類化合物的藥用組合物，制備包含此類化合物的藥物制劑的方法，及使用此類化合物或藥用組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與mGluR(特別是jnGluRl)有關(guān)的疾病的方法。在一方面，本申請(qǐng)/>開式1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式I或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中j、J2和J3獨(dú)立為n或c，條件是j1、J2和J3中的1-2個(gè)為n;-—為單或雙4定；r!選自h、-nr5r6、-or6、-sr11、-cn、國c(o)r6、-c(02)r6、隱oc(o)r6、-c(o)nr6r7、-n(r6)c(o)r6、-s(02)nr6r7-N(R6)S(02)R11、-N(R6)C(0)NR6r7;和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代，或其中所述r1芳基可任選被相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，所述環(huán)任選被至少一個(gè)R8取代；x選自h、-nr5r6、-or7、-sr11、醫(yī)c(o)r6、國s。2R11、-c(o)nr6r7，及烷基、烷氡基、烯氡基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)r8取代；z選自s、0和NR5;R2和R3各自獨(dú)立選自H、鹵代、-CN、-N02、-OR7、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(02)R6、-OC(O)R6、-C(0)NR6R7、-N(R9)C(0)R6、-OSCO^R11,-S(02)R11、-S(02)NR5R6、-ISKE^SCO^^^p-l^RbCCCONRSR6;和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選^支至少一個(gè)rs取代；R4獨(dú)立選自H、卣代、-CN、國NHC(O)R6、-NHSOzR11,-NR5R6、誦OR7、-C(O)R6、-C(02)R6、-C(0)NR6R7;以及烷基、烷氧基、烯基、烯氣基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)rs取代；或當(dāng)w-2時(shí)，兩個(gè)R"與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成下式基團(tuán)其中m和p各為范圍0-4的整數(shù)，條件是(m+p)-2-7，且Y選自S、S(O)、S(0)2、O、NR7、NC(O)R7、NC(0)N(R7)2、NSCbR11、-CH2-、CH(OH)和C(O);w為范圍l-2的整數(shù)；R5選自H、卣代、-NH2、畫C(O)R6、-SC^R1^C(0)NR6R7,及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)r8取代；W和i^獨(dú)立選自h和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)rs取代；或rs和rs或rs和r7,當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)，任選與氮原子結(jié)合在一起而形成3-8元雜環(huán)，所述環(huán)除了含該氮原子外，還含有0-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N或S的雜原子；R8選自H、卣代、-OR9、N02、-CN、-NR9C(O)R10、-NI^SC^R11,，nr9r10、-c(o)r10、-c(o)nr5r6、s(o2)nr5r6，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代囟代、-cn、-n02、-or6、-sr11、-nr5r6、-c(o)r6、-c(02)r6、誦oc(o)r6、-c(0)nr6r7、國n(R6)c(0)r6、-os(02)r11、國s(02)r11、-S(02)NR5R6、-N(R6)S(02)Ru、畫N(r6)C(0)NR5r6和-NR9S02R";W選自h和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代卣代、-cn、-n02、-or6、誦sr11、-nr5r6、隱c(o)r6、-c(02)r6、畫oc(o)r6、-c(0)nr6r7、-N(r6)C(0)R6、-os(02)r11、鄰2)r11、-s(02)nr5r6、曙N(r6)S(02)rH和-N(r6)C(0)NR5r6;r川選自h和烷基、烷lL基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵代、-cn、-n02、-or6、-sr11、-nr5r6、-c(o)r6、-c(02)r6、-oc(o)r6、-c(0)nr6r7、-n(r6)c(0)r6、畫os(02)r11、-S(02)R11、-S(02)NR5R6、-N(R6)S(02)R1^o-N(R6)C(0)NR5R6;且r"選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)RS取代。在另一方面，本申請(qǐng)公開式i化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中j1、J2和J3獨(dú)立為n或c，條件是j1、J2和J3中的1-2個(gè)為n;國畫畫國-為單或雙4泉；W選自h、-nr5r6、-or6、畫sr11、-cn、-c(o)r6、-c(02)r6、-oc(o)r6、-C(0)NR6R/、-N(R6)C(0)R6、-S^NRbR'-N(R6)S(02)R11、-N(R6)C(0)NR6R7;和烷基、烷緣、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)rs取代；X選自H、-NR5R6、曙OR7、-SR11、-C(O)R6、-SC^R11,-C(0)NR6R7，及烷基、烷氧基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；Z選自S、0和NR5;R2和R3各自獨(dú)立選自H、卣代、-CN、-N02、-OR7、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(02)R6、-OC(O)R6、-C(0)NR6R7、-N(R9)C(0)R6、畫OS(02)R11、-S(02)R11、-S(02)NR5R6、-NCR^SCC^R^^p-NCR^CCCONRSR6;和烷基、烷氡基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)rs取代；R4獨(dú)立選自H、卣代、-CN、國NHC(O)R6、-NHSCO^bR11,-NR5R6、-OR7、-C(O)R6、-C(02)R6、-C(0)NR6R7;和烷基、烷氡基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；或當(dāng)w-2時(shí)，兩個(gè)R"與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，而形成下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中m和p各為范圍0-4的整數(shù)，條件是(m+p)-2-7，且Y選自S、S(O)、S(0)2、O、NR7、NC(O)R7、NC(0)N(R7)2、NSC^R11,-CH2-、CH(OH)和C(O);w為范圍l-2的整數(shù)；r5選自H、卣代、-C(O)R6、-SC^R11,C(0)NR6R7，及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)RS取代；W和i^獨(dú)立選自h和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；或115和116或116和117，當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)，任選與氮原子結(jié)合在一起而形成3-8元雜環(huán)，所述環(huán)除了含該氮原子外，還含有0-3個(gè)獨(dú)立選自o、n或s的雜原子；R8選自h、卣代、-or9、n02、-cn、-nr9c(o)r10、-nr9s02ru、-nr9rll)、-c(o)r1g、-c(o)nr5r6、s(o2)nr5r6,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代卣代、-cn、-n02、國or6、-sr11、-nr5r6、-c(o)r6、-c(02)r6、誦oc(o)r6、-c(0)nr6r7、-n(r6)c(0)r6、-oscojr11,-s(02)r"、-s(02)nr5r6、-n(r6)s(02)r"、-]^(116)(:(0)服5116和-服93021111;r"選自h和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代卣代、-cn、-n02、-or6、-sr11、-nr5r6、國c(o)r6、-c(02)r6、醫(yī)oc(o)r6、-c(0)nr6r7、-n(r6)c(0)r6、-osco^r11,-sco^r11,-s(o2)nr5r6、-N(r6)S(02)R11和-N(r6)C(0)NR5r6;r"選自h和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵代、誦cn、-n02、-or6、畫sr11、-nr5r6、-c(o)r6、-c(02)r6、-oc(o)r6、-c(0)nr6r7、-n(r6)c(0)r6、-oscoor11、-s(02)r11、-s(02)nr5r6、-1^(116)5(02)1111和畫:^(116)0;0)服5116;且r"選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)RS取代。式I或IA化合物可作為選擇性代謝型谷氨酸受體1拮抗劑使用，且因此可用于治療和預(yù)防疼痛(親神經(jīng)或炎性)、偏頭痛、焦慮癥、尿失禁及神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。詳細(xì)說明在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開由結(jié)構(gòu)式I或IA表示的三環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各種部分基團(tuán)均如上述。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z為NR5,^為N，且f和f為C時(shí)，則X、R1、R2、R3和R4不全部同時(shí)為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z為NR5,,和f為C,且JS為N時(shí)，則X、R1、R2、R3和R4不全部同時(shí)為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，^為N,J2和J3為CH,X為-NR5116，R2和R3及RS為H,W為環(huán)丙基，Z為S,w為0，且W為對(duì)-甲lL^苯基。在另--個(gè)實(shí)施方案中，z為s，f為N，且^和jS各為C。在另--個(gè)實(shí)施方案中，z為s,^和J2為N,且J3為C。在另--個(gè)實(shí)施方案中，z為s，J和j3為N，且J2為C。在另--個(gè)實(shí)施方案中，z為s，j2為N，且J和j3為C。在另--個(gè)實(shí)施方案中，z為s,J為C,且J2和J3為N。在另--個(gè)實(shí)施方案中，z為s，^和J2為C，且J3為N。在另--個(gè)實(shí)施方案中，X為-NRSR6，115和116獨(dú)立選自氫和環(huán)烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-NRSR6，其中115和116各為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-NR5116，其中RS為H,且RS為烷基，其任選被至少一個(gè)選自-OH、烷氧基、-CF3和-OCH的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-NR5116,其中RS為H,且RS為羥烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-NR5116,其中至少一個(gè)115和116為環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-NR5116，其中RS為H，且116為環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-OR7。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-OR7,其中TR7為H或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I中，RZ和R為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I中，W和I^為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I中，W選自環(huán)烷基和芳基，其每一個(gè)任選被至少一個(gè)RS取代，或其中所述W芳基可任選含有在相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其任選被至少一個(gè)RS取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I中，W選自環(huán)烷基和芳基，其每一個(gè)任選被至少一個(gè)RS取代，或其中所述W芳基可任選含有在相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其任選被至少一個(gè)R8取代，其中所述RS選自烷基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基、囟代和羥基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I中，R選自環(huán)烷基和芳基，其每一個(gè)任選被至少一個(gè)R8取代，或其中所述W芳基可任選含有在相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其任選被至少一個(gè)R8取代，其中所述W芳基，包括含有在相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)(其與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán))的W芳基，選自苯基、其每一個(gè)任選^L至少一個(gè)R8取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I或IA中，W為對(duì)-曱氧基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式I或IA中，W為對(duì)-曱氧基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開以結(jié)構(gòu)式II-VII表示的三環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各種部分基團(tuán)均如上述在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開以結(jié)構(gòu)式II-VI表示的三環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各種部分基團(tuán)均如上述本發(fā)明代表性化合物的列表示于下表1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>化合靈黨l簾綴,結(jié)構(gòu)化合物結(jié)構(gòu)26G、N-N、O26HNH0表l化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯類也包括在內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物選自9A-G、16A-C、16E、19A-B、19K、190曙P、19AS、19AV、19Aw、19AX、19AY和19BE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物選自9C、9G、16B、19AX和19AY。