專利名稱：作為ccr－3拮抗劑用于治療炎癥的嗎啉脲衍生物苯磺酸鹽的制作方法
新化合物本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、含有它的藥物制劑及其治療用途。
共同待決(Co-pending)的申請?zhí)朠CT/GB01/04530的國際專利申請(Glaxo Group Limited)涉及了能阻斷嗜酸性細胞遷移/趨化的嗎啉脲衍生物。
現(xiàn)在，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)PCT/GB01/04530中式(I)化合物中一類具體的化合物具有特別有利的理化性質，更加適合于大量的制備和在藥物制劑中應用。特別地，該化合物是結晶態(tài)并且不易吸潮、穩(wěn)定，而且顯示出良好的溶解性。
具體地，該化合物的可結晶的性質對于分離和純化來說是理想的，用于制備常規(guī)的藥物制劑也是足夠穩(wěn)定的。這些優(yōu)點給制劑和處理帶來了重要的好處。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了式(I)化合物 其中A-代表苯磺酸鹽(besylate)陰離子；R代表H或C1-6烷基；并且n為0.8到2.2的數(shù)字。
優(yōu)選的R是H。
優(yōu)選的n為1.1到2.1之間的數(shù)字，更優(yōu)選的大約是2。
所以，本發(fā)明一個優(yōu)選的方面提供了4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物。
化合物4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺在共同待決的專利申請PCT/GB01/04530中被公開，然而苯磺酸鹽以前沒有被公開過。我們發(fā)現(xiàn)化合物4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺不易制成適合藥用的鹽。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物的制備方法，該方法包括式(IA)化合物； 與苯磺酸陰離子和合適的C1-6烷基醇及水組成的原料之間的反應。
合適的苯磺酸陰離子原料為苯磺酸和諸如苯磺酸銨的苯磺酸鹽。優(yōu)選的苯磺酸陰離子原料為苯磺酸。
具體的，將式(IA)化合物在較高的溫度(35-45℃范圍適宜)懸浮于適當?shù)腃1-6烷基醇中(乙醇、異丙醇和水適宜)中。加入苯磺酸陰離子原料(優(yōu)選苯磺酸)的水溶液。在溶液中可選擇的加入合適的反溶劑(乙酸異丙酯適宜)，混合物降溫至0-25℃?？蛇x擇的加入非極性溶劑如脂肪烴，例如環(huán)己烷。混合物可選擇地用式(I)化合物的晶種結晶?；旌衔锉３衷诤线m的低溫下讓產品結晶，通過過濾分離。合適的式(I)化合物的晶種可以與式(IA)化合物和苯磺酸的混合物于低溫下(0-25℃適宜)在水與C1-6烷基醇的混合溶液中自發(fā)結晶制備。
式(IA)化合物可以通過式(II)化合物或其鹽 與式(III)化合物或其鹽
在適宜的胺偶聯(lián)劑(如N，N′-羰基二咪唑)的存在下反應來制備。
具體地，式(II)化合物在合適的第一溶劑中與同一溶劑中的N，N′-羰基二咪唑在在低溫的條件下(例如-10-20℃的范圍內)反應一段合適的時間(例如5-60分鐘)。適合的溶劑包括四氫呋喃、C3-4烷基醇、乙酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。混合物被加熱至合適的溫度(例如5-30℃適宜)，并保持這個溫度一段合適的時間(例如10-60分鐘)。在合適的溫度下(20-30℃適宜)加入合適的溶劑(異丙醇)，并保持這個溫度一段合適的時間(15-60分鐘)。然后加入式(III)化合物，再將混合物加熱至合適的溫度(如40-65℃)，攪拌一段合適的時間(如60-360分鐘)。反應隨后冷卻至適當?shù)臏囟?，加入適當?shù)牡诙軇?例如乙酸異丙醇)，然后加入適當?shù)乃嵝喳}的水溶液如磷酸二氫鉀或適合的酸如醋酸。除去下層，上層先用酸或酸性鹽萃洗，再用水水萃洗。有機相在常壓下蒸去第一溶劑，剩余式(IA)化合物的第二溶劑的結晶漿液或溶液。這可以直接用于制備式(I)化合物，或過濾得到式(IA)化合物。
式(I)化合物也可以通過式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物或其鹽反應，隨后加入苯甲酸(苯甲酸水溶液適宜)在原位(in situ)制備，即不需要分離式(IA)化合物。
相應的，提供了一種制備式(I)化合物的方法，該方法包括式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物或其鹽反應，隨后加入苯甲酸或其水溶液，得到式(I)化合物。
具體地，式(II)化合物在合適的第一溶劑中與同一溶劑中的N，N′-羰基二咪唑在在低溫的條件下(-10-20℃的范圍適宜)反應一段合適的時間(例如5-60分鐘)。合適的溶劑包括四氫呋喃、C3-4烷基醇、乙酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。混合物加熱至合適的溫度(5-30℃適宜)，并保持這個溫度一段合適的時間(例如10-60分鐘)。在合適的溫度下(5-30℃適宜)加入合適的溶劑(異丙醇適宜)，并保持這個溫度一段合適的時間(如15-60分鐘)。然后加入式(III)化合物，混合物加熱至合適的溫度(40-65℃的范圍適宜)，攪拌一段合適的時間(例如60-360分鐘)。反應隨后冷卻至適當?shù)臏囟?，加入適當?shù)牡诙軇?例如乙酸異丙醇)，然后加入適當?shù)乃嵝喳}的水溶液如磷酸二氫鉀或酸如醋酸。如有必要，澄清溶液，除去下面水層，上層進一步先用酸或酸性鹽溶液萃洗，再用水萃洗。常壓下將有機相蒸餾至較小的體積，加入適當?shù)娜軇?異丙醇為宜)，重復濃縮步驟。在合適的溫度下(15-45℃適宜)加入苯磺酸水溶液，在加入適當?shù)姆慈軇?異丙醇為宜)。混合物可選擇的用式(I)化合物的晶種結晶。再加入反溶劑，混合物冷卻至0-10℃，在低溫下保持一段合適的時間。過濾混合物，得到式(I)化合物。
式(II)化合物(II)的制備可以通過反應(a)、反應(b)或反應(c任意一個反應來制備。
反應(a)。式(IV)化合物與式(V)化合物的反應 其中A是一個保護的氨基，苯二酰亞氨基適宜，得到式(IIAR)化合物 其中A的定義同上，接著去氨基保護，生成式(IIR)化合物
接下來是將產生的式(IIR)化合物的對映異構體分離；或者反應(b)。上文定義的式(IV)化合物與式(VA)化合物的反應 其中A的定義同上文式(V)中定義，得到式(IIA)化合物 其中A的定義同上，接下來進行脫氨基保護，得到式(II)化合物。
反應(c)。式(VI)化合物的水解； 隨后將產生的式(IIR)化合物的對映異構體分離。
具體的，對于反應(a)和反應(b)，式(IV)化合物與式(V)化合物或與式(VA)化合物的反應都是在如下所述的Mitsonobu條件下進行的具體的，在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽蚣妆街小⑦m當?shù)臏囟?混合物的回流溫度適宜)及在惰性氣體中(氮氣適宜)將式(IV)化合物與式(V)化合物或與式(VA)化合物混合物攪拌，2-36小時適宜。然后進一步地加入溶劑，四氫呋喃或甲苯較適宜，并冷卻混合物至0-40℃較合適。加入磷化氫(亞磷酸三苯酯適宜)，并且攪拌混合物。然后在一段時間內(5-120分鐘適宜)加入偶氮二甲酸(偶氮二甲酸二異丙酯適宜)，同時保持溫度＜40℃。允許混合物是溫的，20-40℃適宜。如果必要，可以進一步的加入磷化氫和偶氮二甲酸。再過一段時間之后，反應混合物被濃縮至近干燥。加入適量的乙醇，2-丙醇或甲醇也適宜，然后重復濃縮的步驟。如必要，這個步驟可以再重復。再加入乙醇，將混合物加熱至一定的溫度，55-75℃適宜。經(jīng)過適當?shù)囊欢螘r間后(20-40分鐘適宜)，冷卻生成物結晶漿液，冷卻到15-25℃較適宜，然后允許放置一段時間(1.5-3小時適宜)，這段時間過后過濾分離產物。使用大量的乙醇沖洗過濾器底床，隨后在35-45℃的真空中干燥，分別可獲得式(IIAR)或式(IIA)化合物。
保護基的切除是在適當?shù)臉O性溶劑(水適宜)，且當存在無機酸(硫酸較適宜)的情況下加熱式(IIAR)化合物或式(IIA)化合物而進行的。升高溫度將混合物(混合物的回流溫度較適宜)加熱適當長的時間(8-24小時適宜)。然后冷卻混合物，加以適當?shù)臉O性溶劑(二氯甲烷較適宜)和堿(0.88G的氨水較適宜)，保持溫度低于25℃。進一步使用極性溶劑萃取液相，用水沖洗結合的有機相。通過蒸發(fā)至干燥分離式(IIR)或式(II)化合物。
上面描述的式(IIAR)或式(IIA)化合物的制備方法也可以分為兩個步驟進行，其中式(IIBR)或式(IIB)中間產物分別被分離；
其中，其中A的定義同上文式(V)和(VA)中的定義；具體地，將式(V)化合物與(V)化合物或與式的(VA)化合物的混合物溶解在適當?shù)娜軇┲校缢臍溥秽?、C3-4阿卡諾爾、甲苯、N-甲基吡咯烷酮和N，N二甲基酰胺，在適當?shù)臏囟?混合物的回流溫度適宜)下和在惰性氣體(氮氣適宜)中攪拌2-36小時。如果必要，再加入式(V)化合物，在適當?shù)臏囟?混合物的回流溫度較適宜)加熱混合物，且在惰性氣體(氮氣適宜)中，加熱適當長的時間。然后冷卻反應混合物，20-25℃適宜，加入共溶劑(二異丙醚較適合)將化合物沉淀，式(IIBR)化合物或式(IIB)化合物分別通過過濾分離，再用混合溶劑洗滌，真空干燥。
式(IIAR)或式(IIA)化合物可以分別通過式(IIBR)或式(IIB)化合物利用上文中所述的式(IV)化合物和式(V)或(VA)化合物反應的條件來制備。
具體的，反應(c)是通過往式(VI)化合物的合適的溶劑如甲醇和水混合物的溶液中，加入適當?shù)膲A如碳酸鉀攪拌進行的。混合物在合適的溫度下如20-25℃的范圍攪拌適當?shù)臅r間如16-20小時，隨后在真空中抽干有機溶劑。然后加入水，混合物用合適的有機溶劑如乙酸乙酯萃洗。合并的有機相用水和飽和氯化鈉溶液萃洗，之后用合適的干燥劑例如硫酸鈉干燥，過濾，蒸干有機溶劑。粗品再用閃式柱層析純化。
從外消旋產物如式(IIR)化合物中分離式(II)化合物可以使用本領域技術人員熟知的技術來進行，比如制備手性高效液相色譜(手性HPLC)或者非對映異構體鹽的分餾結晶。
可以通過式(VII)化合物與3，4-二氯苯甲酰氯反應制備式(VI)化合物。
具體的，式(VII)化合物與3，4-二氯苯甲酰氯的反應是在適當?shù)娜軇┤鏝，N二甲基酰胺中，及在惰性氣體如氮氣中進行，并加入適當?shù)膲A如碳酸鉀和適當?shù)募せ顒┤绲饣c。在真空中除去揮發(fā)性成分之前，在適當?shù)臏囟?如在20-25℃之間)下攪拌混合物，，攪拌應持續(xù)適當長的時間如16-20小時。
式(VII)化合物是在惰性氣體的保護下(例如氮氣)，將嗎啉-2-基甲胺在合適的有機溶劑如甲醇中的溶液與乙基-α，α，α-三氟乙酸在合適的無水溶劑如乙醚中的溶液反應來制備?；旌衔镌诤线m的溫度下如20-25℃的溫度范圍，攪拌一段合適的時間如20-40分鐘，蒸出揮發(fā)性成分。然后殘余物溶于合適的有機溶劑如甲醇中，再蒸出揮發(fā)性成分。
認為式(IIA)、(IIBR)和(IIB)化合物是新化合物，并構成本發(fā)明另一個方面。
式(IIR)化合物是已知的(J.Med.Chem.，1991，34(2)，616-624)。
嗎啉-2-基甲胺、乙基-α，α，α-三氟乙酸、式(IV)和(V)化合物和式(V)化合物的旋光異構體是已知的、市售的化合物，或者可以通過類似的已知步驟如在標準參考文獻例如J.March，Advanced OrganicChemistry，3rd Edition(1985)，Wiley Interscience中已經(jīng)公開的合成方法制備。