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物選自9B、190和19P。當(dāng)于上文及說明書全文中使用時(shí)，下列術(shù)語，除非另外指明，否則應(yīng)理解具有下述意義"患者"包括人類與動(dòng)物兩者。"哺乳動(dòng)物"意指人類及其它哺乳動(dòng)物。"烷基"意指脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且在鏈中包含約l至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在此鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在此鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。支鏈意指一或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈上。"低級(jí)烷基"意指在此鏈中具有約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈。術(shù)語"取代的烷基"意指烷基可被一或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自囟代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-]^(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。適當(dāng)烷基的非限制性實(shí)例包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟代曱基、三氟曱基和環(huán)丙基曱基。"烯基"意指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈，并在此鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的烯基在此鏈中有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選在此鏈中有約2至約6個(gè)碳原子。分支意指一或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。"低級(jí)烯基"意指在此鏈中有約2至約6個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈。術(shù)語"取代的烯基"意指烯基可被一或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自卣代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷M^和-S(烷基)。適當(dāng)烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正畫丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。"炔基"意指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈，并在此鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基在此鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選在此鏈中有約2至約4個(gè)碳原子。支鏈意指一或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。"低級(jí)炔基"意指在此鏈中有約2至約6個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈。適當(dāng)炔基的非限制性實(shí)例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基。術(shù)語"取代的炔基"意指炔基可被一或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。"亞烷基"意指通過從上文所定義的烷基移除一個(gè)氫原子所獲得的雙官能基團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)例，包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。"芳基"(有時(shí)縮寫為"ar")意指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子。芳基可任選被一或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，所述環(huán)可為相同或不同的，且均如本文定義。適當(dāng)芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。"雜芳基"意指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中一或多個(gè)單獨(dú)或組合的環(huán)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。"雜芳基"可任選被一或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，所述環(huán)可為相同或不同的，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選^f皮氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適當(dāng)雜芳基的非限制性實(shí)例，包括吡免基、吡。秦基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異p塞唑基、瞎唑基、嚷唑基、p比哇基、呔咱基、p比咯基、p比哇基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、他溱基、噠溱基、喹喔啉基、酞。秦基、咪唑并[l,2-a]p比咬基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪哇基、苯并遂吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、*唑啉基、p塞f分并嘧"定基、吡咯并吡咬基、咪哇并吡咬基、異唾啉基、苯并氮雜吲咮基、1,2,4-三溱基、苯并噻唑基等。"芳烷基"或"芳基烷基"意指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如前文所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)例包括千基、2-苯乙基和萘基曱基。通過烷基連接于母體部分。"烷基芳基"意指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如前文所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實(shí)例包括鄰-甲苯基、對(duì)-曱苯基和二曱苯基。通過芳基連接于母體部分。"環(huán)烷基"意指非芳族單-或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選為約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，所述環(huán)可為相同或不同的，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括l-十氬萘、降冰片基、金剛烷基等。"環(huán)烷基"包括如下文定義的"芳基環(huán)烷基"與"環(huán)烷基芳基"。"鹵代"意指氟代、氯代、溴代或》輿代。優(yōu)選為氟代、氯代或溴代，而更優(yōu)選為氟代和氯代。"卣素"意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。"卣代烷基"意指如上文定義的烷基，其中在烷基上的一或多個(gè)氬原子被上文所定義的卣代基團(tuán)置換。"氰基烷基"意指如上文定義的烷基，其中在烷基上的一或多個(gè)氫原子被氰基置換。"氧代"意指(=0),而"石克代"意指—S)。"環(huán)系取代基"意指連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如置換環(huán)系統(tǒng)上的可利用的氬。環(huán)系取代基可為相同或不同的，各獨(dú)立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、卣代、硝基、M、#U、烷氧歲tt、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y^2N-、Y!Y2N-烷基-、Y!Y2NC(0)-和Y:Y2NS02-,其中Y!和Y2可為相同或不同的，且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基和芳烷基。"環(huán)系取代基"也可意謂單一部分，其同時(shí)置換環(huán)系統(tǒng)上兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)可利用的氫(每個(gè)碳上各一個(gè)H)。此種部分的實(shí)例為氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-。(0^3)2-等，其形成部分，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>"環(huán)烯基"意指非芳族單或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選為約5至約10個(gè)碳原子，其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，其可為相同或不同的，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降水片烯基。"環(huán)烯基"包括如下文定義的"芳基環(huán)烯基"和"環(huán)烯基芳基"。"雜環(huán)烯基"意指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一或多個(gè)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(單獨(dú)或組合使用)，且其含有至少一個(gè),友-碳雙4定或碳-氮雙鍵。在該環(huán)系統(tǒng)中沒有相鄰的氧和/或硫原子存在。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烯基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中"環(huán)系取代基"如上文定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選^L氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)狀氮雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括l,2,3,4-四氫吡啶、1,2-二氫吡-定基、1,4-二氫吡"定基、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4,5,6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-咪唑啉基等。適當(dāng)氧雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括3,4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。適當(dāng)多環(huán)氧雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。適當(dāng)單環(huán)硫雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實(shí)例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。"雜環(huán)基"(或雜環(huán)烷基)意指非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一或多個(gè)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫(單獨(dú)或組合使用)。在該環(huán)系統(tǒng)中沒有相鄰氧和/或硫原子存在。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可任選被一或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，其可為相同或不同的，且均如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選4皮氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫遙吩基、四氫瘞喃基等。"雜環(huán)基"包括如下文定義的"雜芳基環(huán)烷基"和"環(huán)烷基雜芳基"。"芳基環(huán)烯基"意指通過從環(huán)烯基部分移除一個(gè)氫原子的衍生自如本文中定義的稠合芳基和環(huán)烯基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基環(huán)烯基為其中芳基為苯基，且環(huán)烯基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的芳基環(huán)烯基。芳基環(huán)烯基可任選^R—或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中"環(huán)系取代基"如上文定義。適當(dāng)芳基環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括l,2-二氫萘、茚等。通過非芳族碳原子連接于母體部分。"環(huán)烯基芳基"意指通過從芳基部分移除氫原子的衍生自如本文中定義的稠合芳基環(huán)烯基的基團(tuán)。適當(dāng)環(huán)烯基芳基的非限制性實(shí)例，均如本文中關(guān)于芳基環(huán)烯基所述，惟通過連接于母體部分芳族碳原子。"芳基環(huán)烷基"意指通過從環(huán)烷基部分移除一個(gè)氫原子的衍生自如本文中定義的稠合芳基和環(huán)烷基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基環(huán)烷基為其中芳基為苯基，且環(huán)烷基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子的那些基團(tuán)。芳基環(huán)烷基可任選:f支一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中"環(huán)系取代基"如上文定義。適當(dāng)芳基環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括l,2,3,4-四氫萘基等。通過非芳族碳原子連接于母體部分。"環(huán)烷基芳基"意指通過從芳基部分移除一個(gè)氫原子的衍生自如本文中定義的稠合芳基環(huán)烷基的基團(tuán)。適當(dāng)環(huán)烷基芳基的非限制性實(shí)例如本文中關(guān)于芳基環(huán)烷基所述，但通過芳族碳原子連接于母體部分。"雜芳基環(huán)烷基"意指通過從環(huán)烷基部分移除一個(gè)氫原子的衍生自如本文中定義由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成，且環(huán)烷基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組成的那些基團(tuán)。雜芳基前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基環(huán)烷基可任選被一或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中"環(huán)系取代基"如上文定義。雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適當(dāng)雜芳基環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括5,6,7,8-四氬會(huì)啉基、5,6,7,8-四氬異咬啉基、5,6,7,8-四氫喹喔啉基、5，6,7,8-四氫喹唑啉基、4,5,6,7-四氬-lH-苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并瞎唑基、1H-4-氧雜-l,5-二氮雜萘-2-酮基、1,3-二氫咪唑-[4,5]-吡啶-2-酮基等。