在上面提及的所有反應中的合適的保護基都是本領域文獻中常規(guī)的。這些保護基的形成和脫去的方法是那些常規(guī)的適用于保護分子的方法，如那些合成方法學標準參考文獻上例如P J Kocienski，ProtectingGroups，(1994)，Thieme)中的方法。
上面描述的任何一種合成步驟中，可采用常規(guī)的加熱和冷卻方法，例如電加熱套和冰/鹽浴。
本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性可以通過常用的定量分析方法測定例如固體形式的該化合物穩(wěn)定性可以通過加速穩(wěn)定性試驗如差示掃描量熱法(DSC)，熱重量分析(TGA)和包括常規(guī)的儲存試驗的提高溫度的等溫試驗，其中，在溫度和濕度控制的條件下，待測化合物被儲存超過已知的時間間隔。在儲存期間和儲存期過后對待測化合物進行的定量分析，并與以前的適當參考標準品比較，可以來確定該化合物的穩(wěn)定性，例如，在以下的檢測中本發(fā)明的化合物沒有表現(xiàn)出顯著的降解40℃/20％相對濕度，25天；40℃/75％相對濕度，25天；50℃/周圍環(huán)境，25天；光廚，周圍環(huán)境，14天。
正如所闡明的，本發(fā)明化合物要比相應的游離堿在水中更易溶。因此，一種方便的檢測本發(fā)明化合物在水溶液中穩(wěn)定性的方法包括在已知的溫度和時間間隔測定待測化合物水溶液中的雜質。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(1)化合物在有光和避光以及pH范圍為2-10的情況下能夠保持良好的水溶穩(wěn)定性超過8天。
上面提到的檢測本發(fā)明化合物中雜質的定量分析可以用常規(guī)的方法進行，通常采用色譜方法如高效液相色譜(HPLC)。
本發(fā)明的化合物可以按照以下的試驗來檢測其體內和體外的生物活性(a)CCR-3結合試驗使用CCR-3競爭性結合SPA(閃爍接近試驗)來評價新化合物對CCR-3的親和力。將由能夠穩(wěn)定表達CCR-3(2.5μg/well)的K562細胞制備的膜與0.25mg/孔的小麥胚凝集素珠(SPA beads)(Amersham)混合，然后在4oC的粘合緩沖液(HEPES 50mM，CaCl25mM，0.5％BSA)中孵育1.5hr。孵育結束后，加入20pM的[125I]嗜酸細胞活化趨化因子和濃度遞增的化合物(1pM到30μM)，在96孔板中于22℃孵育2小時，隨后使用Microbeta板計數(shù)器計數(shù)?？傇囼烍w積為100μl。將競爭結合的數(shù)據(jù)用一個有四個參數(shù)的logistic方程擬合數(shù)據(jù)分析。使用至少兩次試驗的pIC50(能夠抑制嗜酸細胞活化趨化因子結合50％的化合物濃度的負對數(shù))平均值來表示結果。
(b)嗜酸性細胞趨化性試驗評價化合物對嗜酸性細胞趨化性的抑制作用。通過以前公開的應用Miltenyi細胞分離柱和一個有磁性的Super Macs磁體(Motegi &Kita，1998；J.Immunology.1614340-6)所進行的標準CD16細胞清除的方法從人的外周血中純化嗜酸性細胞。將細胞重新懸浮在RPMI1640/10％FCS溶液中，然后在37℃孵育30分鐘。孵育后，將嗜酸性細胞在400g離心5分鐘，并再次懸浮在2.2million/ml的RPMI/FCS中。然后在濃度遞增的化合物存在條件下，細胞在37℃孵育30分鐘。而對照反應細胞僅與RPMI/FCS孵育。將嗜酸細胞活化趨化因子激動劑(對于濃度反應曲線或是功能抑制曲線中EC80的濃度)加入到96孔趨化板(5μm過濾器Receptor Technologies)的下層。將嗜酸性細胞(50μl的2million/ml細胞)加到過濾板的下層，并在37℃下孵育45分鐘。移走仍然保留在趨化過濾器頂端的細胞，通過也熒光板閱讀器上已經(jīng)遷移的嗜酸性細胞的數(shù)目。用一個有四個參數(shù)的logistic方程擬合數(shù)據(jù)分析化合物對嗜酸性趨化效果的抑制曲線。使用下面的方程來計算功能pKi值(fpKi)(Lazareno & Birdsall，1995.Br.J.Pharmacol1091110-9)。
(c)豚鼠卵清蛋白模型對豚鼠的嗜酸性細胞浸潤和超敏反應的抑制基于Danahay等人在1997年描述的方法，給予卵清蛋白致敏的豚鼠美吡拉敏(30mg kg-1 ip)預防過敏性支氣管痙攣。將測試化合物溶解在10％DMSO與90％PEG200中，在卵清蛋白致敏(呼吸由0.5％卵清蛋白產生的氣溶膠10分鐘)之前的30分鐘經(jīng)口途徑給予測試化合物。在卵清蛋白致敏24小時后，使用全身性的體積描記儀(Buxco Ltd.，USA)測量氣道對于凝血烷類物質U46619的超敏反應。然后將豚鼠處死，進行肺灌注。對支氣管肺泡灌洗液的總白細胞和分類白細胞計數(shù)，確定嗜酸性細胞計數(shù)降低的百分比(Sanjar et al.，1992)。作為具體劑量抑制效應的數(shù)據(jù)用占賦形劑對照的百分比來表示。
本發(fā)明的化合物對于多種疾病具有潛在的抗炎癥作用，例如呼吸道疾病如支氣管炎(包括慢性支氣管炎)、支氣管擴張、氣喘(包括過敏原誘導的氣喘反應)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，囊性纖維化、竇炎和鼻炎。還有其它的一些相關疾病，包括胃腸道疾病如腸內炎癥性疾病包括腸炎(例如Crohn′s病或潰瘍性結腸炎)以及繼發(fā)于放射線或是過敏原暴露的腸炎。
另外，本發(fā)明的化合物可以用來治療腎炎，皮膚病如牛皮癬、濕疹、過敏性皮炎和過敏反應，及含有炎癥成分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如阿爾茨海默病、腦膜炎、多發(fā)性硬化)HIV與AIDS性癡呆。
本發(fā)明的化合物還可以用來治療鼻息肉、結膜炎或是瘙癢癥。
本發(fā)明的化合物具有潛在有益作用的疾病狀態(tài)的其它例子還包括心血管疾病如動脈粥樣硬化、外周血管病和原發(fā)性的高嗜酸粒細胞綜合征。本發(fā)明化合物可能對其有益的其它疾病還包括其它的高嗜酸粒細胞疾病，如Churg-strauss綜合癥。另外，嗜酸性粒細胞增多普遍見于寄生蟲感染，尤其是蠕蟲感染，因此本發(fā)明的化合物可用于治療高嗜酸性狀態(tài)疾病如包蟲囊腫(Echinococcus sp.)，絳蟲感染(Taenia sp.)，血吸蟲(schistosomiasis)和線蟲(round worms)感染，比如鉤蟲(Ancylostoma sp.)、蛔蟲屬、類圓線蟲屬、毛線蟲屬、尤其是淋巴絲蟲屬包括盤尾屬、布魯格氏絲蟲屬、Wucheria(Elephantiasis)所引起的炎癥。
本發(fā)明的化合物可作為一種免疫抑制劑應用，因此能夠用來治療自身免疫性疾病如同種移植器官排斥、類風濕性關節(jié)炎和糖尿病。本發(fā)明的化合物在于抑制轉移方面也有用。
主要相關的疾病包括哮喘、COPD和包含季節(jié)性和常年性鼻炎的上呼吸道的炎性疾病。
主要相關的疾病中，優(yōu)選疾病包括哮喘和包含季節(jié)性和長期的鼻炎的上呼吸道的炎性疾病。
其它主要相關的疾病包括胃腸道的炎癥性疾病如腸炎。
如果能將對確定疾病狀態(tài)的治療或緩解由此作為從治療引申到預防的參考，這將受到本領域技術人員的贊賞。
正如上面所提到的，式(I)化合物作為治療劑是有用的。
因此，作為本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物作為治療劑的應用，尤其是治療患有炎癥如哮喘或是鼻炎的患者。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物在制備治療炎癥狀況如哮喘或鼻炎的藥物中的應用。
此外，提供了治療患有炎癥或對炎癥如哮喘或是鼻炎易感的人類或動物患者的方法，該方法包括給予所述的人類或動物有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明的化合物可以制成任何便于給藥的制劑，并且本發(fā)明含有在它的范圍內的藥物組合物，該組合物包括式(I)化合物及一種或是多種生理可以接受的稀釋劑或載體。
也提供了制備包含混合組分的藥物制劑的方法。
本發(fā)明的化合物可以被制備成如口服、吸入、鼻內、口腔、胃腸外或直腸給藥，優(yōu)選口服給藥。
用于口服的片劑和膠囊可以含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯樹膠、凝膠、山梨醇、黃芪膠、淀粉粘液、纖維素或是聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、微晶纖維素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣或是山梨醇；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或是硅石；崩解劑，如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或是淀粉乙醇酸鈉；潤濕劑，如十二烷醇硫酸鈉。片劑可以根據(jù)本領域技術進行包衣?？诜后w制劑可以制成的形式，如水性或是油性懸浮劑、溶液、乳狀液、糖漿或酏劑，或者也可以制成干劑，在使用前配以水或是其它載體。這樣的液體制劑可以包括常規(guī)的添加劑如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、凝膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或是氫化可食用脂肪；乳化劑如卵磷脂、山梨聚糖單油酸鹽或阿拉伯樹膠；非水性載體(可包括可食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油脂、丙烯乙二醇或是乙烷乙醇；或防腐劑，例如甲基或是丙基p-羥苯酸酯或山梨酸。該制劑也可以包括適量的緩沖鹽、調味劑、著色劑和/或甜味劑(例如甘露醇)。
口腔給藥的組合物可按照常規(guī)給藥方式制成片劑或是錠劑。
該化合物也可以被制成栓劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質，如椰子油或其它的甘油酯。
本發(fā)明的化合物也可以被制成靜脈注射(bolus inection)或是持續(xù)輸注的非腸道給藥形式，并可以分成單元劑量形式，如以安瓿、小瓶、小體積輸注或預裝滿注射器的形式，或者放置在多次給藥容器中，并加入防腐劑。組合物可采取溶于水性或非水性載體的溶液、懸浮液或乳狀液形式，并且含有formulatory agent，如抗氧化劑、緩沖液、抗菌劑和/或等滲調節(jié)劑?？蛇x擇的是活性成分可以制成粉末，在使用前配以適當?shù)妮d體如無菌無致熱原的水。干固體形式可以通過將無菌粉末在無菌操作下裝入單獨的無菌容器或是通過將無菌溶液在無菌操作下裝入每一個容器，然后冷凍干燥。
本發(fā)明的化合物或是藥物組合物也可以同其它的治療藥物聯(lián)合使用，例如抗組胺藥、抗膽堿能藥、抗炎藥(如皮質類固醇(例如丙酸氟替卡松、丙酸倍氯松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)、或NSAIDs(如色甘酸鈉、奈多羅米鈉、PDE-4抑制劑、白三烯拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2粘附分子拮抗劑及腺苷2a激動劑))或β腎上腺素藥物(比如沙美特羅、沙丁胺醇、氟莫特羅、非諾特羅或特布他林及其鹽)、抗組胺藥(比如美沙吡林或氯雷他定)或抗感染藥(比如抗生素、抗病毒藥)。
認識到，當本發(fā)明的化合物與其它通常以吸入或是鼻內給藥的治療藥物聯(lián)合使用時，合成的藥物組合物可以通過吸入或是鼻內途徑給藥。