通過非芳族碳原子連接于母體部分。"環(huán)烷基雜芳基"意指通過從雜芳基部分移除一個(gè)氬原子的衍生自如本文中定義的稠合雜芳基環(huán)烷基的基團(tuán)。適當(dāng)環(huán)烷基雜芳基的非限制性實(shí)例如本文中關(guān)于雜芳基環(huán)烷基所述，但通過芳族碳原子連接于母體部分。"芳烯基"意指芳基-烯基-基團(tuán)，其中芳基和烯基如前文所述。優(yōu)選的芳烯基含有低級(jí)烯基。適當(dāng)芳烯基的非限制性實(shí)例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通過烯基連接于母體部分。"芳炔基"意指芳基-炔基-基團(tuán)，其中芳基和炔基如前文所述。優(yōu)選的芳炔基含有低級(jí)炔基。通過炔基連接于母體部分。適當(dāng)芳炔基的非限制性實(shí)例包括苯乙炔基和萘基乙炔基。"雜芳烷基"意指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前文所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基曱基。通過烷基連接于母體部分。"雜芳烯基"意指雜芳基-烯基-基團(tuán)，其中雜芳基和烯基如前文所述。優(yōu)選的雜芳烯基含有低級(jí)烯基。適當(dāng)雜芳烯基的非限制性實(shí)例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過烯基連接于母體部分。"雜芳炔基"意指雜芳基-炔基-基團(tuán)，其中雜芳基和炔基如前文所述。優(yōu)選的雜芳炔基含有低級(jí)炔基。適當(dāng)雜芳炔基的非限制性實(shí)例包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。通過炔基連接于母體部分。"羥烷基"意指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前文定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥乙基。"?；?意指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如前文所述。通過羰基連接于母體部分。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基。適當(dāng)?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲跣基、乙?；⒈；?-甲基丙?；?、丁?；铜h(huán)己?；?。"芳?；?意指芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。通過羰基連接于母體部分。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲酰基和l-與2-萘甲?；?。"雜芳酰基"意指雜芳基-C(O)-基團(tuán)，其中雜芳基如前文所述。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括煙?；瓦量?2-基羰基。通過羰基連接于母體部分。"烷氧基"意指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙^基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基和庚氧基。通過醚氧連接于母體部分。"芳氧基"意指芳基-o-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧連接于母體部分。"芳烷氧基"意指芳烷基-o-基團(tuán)，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷氧基的非限制性實(shí)例包括千氧基和l-或2-萘甲氧基。通過醚氧連接于母體部分。"烷M"意指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中在氮上的一或多個(gè)氫原子被如上文定義的烷基置換。"芳氨基"意指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中在氮上的一或多個(gè)氫原子被如上文定義的芳基置換。"烷硫基"意指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、異-丙硫基和庚硫基。通過硫連接于母體部分。"芳硫基"意指芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過硫連接于母體部分。"芳烷硫基"意指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷硫基的非限制性實(shí)例為千硫基。通過硫連接于母體部分。"烷氧羰基"意指烷基-O-CO-基團(tuán)。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實(shí)例包括曱氧羰基和乙氧羰基。通過羰基連接于母體部分。"芳氧基羰基"意指芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基連接于母體部分。"芳烷氧基羰基"意指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳烷氧基羰基的一一限制性實(shí)例為芐氧羰基。通過羰基連接于母體部分。"烷基磺?；?意指烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。通過磺?；B接于母體部分。"烷基亞磺?；?意指烷基-S(O)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。通過亞磺?；B接于母體部分。"芳基磺酰基"意指芳基-S(02)-基團(tuán)。通過磺酰基連接于母體部分。"芳基亞磺?；?意指芳基-S(O)-基團(tuán)。通過亞磺?；B接于母體部分。術(shù)語"任選取代的"意指被所指定的基團(tuán)、原子團(tuán)或部分在可利用的一或多個(gè)位置上任選取代。關(guān)于化合物中部分(例如取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)目，除非另有定義，否則措辭"一或多個(gè)"與"至少一個(gè)"意指可以有如化學(xué)上所允許的許多部分，且此類部分的最大數(shù)目的測(cè)定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。本文中使用的術(shù)語"組合物"意欲涵蓋包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由特定量的的特定成分的組合所形成的任何產(chǎn)品物。;波畫入環(huán)系統(tǒng)中的線，例如表示所指示的線(鍵)可連接至任何可取代環(huán)碳原子上。如同本領(lǐng)域所熟知的，自特定原子畫出的鍵，其中沒有部分基團(tuán)被描繪在鍵結(jié)的末端，表示經(jīng)過該鍵結(jié)結(jié)合至此原子的曱基，除非另有i兌明。例如也應(yīng)注意的是，于本文、流程、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式及任何本文的表中，具有未滿足價(jià)鍵的任何碳或雜原子，被假定為具有一或多個(gè)氫原子以滿足該價(jià)鍵。本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑合物，也意欲-故涵蓋于本文中。當(dāng)于本文中采用時(shí)，術(shù)語"前體藥物"表示一種藥物前體的化合物，其在給予患者時(shí)，通過代謝或化學(xué)過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。前體藥物的討論提供于T.Higuchi和V.Stella,l傳秀參^為新^傳遽,秀鍵(1987)A.C.S系列論文集第14巻中，及在秀參皮^拃^^參^"逆裁傳，(1987)EdwardB.Roche編輯，美國醫(yī)藥協(xié)會(huì)和Pergamon出版社，此兩者均通過引用結(jié)合到本文中。"溶劑合物"意指本發(fā)明化合物與一或多種溶劑分子的物理締合。此物理締合涉及不同程度的離子與共價(jià)鍵結(jié)，包括氬鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如當(dāng)一或多個(gè)溶劑分子被并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。"溶劑合物"涵蓋溶液相與可分離的溶劑合物。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"為溶劑合物，其中溶劑分子為H20。"有效量"或"治療有效量"意欲描述本發(fā)明化合物或組合物有效拮抗mGluR(特別是mGluRl)的量，且因此在適當(dāng)患者中產(chǎn)生所要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用。式I化合物會(huì)形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文中涉及式I化合物時(shí)，應(yīng)理解包括其鹽，除非另外指明。當(dāng)于本文中采用時(shí)，術(shù)語"鹽"表示以無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及以無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I化合物包含堿性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，與酸性部分，例如^f旦不限于羧酸兩者時(shí)，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")，且被包含在如本文中使用的術(shù)語"鹽"內(nèi)。藥學(xué)上可接受(意即無毒性、生理學(xué)上可接受)的鹽為優(yōu)選的，但其它鹽也可使用。式I化合物的鹽可以下述方式形成，例如使式I化合物與一定量的酸或;威反應(yīng)，例如等當(dāng)量，在介質(zhì)中，例如鹽會(huì)沉淀于其中的介質(zhì)中，或在水性介質(zhì)中，接著為冷凍干燥。一般被認(rèn)為適合自堿性(或酸性)藥用化合物形成藥學(xué)上可使用的鹽的酸(與堿)于例如由S.Berge等，屋秀/ff染^(1977)66(1)1-19;P.Gould,房/^秀夢(mèng)殺,悉(1986)33201-217;Anderson等，屋秀必夢(mèng),減(1996)，大學(xué)出版社，NewYork;在/f發(fā)冉(食品藥物管理局，Washington,D.C.,在其網(wǎng)站上)中；和P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth(編輯)，'M#、遂舉及^,2002),國際純化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)，第330-331頁。此類公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。示例性的酸加成鹽，包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、M酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氪碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文中所提及者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲^5黃酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽等。示例性的堿性鹽，包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽，例如釣與鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，與有機(jī)堿的鹽(例如有機(jī)胺)，例如千星(benzathine)、二乙胺、二環(huán)己基胺、海巴胺(以N,N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-曱基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔-丁基胺類、哌溱、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨丁三醇，及與氨基酸所成的鹽，所述氨基酸為例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑季胺化，所述試劑為例如低級(jí)烷基卣化物(例如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈卣化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卣化物(例如千基和苯乙基溴化物)和其它。所有此類酸鹽與堿鹽意欲為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對(duì)本發(fā)明的目的而言，所有的酸和堿鹽被認(rèn)為相當(dāng)于相應(yīng)化合物的游離形式。式I化合物，及其鹽、溶劑合物和前體藥物，可以其互變異構(gòu)形式存在(例如，作為酰胺或亞氨基醚)。所有此類互變異構(gòu)形式意^:涵蓋在本文中，作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物及前體藥物，以及該前體藥物的鹽與溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異包括對(duì)映體形式(其甚至可于不對(duì)稱碳不存在下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)形式，意欲涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可例如經(jīng)混合成為外消旋物，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由/WMC1974推薦所定義的S或R構(gòu)型。"鹽"、"溶劑合物"、"前體藥物"等術(shù)語的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、'溶劑合物及前體藥物。式I化合物的多晶形式，與式I化合物的鹽、溶劑合物及前體藥物的多晶形式，均打算包含于本發(fā)明中。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)；特別是，式I化合物可為mGluR(代謝型谷氨酸受體)拮抗劑，更特別是為選擇性mGluRl拮抗劑。因此，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防可通過抑制mGluR(更特別是mGluRl)功能而可治療或預(yù)防的病癥。這樣的病癥包括多種與刺激氨基酸傳遞的過度或不適當(dāng)刺激有關(guān)的急性與慢性神經(jīng)病癥，以及會(huì)導(dǎo)致谷氨酸缺乏功能的病癥?？芍委熁蚩深A(yù)防的急性神經(jīng)病癥的實(shí)例包括但不限于心臟旁路手術(shù)和移植后引起的大腦缺損、大腦缺血、中風(fēng)(缺血性或出血性)、脊髓創(chuàng)傷(由于創(chuàng)傷、梗塞/缺血或炎癥)、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心臟停博和低血糖的神經(jīng)元損傷?？芍委熁蚩深A(yù)防的慢性神經(jīng)病癥的實(shí)例包括但不限于阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、AIDS引起的癡呆癥、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、眼睛傷害和視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙及自發(fā)的和藥物誘導(dǎo)的帕金森氏病?？