本發(fā)明化合物可以以常規(guī)給藥劑量給藥，0.001到500mg/kg體重，優(yōu)選0.01到500mg/kg體重，更優(yōu)選0.01到100mg/kg體重，每天1到4次。當然，精確的劑量根據(jù)患者的年齡和疾病狀況以及所選擇的給藥途徑而定。
生物學數(shù)據(jù)在CCR-3結合試驗和/或嗜酸性細胞趨化試驗(試驗(a)和(b))中檢測式(I)的化合物。在CCR-3結合試驗中，本發(fā)明化合物的具有大于5的pIC50值。在CCR-3嗜酸性細胞趨化試驗中，本發(fā)明化合物的具有大于5的fpKi值。
在整個說明書和權利要求書中，除非文中要求，否則單詞“comprise”和其變體如“comprises”和“comprising”應該被理解為隱含著包含闡明的整體或步驟或是一組整體，但并不排除任何其它整體或是步驟或一組整體或一組步驟。
下面的實施例進一步證實本發(fā)明，但并不以任何形式限定本發(fā)明。


圖1是式(I)化合物的二水合物的X-光衍射圖；圖2是式(I)化合物的二水合物經(jīng)熱重量分析/差示掃描量熱法結合跡線圖；圖3是式(I)化合物的二水合物的差示掃描量熱法跡線圖；圖4是式(I)化合物的二水合物的熱重量分析跡線圖。
通用實驗描述(general experimental detail)NMR使用Bruker DPX250或DPX400儀器獲得核磁共振譜。
IR使用應用鍺標記(ATR)探針的Nicolet Avatar 360儀器獲得紅外光譜。
LC/MS系統(tǒng)A使用了以下的液相色譜質譜系統(tǒng)(LCMS)3mm ABZ+PLUS(內徑3.3cm×4.6mm)柱，洗脫液A-0.1％甲酸+0.077％w/v醋酸銨的水溶液；和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸，流速為每分鐘3ml。使用以下的梯度方案0.7分鐘100％A；A+B混合物，梯度方案0-100％B，用時3.5分鐘；100％B持續(xù)1.1分鐘；再用100％A用時0.2分鐘。
LC/MS系統(tǒng)B3μm Phenomenex Luna(50×2mm i.d.)柱，洗脫液A-0.05％三氟乙酸的水溶液，B-0.05％三氟乙酸的乙腈溶液，40℃，流速為每分鐘1ml。使用以下的線性梯度0到95％B，用時8分鐘。
分析性HPLC柱、條件和洗脫液進行反相高效液相色譜柱采用Luna 3mm C18(2)(50×2.0mm i.d.)柱，洗脫液為A-100％水，0.05％TFA；與B-100％乙腈，0.05％TFA，流速為每分鐘2ml，并且在60℃下。使用以下的梯度方案0-95％B用時2.00分鐘，再用0％B，用時0.01分鐘。
實施例14-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物將4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺(15g)懸浮于40℃的乙醇(60ml)和水(7.5ml)的混合溶液中。加入苯磺酸(6.0g)的水溶液(7.5ml)，隨后進一步加入水(15ml)。在40℃加入乙酸異丙酯(300ml)，隨后加入乙醇(40ml)?；旌衔锢鋮s到0℃，用環(huán)己烷(10ml)稀釋，并用已確認的4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物作為晶種結晶?；旌衔锎憷渲?℃1小時，加入環(huán)己烷(100ml)，用時15分鐘，在℃成化。產物通過真空過濾分離，用乙酸異丙酯(2×30ml)洗滌，在25±5℃真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(16.44g)。
NMR(DMSO d-6)2.81δ(1H)寬t；3.0-3.45(5H)m；3.67δ(2H)m；4.02δ(1H)d of d，J＝12.7Hz，2.5Hz；4.25δ(1H)d，5.9Hz；4.37δ(2H)m；6.24δ(1H)t，J＝5.6Hz；6.58δ(1H)t，J＝5.9Hz；7.3δ(6H)m7.48δ(1H)dofd，J＝8.3Hz，2.0Hz；7.61δ(2H)m[基磺酸鹽]；7.75δ(1H)d，J＝8.3Hz；7.81δ(1H)d，2.0Hz；7.82δ(2H)m；7.91δ(1H)寬s；9.85(1H)寬s[NH+]。
實施例24-({[{[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物詳述9中的結晶漿液冷卻至50±3℃，加入異丙醇(30ml)，再加入苯磺酸水溶液(32％w/v，10ml)?；旌衔锎蠹s1小時冷卻至22±3℃，用已確認的4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物作為晶種結晶，在22±3℃成化72小時?；旌衔锢鋮s至0±3℃1小時并過濾。濾餅用乙酸異丙酯/異丙醇/水4∶1∶0.1的混合物(2.5ml)洗滌，在25±5℃真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(6.9g)。
實施例34-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物在0-5℃用25分鐘將懸浮在四氫呋喃(600ml)中的羰基二咪唑(38.8g)加入1-[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基胺(60g)的四氫呋喃溶液(120ml)中。混合物加熱至10-15℃，并持續(xù)15分鐘。用10分鐘加入異丙醇(30ml)，混合物在10-15℃繼續(xù)攪拌45分鐘。加入4-氨甲基苯甲酰胺(35.9g)，混合物升溫至55-60℃，并保持90分鐘。蒸餾除去四氫呋喃(240ml)，混合物冷卻至20-25℃。混合物用乙酸異丙酯(480ml)和5％的磷酸二氫鉀水溶液(480ml)處理，棄去水相。有機相再先用5％的磷酸二氫鉀水溶液(2×480ml)洗滌，再用水(480ml)洗滌。
蒸餾濃縮有機相至250ml，用異丙醇(850ml)稀釋，再濃縮至終體積420ml?；旌衔镌?0-25℃冷卻，用苯磺酸(38.5g)水溶液(110ml)處理，加熱到35℃。加入乙酸異丙酯(720ml)，混合物冷卻到20-25℃，用已確認的4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物作為晶種結晶?；旌衔镌谶@個溫度下攪拌3小時，再用乙酸異丙酯(180ml)處理，再攪拌30分鐘，冷卻至0-5℃。產物通過真空過濾分離，用乙酸異丙酯∶異丙醇∶水(6∶1∶0.1，350ml)洗滌，在35+5℃真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(115.6g)。
詳述詳述12，2.2-三氟-N-( 2-甲基-嗎啉基)乙酰胺在氮氣的保護下，往攪拌著的2-甲基-嗎啉基乙酰胺(3.1g)的甲醇溶液(70ml)中加入乙基-α，α，α-三氟乙酸的乙醚溶液(20ml乙醚中含有5ml)。該乙醚溶液已經(jīng)用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水萃洗和干燥過?；旌衔镌?2℃攪拌30分鐘，在真空中蒸餾除去所有的揮發(fā)性物質。殘余物溶解于甲醇(10ml)中，揮發(fā)性物質再一次在真空中蒸餾除去，得到白色泡沫狀標題化合物(4.9g)。
熱噴霧質譜m/z213[MH+]詳述2N-{[4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺在氮氣的保護下，往攪拌的詳述1(3.3g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)中加入碳酸鉀(2.46g)和碘化鈉(2.12g)。將3，4-二苯基氯(2ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液逐滴加入混合物中?；旌衔镌?2℃攪拌18小時，之后在真空中除去揮發(fā)性物質。殘余物在二氯甲烷(100ml)和飽和碳酸鈉溶液(50ml)中萃取分液。接著有機相用飽和碳酸鈉水溶液(2×50ml)和水(50ml)萃洗，之后用硫酸鎂干燥、過濾、在真空中蒸去溶劑得到黃白色油狀物。油狀物用含有90克硅膠cartridge的Biotage閃式色譜純化，洗脫劑為25％的乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液，得到無色油狀標題化合物(2.97g)。
LC/MS(系統(tǒng)A)，保留時間2.63分鐘，質譜m/z 371[MH+]。
詳述3[4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基胺往攪拌著的詳述2(2.97g)的甲醇(15ml)和水(5ml)的混合溶液中加入飽和碳酸鉀(5.53g)?；旌衔镌?2℃攪拌18小時，之后在真空中蒸去甲醇。加入水(25ml)，并用乙酸乙酯(3×30ml)提取混合物。合并的有機相用水(5ml)和飽和氯化鈉水溶液(10ml)萃洗，之后用硫酸鈉干燥、過濾、在真空中蒸去溶劑得到黃白色油狀物。油狀物用含有90克硅膠cartridge的Biotage閃式色譜純化，洗脫劑為75∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨水。合并需要的部分，在真空中蒸干溶劑，得到無色油狀標題化合物(1.85g)。
LC/MS(系統(tǒng)A)，保留時間1.77分鐘，質譜m/z 275[MH+]。
詳述4[4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基胺(替代合成法)在氮氣的保護下2-[(3，4-二氯苯基)氨基]乙醇(0.980g)與2-(環(huán)氧乙烷基-2-甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.10g)的混合物在80℃下加熱3小時。合成的固體物質用濃硫酸處理(1.5ml)，然后在150℃下攪拌24小時?；旌衔镉盟?100ml)處理，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃洗。深色的水相用5M的氫氧化鈉水溶液堿化至大約pH12，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機相用水和飽和食鹽水萃洗、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到棕色油狀標題化合物(1.02g)。
詳述51-[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基胺將詳述3(外消旋混合物，8g)用制備手性HPLC分離成單個的對映異構體。分離采用2″×22cm Chiralpak AD 20μm柱，Merck self packDAC系統(tǒng)，洗脫劑為庚烷∶無水乙醇∶二乙胺95∶5∶0.1(v/v)(流速55ml/min over 40min，紫外檢測225nm)；樣品填充制備400mg樣品溶于20ml的無水乙醇∶系統(tǒng)洗脫劑3∶2的混合溶劑中。
得到如下的標題化合物(2.49g)制備HPLC保留時間23.0分鐘。
詳述61-[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲酰胺與其D-酒石酸鹽1∶1將詳述3(0.613g)溶于甲醇(12.3ml)中。加入D-酒石酸(0.335g)，結晶漿液加熱回流50分鐘?；旌衔锢鋮s至0-5℃，過濾分離沉淀，得到白色固體狀標題化合物(0.4g)。
ee76％ee手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脫劑50∶50∶0.1甲醇∶乙醇∶丁胺，流速0.5ml/min，在220nm進行紫外檢測)，保留時間8.9分鐘。