赏ㄟ^式I化合物治療或預(yù)防的與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的其它病癥，包括但不限于肌肉痙攣、驚厥(例如癲癇)、痙攣狀態(tài)、偏頭痛(包括月經(jīng)偏頭痛)、精神病(例如精神分裂癥與雙相情感障礙)、尿失禁、焦慮癥與相關(guān)病癥(例如驚恐癥發(fā)作)、嘔吐、腦水腫、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)困難、抑郁、藥物耐受性與戒斷癥(例如阿片制劑、苯并二氮雜草、煙堿、可卡因或酒精)和停止吸煙。式I化合物也可用于治療或預(yù)防可為神經(jīng)病性(神經(jīng)傷害)或炎性(組織傷害)的疼痛。此類化合物特別可用于治療或預(yù)防神經(jīng)病性疼痛。于本文中使用的神經(jīng)病性疼痛指疼痛感覺的異常狀態(tài)，其中疼痛閥值等的降低持續(xù)，此系由于伴隨著神經(jīng)、神經(jīng)叢或神經(jīng)周圍軟組織的傷害或變性的功能性異常所致，該傷害或變性系因受傷、壓迫、感染、癌癥、缺血等，或代謝病癥例如糖尿病等所引起。神經(jīng)病性疼痛，包括無論是因中樞或末梢神經(jīng)傷害所造成的疼痛。其也包括或者是因單神經(jīng)病或多神經(jīng)病所造成的疼痛。在一些實(shí)施方案中，神經(jīng)病性疼痛由糖尿病所誘發(fā)。在其它實(shí)施方案中，神經(jīng)病性疼痛由壓迫神經(jīng)所引起?？赏ㄟ^本發(fā)明化合物可治療或預(yù)防的神經(jīng)病性疼痛的實(shí)例包括但不限于異常性疼痛(因正常情況下不會(huì)誘發(fā)疼痛的機(jī)械或熱刺激所引起的疼痛感覺)、痛覺過敏(對(duì)正常情況下會(huì)疼痛的刺激的過度回應(yīng))、感覺過敏(對(duì)接觸刺激的過度回應(yīng))、糖尿病性多神經(jīng)病、陷夾神經(jīng)病、癌癥疼痛、中樞疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風(fēng)后疼痛、胰疼痛、疝氣絞痛、肌肉疼痛、手術(shù)后疼痛、與特別護(hù)理有關(guān)的疼痛、與牙周病(包括齒齦炎與牙周炎)有關(guān)的疼痛、月經(jīng)疼痛、偏頭痛疼痛、持續(xù)性頭痛(例如偏頭神經(jīng)痛或慢性緊張性頭痛)、持續(xù)疼痛狀態(tài)(例如纖維肌痛或肌筋膜疼痛)、三叉神經(jīng)痛、皰滲后神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎疼痛(例如，由于骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所致的疼痛)、粘液嚢炎、與AIDS有關(guān)的疼痛、內(nèi)臟疼痛(例如間質(zhì)性膀胱炎與腸易激惹綜合征(IBS))、由于脊髓損傷和/或退化所致的疼痛、灼傷疼痛、牽涉性疼痛、提高疼痛的記憶以及涉及抗衡疼痛的神經(jīng)元機(jī)制。本發(fā)明化合物特別可用于治療或預(yù)防異常性疼痛與痛覺過敏。式I化合物也可在患者中用于治療或預(yù)防與炎癥或炎性疾病有關(guān)疼痛，可源自于其中有身體組織的炎癥，其可為局部炎性響應(yīng)和/或系統(tǒng)炎癥。例如，本發(fā)明化合物可用以治療或預(yù)防與炎性疾病有關(guān)的疼痛，包括但不限于器官移植排斥；由于器官移植(包括心臟、肺、肝或腎移植)所引起的再氧合作用損傷；關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及與增加骨的再吸收有關(guān)的骨疾病；炎性肺病，例如氣喘、成人呼吸窘迫綜合征及慢性阻塞性氣道疾病；眼晴的炎性疾病，包括角膜營養(yǎng)失調(diào)、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼內(nèi)炎；齒齦的慢性炎性疾病，包括齒齦炎與牙周炎；結(jié)核??；麻風(fēng)；腎臟的炎性疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、腎小球性腎炎及腎變?。黄^的炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬及濕滲；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)的神經(jīng)變性與阿爾茨海默氏病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化及病毒或自身免疫性腦炎；自身免疫疾病，包括I型和II型糖尿??；糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(例如微鋁尿(microaluminuria)和進(jìn)行性糖尿病性腎病)、多神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、腳的壞疽、動(dòng)脈粥樣硬化性硬化性冠狀動(dòng)脈疾病、末梢動(dòng)脈疾病、非酮性高血糖-高滲透壓性昏迷、腳部潰瘍、關(guān)節(jié)問題及皮膚或粘膜并發(fā)癥(例如感染、脛骨斑、念珠菌感染及漸進(jìn)性壞死類脂糖尿苔(diabeticorum));免疫復(fù)合物脈管炎和系統(tǒng)紅斑狼瘡(SLE);心臟的炎性疾病，例如心肌病、缺血性心臟疾病、高膽固醇血癥及動(dòng)脈粥樣硬化；以及可具有顯著炎性成分的各種其它疾病，包括初期驚厥、慢性肝衰竭、腦部與脊髓損傷和癌癥。及身體的系統(tǒng)炎癥，例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克、因響應(yīng)促炎細(xì)胞因子的癌癥化學(xué)療法所引起的休克(例如與促炎細(xì)胞因子有關(guān)的休克)，及因作為癌癥治療藥物所給予的化學(xué)治療劑所引起的休克。本發(fā)明的一方面涉及一種在有需要的細(xì)胞中選擇性地拮抗mGluRl的方法，其包括使該細(xì)胞與至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯接觸。術(shù)語"代謝型谷氨酸受體(例如mGluRl)的拮抗劑"指這樣的化合物，其會(huì)結(jié)合至代謝型谷氨酸受體(例如mGluRl),但不能引起響應(yīng)由此阻斷激動(dòng)劑作用，即抑制mGluR(例如mGluRl)的功能。因此，mGluR(例如mGluRl)所媒介的過程與響應(yīng)，可以用mGluR(例如mGluRl)的拮抗劑抑制。優(yōu)選地，拮抗劑選擇性地拮抗I組mGluR。本發(fā)明的拮抗劑更優(yōu)選為mGluRl的選擇性拮抗劑。mGluRl的選擇性拮抗劑為可拮抗mGluRl的拮抗劑，但僅微弱地或基本上完全不拮抗其它mGluR，或以抗其它mGluR。最優(yōu)選的拮抗劑為可在低濃度下選擇性地拮抗mGluRl的那些拮抗劑，例如，可在100nM或更低濃度下引起50。/。或以上的拮抗作用水平的那些拮抗劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種在有需要的哺乳動(dòng)物(例如人類)中治療或預(yù)防與mGluRl相關(guān)疾病或病癥的方法，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。優(yōu)選的劑量為約0.001至500mg/kg體重/天的式I化合物。特別優(yōu)選的劑量為約0.01至25mg/kg體重/天的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明化合物也可與一或多種其它用于治療上述疾病或病癥的治療劑聯(lián)合使用(一起或相繼地給藥)。這樣的其它治療劑可為疼痛處理劑，包括非類阿片止痛劑，例如乙酰水楊酸、膽堿三水楊酸鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；與類阿片止痛劑，例如嗎啡、二氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥可酮(oxycodone)和羥嗎啡酮。其它此類治療劑可為非類固醇抗炎藥、抗偏頭痛劑、Cox-II抑制劑、止吐藥、p-腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥藥、抗抑郁劑、Ca"-通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預(yù)防尿失禁(UI)的藥物、治療阿爾茨海默氏病的藥物、治療或預(yù)防炎性腸疾病(IBD)的藥物、治療或預(yù)防炎性腸綜合征(IBS)的藥物、治療帕金森氏病與帕金森氏綜合征的藥物、治療焦慮癥的藥物、治療癲癇的藥物、治療中風(fēng)的藥物、治療精神病的藥物、治療亨廷頓氏舞蹈病的藥物、治療ALS的藥物、治療嘔吐的藥物、治療運(yùn)動(dòng)困難的藥物或治療抑郁的藥物及其混合物。如果^:配制成固定劑量，則此種組合產(chǎn)物采用在本文所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其劑量范圍內(nèi)的其它藥用活性劑或治療。當(dāng)組合配方為不適當(dāng)時(shí)，式I化合物也可與已知治療劑相繼地給予。本發(fā)明并不限于給藥順序；式I化合物可或者是在已知治療劑給藥之前或者之后給予。此類技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員以及主治醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。因此，于一方面，本發(fā)明包括組合藥物，其包含一定量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，與一定量的一或多種上文列出的其它治療劑，其中化合物/治療法的量會(huì)產(chǎn)生所要的治療效果。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可通過多種藥理學(xué)測(cè)定法確認(rèn)。針對(duì)代謝型谷氨酸受體l(mGluRl)的本發(fā)明化合物的選擇性拮抗活性，可通過本領(lǐng)域已知的方法檢測(cè)，例如利用如實(shí)施例中所述的方法。式I化合物對(duì)于治療或預(yù)防疼痛的作用，可通過各種動(dòng)物才莫式，例如通過下述試驗(yàn)評(píng)估福爾馬林試驗(yàn)使小鼠溫和地受到約束，并將30fil福爾馬林溶液(1.5%，在鹽水中)以皮下方式注射至小鼠右后足掌的足底表面中，使用具有27號(hào)規(guī)格針頭的微型注射器。于福爾馬林注射后，將小鼠立即放回樹脂玻璃觀察室(30x20x20cm)中，并觀察動(dòng)物對(duì)福爾馬林注射的感受傷害響應(yīng)，歷經(jīng)60分鐘。記錄經(jīng)注射足掌的舐與退縮的延續(xù)時(shí)間，且每5分鐘進(jìn)行定量，持續(xù)全部觀察期間。早期階段(第一階段)的記錄立即開始，并持續(xù)5分鐘。晚期階段(笫二階段)于福爾馬林注射后約10-15分鐘開始。坐骨神經(jīng)的L5與L6脊髓神經(jīng)結(jié)扎(神經(jīng)病性疼痛模型)末梢神經(jīng)病通過將右邊坐骨神經(jīng)的L5與L6脊髓神經(jīng)結(jié)扎而產(chǎn)生，根據(jù)先前由Kim與Chung(1992)所述的方法，但稍有小的改變。筒言之，將大鼠以水合氯醛(400mg/kg腹腔內(nèi)注射)麻醉，放置在傾斜位置，并將右邊脊髓旁肌肉在L4-S2水平處自棘突分離。使用小骨鉗小心地移除L5橫突，以確認(rèn)L4-L5脊髓神經(jīng)。將右邊L5與L6脊髓神經(jīng)單離，并以7/0絲線緊密地結(jié)扎。確認(rèn)完全止血，并縫合傷口。坐骨神經(jīng)的慢性縮窄損傷(CCI)(神經(jīng)病性疼痛模型)手術(shù)根據(jù)由Bennett&Xie(1987)所述的方法進(jìn)行。將大鼠以水合氯醛(400mg/kg腹腔內(nèi)注射)麻醉，并于中-大腿水平處使共同坐骨神經(jīng)暴露。在距神經(jīng)三根分叉部近端約lcm處，將間隔lmm的四條松散結(jié)扎線(4/0絲)環(huán)繞神經(jīng)打結(jié)。此結(jié)扎線延遲，但并不阻止經(jīng)過表面上附于推骨神經(jīng)弓的血管分布的循環(huán)。在笫二組動(dòng)物中進(jìn)行相同程序，但結(jié)扎線安置(假裝手術(shù):)除外。角叉菜膠(炎性疼痛模型)將每只動(dòng)物的右后足掌在足底下水平處，以O(shè).lml角叉菜膠(25GA針頭)注射。預(yù)試驗(yàn)在角叉菜膠或藥物給藥前測(cè)定。在后處理方案中，于角叉菜膠治療后3小時(shí)測(cè)試大鼠，以建立痛覺過敏的存在，然后在藥物給藥后的不同時(shí)間下測(cè)試。在預(yù)處理方案中，于藥物給藥后一小時(shí)，將大鼠以角叉菜膠處理，并將其自3小時(shí)后開始測(cè)試。Freimd氏佐劑所引起的關(guān)節(jié)炎模型(炎性疼痛模型)動(dòng)物接受單次足底下注射在石蠟油與乳化劑單油酸二縮甘露醇(mannide)的混合物(完全Freund氏佐劑)中的100ml500mg劑量的經(jīng)熱殺死并干燥的結(jié)核分枝桿菌(H37Ra,Difco實(shí)驗(yàn)室，Detroit,MI,USA)。將對(duì)照動(dòng)物以O(shè).lml礦物油(不完全Freund氏佐劑)注射。觸覺異常性疼痛(行為試驗(yàn))的測(cè)量行為試驗(yàn)由對(duì)于此治療盲法的觀察者，在亮循環(huán)期間進(jìn)行，以避免廿四小時(shí)生理節(jié)奏波動(dòng)。觸覺敏感性用彎曲力范圍為0.25至15g的一系列經(jīng)校準(zhǔn)的Semmes-Weinstein(Stoelting,IL)vonFrey纖絲評(píng)估。將大鼠置于配有金屬網(wǎng)地板的透明塑料箱中，并在實(shí)驗(yàn)起始前，使其習(xí)慣此環(huán)境。vonFrey纖絲系垂直地施加至同側(cè)后足掌的中足底表面，并通過連續(xù)地增加與降低刺激強(qiáng)度，測(cè)定機(jī)械異常性疼痛(纖絲呈現(xiàn)的"上-下"范式)。數(shù)據(jù)以Dixon非參數(shù)試驗(yàn)分析(Chaplan等1994)。于刺激后，舔足掌或激烈搖動(dòng)足掌祐L視為疼痛狀回應(yīng)。熱痛覺過敏(行為試驗(yàn))對(duì)輻射熱的熱痛覺過敏通過測(cè)量縮回潛伏期作為熱感受傷害的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估(Hargreaves等，1998)。選擇足底試驗(yàn)(Basile,Comerio,Italy),因其對(duì)痛覺過敏的敏感性。簡言之，該試驗(yàn)包括可移動(dòng)紅外線來源，置于玻璃平面下方，大鼠一皮;故置于其上。三個(gè)各別透明塑料箱允許同時(shí)測(cè)試三只大鼠。紅外線來源放置在后足掌的足底表面正下方，且足掌縮回潛伏期(PWL)^L定義為大鼠自熱源移除其后足掌所花費(fèi)的時(shí)間。對(duì)各大鼠的兩個(gè)后足掌取得三次PWL,且對(duì)各足掌的平均值表示大鼠的熱疼痛閥值。調(diào)整輻射熱來源，以產(chǎn)生10-12秒的基線潛伏期。儀器截止點(diǎn)固定在21秒，以預(yù)防組織傷害。負(fù)重(行為試驗(yàn))采用失能性(incapacitance)測(cè)試器，以測(cè)定后足掌重量分布。將大鼠放置在經(jīng)定位的有角度有機(jī)玻璃室中，以使各后足掌靜止在個(gè)別壓板上。重量忍受試驗(yàn)代表關(guān)節(jié)炎大鼠的病理學(xué)癥狀的直接測(cè)量，而未施加任何壓力或刺激，因此，該試驗(yàn)測(cè)量動(dòng)物的自發(fā)性疼痛行為。雖然活性成分可單獨(dú)給藥，但優(yōu)選將其之外藥用組合物存在。本發(fā)明的組合物包含至少一種如上文定義的活性成分，及其一或多種可接受的載體、輔助劑或介質(zhì)，以及任選的其它治療劑。各載體、輔助劑或介質(zhì)必須是可接受的，其意義是可與組合物的其它成分適配，且不會(huì)傷害需要治療的哺乳動(dòng)物。因此，本發(fā)明也涉及藥用組合物，其包含至少一種式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或介質(zhì)。對(duì)于從本發(fā)明所述的化合物制備藥用組合物而言，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒、膠嚢、扁嚢劑及栓劑。散劑與片劑可包含約5至約95%的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體為本領(lǐng)域已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、散劑、扁嚢劑及膠嚢可作為適于口服給藥的固體劑型使用。藥學(xué)上可接受載體的實(shí)例，及各種組合物的制備方法，可參閱A.Gennaro(編l尋)，Ae附/"gtowS尸/2a/7wacewf/oca/Scz.ewce,第18版，(1990),Mack出版7^司(Eastern,Pennsylvania)。液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳化液。