詳述7制備2-{[(2R)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在氮氣保護下，將2-[(3，4-二氯苯基)氨基]乙醇(2.038 g)與(S)-2-(環(huán)氧乙烷基-2-甲基)-1 H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.032g)的四氫呋喃(3.3ml)混合物攪拌加熱至回流。用時21.5小時后再加入四氫呋喃(12.5ml)，混合物冷卻至3℃。加入三苯基膦(2.793g)，混合物攪拌至所有固體溶解。加入二異丙基偶氮二羧酸酯(Diisopropylazodicarboxylate)(2.1ml)，用時12分鐘，保持溫度小于7℃。2.25小時后，混合物可升溫至22℃。用時5.3小時后，再加入三苯基膦(121mg)和二異丙基偶氮二羧酸酯(0.09ml)。22.5小時后，反應混合物濃縮至近干。加入2-丙醇(12ml)，再次濃縮，此步驟再重復一次。再加入2-丙醇(12ml)，混合物升溫至70℃。0.5小時后將結晶漿液冷卻至22℃，再過2小時收集產物。產物層(The bed)用2-丙醇(2×4ml)洗滌，在40℃真空干燥，得到標題化合物(2.622g)。
NMR(DMSO d-6)1.93δ(1H)d of d，J＝11.0Hz，8.8Hz；2.10δ(1H)dof t，J＝3.5Hz，11.3Hz；2.52δ(1H)寬d，J＝11.3Hz；2.77δ(1H)寬d，J＝11.3Hz；3.3-3.8δ(7H)m；7.31δ(1H)d of d，J＝8.2Hz，1.9Hz；7.55δ(1H)d，J＝1.9Hz；7.68δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.86δ(4H)m。
詳述8制備[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲胺詳述7(1.00g)的結晶漿液的水(8.5ml)溶液加熱至75℃，然后滴加入濃硫酸(2.5ml)?；旌衔锛訜峄亓?。23小時后反應混合物冷卻至22℃，然后用二氯甲烷(6ml)處理。在降溫的過程中逐滴加880氨溶液(7ml)。再加入二氯甲烷(10ml)。分離水相，再用二氯甲烷(10ml)萃取。合并的有機相用水(5ml)萃洗，然后蒸干。殘余物再在二氯甲烷(DCM)中蒸干，得到油狀標題化合物(662mg)。
NMR(DMSO d-6)1.78δ(1H)t，J＝10.5Hz；2.06δ(1H)d oft，J＝3.4Hz，11.3Hz；2.45-2.65δ(3H)m；2.738(1H)d oft，J＝11.3Hz，1.7Hz；3.38δ(1H)m；3.46δ(2H)AB q；3.51δ(1H)d of d，J＝11.3Hz，2.5Hz；3.77δ(1H)d of m，J＝11.3Hz；7.31δ(1H)d of d，J＝8.3Hz，2.0Hz；7.55δ(1H)d，J＝2.0Hz；7.58δ(1H)d，J＝8.3Hz。
詳述94-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺在5-10℃下，用時大約10分鐘，(5g)的THF溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(3.2g)的THF(30ml)溶液?；旌衔锛訜嶂?5±3℃，保持這種溫度大約15分鐘。隨后加入4-氨甲基苯甲酰胺(3.0g)，混合物加熱至60+3℃，在這個溫度下攪拌75分鐘。反應冷卻至22+3℃，加入乙酸異丙酯(40ml)，隨后加入磷酸二氫鉀溶液(5％w/v，40ml)。溶液通過硅藻土(2g)過濾，除去下面的水層，上面的有機層先用磷酸二氫鉀溶液(5％w/v，2×40ml)萃洗，再用水(40ml)萃洗。有機相在大氣壓下蒸餾除去THF，剩下4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯甲苯)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺的乙酸異丙酯結晶漿液(大約60ml)。
將包含4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯甲苯)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺的結晶漿液直接用于實施例2的制備過程，或將過濾得到分離形式的4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯甲苯)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺用于實施例1的制備過程。
詳述102-{(2R)-3-[(3，4-二氯苯基)(2-羥乙基)氨基]-2-羥丙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在氮氣保護并且攪拌的條件下向2-[3，4-(二氯苯基)氨基]乙醇(2.8g)的四氫呋喃溶液中加入(S)-2-(環(huán)氧乙烷基-2-甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(3.1g)?；旌衔锛訜嶂?0℃用時1小時，并保持這個溫度18小時。再加入2-[3，4-(二氯苯基)氨基]乙醇(0.14g)，反應混合物再次加熱至90℃，恒溫5小時。反應混合物冷卻至22℃，加入異丙醚(21ml)，產物通過真空過濾分離。濾餅用異丙醚(3ml)洗滌，40℃真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(4.79g)。
LC/MS(系統(tǒng)B)，保留時間3.85min，質譜m/z 423[MH+]詳述11制備[(2S)-4(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基胺(可選擇脫保護)詳述7(70.00g)的結晶漿液的40％w/w的甲胺水溶液(560ml)中的加熱至50-60℃，并保持3小時?；旌衔镏械渭尤?0N的氫氧化鈉(35ml)，冷卻至＜25℃，然后用二氯甲烷(210ml)處理。分離水相，再用二氯甲烷(210ml)萃洗。合并的有機相水(70ml)萃洗，然后蒸干。殘余物再從二氯甲烷(DCM)中蒸干，得到油狀的標題化合物(47.7g)。