作為實(shí)例可提及供胃腸外注射用的水或水-丙二醇溶液，或加入增甜劑與遮光劑，以供口服溶液、懸浮液及乳液用。液體形式制劑也可包括供鼻內(nèi)給藥的溶液。適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可與藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮?dú)饴?lián)合使用。也包括固體形式制劑，其意欲在臨用前不久被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑，以供口服或胃腸外給藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并可被包含在基質(zhì)或儲(chǔ)庫型的經(jīng)皮貼劑中，如本領(lǐng)域常規(guī)用于此目的的方式。本發(fā)明化合物也可以皮下方式傳遞。所述化合物優(yōu)選以口服方式給藥。藥物制劑優(yōu)選呈單位劑型。在此種形式中，制劑^l再分成含有適當(dāng)量活性成分的適當(dāng)大小的單位劑量，例如達(dá)到所需目的的有效量。活性化合物在單位劑量制劑中的量可以改變或調(diào)整，從約lmg至約100mg，優(yōu)選為從約lmg至約50mg,更優(yōu)選為約lmg至約25mg,根據(jù)具體應(yīng)用而定。所采用的實(shí)際劑量可依患者的需要量及被治療病癥的嚴(yán)重性而改變。測(cè)定對(duì)于特定狀況的適當(dāng)劑量給藥方案在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，可將總?cè)談┝考?xì)分，并在一天期間內(nèi)按需要分次給予。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯的給藥量和頻率將根據(jù)臨床主治醫(yī)師的判斷作調(diào)整，考慮到一些因素，例如患者的年齡、病癥及大小，以及纟皮治療癥狀的嚴(yán)重性。對(duì)口刀l給藥的典型推薦每日劑量方案，其范圍可從約1mg/天至約500mg/天，優(yōu)選lmg/天至200mg/天，以二至四個(gè)分劑量使用。本發(fā)明的另一方面為一種藥劑盒，其包含治療有效量的至少一種式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或介質(zhì)。本發(fā)明的又一方面為一種藥劑盒，其包含一定量的至少一種式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，及一定量的至少一種上文所列的另外的治療劑，其中兩種或多種成分的量產(chǎn)生所要的治療效果。于本文中所公開的本發(fā)明通過下述制備與實(shí)施例舉例，其不應(yīng)被解釋為限制本^>開內(nèi)容的范圍。替代的機(jī)制途徑與類似結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。實(shí)施例一般而言，本發(fā)明化合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知及下文舉例說明的方法，從已知或易于制得的起始原料制備?；衔锏乃辛Ⅲw異構(gòu)體與互變異構(gòu)形式均涵蓋在內(nèi)。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>(參考H.Zipse和L,H.Wang,丄/e&^爿朋.1996,1501-1509)于氮?dú)夥障?，將氰基乙酰?8.4g,0.1mol)和二甲基乙酰胺縮二曱醇(14.6ml，0.1mol)在無水乙醇(150ml)中的混合物于回流下加熱2.5小時(shí)。將所形成的2-氰基-3-(二曱氨基)-2-丁烯酰胺(10.0g,0.068mol)的白色結(jié)晶過濾，用乙醇洗滌，，在真空下干燥。向其中加入N,N-二曱基-甲酰胺縮二甲醇(8.1g,0.068mol)，并將混合物在無水曱苯(100ml)中于回流下加熱H、時(shí)，然后于減壓下蒸發(fā)溶劑。在不含溶劑下，將殘留物于150。C下加熱30分鐘，冷卻，用丙酮洗滌兩次，及在真空下干燥，獲得化合物2。HNMR(DMSO-d6)S7.22(d,1H),5,86(d,1H),3.13(s,6H);對(duì)CsHK)N30+的質(zhì)譜(M+l)+:m/z計(jì)算值二164.1,實(shí)測(cè)值m/z=164.2。方法B:(參考M.Yu.Yakovlev,0.B.Romanova，S.I.Grizik,A.V.Kadushkin禾口V.G.Granik,^72/m汰o-Farwateev"c/esA://Z/2wnna/,1997,3/(77」,44-47)向化合物2(9.34g,0.057mol)中加入磷酰氯(95ml，1.02mol)，并向混合物中逐滴加入三乙胺(4ml，0.029mol)。將所形成的混合物于回流下加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，用冰水猝滅。然后，利用40%氬氧化鈉溶液使混合物》成化，并過濾所形成的沉淀物，用水洗滌直到中性，在真空烘箱中干燥，得到氯吡啶化合物3?！紿NMR(CDCl3):S7.95(d,1H),6.48(d,1H),3.20(s,6H)。(參考M.Yu.Yakovlev,O.B.Romanova,S.I.Grizik,A,V.Kadushkin及V.G.Granik,X/z/w/Zro-Farma^s^W/c/jes/://Z/2w/7wa/,1997,3"〃」，44-47)將化合物3(6.02g,0.033mol)、硫代乙醇酸曱酯(7.05g，0.066mol)和碳酸鉀(6.88g,0.050mol)在DMF(50ml)中的溶液于室溫及氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。加入水(200ml),并將所形成的沉淀物過濾，在真空烘箱中干燥，得到酯4。HNMR(CDCl3):S7.97(d,1H),6.28(d,1H),3.93(s,2H)，3.70(s，3H),3,18(s,6H)。于氮?dú)夥障拢瑢⒒衔?(8.33g,0.033mol)和甲醇鈉(3.77g，0.070mol)在曱醇中的溶液，于回流下加熱3小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，加入水，并通過以二氯曱烷(150ml)萃取分離產(chǎn)物。有機(jī)層用無水橋u酸鈉干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物5。iHNMR(CDCl3):58.41(d,m),6.81(d,1H),6.70(寬s,2H),3.82(s,3H)，2.81(s,6H).對(duì)CnH!4N302S+的質(zhì)譜(M+l)+:m/z計(jì)算值^252.1，實(shí)測(cè)值m/z=252.1。方法C:方法D:方法E:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(參考Clive,D.L.J.;Sannigrahi，M.;Hisaindee;S.J.Org.C/z亂2001,6<5,954-961)將3頸2L圓底燒瓶安裝頂部機(jī)械攪拌器和加液漏斗，然后，裝填CuBr(4.05g,28.2mmol)和480/。HBr水溶液(280ml)。使所形成的溶液于水水浴中冷卻，接著加入化合物5。向此冷卻的混合物中逐滴加入NaN02(2.44g,35.4mmol)的水(65ml)溶液。攪拌7小時(shí)并在冰水浴中冷卻后，加入Na2S203(50g)在水(300ml)中的溶液。通過加入碳酸氫鈉(固體，分次加入)小心地使反應(yīng)混合物猝滅。將乙酸乙酯以小量分次周期性地加入，以控制猝滅期間發(fā)泡。將已猝滅的混合物倒入分液漏斗中，并以乙酸乙酯(3x250ml)萃取。使合并的有機(jī)與乳化液層用硫酸鈉干燥過夜。將已干燥的有機(jī)層過濾，吸收至硅膠(25g)上，并通過使用己烷/乙酸乙酯的硅膠層析純化，得到化合物6(3,49g,39%)，為黃色固體。HNMR(CDCl3,400固z)S8.37(d,1H)，6.77(d,1H),3.90(s,3H),2.93(s,6H);對(duì)。函2即微+的1^,1)+111/2計(jì)算值=314.98,316.98,實(shí)測(cè)值m/z=315.07,317.04。方法F:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(參考Wollenberg,R.H.;Albizati，K,F.;Peries,R.J.爿w.CZem.Soc.1977,卯，22,7365-7367)向(Z)J-乙氧基-l-溴代乙烯(5.0ml，46.8mmol)在乙醚(160ml)中的-78。C溶液內(nèi)，用20分鐘逐滴加入叔-丁基鋰在戊烷中的1.7M溶液(55ml)。將此淡黃色溶液于-78。C下攪拌40分鐘，然后，用7分鐘逐滴加入氯-三-正-丁基錫烷(13.3ml，49.0mmol)。使所形成的反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)?。一旦冷卻浴達(dá)到-30。C,即加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)，并移去水浴。將該混合物攪拌15分鐘，接著分離各層。以乙醚(2x50ml)萃取水層。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到(Z)-2-乙氧基-l-三-正-丁基甲錫烷基乙烯。向微波反應(yīng)小玻瓶中裝填化合物6(2.01g,6.38mmol)、(Z)J-乙氧基-1-三-正-丁基曱錫烷基乙烯(4.61g，12.8mmol)、二-異丙基乙胺(3.3ml，19mmol)和曱苯(10ml)。攪拌下使氮鼓泡通入該混合物中經(jīng)數(shù)分鐘。將四(三苯基-膦)釔(0.37g，0.32mmol)加入混合物中，然后密封小玻瓶。將該混合物在微波反應(yīng)器中，于180。C下照射20分鐘。向所形成的黑色混合物中加入1M碳酸鉀水溶液(150ml)、乙醚(150ml)和固體KF。將該混合物激烈攪拌l小時(shí)，接著分離各層。以乙醚(2x150ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層以水(3x150ml)洗滌，以鹽水(150ml)洗涂，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，吸收至硅膠(25g)上，通過使用己烷/乙酸乙酯的硅膠層析純化，得到化合物7(1.46g,75%),為Z-和E-異構(gòu)體的4:l混合物。HNMR(CDC13,400MHz)S8.31(d,1H,Z-異構(gòu)體)，8.30(d,1H,E-異構(gòu)體)，6.87(d,1H,Z-異構(gòu)體)，6.79(d,1H，Z-異構(gòu)體)，6.69(d,1H,Z-異構(gòu)體)，6.65(d,1H,E-異構(gòu)體)，6.23(d,1H，E-異構(gòu)體)，5.99(d,1H,E-異構(gòu)體)，3.95(q,2H,Z-異構(gòu)體)，3.85(s,3H,Z-異構(gòu)體)，3.84(s，3H,E-異構(gòu)體)，3.75(q,2H,E-異構(gòu)體)，2.82(s,6H,兩種異構(gòu)體)，1.34(t,3H，Z-異構(gòu)體)，1.09(t,3H，E-異構(gòu)體)；對(duì)CuHuN202SBr十的^^(>1+1)+111/2計(jì)算值=307.11,實(shí)測(cè)值m/z二307.07.將1MHC1水溶液(9.5ml)加入化合物7(1.46g，4.76mmol)在四氫吹喃(32ml)中的溶液內(nèi)。然后，將該溶液于回流下加熱6.25小時(shí)。接著，將反應(yīng)溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOml)中。將該混合物激方法G:^y--C02MeS說明書第47/97頁烈攪拌5分鐘，然后以二氯甲烷(3x100ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，吸收至硅膠(IOg)上，通過使用己烷/乙酸乙酯的硅膠層析純化，得到化合物8(1.00g，75%),為淡黃色固體。HNMR(CDC13，400MHz)59.62(s,1H)，8.45(d,1H),6.87(d,1H),5.25(s,1H),4,58(s,2H),3.87(s,3H),2.72(s,6H);對(duì)C3H5N203S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值=279.08,實(shí)測(cè)值m/z=279.07。方法H:9A向反應(yīng)容器中裝填化合物8(0.098g，0.35mmo1)、環(huán)己胺(0.40ml，3.5mmo1)、冰乙酸(0.18ml)和曱苯(3.5ml)。然后，將此容器用氮?dú)獯迪?，密封，及置?20。C下。于加熱3.25小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻，以二氯曱烷(IOml)稀釋，與飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)—起激烈攪拌IO分鐘。分離所形成的各層，接著，以二氯甲烷(2xl0ml)萃取水層。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，吸收至硅膠(2.5g)上，通過使用己烷/乙酸乙酯的硅膠層析純化，得到化合物9A(0.0978g,85%),為橙色固體/泡沫物。^NMR(CDC13,400MHz)S8.41(d，1H),7.33(d,1H),7.09(d，1H),6.83(d,1H)，4.99(m,1H),2.88(s,6H);對(duì)(^181122:^308+的]^3(]^+1)+111/2計(jì)算值=328.2,實(shí)測(cè)值m/z=328.1。方法I:犯向燒瓶中裝填化合物8(0.305g，l.lOmmol)、對(duì)-曱|^苯胺(0.27g,2.2mmo1)、3A分子篩及四氫呋喃(11ml),裝上回流冷凝管，然后放置在75。C油浴中。于回流下加熱1.75小時(shí)后，將反應(yīng)混合物自油浴77移出，接著于5分鐘后，加入60。/。NaH油分散液(0.092g,2.3mmol)。將所形成的混合物攪拌25分鐘，然后用水猝滅。用二氯曱烷稀釋該混合物，并經(jīng)過濾紙過濾。加入鹽水，并分離各層。以二氯曱烷(2x25ml)萃取水層。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，吸收至硅膠(3.25g)上，通過使用己烷/乙酸乙酯的硅膠層析純化，得到化合物9B(0.236g,61%),為黃色固體/泡沫物。HNMR(CDC13,400固z)58.47(d，1H),7.36-7.34(m,3H),7.14(d,1H),6.98(d,2H),6.88(d,1H),3.82(s,3H),2.93(s，6H);對(duì)Q9H!8N302S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值352.1,實(shí)測(cè)值m/z=352.1。下列化合物類似地由化合物8或22制備<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>方法J:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>向化合物9B(63mg，0.179mmol)在二氯曱烷(3.6ml)中的0。C溶液內(nèi)加入三溴化硼在二氯曱烷中的1.0M溶液(0.45ml)。使冷卻浴緩慢地溫?zé)?小時(shí)，直到其達(dá)到16。C為止，并移除。將反應(yīng)混合物以甲醇(10ml)稀釋，然后，將該溶液濃縮。接著，使油狀褐色殘留物溶于曱醇中，并再次濃縮。將所形成的淡褐色殘留物與飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)、二氯曱烷及曱醇一起攪拌45分鐘。分離各層，然后，以10。/oMeOH/二氯曱烷(2xl0ml)萃取水層。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，吸收至硅膠(1.5g)上，通過使用甲醇/氫氧化銨水溶液/二氯甲烷的硅膠層析純化，得到化合物9H(0.0238g,39%),為灰白色固體。HNMR(DMF-d7，400固z)510.18(s,1H),8.66(d,1H),7.87(d,1H),7.52(d,2H),7.36(d,1H),7.27(d,1H),7.12(d,2H),3.13(s,6H);對(duì)d8H!6N302S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值二338.1,實(shí)測(cè)值m/z=338.2。(參考(a)S.Yano,T.Ohno,K.Ogawa,//Weracyc/^1993,36,145.