詳述124-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺在15-25℃下，往[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基胺及其D-酒石酸鹽1∶1(20g)、水(100ml)和二氯甲烷(120ml)混合物中加入氨水(10ml)。分層，水層用二氯甲烷(30ml)萃取，合并有機相，并用2％氯化鈉水溶液(20ml)萃洗。有機相濃縮成油狀物，加入到THF(20ml)中。在0-5℃，用時大約10分鐘，往該溶液中加入N，N′-羰基咪唑(7.8g)的THF(80ml)結晶漿液。混合物加熱至15±3℃，并保持這個溫度大約15分鐘。加入異丙醇(6ml)，在15±3℃繼續(xù)攪拌5分鐘。然后加入4-氨甲基苯甲酰胺(7.2g)，混合物加熱至60±3℃，并在這個溫度攪拌120分鐘。
反應冷卻至22±3℃，加入乙酸異丙酯(96ml)，隨后加入加入磷酸二氫鉀(5％w/v，96ml)溶液。有機相進一步先用磷酸二氫鉀(5％w/v，2×96ml)萃洗，再用水(96ml)萃洗。有機相通過硅藻土過濾，濾餅用乙酸異丙酯洗滌。濾液濃縮至半固體，再懸浮在乙酸異丙酯(200ml)中回流。結晶漿液冷卻至22-25℃，用時1小時，冷卻至0-5℃并且成化15分鐘。產物通過過濾分離，用乙酸異丙酯(50ml)洗滌，真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(17.4g)。
LC-MS(系統(tǒng)A)，保留時間2.27分鐘，質譜m/z 451/453(MH+)詳述13制備2-{[(2R)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在氮氣的保護下，2-[(3，4-二氯苯基)氨基]乙醇(400g)和(S)-2-(環(huán)氧乙烷基-2-甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(399.6g)的甲苯(1150ml)混合物攪拌并加熱至103-107℃。22.5小時后，混合物冷卻至＜60℃，加入四氫呋喃(2800ml)。加入三苯基膦(548g)，攪拌直至所有固體溶解，冷卻至5-9℃。加入二異丙基偶氮二羧酸酯(412ml)，溫度維持在＜12℃，用時70分鐘?；旌衔锛訜嶂?1-25℃，攪拌1.5小時。反應混合物蒸餾濃縮至終體積2800ml。加入甲醇(2800ml)，再次濃縮至2800ml。再加入甲醇(2000ml)，混合物加熱至55℃。在0.75小時后結晶漿液冷卻至18℃，1小時后收集產物。產物層(bed)用甲醇(2×1200ml)洗滌，真空干燥，得到標題化合物(526.9g)。
X-光衍射圖1中顯示4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物的X-光衍射數(shù)據(jù)。下面的表1列出了所用的儀器和參數(shù)。下面的表2列出了峰數(shù)據(jù)列表。
表1.用于收集數(shù)據(jù)的儀器和儀器參數(shù)

表2.峰數(shù)據(jù)列表(peak listing)


差示掃描量熱法用差示掃描量熱法測定4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物的穩(wěn)定性。表3列出了所用的儀器和參數(shù)，圖2和圖3中顯示結果。
表3

熱重量分新用熱重量分析測量4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物的穩(wěn)定性。表4列出了所用的儀器和參數(shù)，圖4顯示結果。
表4

權利要求
1.式(I)化合物 其中A-代表苯磺酸鹽(besylate)陰離子；R代表H或C1-6烷基；并且n為0.8到2.2的數(shù)字。
2.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物，其中R是H。
3.根據(jù)權利要求1或2的式(I)化合物，其中n為1.1到2.1之間的數(shù)字。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的式(I)化合物，其中n大約是2。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的式(I)化合物，其是4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺苯磺酸鹽二水合物。
6.權利要求1所定義的式(I)化合物的制備方法，該方法包括式(IA)化合物； 與苯磺酸陰離子和合適的C1-6烷基醇及水組成的原料之間的反應。
7.權利要求1所定義的式(I)化合物作為治療劑的應用，尤其是治療患有炎癥如哮喘或鼻炎的患者。
8.權利要求1所定義的式(I)化合物在制備治療炎癥如哮喘或鼻炎的藥物中的應用。
9.治療患有炎癥或對炎癥如哮喘或鼻炎易感的人類或動物患者的方法，該方法包括給予所述的人類或動物有效量的式(I)化合物。
10.藥物組合物，包含權利要求1所定義的式(I)化合物，可選擇的含有一種或多種生理上可接受的稀釋劑或載體。
11.式(IIA)化合物
12.式(IIBR)化合物
13.式(IIBR)化合物
全文摘要
式(I)化合物，其中A
文檔編號C07D301/00GK1642554SQ03807364
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月27日 優(yōu)先權日2002年3月28日
發(fā)明者J·S·庫克, R·P·蘭頓, A·J·瓦爾克, M·威爾金遜 申請人:葛蘭素集團有限公司