(b)M.Mittelbach,G.Kastner,H.Junek,Ac/l尸Z謹(jǐn).1985,3風(fēng)481)根據(jù)Mittelbach和Yano的方法，使(l-乙氧基亞乙基)丙二腈(10)(40.0g，294mmol)和N,N-二甲基甲酰胺縮二曱醇(63.0ml，470mmol)反應(yīng)，獲得23.5gl1,為黃橙色固體。HNMR(DMSO-d6)S12.12(bs，1H),7.77(d,1H),6.33(d,1H),3.95(s,3H)。向化合物ll(23.5g,157mmol)中加入POCl3(300ml)和Et3N(15ml)。將反應(yīng)混合物于回流下攪拌2小時(shí)，并于真空下除去溶劑。逐滴加入水使所形成的褐色固體猝滅，并以40%NaOH水溶液堿化。將含水懸浮液以三份IOOml二氯曱烷萃取，經(jīng)MgS04干燥，及干燥在真空下濃縮，得到23.9g化合物12,為褐色固體。^NMR(CDCl3)S8.42(d,1H),6.89(d,1H),4.03(s,3H)。方法K:方法L:方法M:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>向化合物12(10.0g,59.2mmol)在200mlDMF中的溶液內(nèi)，加入硫代乙醇酸甲酯(7.15ml,65.0mmol)和曱醇鈉(3.60g，65.0mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)，并傾倒在500ml水上。濾出固體，并自乙醇中再結(jié)晶，獲得10.0g黃色固體。向50ml甲醇中的該固體(5.5g，23mmol)中加入曱醇鈉(2.5g，46mmol)。將反應(yīng)在回流下攪拌3小時(shí)，接著冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物傾倒在冰水上，并以CH2Cl2(100mlx3)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgS04干燥，并在真空下濃縮，得到3.8gl3,為黃色固體。！HNMR(CDC13)S8.48(d，1H),6.67(d，1H),6.58(bs,2H),4.04(s,3H),3.86(s,3H)。向碘(80g，315mmol)和亞硝酸叔-丁酯(16ml，157mmol)&CH3CN(l升)中的48。C溶液內(nèi)加入底物13(25g，105mmo1)。繼續(xù)激烈攪拌所形成懸浮液l小時(shí)，此時(shí)通過MS判斷反應(yīng)完成。4吏反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入亞硫酸氬鈉(500g)的水(2.5升)溶液中。持續(xù)攪拌30分鐘，接著，經(jīng)真空過濾通過紙分離沉淀物。使黃褐色固體風(fēng)干，然后放置在真空下過夜，獲得14(20g),為灰白色粉末。]HNMR(400MHz:CDC13)S8.54(d，IH)，6.74(d,1H),3.99(s,3H)，3.92(s,3H)。下列化合物由化合物20(化合物20通過文獻(xiàn)方法制成Clark,J;Shahhet,M.S.;Korakas,D.;Varvounis,G.J.//eferoc_yc/z'cCTzem.1993,30,4，1065)類似地制備方法N:S化合物結(jié)構(gòu)化學(xué)式分子量m/z實(shí)測(cè)值(M+l)+21OMe,、人soC9H7IN203S350.1351.0方法O:、廠CHONS15將化合物14(9.2g，26.4mmol)區(qū)分成四部分，并置入四個(gè)微波反應(yīng)小玻瓶中。然后，向各小玻瓶中裝填(Z)-2-乙氧基-l-三-正-丁基曱錫烷基乙烯(5.3ml，16.5mmol)、二畫異丙基乙胺(3.4ml，19.5mmol)和曱苯(7.8ml)。攪拌下使氮鼓泡通入該混合物數(shù)分鐘。將四(三苯基-膦)4巴(0.38g,0.33mmol)加入混合物中,接著密封小玻瓶。將該混合物在微波反應(yīng)器中，于180。C下照射20分鐘。使四份反應(yīng)混合物合并，以乙腈(200ml)稀釋，并用己烷(3x100ml)萃取。將合并的己烷層以乙腈(2x15ml)萃取。使合并的乙腈層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，吸收至硅膠(26g)上，通過使用己烷/乙酸乙酯的硅膠層析純化，得到4.27g黃色固體。使該固體溶于四氫呋喃(IOOml)中，并加入1MHC1水溶液(29ml)。然后，將所形成的溶液于回流下加熱2小時(shí)。接著，將反應(yīng)溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)中。將該混合物激烈攪拌5分鐘，然后以二氯曱烷(lxl50ml，2x50ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，及儲(chǔ)存于5。C下過夜。使粗制黃色固體溶于二氯甲烷中，吸收至硅膠(20g)上，通過使用己烷/乙酸乙酯的硅膠層析純化，得到化合物15(2.54g,36%),為淡黃色固體。HNMR(CDC13,400固z)59.75(s,1H),8.49(d,1H),6.68(d,1H),4.66(s,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H);對(duì)。121112:^043+的]^3(]^+1)+111/2計(jì)算值=266.05,實(shí)測(cè)值m/z=266.11。方法O(替代方法):向碘化物21的甲苯溶液(57ml)中加入(Z)-2-乙氧基-l-三-正-丁基甲錫烷基乙烯(7.8ml，24.4mmo1)、二-異丙基乙胺(2.8ml，48.9mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀(0.6g，0.82mmol)。將所形成的混合物加熱至回流，并將其攪拌8小時(shí)。然后，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并以CH2Cl2(150ml)稀釋，并用1MHC1(水溶液)(l50mix2)洗滌。接著使有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，吸收至硅膠(15g)上，并通過使用用丙酮/CH2Cl2的硅膠層析純化，得到4.10g黃色固體。使該固體溶于THF(60ml)中，并加入1MHC1水溶液(14.3ml)。將所形成的溶液于回流下加熱5小時(shí)。然后，將反應(yīng)溶液倒入々包和^友酸氫鈉水溶液(100ml)中。將該混合物激烈攪拌5分鐘，接著以CH2Cl2(100mix3)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，并在真空下濃縮。將所形成的粗制黃色油通過使用丙酮/CH2Cl2的硅膠層析純化，得到22，為淡黃色固體(2.05g，47%)。HNMR(CDC13,400固z)S9.82(s,1H),8.71(s,1H),4.69(s,2H),4.12(s,3H),3.92(s,3H).向?qū)?甲氧基苯胺(0.70g,5.68mmol)在曱苯(38ml)中的室溫溶液內(nèi)，加入曱苯中的2M三甲基鋁(2.8ml,5.6mmol)。于室溫下攪拌15分鐘后，加入醛15(1.00g，3.77mmo1)，并將該混合物放置在115。C油浴中。于115。C下攪拌20小時(shí)后，將反應(yīng)溶液倒入0.5MRochelle，s鹽水溶液(IOOml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。將該混合物攪拌1.5小方法P:時(shí)，然后分離各層。以二氯甲烷(2x10ml)萃取水層。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，吸收至硅膠(IOg)上，并通過使用二氯甲烷/丙酮的硅膠層析純化，得到化合物16A(0.972g,76%)，為淡黃色固體。)HNMR(CDC13,400畫z)S8.55(d,1H),7.35-7.28(m,4H),6.97(d,2H),6.81(d,1H),4.07(s,3H),3.82(s,3H);tC18H15N203S+WMS(M+l)+m/z計(jì)算值^339.1,實(shí)測(cè)值m/z=339.2。類似地制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>方法Q:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將化合物16A(75mg,0.222mmol)、吡啶-鹽酸鹽(1.28g，11.1mmol)和氯仿(l.lml)的混合物密封在小玻瓶中，并加熱至65。C3天。然后，將該混合物以水(40ml)稀釋，并攪拌15分鐘。過濾所形成的混合物。將分離的固體用水洗滌，并干燥，得到化合物17A(60.8mg，84%),為褐色固體。對(duì)CnHnN203S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值325.1,實(shí)測(cè)值m/z二325.2。類似地制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>方法R:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將化合物16B(140mg，0.408mmol)和300/。HBr在HOAc(3ml)中的混合物密封于小玻，f瓦中，并加熱至100。C。在總共5小時(shí)加熱期間加入另外的HOAc中的30。/。HBr(1.5ml)。以水(50ml)稀釋已冷卻的反應(yīng)混合物，并過濾。將分離的固體用水洗滌，并干燥，得到化合物17B(115mg,86%)，為芥末黃色固體。對(duì)CwHK)ClN202S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值=329.0,331.0,實(shí)測(cè)值m/z二329.1,331.1。下列化合物類似地由化合物16C制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>固z)S8.79(d,1H),7.47-7.42(m,2H),7,34(d,2H),7.17(d,1H),6.97(d,2H),3.81(s,3H);對(duì)(31必1^3:^20532+的]^8(]^+1)+111/2計(jì)算值=457.01,實(shí)測(cè)值m/z二457.01。下列化合物類似地由化合物17B與17C制備<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>將化合物18B(62mg，0.134mmol)、環(huán)丙胺(0.047ml，0.68mmol)和四氬呋喃(1.3ml)的混合物密封在小玻瓶中，并加熱至50。C經(jīng)2.75小時(shí)。加入另外的環(huán)丙胺(0.047ml，0.68mmol)，接著將混合物于50。C下再加熱0.75小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻過夜，然后吸收至石圭"交(1.5g)上，并通過使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨水溶液的硅膠層析純化，得到化合物19A(21.0mg，42%)，為白色固體?！紿NMR(CDCl3與CD30D,400MHz)58.20(d,1H),7.36(d,2H),7.28-7.25(m,3H),6.88(d,1H),6.79(d,1H),2.55(明顯的五重峰，1H),0.87(明顯的五重峰，2H),0.65(明顯的五重峰，2H);對(duì)d9H!5ClN30S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值二368.1,370.1,實(shí)測(cè)值111/2=368.2,370.2。類似地制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>化合物結(jié)構(gòu)化學(xué)式分子量m/z實(shí)測(cè)值(M+l)+26EN、OC19H16N4OS348.4349.2方法U:13E將化合物18B(76mg，0.163mmol)、(R)-l-氨基國2-丙醇(0.026ml，0.33mmol)、三(二亞千基丙酮)二鈀(5mg,0.005mmol)、磷酸鉀(potassiumphosphatetribasic)(69mg，0.33mmol)禾口l,4國二氧雜玉不己》克(1.6ml)的混合物密封在小玻瓶中，并加熱至65。C經(jīng)22.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物吸收至硅膠(2-3g)上，并通過使用氯仿/甲醇的硅膠層析純化，得到化合物19E(13.5mg,21%),為白色固體。！HNMR(DMF-d7,500MHz)58.51(d,1H),8.04(d,1H),7.86(ABq,4H)，7.70(d,1H),7.05(d,IH),6.93(t,IH),5.34(s,IH),4.34(m,IH),3.73-3.57(m,2H),1.45(d,3H);對(duì)Ci9HnClN302S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值二386.1,388.1,實(shí)測(cè)值m/z=386.2，388.2。類似地制備以下化合物m/z化合物結(jié)構(gòu)化學(xué)式分子量實(shí)測(cè)值(M+l)+<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>將化合物18B(0.10g，0.22mmol)、2,2,2-三氟乙胺(0.67ml)和四氬呋喃(0.5ml)的混合物密封在微波小玻瓶中，并于微波反應(yīng)器中，在120。C下加熱0.75小時(shí)。將另外的2，2,2-三氟乙胺(0.50ml)加入混合物中，然后將其進(jìn)一步在微波反應(yīng)器中，于120。C下加熱4小時(shí)。使反應(yīng)混合物吸收至硅膠(2-3g)上，并通過使用氯仿/甲醇的硅膠層析純化，得到化合物191(5.5mg，6%)，為灰白色固體。〗HNMR(CDCl3和CD3OD,400MHz)S8.26(d,1H),7.40(d,2H),7.33-7.30(m,3H),6.95(d,1H),6.56(d,1H),3.98(q,2H);對(duì)C化H12ClF3N30S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值=410.0,412.0,實(shí)測(cè)值m/z二410.2,412.2。類似地制備以下化合物:化合物結(jié)構(gòu)化學(xué)式分子量m/z實(shí)測(cè)值19RFNHC]9H14F3N3OS389.4390.219SNHC19H14F3N302S405.4406.2方法W:24A將化合物17B(0.863g,2.62mmol)和POCl3(20ml)的混合物密封在密封管中，并放置在115。C油浴中。于攪拌3小時(shí)后，使反應(yīng)混合物濃縮。將所形成的褐色油與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌，直到起泡停止，且混合物的pH值為8。然后過濾該混合物。將分離的固體以H20(2x)洗滌，以乙醚(2x)洗滌，及在真空罩中千燥，得到化合物24A(0.749g，82%)。對(duì)016118(^2:^205+的>^(]^+1)+111/2計(jì)算值=347.0，349.0,實(shí)測(cè)值m/z:347.2,349.2。類似地制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>方法X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>24F將化合物17A(1.81g，5.58mmol)、對(duì)畫甲苯石黃酰氯(4.26g，22.3mmol)、二-異丙基乙胺(4.0ml，22.4mmol)和l,4-二氧雜環(huán)己烷(56ml)的混合物放置在65。C油浴中。于攪拌6小時(shí)后，將氯化鋰(2.4g，57mmol)和氯化四乙銨(9.2g，56mmol)加入65。C的反應(yīng)混合物中。將所形成的混合物倒入HbO(1L)中。將該混合物攪拌l小時(shí)，然后過濾。將分離的固體以H2O(2x200ml)洗滌，以乙醚(4x100ml)洗滌，懸浮于二氯曱烷中。將此懸浮液轉(zhuǎn)移至燒瓶，并濃縮，得到化合物24F(1.67g,87%)。對(duì)d6H8Cl2N20S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值二343.0,345.0,實(shí)測(cè)值111/2=343.2,345.2.類似地制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>將化合物24F(0.49g，1.43mmol)、四氫^^喃中的2M乙胺(7ml)和二甲亞砜(7ml)的混合物密封在密封管中，并放置在65。C油浴中。于攪拌22小時(shí)后，將另外四氫呋喃中的2M乙胺(10.5ml)和二甲亞砜(7ml)加入至反應(yīng)混合物中。于再攪拌24小時(shí)后，以氯仿(150ml)稀釋反應(yīng)溶液。然后，將該溶液以H2O(3xl50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，及吸收至5g珪膠上。使一皮吸收的粗制物質(zhì)通過使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨的硅膠層析純化，得到化合物190(0.435g，87%)，為泡沫物。！HNMR(CDC13+CD30D(作為次要的共溶劑)，400MHz)58.32(d,1H),7.35-7.30(m,3H),6.96(d,2H),6.78(d,1H),6.51(d,1H),4.99(brs,1H),3.84(s,3H),3.39(q,2H),1.43(t,3H);對(duì)(3191117化028+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值二352.1,實(shí)測(cè)值m/z=352.2。使化合物190的游離堿(0.435g)溶于曱醇、氯仿和乙醚中的2MHC1內(nèi)。濃縮該溶液，得到化合物190的HC1鹽(0.450g),為淡黃色固體。類似地制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>化合物結(jié)構(gòu)化學(xué)式分子量m/z實(shí)測(cè)值(M+l)*19AS\N一C19H16FN302S369.4370.219AT\NHC18H14FN302S355.4356.219AUNHC19H16FN302S369.4370.219AVNHC20H16FN3O2S381.4382.219AW\NH『S、o\ABrC17H12BrN3OS386.3386.219AXNHN一\ABrC18H14BrN3OS400.3400.2<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>將化合物24B(29mg，0.089mmol)和炔丙基胺(2.7ml)的混合物密封在小玻瓶中，并放置在65。C加熱塊中。于65。C下攪拌4天后，將反應(yīng)溶液以CHCl3稀釋，并吸收至lg硅膠上。使被吸收的粗制物質(zhì)經(jīng)硅膠層析，個(gè)二氯曱烷/曱醇/氫氧化銨純化兩次，得到灰白色固體(19mg)。將該固體與乙醚(25ml)—起攪拌l小時(shí)，然后過濾所形成的懸浮液。以乙醚(2x)洗滌分離的固體，并于真空罩中干燥，得到化合物19AG(13mg，42%)，為淡橙色固體。！HNMR(CDCl3+CD30D(作為次要的共溶劑)，400MHz)58.29(d,1H),7.42(d,1H),7.26(s,4H)，7.11(d,1H),6.70(d,1H),4.17(d,2H),2.36(s,3H),2.33(t,1H);對(duì)C2。H函OS十的MS(M+l)+m/z計(jì)算值二346.1,實(shí)測(cè)值m/z=346.2。將化合物16C(27mg，0.084mmol)和乙酸銨(1.3g)的混合物密封在小玻并瓦中，并放置在150。C加熱塊中。于150。C下攪拌3天后，將反應(yīng)混合物與}120(25ml)—起攪拌0.75小時(shí)。然后，將該混合物過濾。將所形成的固體以H2O(10ml)洗滌，于真空罩中干燥過夜，接著用乙腈/水/甲酸的反相HPLC純化，得到化合物19AC(2.5mg)，為黃色固體。HNMR(CDC13+CD30D(1:1混合物)，400MHz)S7.88(brs,1H),7.27(d,1H),7.07(s,4H)，7.00(d,1H),6.42(d,1H),3.89(brs,2H),2.16(s，3H);對(duì)(:171113:^303+的^[8(]\4+1)+111/2計(jì)算值=307.4,實(shí)測(cè)值m/z=308.2。使氮鼓泡通入化合物16E(60mg,0.155mmol)、環(huán)丙基硼酸(27方法AA:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>方法AB:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>mg，0.31mmol)、K3PO4(108mg,0.51mmol)、NaBr(16mg，0.16mmol)和曱苯(5ml)的混合物數(shù)分鐘。將四(三苯膦)釔(O)(9mg,0.008mmol)加入混合物中，然后將其放置在100。C油浴中。于10(TC下攪拌1天后，加入另外的環(huán)丙基硼酸(54mg，0.63mmol)和四(三苯膦)把(O)(9mg，0.008mmol)。于100。C下再攪拌1天后，加入環(huán)丙基硼酸(27mg，0.31mmol)、K3PO4(108mg，0.51mmol)、7&(0.05ml)、三環(huán)己基膦(9mg,0.032mmol)和乙酸鈀(II)(3.5mg,0.016mmol)。于10(TC下再攪拌1天后，將反應(yīng)混合物以水稀釋。用二氯甲烷萃取該混合物。分離各層，接著使乳化液/水層經(jīng)過燒結(jié)玻璃筒過濾。將所形成的濾液以二氯甲烷(2x)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，吸收至2g硅膠上，并通過使用二氯曱烷/丙酮的硅膠層析純化，得到化合物16K(20.9mg,39%)，為灰白色殘留物。HNMR(CDC13,400固z)S8.53(d，1H)，7.32-7.29(m,4H)，7.18(d,2H),6.80(d,1H),4.06(s,3H),1.91(tt,1H),0.97(dddd,1H),0.70(dddd,1H);對(duì)C2oH!6N202S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值=348.4，實(shí)測(cè)值m/z=349.2。于室溫下，向化合物25A(0.226g，0.69mmol)、二-異丙基乙胺(0.37ml，2.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(4mg,0.033mmol)和氯仿(6.9ml)的混合物中加入2,4,6-三-異丙基苯磺酰氯(0.42g,1.4mmol)。于室溫下攪拌50分鐘后，將此反應(yīng)混合物區(qū)分成四個(gè)相等部分。向一份反應(yīng)混合物中加入二曱胺在四氫呋喃中的2M溶液(1.75ml)。于室溫下攪拌15.5小時(shí)后，使反應(yīng)混合物通過使用二氯曱烷/曱醇/氫氧化銨的硅膠層析純化，得到灰白色固體(12.3mg)。將所形成的固體通過使用乙腈/水/曱酸的反相HPLC純化，得到化合物26A(2.6mg),為白色固體。]HNMR(CDCl3+CD3OD(作為次要的共溶劑)，400MHz)58.52(brs，1H),方法AC:7.39(d,1H),7,29(d，2H),6.96(d,2H),6.86(d,1H),3.79(s,3H),3.15(s,6H);對(duì)d8H!6N402S+的MS(M+l)+m/z計(jì)算值352.4,實(shí)測(cè)值m/z=353.2。類似地制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>建立穩(wěn)定地表達(dá)hmGluRl受體的CHO細(xì)胞系。在檢測(cè)前一天，使細(xì)胞在生長培養(yǎng)基中，以50,000個(gè)細(xì)胞/孔的濃度在100iul體積中分裂，并接種至黑色透明底的96-孔板中。于2-6小時(shí)后，當(dāng)細(xì)胞良好地附著在板上時(shí)，將生長培養(yǎng)基用包含DMEM高葡萄糖，補(bǔ)充有GPT(1U/ml)和丙酮酸鈉lmM的測(cè)定培養(yǎng)基(100ml)置換。在過夜培養(yǎng)后，棄去培養(yǎng)基，并使細(xì)胞負(fù)載染料2小時(shí)，該染料得自鈣3檢測(cè)試劑盒(MolecularDevices,#R8033),根據(jù)制造商的說明書制成。使用96-尖端吸量管/熒光計(jì)成像板讀出儀(FLIPR384;(MolecularDevices)，并在6秒基線測(cè)量后，在激動(dòng)劑Quisqualate刺激時(shí)，通過焚光的增加，測(cè)量胞內(nèi)釣移動(dòng)。于Quisqualate之前10分鐘，加入試驗(yàn)化合物。相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量反應(yīng)曲線中的EC8o值的lpMQuisqualate生成待測(cè)化合物的ICso測(cè)定值。在下表中，具有mGluRlICso值低于20nM(<20nM)的那些化合物用字母，，A，，表示；具有ICso值從20至低于100nM(20-<100nM)的那些化合物用字母"B"表示；具有ICso值從100至1000nM的那些化合物用字母"C"表示；而具有IC5。值大于1000nM(〉1000nM)的那些化合物用字母"D"表示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不背離其廣義的發(fā)明概念下，可對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行修改。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于所^^開的具體實(shí)施方案，而是如本文所附權(quán)利要求書所定義的，意欲涵蓋本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的修飾。權(quán)利要求1.一種式I化合物id="icf0001"file="S2006800384683C00011.gif"wi="57"he="50"top="53"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中J1、J2和J3獨(dú)立為N或C，條件是J1、J2和J3中的1-2個(gè)為N；id="icf0002"file="S2006800384683C00012.gif"wi="8"he="4"top="124"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>為單或雙鍵；R1選自H、-NR5R6、-OR6、-SR11、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-S(O2)NR6R7-N(R6)S(O2)R11、-N(R6)C(O)NR6R7；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代，或其中所述R1芳基可任選被相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，所述環(huán)任選被至少一個(gè)R8取代；X選自H、-NR5R6、-OR7、-SR11、-C(O)R6、-SO2R11、-C(O)NR6R7，及烷基、烷氧基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；Z選自S、O和NR5；R2和R3各自獨(dú)立選自H、鹵代、-CN、-NO2、-OR7、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R9)C(O)R6、-OS(O2)R11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R6)S(O2)R11和-N(R9)C(O)NR5R6；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；R4獨(dú)立選自H、鹵代、-CN、-NHC(O)R6、-NHSO2R11、-NR5R6、-OR7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-C(O)NR6R7；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；或當(dāng)w＝2時(shí)，兩個(gè)R4與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成下式基團(tuán)id="icf0003"file="S2006800384683C00021.gif"wi="14"he="13"top="94"left="108"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中m和p各為范圍0-4的整數(shù)，條件是(m+p)＝2-7，且Y選自S、S(O)、S(O)2、O、NR7、NC(O)R7、NC(O)N(R7)2、NSO2R11、-CH2-、CH(OH)和C(O)；w為范圍1-2的整數(shù)；R5選自H、鹵代、-NH2、-C(O)R6、-SO2R11、C(O)NR6R7，及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；R6和R7獨(dú)立選自H和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；或R5和R6或R6和R7，當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)，任選與該氮原子結(jié)合在一起而形成3-8元雜環(huán)，所述環(huán)除了含該氮原子外，還含有0-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N或S的雜原子；R8選自H、鹵代、-OR9、NO2、-CN、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R11、-NR9R10、-C(O)R10、-C(O)NR5R6、S(O2)NR5R6，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵代、-CN、-NO2、-OR6、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R6)S(O2)R11、-N(R6)C(O)NR5R6和-NR9SO2R11代；R9選自H和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵代、-CN、-NO2、-OR6、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R6)S(O2)R11和-N(R6)C(O)NR5R6；R10選自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵代、-CN、-NO2、-OR6、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R6)S(O2)R11和-N(R6)C(O)NR5R6；且R11選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)R8取代；條件是當(dāng)Z為NR5，J1為N，且J2和J3為C時(shí)，則X、R1、R2、R3和R4不全部同時(shí)為H；且當(dāng)Z為NR5，J1和J2為C，且J3為N時(shí)，則X、R1、R2、R3和R4不全部同時(shí)為H。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Z為S，f為N,^和JS各為C,X為-NR5R6，R2、RS和RS為H，116為環(huán)丙基，w為O,且R^為對(duì)-曱氧基苯基。3.權(quán)利要求l的化合物，其中Z為S,f為N，且f和jS各為C。4.權(quán)利要求l的化合物，其中Z為S,f和f為N，且/為C。5.權(quán)利要求l的化合物，其中Z為S，^和JS為N，且f為C。6.權(quán)利要求l的化合物，其中Z為S，f為N，且f和"為C。7.權(quán)利要求l的化合物，其中Z為S,f為C,且^和JS為N。8.權(quán)利要求l的化合物，其中Z為S,^和f為C,且JS為N。9.權(quán)利要求l的化合物，其中X為-NR5116。10.權(quán)利要求9的化合物，其中115和116獨(dú)立選自氫，及任選^f皮至少一個(gè)R8取代的烷基和環(huán)烷基。11.權(quán)利要求9的化合物，其中RS和RS各為烷基。12.權(quán)利要求9的化合物，其中RS為H,且W為烷基，其任選被至少一個(gè)選自-OH、烷氧基、-03和《三(:11的取代基取代。13.權(quán)利要求9的化合物，其中至少一個(gè)RS和W為環(huán)烷基。14.權(quán)利要求12的化合物，RS為H，且RS為環(huán)丙基。15.權(quán)利要求l的化合物，其中X為-OR7。16.權(quán)利要求15的化合物，其中R7為H或烷基。17.權(quán)利要求l的化合物，其中RZ和R為H。18.權(quán)利要求l的化合物，其中W選自環(huán)烷基和芳基，其每一個(gè)任選被至少一個(gè)W取代，或其中所述R1芳基可任選含有在相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其任選被至少一個(gè)R8取代。19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述RS選自烷基、環(huán)烷基、氰基、烷lL^、鹵代和羥基。20.權(quán)利要求18的化合物，其中所述Ri芳基，包括含有在相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)的R1芳基，其與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自苯基、和^^。7;其每一個(gè)任選被至少一個(gè)RS取代:21.—種化合物，其選自下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中Z、X、R1、R2、R3、R4、R5及w均如權(quán)利要求l中的定義，條件是在式II中，當(dāng)Z為NR5時(shí)，則X、R1、R2、R3、R4和R5不全部同時(shí)為H。22.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自下文所提出的那些化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>23.—種化合物，其選自或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。24.—種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或介質(zhì)。25.—種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求22的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或介質(zhì)。26.權(quán)利要求23的藥用組合物，其還包含一或多種另外的治療劑。27.權(quán)利要求24的藥用組合物，其還包含一或多種另外的治療劑。28.權(quán)利要求25的藥用組合物，其中所述另外的治療劑選自適用于疼痛處理的治療劑，抗焦慮劑，抗偏頭痛劑，及適用于治療尿失禁的治療劑。29.權(quán)利要求26的藥用組合物，其中所迷另外的治療劑選自適用于疼痛處理的治療劑，抗焦慮劑，抗偏頭痛劑，及適用于治療尿失禁的治療劑。30.—種在有需要的細(xì)胞中選擇性地拮抗代謝型谷氨酸受體l(mGluRl)活性的方法，其包括使所述細(xì)胞與治療上有效量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯接觸J1、J2和J3獨(dú)立為N或C，條件是J1、J2和j3中的l-2個(gè)為N;畫—為單或雙4定；W選自H、-NR5R6、國OR6、-SR11、畫CN、畫C(O)R6、-C(02)R6、-OC(O)R6、-C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-S(02)NR6R7-N(R6)S(02)Rn、-N(R6)C(0)NR6R7;和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)RS取代，或其中所述R1芳基可任選被相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，所述環(huán)任選被至少一個(gè)RS取代；Xi4自H、—NR5R6、國OR7、腸SR11、誦G(0)R6、-S02R"、誦G(0)NR6117,及烷基、烷氧基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；Z選自S、0和NR5;R2和R3各自獨(dú)立選自H、卣代、-CN、-N02、-OR7、-SR"、-NR5R6、其中:隱C(O)R6、-C(02)R&、畫OC(O)R6、-C(0)NRbR/、-N(Ry)C(0)R。、-OSCC^R1^-S(02)R11、-S(02)NR5R6、^(R^SCC^I^^o-NOR^CCCONRSR6;和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；R4獨(dú)立選自H、卣代、-CN、畫NHC(O)R6、國NHS02R11、-NR5R6、-OR7、-C(O)R6、-C(02)R6、-C(0)NR6R7;和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選^皮至少一個(gè)R8取代；或當(dāng)w-2時(shí)，兩個(gè)R"與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成下式基團(tuán)其中m和p各為范圍0-4的整數(shù)，條件是(m+p)二2-7，且Y選自S、S(O)、S(0)2、O、NR7、NC(O)R7、NC(0)N(R7)2、NS。2R11、-CH2-、CH(OH)和C(O);w為范圍l-2的整數(shù)；R5選自H、卣代、-NH2、國C(O)R6、-SOzR11,C(0)NR6R7，及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)rs取代；rs和r^蟲立選自h和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選^^至少一個(gè)r8取代；或rs和rs或rs和r7，當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)，任選與該氮原子結(jié)合在一起而形成3-8元雜環(huán)，所述環(huán)除了含該氮原子外，還含有0-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N或S的雜原子；R8選自H、面代、-OR9、N02、-CN、-NR9C(O)R10、-NI^SCbR11,-nr9r1()、-c(o)r1。、-c(o)nr5r6、s(o2)nr5r6，及烷基、烷l^、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代卣代、-CN、-N02、-OR6、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(02)R6、誦OC(O)r6、-C(0)NR6r7、曙N(R6)C(0)r6、.OS(02)r11、-S(02)r11、-S(02)nr5r6、-N(r6)S(02)R11、-N(r6)C(0)NR5r6和畫NR9S02R";W選自H和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵代、-CN、-N02、-OR6、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(02)R6、國OC(O)R6、-c(o)nr6r7、-n(r6)c(o)r6、-os(02)r11、.s(02)r11、-s(o2)nr5r6、-N(R6)S(02)R1和-N(r6)C(0)NR5r6;R^選自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氡基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選邱皮至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵代、-CN、-N02、國OR6、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(02)R6、-OC(O)R6、-C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-OS(02)R11、-S(02)R11、-S(02)NR5R6、^(116)3(02)1111和-:^(116)(:(0)順5116;且R"選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)RS取代。31.—種在需要此種治療的哺乳動(dòng)物中治療與代謝型谷氨酸受體1(mGluRl)功能相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給予有效量的至少一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中J1、f和jS獨(dú)立為N或C,條件是J1、f和f中的l-2個(gè)為N;-—--為單或雙4走；R選自H、-NR5R6、國OR6、-SR11、-CN、國C(O)R6、-C(02)R6、國OC(O)R6、-C(0)NR6R7、-N(R6)C(0)R6、-S(02)NR6R7-N(R6)S(02)R11、-N(r6)C(0)NR6R7;和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代，或其中所述R1芳基可任選被相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，所述環(huán)任選被至少一個(gè)RS耳又代；x選自h、-nr5r6、-or7、國sr11、-c(o)r6、-sc^r11,-c(o)nr6r7,及烷基、烷氧基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；Z選自S、0和NR5;R2和R3各自獨(dú)立選自H、卣代、-CN、-N02、國OR7、-SR11、-NR5R6、-C(O)R6、-C(02)R6、國OC(O)R6、誦C(0)NR6R7、-N(R9)C(0)R6、-OSCO^R11、-S(02)R11、-S(02)NR5R6、-^[(116)5(02)1111和-1^(119)(:(0)^115116;和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)RS取代；R4獨(dú)立選自H、卣代、-CN、畫NHC(O)R6、-NHSOzR11,-NR5R6、-OR7、-C(O)R6、-C(02)R6、-C(0)NR6R7;和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)RS取代；或當(dāng)\￥=2時(shí)，兩個(gè)R"與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中m和p各為范圍0-4的整數(shù)，條件是(m+p)-2-7，且Y選自S、S(O)、S(0)2、O、NR7、NC(O)R7、NC(0)N(R7)2、NS02R"、-CH2-、ch(oh)和c(o);w為范圍l-2的整數(shù)；R5選自h、面代、-nh2、-c(o)r6、-sc^r11,c(0)nr6r7，及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選^i至少一個(gè)RS取代；W和i^獨(dú)立選自h和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)R8取代；或115和116或116和117，當(dāng)連接至相同氮原子時(shí)，任選與該氮原子結(jié)合在一起而形成3-8元雜環(huán)，所述環(huán)除了含該氮原子外，還含有0-3個(gè)獨(dú)立選自o、n或s的雜原子；R8選自h、卣代、-or9、n02、-cn、-nr9c(o)r10、-ni^sc^r11,-nr9r1()、-c(o)r1。、-c(o)nr5r6、s(o2)nr5r6，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代卣代、-cn、-n02、-or6、-sr11、-nr5r6、-c(o)r6、-c(02)r6、國oc(o)r6、-c(0)nr6r7、畫n(R6)c(0)r6、-os(02)r11、鄰2)r11、-s(02)nr5r6、-N(r6)S(02)R11、-ncr^CCCONRSR^p-Nl^SCbR11;W選自h和烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵代、-cn、-n02、畫or6、-sr11、-nr5r6、-c(o)r6、-c(02)r6、-oc(o)r6、-c(0)nr6r7、陽n(R6)c(0)r6、-os(02)r11、鄰2)r11、-s(02)nr5r6、-N(r6)S(02)R"和-N(R6)C(0)NR5r6;r"選自h和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代面代、-cn、-n02、-or6、-sr11、-nr5r6、-c(o)r6、-c(02)r6、-oc(o)r6、-c(0)nr6r7、-n(r6)c(0)r6、-os(02)r11、畫S(02)R11、-S(02)NR5R6、誦N(r6)S(02)R"和畫N(r6)C(0)NR5r6;且R"選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基，其任選被至少一個(gè)RS取代。32.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或病癥為疼痛。33.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或病癥為神經(jīng)病性疼痛。34.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或病癥為異常性疼痛。35.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或病癥為痛覺過敏。36.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或病癥為與炎癥或炎性疾病有關(guān)的疼痛。37.權(quán)利要求30的方法，其還包括給予一或多種適用于疼痛處理的另外的治療劑。38.權(quán)利要求36的方法，其中所述另外的治療劑為類阿片止痛劑。39.權(quán)利要求36的方法，其中所述另外的治療劑為非類阿片止痛劑。40.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或病癥選自肌肉痙攣、驚厥、痙攣狀態(tài)、偏頭痛、精神病、尿失禁、焦慮癥及相關(guān)病癥、嘔吐、腦水肺、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)困難、抑郁、藥物耐藥性與戒斷癥及停止吸煙。41.權(quán)利要求38的方法，其中所述疾病或病癥為焦慮癥。42.權(quán)利要求40的方法，其還包括給予一或多種另外的抗焦慮劑。43.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病或病癥為偏頭痛。44.權(quán)利要求42的方法，其還包括給予一或多種另外的抗偏頭痛劑。45.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病或病癥為尿失禁。46.權(quán)利要求44的方法，其還包括給予一或多種適用于治療尿失禁的另外的治療劑。47.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或病癥選自心臟旁路手術(shù)和移才直后引起的大腦缺損、大腦缺血、中風(fēng)、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心臟停博、低血糖的神經(jīng)元損傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、AIDS引起的癡呆癥、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、眼睛傷害和視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙及自發(fā)的和藥物誘導(dǎo)的帕金森氏病。48.權(quán)利要求46的方法，其還包括給予一或多種另外的治療劑。49.權(quán)利要求30的方法，其中所述化合物選自以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>50.權(quán)利要求l的化合物，其為分離和純化形式。全文摘要在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，其提供作為代謝型谷氨酸受體(mGluR)拮抗劑，特別是作為選擇性代謝型谷氨酸受體1拮抗劑使用的式I的三環(huán)化合物(其中J¹-J³、X、Z及R¹-R⁴均如本文定義)，含有所述化合物的藥用組合物，及使用所述化合物與組合物治療與代謝型谷氨酸受體(例如mGluR1)相關(guān)疾病，例如疼痛、偏頭痛、焦慮癥、尿失禁及神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病的方法。文檔編號(hào)C07D495/14GK101291936SQ200680038468公開日2008年10月22日申請(qǐng)日期2006年8月16日優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日發(fā)明者C·E·班尼特,D·A·伯奈特,吳文連申請(qǐng)人:先靈公司